SULFONILUREAS VS INCRETINAS

VENTAJAS Y OPORTUNIDADES Dr. Luis More SaldaaHospital Santa Rosa /Clnica San FelipeEndocrinlogo

Terapia Escalonada en el Tratamiento de la DMBasic and Clinical Endocrinology, 2004

UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.UKPDS:Funcin Cell Beta en el transcurso del tiempo

UKPDS: El control glucmico con monoterapia empeora con el tiempo Pacientes con sobrepeso recin diagnosticados con diabetes tipo 2. Los datos presentados son del seguimiento de cohortes de pacientes hasta por 10 aos. Tratamiento convencional = slo dieta.Adaptado con permiso de UKPDS Group. Lancet 1998;352:854865.Monoterapia con insulina, sulfonilurea (SU) o metforminaConvencional (n=200)Clorpropamida (n=129)Glibenclamida (n=149)Metformina (n=181)Insulina (n=199)369098760Aos a partir de la distribucin aleatoriaHbA1c (%)

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Llegar a la meta glucmica es ms difcil que llegar a las metas de lpidos y presin arterialEl tratamiento convencional fue el tratamiento de mltiples factores de riesgo de su mdico general de acuerdo con las recomendaciones de 1988 de la Asociacin Mdica Danesa. El tratamiento intensivo fue intervencin multifactorial incluidas las metas estrictas de tratamiento por medio de modificacin de la conducta y una introduccin en etapas de tratamiento farmacolgico supervisada por un equipo de proyecto en el Centro de Diabetes Steno.Reimpresin autorizada por Gaede P y cols. N Engl J Med 2003;348:383393.

OMINOSO OCTETOSecrecin de Insulina alteradaProduccin de glucosa heptica aumentadaCaptacin de Glucosa disminuidaHIPERGLICEMIALiplisis incrementadaEfecto Incretina disminuido Clula alfa Pancretica Secrecin incrementada de glucagonReabsorcin de glucosa incrementadaDisfuncin de neurotransmisor

MECANISMO DE ACCINDE SULFONILUREAS

*Eficacia y seguridad del tratamiento con sitagliptina o glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2 con control inadecuado con monoterapia con metformina: Estudio de distribucin al azar, doble ciego, de no inferioridadArechavaleta R, Seck T, Chen Y, y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.(Protocol 803)

*Adicin de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Objetivos del estudio1Evaluar la eficacia y seguridad de sitagliptina comparada con glimepirida en pacientes con control inadecuado con monoterapia con metformina.Evaluacin de la eficacia:El resultado primario de eficacia fue el cambio en la HbA1c inicial a la semana 30 (poblacin por protocolo). Los objetivos finales secundarios de eficacia incluyeron el porcentaje de pacientes con valores en la meta de HbA1c

*Semana 30Adicin de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Diseo del estudio1Continuar dosis estable de metforminaAdaptacin con placebo ciego sencilloPeriodo de tratamiento doble ciegoSemana 2Da 1Pacientes 18 aos de edad con DMT2 bajo dosis estable de metformina (1500 mg/da) por 12 semanas y HbA1c 6.5% 9.0%Glimepirida (inicio a 1 mg 1/da y ajuste de dosis a la semana 18 hasta una dosis mxima de 6 mg 1/da)1/da=una vez al da; R=distribucin al azar; DMT2=diabetes mellitus tipo 2.1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. Sitagliptina 100 mg 1/daSemana 4RPeriodo de seleccin

*Adicin de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Disposicin general de pacientes1Pacientes seleccionados (N=1,625)Pacientes distribuidos al azar (N=1,035)Glimepirida (n=519)aSuspendidos (n=51)nEvento Adversob3Retiro del sujeto16Prdida de seguimiento9Falta de eficaciac4Decisin del mdico4Violacin del protocolo3Otro12Completaron (n=468)Excluidos (n=590)Sitagliptina 100 mg 1/da (n=516)Suspendidos (n=48)nEvento adversob11Retiro del sujeto11Prdida de seguimiento9Falta de eficaciac5Decisin del mdico3Violacin al protocolo2Otro7Completaron (n=468)1/da=una vez al da.aUn paciente se distribuy al azar, pero no recibi ningn frmaco del estudio y por lo tanto no se incluy en los anlisis de eficacia y seguridad. bUn paciente en cada grupo se retir por un evento adverso con aparicin antes de la distribucin al azar; estos eventos no se incluyeron en el anlisis de seguridad. cLos pacientes que se retiraron por falta de eficacia incluyeron a pacientes que no cumplieron los criterios glucmicos progresivamente ms estrictos especificados en el protocolo y/o que no cumplieron las expectativas del investigador de la mejora glucmica.1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.

*Adicin de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Caractersticas iniciales de los pacientes1IMC=ndice de masa corporal; GPA=glucosa plasmtica en ayuno; DE=desviacin estndar. 1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. Todos los pacientes con distribucin al azar

Adicin de sitagliptina a metformina (n=516)Adicin de glimepirida a metformina (n=519)Promedio de edad, aos (DE)56.3 (9.7)56.2 (10.1)Peso corporal promedio, kg (DE)80.6 (15.2)82.0 (16.7)IMC promedio, kg/m2 (DE)29.7 (4.5)30.2 (4.4)Duracin de la diabetes tipo 2, aos (DE)6.8 (4.6)6.7 (4.8)HbA1c promedio, % (DE)7.5 (0.7)7.5 (0.8)GPA promedio, mmol/l (DE)8.0 (1.8)8.1 (1.9)

*HbA1c-La eficacia reductora de sitagliptina a la semana 30 fue no inferior a la de glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina1Poblacin por protocoloMC Promedio (95% IC) Cambio en la HbA1c desde el inicio, % (IC 95%) 0.07% (0.03, 0.16)IC=intervalo de confianza; MC=mnimos cuadrados.aLa dosis promedio de glimepirida (despus de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por da. 1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. Margen predeterminado de no inferioridad = 0.40%Promedio inicial de HbA1c, % 7.48 7.49

Chart1

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Sheet1

Sitagliptin 100 mg + metformin (n=443)Glimepiride +metformin (n=436)Sita 100 mg EBGlimepiride EB

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*MC=mnimos cuadrados; EE=error estndar. aLa dosis promedio de glimepirida (despus de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por da. 1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. SemanaPromedio de MC (EE) HbA1c, %Poblacin por protocolo6.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.00612182430 (IC 95%) 0.07% (0.03, 0.16)0.470.54HbA1c-La eficacia reductora de sitagliptina a la semana 30 fue no inferior a la de glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina1

*Adicin de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina:Proporcin de pacientes con HbA1c en meta a la semana 301 (IC 95%) 6.7% (12.3, 1.1)Pacientes en meta de HbA1c, objetivo % (IC 95%) 7.5% (13.8, 1.1)Poblacin por protocoloIC=intervalo de confianza. aLa dosis promedio de glimepirida (despus de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por da. 1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.

*Sitagliptina y glimepirida mostraron reducciones similares en la GPA en la semana 30 en pacientes con control inadecuado con metformina1MC promedio (IC 95%) Cambio en GPA desde el inicio, mmol/lPoblacin por protocolo (IC 95%) 0.2 mmol/l (0.1, 0.4)IC=intervalo de confianza; GPA=glucosa plasmtica en ayuno; MC=mnimos cuadrados.aLa dosis promedio de glimepirida (despus de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por da. 1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. GPA inicial promedio, mmol/l7.9 8.0

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Sitagliptin 100 mg (N=446)Glimepiride (N=444)Sita 100 mg EBGlimepiride EB

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*Adicin de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Resumen de eventos adversos durante 30 semanas1Poblacin TPTEA=evento adverso; TPT=todos los pacientes tratados; IC=intervalo de confianza; EAS=eventos adversos serios.aUn paciente se distribuy al azar, pero no recibi ningn medicamento del estudio y por lo tanto no se incluy en los anlisis de seguridad. bConsiderado por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionado con el medicamento del estudio. cNeuropata autonmica, diabetes mellitus con control inadecuado, cncer de pulmn de clulas escamosas estado no especificado, carcinoma pancretico, trombocitopenia. dTrombocitopenia. 1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.

Adicin de sitagliptina a metformina (N=516)Adicin de glimepirida a metformina (N=518)aDiferencia: sitagliptina contra glimepiridan (%)n (%)% (IC 95%)Uno o ms EAs244 (47.3)291 (56.2)8.9 (14.9, 2.8) EAs relacionados con el medicamentob47 (9.1)116 (22.4)13.3 (17.7, 8.9) EASs16 (3.1)11 (2.1)1.0 (1.0, 3.1) EASs relacionados con el medicamentob1 (0.2)0 (0.0)0.2 (0.5, 1.1) Muertes0 (0.0)1 (0.2)0.2 (1.1, 0.6) Suspensiones debidas a EAs10 (1.9)2 (0.4)1.6 (0.3, 3.2) Suspensiones debidas a EAs relacionados con el medicamento2 (0.4)2 (0.4)0.0 (1.1, 1.1) Suspensiones debidas a EASsc5 (1.0)0 (0.0)1.0 (0.2, 2.3) Suspensiones debidas a EASs relacionados con el medicamentod1 (0.2)0 (0.0)0.2 (0.5, 1.1)

*Adicin de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Evaluacin clnica de hipoglucemia durante 30 semanas1Poblacin TPTTPT=todos los pacientes tratados; IC=intervalo de confianza.aLa dosis promedio de glimepirida (despus de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por da. 1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. Pacientes con 1 Episodios hipoglucmicos, % (IC 95%) 15.0% (19.3, 10.9) (P

*Adicin de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Cambio en el peso corporal desde el inicio1Cambio en el promedio de MC (EE) en el peso corporal desde el inicio, kgSemanaPoblacin TPTSitagliptina 100 mg + metforminaGlimepiridaa + metformina = 2.0 kg (P

**Adicin de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Conclusiones1En pacientes con DMT2 y control glucmico inadecuado con metformina, el tratamiento con sitagliptina:Proporcion un control glucmico que fue no inferior a glimepirida a la semana 30Generalmente fue bien tolerado durante 30 semanas Se asoci con una menor incidencia de hipoglucemia vs glimepiridaSe asoci con prdida de peso (vs aumento de peso con glimepirida)DMT2= diabetes mellitus tipo 2. 1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.

*JANUVIA(fosfato de sitagliptina, MSD)

*JANUVIA (sitagliptina, MSD): IndicacionesPara pacientes con diabetes mellitus tipo 2, JANUVIA est indicado para mejorar el control glucmico como monoterapia en pacientes con control inadecuado con dieta y ejercicio slos y para quienes metformina es inadecuada debido a contraindicaciones o intolerancia; como tratamiento oral doble en combinacin con metformina cuando la dieta y el ejercicio ms metformina sola no proporcionan un control glucmico adecuado; en combinacin con una sulfonilurea cuando la dieta y el ejercicio ms la dosis mxima tolerada de una sulfonilurea sola no proporcionan un control glucmico adecuado y cuando metformina es inadecuada debido a contraindicaciones o intolerancia; en combinacin con un agonista de PPAR (es decir, tiazolidinediona) cuando el uso de un agonista de PPAR es adecuado y cuando la dieta y el ejercicio ms el agonista de PPAR slos, no proporcionan un control glucmico adecuado; como tratamiento oral triple en combinacin con una sulfonilurea y metformina cuando la dieta y el ejercicio ms el tratamiento doble con estos agentes no proporcionan un control glucmico adecuado; y en combinacin con un agonista de PPAR y metformina cuando el uso de un agonista de PPAR es adecuado y cuando la dieta y el ejercicio ms el tratamiento doble con estos agentes no proporcionan un control glucmico adecuado. JANUVIA tambin est indicado en adicin con insulina (con o sin metformina) cuando la dieta y el ejercicio ms una dosis estable de insulina no proporcionan un control glucmico adecuado.

*JANUVIA (sitagliptina, MSD):Informacin Seleccionada de SeguridadJANUVIA est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.JANUVIA no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabtica.Cuando se adiciona sitagliptina a una sulfonilurea o a insulina, la incidencia de hipoglucemia se incrementa sobre la de placebo. Para reducir el riesgo de hipoglucemia, puede considerarse una dosis menor de sulfonilurea o insulina. Debido a que la experiencia es limitada, los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa no deben tratarse con JANUVIA. JANUVIA no est recomendada para uso en nios menores de 18 aos de edad debido a falta de datos de seguridad y eficacia en este grupo de edad. JANUVIA no debe usarse durante el embarazo o durante el periodo de lactancia.En informes posteriores a la comercializacin se han reportado reacciones serias de hipersensibilidad en pacientes tratados con JANUVIA que incluyen anafilaxis, angioedema y padecimientos exfoliativos de la piel como el sndrome de Stevens-Johnson. El inicio de estas reacciones ocurri dentro de los 3 primeros meses despus de haber iniciado el tratamiento con JANUVIA, con algunos reportes que ocurrieron despus de la primera dosis. Si se sospecha de alguna reaccin de hipersensibilidad, suspenda el uso de JANUVIA, evale otras causas potenciales para el evento e instituya un tratamiento alternativo para la diabetes.

*JANUVIA (sitagliptina, MSD):Informacin Seleccionada de Seguridad (continuacin)En estudios clnicos como monoterapia y en combinacin con otros agentes, las reacciones adversas reportadas, relacionadas con el medicamento reportadas, en exceso (>0.2% y diferencia >1 paciente) de placebo en estudios doble ciego incluyeron disminucin de la glucosa en sangre, cefalea, somnolencia, diarrea, boca seca, nusea, flatulencia, estreimiento, dolor epigstrico, vmito, hipoglucemia, influenza, edema perifrico y mareo. Los eventos adversos (reportados independientemente de la relacin causal con el producto medicinal) que ocurrieron en por lo menos 5% y ms comnmente en pacientes tratados con sitagliptina incluyeron infeccin de vas respiratorias y rinofaringitis. Eventos adversos adicionales que se presentaron con mayor frecuencia (sin alcanzar el nivel de 5% pero pero que ocurrieron >0.5%) con JANUVIA que en el grupo control incluyeron osteoartritis y dolor en extremidades. Para informacin adicional sobre eventos adversos, consulte la informacin para prescribir. Antes de iniciar el tratamiento, consulte la informacin para prescribir completa

*BibliografaArechavaleta R, Seck T, Chen Y, y cols. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.

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Antes de iniciar el tratamiento, consulte la informacin para prescribir completa. Merck no recomienda el uso de ningn producto de forma diferente a la descrita en la informacin para prescribir. Derechos reservados 2011 Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, E.U.A. Todos los derechos reservados. 01-13 JAN-2010-LAMT-(W-1354002)-15325 Visite nuestro sitio en la red en www.merck.com

*2 Diapositiva del resumen del estudioArechavaleta R, Seck T, Chen Y, y cols. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.

*Sitagliptina proporcion un control glucmico que fue no inferior a glimepirida a la semana 301IC=intervalo de confianza; MC=mnimos cuadrados.aLa dosis promedio de glimepirida (despus de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por da.1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. (Protocol 803) Todos los pacientes inadecuadamente controlados con monoterapia con metformina (1500 mg/da) (Poblacin por protocolo)MC promedio (IC 95%) Cambio en la HbA1c desde el inicio, %Margen predeterminado de no inferioridad = 0.40%Promedio inicial de HbA1c, % 7.48 7.49 (IC 95%) 0.07% (0.03, 0.16)

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Sitagliptin 100 mg + metformin (n=443)Glimepiride +metformin (n=436)Sita 100 mg EBGlimepiride EB

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*Sitagliptina se asoci con una baja incidencia de hipoglucemia y reduccin del peso corporal contra glimepirida1Hipoglucemia durante 30 semanasCambio en el peso corporal a la semana 30TPT=todos los pacientes tratados; IC=intervalo de confianza; MC=mnimos cuadrados.aLa dosis promedio de glimepirida (despus de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por da.1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. (Protocol 803) Pacientes con 1 episodio hipoglucmico, %Cambio en el promedio de MC (IC 95%) en el peso corporal desde el inicio, kgn=516n=518Todos los pacientes inadecuadamente controlados con monoterapia con metformina (1500 mg/da) (Poblacin TPT) (95% IC) 15.0% (19.3, 10.9) (P

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***MWPdpiE61521_MK431APhIII-M1.ppt**UKPDS: El control glucmico con monoterapia empeora con el tiempoEl estudio UKPDS compar 342 pacientes con sobrepeso asignados a metformina, con 951 pacientes con sobrepeso asignados a control intensivo de glucemia con clorpropamida (n=265), glibenclamida (n=277) o insulina (n=409).1 Aqu se presentan los datos del seguimiento del cohorte de hasta 10 aos.

En todos los grupos teraputicos, se present un aumento gradual en HbA1C despus de una respuesta inicial que disminuy los niveles de HbA1C.1

Referencia:1.UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854865.R1-UKPDS p.858-F3, top right, legendR1-UKPDS p.855-.5- L3-10, 7-L4-L7; p.856-1-L1-L4R1-UKPDS p.855-.7- L8-L12R1-UKPDS p.859-.2- L4-L13;R1-UKPDS p.855-.5- L3-10, 7-L4-L7; p.856-1-L1-L4 p.858-F3, legendR1-UKPDS p.859-.2- L4-L13;Dos ensayos clnicos recientes han formulado una pregunta acerca de la influencia deun estrecho control glucmico sobre el riesgo cardiovascular en personas con diabetestipo 2: el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y el ensayoAction in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE). El estudio ACCORD incluy a 10.251personas con diabetes tipo 2 y se dise para determinar si un control glucmico intensivo(HbA1c por debajo del 6%), al compararse con un control convencional (HbA1c entre el 7% yel 7,9%) generara unos resultados cardiovasculares favorables en personas con diabetestipo 2 de alto riesgo vascular. El ADVANCE, en el que participaron alrededor de 11.000personas con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular, tambin ibadirigido a evaluar si un control glucmico intensivo mejorara los resultados vasculares.En este informe, Luigi Gnudi compara y contrasta las metodologas empleadas en ambosestudios y las conclusiones obtenidas.trat*MWPdpiE61521_MK431APhIII-M1.ppt**Referencia:1.Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen V, Parving H, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383393.STENO-2: La mayora de los pacientes no lleg a la meta de HbA1C (