序

　2001年11月に原薬GMPガイドライン（厚生労働省通知 医薬発第1200号，原文：ICH Q7 Good

Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, 2000年11月）が発表されて13年が

経った。その内容に変化はない。しかし，原薬GMPを取り巻く環境は大きく変化している。例えば，

①PIC/S GMPが日本に取り入れられた（2013年）

②ICH Qトリオガイドライン：Q8（製剤開発），Q9（品質リスクマネジメント），Q10（医薬品品質システム）

が日本に定着した（～ 2013年）

③ICH Q11ガイドライン（原薬の開発と製造）が発表された（2012年５月, Step 4）

④EU GMPガイドラインの改訂が続いている（2011年以降次々に）

⑤米国FDAの新プロセスバリデーションガイダンスが有効になった（2011年）

⑥日本の治験薬GMP通知が新たになった（2008年）

⑦第16改正日本薬局方が制定された（2011年）

等である。原薬GMPは単独で存在しているのではなく，製剤GMPとも規制当局への提出文書とも関係し

ている。周囲の変化の影響を受けて原薬GMPの考え方は変わってくる。

　この度，第４版を発行するにあたり全章を見直し，多くの改訂を加えた。例えば，

第１章　PIC/S GMPの説明を加え，GMPの歴史を全面的に書き換えた

第２章　製造部門の長の仕事を，EU GMPを参考にして書き換えた

第４章　新たに「原薬製造の特徴」をわかりやすく解説した

第７章　バリデーションの内容が変化している。日本のバリデーション基準および米国FDAの

　　　　プロセスバリデーションガイダンスを参考にして内容を一新した

第９章　記録のトレンド分析の解説を追加した

第11章　「文書は手書きで作成しない」，「文書のセキュリティが重要」を追加した

第12章　日米EUの「承認後の原薬変更申請」を比較した

第13章　逸脱の定義案を記載した

第14章　供給業者監査の新たな流れを紹介した

第15章　EUガイドラインの「委受託製造」を紹介した

第16章　ICH Q11ガイドラインを紹介した

第17章　試験機器の管理および試験に必要な一般知識を追加した

第18章　retest dateの解釈の変化を解説した

第22章　米国DMFの国別登録件数の変化を解説した

第23章　治験原薬の解説を一新した

　なお，旧版にあったGMPとコンピュータ，細胞培養・発酵GMP，教育訓練の章は省略した。これらは

この10年間で大きく前進した。本書の１章として解説するには内容が豊富すぎる。それぞれの専門ガイド

ラインまたは専門書に解説をゆだねたい。

　また，本書は化学合成原薬用のGMPを対象にしている。バイオテクノロジー原薬用のGMPの解説は他

書に譲る。

　本書末にQ7ガイドラインの英語原文とその日本語訳を添付している。添付のQ7日本語訳は，厚生労働

省発表の翻訳文をベースにして，筆者の考えで修正を加えた箇所を含んでいる。修正箇所には下線を施し

てある。疑義を感じた場合には英語原文を参照願いたい。

　本書によって日本における原薬GMPの概念作りが発展し，日本の原薬GMPが世界をリードすることを

願っています。

　2014年５月 筆者

薬事法（法律）

薬事法施行令（政令）

薬事法施行規則（省令）

薬局等構造設備規則（省令）

ＧＭＰ省令（医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質 管理の基準に関する省令，省令179号）

ＧＱＰ省令（医薬品，医薬部外品，化粧品及び医療機器 の品質管理の基準に関する省令，省令136号）

＜医薬品製造に係わる法令等＞

医薬品は法令を遵守して製造する

ＧＶＰ省令（医薬品，医薬部外品，化粧品及び医療機器 の製造販売後安全管理の基準に関する省令，省令135号）

原薬ＧＭＰガイドライン（医薬発第1200号厚生労働省医薬局長 通知，H13･11）・・・ICH Q7

薬事法及び採血及び供血あつせん業取締法の一部を改正する法 律の施行に伴う医薬品，医療機器等の製造管理及び品質管理 （GMP/QMS）に係る省令及び告示の制定及び改廃について（薬食 監麻発第0330001号 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対 策課長通知，Ｈ17･3･30） ・・・GMP･薬局等構造設備規則等に関わる課長通知，施行通知

医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する 省令の取扱について（薬食監麻発第0830第1号 厚生労働省医薬 食品局監視指導・麻薬対策課長通知，Ｈ25･8･30）

薬事法施行規則に関する通知（薬食発第0709004号,H16･7）

医薬品，医薬部外品，化粧品及び医療機器の品質管理の基準に 関する省令の施行について（薬食発第0922001号,厚生労働省医 薬局長通知，H16･9･22）・・・GQP省令通知

医薬品等適正広告基準について（医薬発第0328009号等）

原薬GMPのガイドラインに関するQ&Aについて（厚生労働省医薬 食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡，H13･11･2）

PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について（厚生 労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡，H24･2･1）等

その他：消防法，高圧ガス保安法，計量法， 毒物及び劇物取締法，アルコール事業法， 化審法，環境基本法，水道法 等

「薬事法」の名称が2014年（平成26年）に「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律（略称：医薬品医療機器等法）」に変わる

図解　1.1

1. 1 医薬品は法令を遵守して製造する　日本国内で医薬品を製造し，日本国内でその医薬品を販売するときには，日本の法令等を遵守しなければならない。その法令等は数多い（図解1.1）。法律（薬事法，今後は医薬品医療機器等法）→政令（施行令）→厚生労働省令（施行規則）→行政通達（通知等）の順で細かく規定されている。薬事法，政令，厚生労働省令には従わなければならない。厚生労働省から出される通知，通達，事務連絡等は図解1.1に記載したもの以外にも多数ある。通知等は命令ではないので従わねばならないものではない。しかし，実行しなかったり，代替案を持たなかったり，無視したりはできない。さらに，消防法，高圧ガス保安法，化審法等の製造や製造施設に係る法令も数多い。医薬品製造に関わるすべての法令および通知類等に精通するには多大の労力が必要である。以上のように，医薬品の製造は法令等でがんじがらめといえる。　なお，薬事法の名称が2014年秋から医薬品医療機器等法（略称）に変わることが平成25年法律第84号「薬事法等の一部を改正する法律（公布日：平成25年11月27日）」で定められている。

第１章　GMPとは

1

薬事法，今後は医薬医療品機器等法

300100

図解　1.2

　関係するすべての法令等の親玉といえる薬事法に医薬品製造がどのように規定されているかを見てみよう（図解1.2）。薬事法は医薬品，医薬部外品，化粧品および医療機器に関する規則を定めた法律である。11章と附則からなっている。全部で91条，A4紙に印刷すると40ページ余りの法律である。　医薬品製造販売および製造に関しては第四章の第十二条，第十三条および第十四条に次のように規定されている（簡略化して紹介する。詳しくは原文を参照されたい）。＜第十二条（医薬品製造販売業の許可）＞　製造販売業許可を受けた者でなければ医薬品の製造販売をしてはならない。＜第十二条の二（医薬品製造販売業許可の基準）＞　医薬品の品質管理の方法がGQP省令に適合しないとき，及び製造販売後安全管理の方法がGVP省令に適合しないときは製造販売業許可を与えない。＜第十三条（医薬品製造業の許可）＞　製造業許可を受けた者でなければ医薬品の製造をしてはならない。　製造業許可は，厚生労働大臣が製造所ごとに与える。　製造所の構造設備が薬局等構造設備規則（省令）で定める基準に適合しないとき，申請者（業務担当役員を含む）が禁固以上の刑に処せられたとき等に該当した場合は医薬品製造の許可を与えない。＜第十四条２の四（医薬品等の製造販売の承認）＞　申請に係る医薬品等が政令で定めるものであるときは，その製造所における製造管理又は品質管理の方法がGMP省令で定める基準に適合しないときは製造販売の承認を与えない。

　そして第十一章第八十四条および八十五条に，製造販売業違反を犯した場合は３年以下の懲役又は300万円以下の罰金，製造業違反を犯した場合は１年以下の懲役又は100万円以下の罰金と規定されている。　原薬（薬事法第二条で医薬品と定義されている）を製造するには，厚生労働大臣から製造業許可を得て，薬局等構造設備規則およびGMP省令を遵守しなければならないのである。

2

原薬製造の位置づけとＧＭＰ

図解　4.1

4. 1 原薬製造の特徴　医薬品製造全体における原薬製造の位置づけを確認しておこう（図解4.1）。図解1.3（原薬は医薬品である）で示した「医薬品製剤と原薬の関係」も参考にして原薬製造の位置を理解してほしい。　原薬の製造は，「出発物質」と称される化合物を製造工程に投入される時点でスタートする。その出発物質は一般的に「化学品」と総称される化合物から製造される。出発物質は化学構造を変化させつつ，重要中間体，粗原薬と呼び名を変えて最後に原薬となる。　原薬は，医薬品添加剤および包装材料とともに製剤の原料に使用される。製剤は包装・表示されて市場に出荷され，医薬品として患者に使用される。　図解4.1のベージュ色の部分（出発物質から原薬出荷まで）が「原薬製造」である。なお，図解4.1は，現在の原薬製造の主流である化学合成原薬について図解している。現在の原薬開発の主流で，今後の原薬製造の主流になるであろうバイオテクノロジー原薬には別の図が描ける。本書は化学合成原薬について解説しているので，生物学的原薬については省略する。　原薬製造は原薬GMPを遵守して実施する。製造全般を同じGMPレベルで実施する必要はない。出発物質を投入する段階からGMPレベルを徐々に向上させ，粗原薬が原薬になる段階から最高レベルの原薬GMPを適用して作業を行う。製剤製造は一貫して同じレベルの製剤GMPを遵守して行う。最高レベルの原薬GMPは，その原薬を使用して製造する製剤のGMPレベルと同じであると表現できる。

第４章　製造のGMP－3（原薬製造の特徴，製造管理，作業，記録書）

41

原薬製造の特徴

原薬製造では特有の用語を数多く使用する

図解　4.2

　図解3.12（原薬と製剤の製造比較）を書き直して，原薬製造の特徴を図解4.2に示した。その特異性ゆえに，原薬製造に特有の作業，工程，用語が存在する。

（１）化学反応　多段からなる化学反応で原薬を製造する。各段の化学反応も単一反応ではなく副反応が必ず伴う。化学反応の各段階で不純物が発生するので，原薬製造には不純物プロファイルが必須である。　原薬製造には出発物質，試薬，助剤，製造用水等の原材料を使用する。　原薬の品質に重大な影響を及ぼす工程を重要工程と呼び，他の工程と異なるGMPレベルで製造を行う。

（２）有機溶剤を使用し，高温で反応を行う　原薬製造では，トルエン，メタノール，アセトン等の有機溶剤を大量に使用し，時には200℃以上の高温で反応させる。原薬製造作業は煩雑で，3Ｋ（きつい （Kitsui），汚い （Kitanai），危険 （Kiken））の労働環境となりやすい。それらが原因となって，原薬製造では汚染防止が重要な課題となる。

（３）精製工程がある　原薬製造には不純物を取り除く精製工程が必ず存在する。精製工程を経て粗原薬が原薬となる。精製工程以降は最高レベルの原薬GMPを適用して作業を行う。

（４）原薬は安定化操作をしない　製剤製造では多種類の医薬品添加剤を使用して「安定化」が行われている。しかし原薬は常に「生」である。原薬は製剤より不安定であり，原薬管理はその原薬に適した方法で管理しなければならない。　安定化操作をしていない（混ぜ物がない）ので，品質不合格となった原薬を再加工や再処理で再生することができる。　原薬は安定化操作がなされていないので品質劣化が発生しやすい。ゆえにリテストの実施やリテスト期限の設定が必要になる。　原薬製造では，製剤製造や化学品製造では使用しない用語を数多く使用する。原薬になじみのない皆様には不可解な用語が多いと思う。本書の他章で解説しているので意味を理解してほしい。

42

： 確認，正当性保証

バリデーション

図解　7.1

7. 1 バリデーションとは　1996年にバリデーションが日本の原薬製造の法令要件となった。でも「バリデーション」は，私たちにはなじみにくく，わかりにくい単語である。Validationの日本語訳は「確認」とか「正当性保証」であるが，日本語に訳すとますます意味がわからなくなってくる（図解7.1）。「業界から発出されている手順を実行すればバリデートされる」と自分に言い聞かせている人も多いのではないだろうか。　バリデーションとは工程，方法，作業の恒常性を証明することで，「多くの基礎検討を行ってプロトコールを作成し，プロトコールを実行し，結果をすべて文書化し，みんなで文書の内容を確認して承認する」ことである。バリデートされると，「常に同じ工程や方法や作業が実施でき，同じ結果を与える」と言い切れる。　いったんバリデートされたからといって，その後もずっと「同じ結果を与える」といえるわけではない。定期的な工程，方法，作業の検証が必要である。品質に影響する変更を行うときは，変更を行う前に再バリデーションが必要である。　バリデーションには多くの種類がある。プロセスバリデーション，分析法バリデーション，コンピュータバリデーションはよく聞くバリデーションだが，その他に包装のバリデーション，輸送のバリデーション，無菌バリデーション等がある。　プロセスがバリデートされると，そのプロセスには自信が持てる。少々の変動があっても，その変動がバリデートされた範囲内なら何の危惧も抱かない。予定通りの製品ができると言い切れる。　他者も，バリデーション報告書を見て納得すると，そのプロセスを信頼してくれる。　以上のようにバリデーションは工程，方法，作業にとって絶対的な存在である。このバリデーションが近年（2010年以降）変わりだしている。Q10（医薬品品質システム）ガイドラインとの調和が底辺にある。2011年の米国の「プロセスバリデーションガイダンス」の改訂，2013年の日本の「バリデーション基準」の改訂，EU GMPの変更の動き等となって表れている。本章ではこれらの変化も取り入れて解説を加える。

第７章　バリデーション

79

バリデーションルール

図解　7.2

原薬の輸送バリデーション

図解　7.3

　バリデーションには「ルール」がある。筆者の考えるバリデーションルールを図解7.2に示した。宣言する，責任体制を示す，プロトコールを作成して実行する，プロトコール通りにできたことを示す，文書で示す，の５点である。これらの５ルールをすべて実行できたということがバリデートされたことを意味し，その工程，方法，作業が信頼できると言い切れる。　これらの５点は，Q7ガイドライン，日本のバリデーション基準，PIC/S GMPガイド，米国FDAガイダンス等のすべてのガイドラインに書かれている。しかし，これらがルールであると認識されていない。この「認識されていない」ことがバリデーションの理解を難しくしていると思う。　なお，「宣言する」に意義を見出すのは欧米の文化だと思う。不言実行を尊ぶ日本人には理解できないルールである。　また，「プロトコール」もぜひ認識が必要な用語である。「文書通りに実行する」文書で，変更して実施することが許されない。日本のバリデーション基準では「実施計画書」が使用されているが，planの計画書ではない。planなら，目的を達成するために初期の予定を変更できるが，protocolでは変更できないのが原則である。protocolをplanと同じ計画書だと思っているとバリデーションを理解することはできない。プロトコールは適格性評価や安定性試験でも使用する文書である。プロトコールに関しては図解2.1の解説および図解11.4でも触れている。参考にされたい。

　バリデーションの簡単な例として，原薬の輸送バリデーションの概略および一般的な輸送方法決定との比較を図解7.3に示した。　原薬は保管環境の影響を受けるので，輸送時の品質劣化がない輸送方法を選択しなければならない。自社の輸送手段を利用するときは必要ないが，他者の輸送手段を利用したり海外に輸送したりするときは輸送バリデーションが必要である。　輸送ルートの設定から結果まとめまで，図解7.2のバリデーションルールを遵守して輸送バリデーション時に行うことは多い。一般的な輸送方法決定と比べると数倍の作業が必要である。　輸送バリデーションを行うと，輸送ルートおよび輸送手順が明確で，かつ選択または設定の妥当性が示されており第３者も認めることができる。　決定した手法を３回実施して輸送方法の信頼性を確認しているので，商業生産開始後も安心して輸送が行えると言い切れる。　試験輸送結果および結果への見解が文書で示され，かつ文書の照査，承認が責任ある体制で行われている。　結論として，この輸送方法は非常に信頼性が高い。

80

治験原薬は ＜市販製剤用原薬とは別世界のもの＞

図解　23.1

治験薬，治験原薬の法的位置づけ

日本の治験原薬製造に関する法令，通知

図解　23.2

23. 1 治験原薬とは　治験原薬は市販製剤用原薬とは別世界のものである（図解23.1）。第１に，治験原薬はいまだ法的に認められていないのである。販売承認審査前または審査中の化合物である。有効性，安全性，品質の面で市販製剤用原薬と位置づけが異なる。　治験原薬の有効性および安全性は評価中である。開発の初期の段階なら安全性等のデータがまったくないかもしれない。品質についても確立される途中である。製造販売承認された製剤用の原薬の製造は，化合物の安全性および品質が「認められている」または「調査されている」ので製造に打ち込めるが，治験原薬の研究および製造では研究者および製造担当者の安全面にも気を付けねばならない。　治験には段階がある。フェーズ１～４の間に５段階がある。フェーズ１～３が製造販売承認申請前の一般的な臨床試験である。　治験原薬は医薬品ではない。米国のように治験薬を医薬品とし，市販薬と同等の扱いをすると規定している国もある。しかし，同等の取扱いをするというだけで，規制当局によっていまだ承認されていない。　治験薬の取扱いは国によって異なる。各国のガイドラインの内容も異なる。世界統一の動きも乏しい。

　治験原薬および治験製剤の法的位置づけを日米EUで比較しよう。　日本の場合を図解23.2にまとめた。日本では治験薬と市販薬が区別されている。治験薬は法的には医薬品ではない。ゆえに，医薬品GMPとは別枠の規制がなされている。　治験薬は，医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令［GCP省令］および治験薬の製造管理，品質管理等に関する基準（治験薬GMP通知）［薬食発第0709002号，平成20年７月９日］に従って製造等を行う。　治験実施計画書および治験薬概要書が必要である。治験申請書は必要ない。治験薬の品質，有効性，安全性に関する情報を治験薬概要書の中に記載するが，治験原薬の扱いは原料である。GCP省令および治験薬GMP通知の中に治験原薬または原薬という単語はない。　治験原薬を製造するのに製造業許可は必要ない。もちろん規制当局の定期査察もない。　治験原薬の具体的な取扱いにはQ7ガイドライン第19章を参照する。そして，ICH Q9（品質リスクマネジメント）および Q10（医薬品品質システム）ガイドラインの活用は有意義であるとしている。

第23章　治験原薬，治験原薬GMP

301

治験薬，治験原薬の法的位置づけ

米国の治験原薬製造に関する法令，通知

図解　23.3

治験薬，治験原薬の法的位置づけ

ＥＵの治験原薬製造に関する法令，通知

図解　23.4

　米国における治験原薬および治験製剤の法的位置づけを図解23.3にまとめた。米国では治験薬も市販薬も医薬品である。FDC法で治験薬を市販医薬品と同じ法的位置づけであると定義をし，CFR（米国連邦行政命令集）に治験薬の章を設けて遵守すべき内容を詳しく規定している。ただしこのCFRは治験薬申請に係わるものであり，治験原薬製造関連のCFRは見られない。製造はガイダンスに従って行う。　治験薬申請（IND, Investigational New Drug Appli-cation）が必須である。「Form 1571」という治験薬申請書書式も定められている。　市販製剤用原薬および市販製剤には製造所登録が必要であるが，治験薬の製造には製造所登録は必要ない。規制当局による定期査察もない。　フェーズ１段階の治験薬製造には法令CGMPの適用が免除されており，フェーズ１用ガイダンスおよびQ7ガイドラインに従って治験原薬を製造し，その情報をFDAに知らせる。　フェーズ２以降の治験原薬，治験製剤に対しては基本的に法令CGMP（21 CFR 210 & 211）が適用される。CFRおよびフェーズ２＆３用ガイダンスの治験原薬用の記載に従って治験原薬を製造し，その情報をFDAに知らせる。Q7ガイドラインも参照する。　米国では治験原薬のDMF登録ができる。治験の段階がフェーズ１，２，３と進むとともに治験薬申請者に治験原薬の開発進展状況を報告し，かつDMF登録を更新しなければならない。

　EUにおける治験原薬および治験製剤の法的位置づけを図解23.4にまとめた。EUでは治験製剤も市販製剤も医薬品である。　 日 本 の 省 令 に 相 当 す るDirectiveのDirective 2001/20/EC（EUのGCP法令）に臨床試験について規定し，Directive 2003/94/EC（EUのGMP法令）に「治験薬はヒト用医薬品GMPを遵守して製造する」と規定している。EU GMP全般を治験薬の開発段階に応じて柔軟に適用する。このとき，原薬は製剤製造の原料という位置づけである。　 治 験 薬 申 請（Investigational Medicinal Products Application）が必要である。　治験薬の製造はEU GMPガイドラインのAnnex 13に従って製造する。このとき，原薬は製剤製造の原料という位置づけである。Annex 13は治験製剤のガイドであり，治験原薬の取扱いについての記載があっても製造に関する記載はない。治験原薬はQ7ガイドライン第19章に従って製造する。　以上のように，治験薬および治験原薬に関する規定が日米欧で微妙に異なる。それぞれ特徴があり，１つのガイドラインを忠実に遵守すると，他国のガイド

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