HETEROCICLOS

Un compuesto heterocclico es una sustancia que contiene un anillo formado por ms de un tipo de tomo. Existen compuestos monocclicos, bicclicos y mayores, todos ellos con gran inters para los qumicos y bioqumicos.

Pirrol

Furano

Tiofeno

Imidazol

Oxazol

Tiazol

Pirazol

3-Pirrolina

Pirrolidina

Piridina

Pirimidina

Purina

Muchos compuestos naturales presentan en su estructura anillos tipo heterocclicos, como los que mostramos a continuacin:

Cocana, estimulante, anestsico local; se encuentra en las hojas de la coca.

Dietilamina del cido lisrgico (LSD) psicomimtico

Nicotina, se encuentra en las hojas secas del tabaco entre el 2% y el 8%.

Penicilina G, antibitico

Como puede verse los compuestos heterocclicos aparecen en varias molculas de inters biolgico: son heterociclos los carbohidratos, como tambin la clorofila y hemina, que dan el color verde a las hojas y rojo a la sangre, dndole vida a las plantas y animales. Los sitios reactivos de muchas enzimas y coenzimas son heterociclos. La herencia tiene su asiento, por ltimo, en la secuencia de unin especfica de media docena de anillos heterocclicos a largas cadenas de cidos nucleicos. NOMENCLATURA DE LOS HETEROCICLOS: Muchos de los heterociclos tienen nombres comunes. Adems, hay varias formas alternativas de nombrar a los heterociclos que requieren memorizacin, no son de aplicacin universal y, a veces se prestan a confusin. Para compuestos monocclicos sencillos se utiliza prefijos para indicar la presencia y la identidad del heterotomo: azapara nitrgeno, oxa- para oxgeno, tio- para azufre, fosfa- para fsforo y as sucesivamente.

Oxaciclobutano

Azaciclopentano

Oxaciclohexano

Tiociclohexano

3-metiloxaciclohexano

A continuacin resumiremos las formas de preparacin de los heterociclos, en forma de tabla con un respectivo ejemplo, al final de la tabla realizaremos un breve comentario de las reacciones ms significativas, dado que muchas de las utilizadas ya son conocidas por el estudiante en captulos anteriores. PREPARACIN DE HETEROCICLOS REACCIN EJEMPLO 1.- SNTESIS DE AZACICLOPROPANOS

2.- SNTESIS DE OXACICLOPROPANOS (REACCIN DE EPOXIDACIN)

3.- SNTESIS DE TIOCICLOPROPANOS

4.SNTESIS HETEROCICLOBUTANOS VA UNA SN2 INTRAMOLECULAR.

DE

5.SNTESIS HETEROCICLOPENTANOS VA UNA SN2 INTRAMOLECULAR

DE

6.SNTESIS DE HETEROCICLOPENTANOS POR HIDROGENACIN CATALITICA

7.- SNTESIS DE PAAL-KNORR DE 1HETERO2,4-CICLOPENTADIENOS

8.- SNTESIS PIRIDINAS

DE

HANTZSCH

DE

9.- SNTESIS DE FISCHER DE INDOLES

10.- SNTESIS DE FRIEDLNDER DE QUINOLINAS

11.SNTESIS DE NAPIERALSKI DE ISOQUINOLINAS

BISCHLER-

RUTAS PARA LA PREPARACIN DE HETEROCICLOPROPANOS: Los azaciclopropanos pueden prepararse por adicin directa de nitrenos, anlogos nitrogenados de los carbenos, a alquenos. Por ejemplo la irradiacin o calefaccin del azidocarboxilato de etilo se genera un nitreno que es atrapado por un alqueno para dar el azaciclopropano correspondiente con rendimientos moderados.

Un nitreno

Para el caso de la preparacin de oxaciclopropanos, el mtodo ms generalizado es la epoxidacin de alquenos, ya comentada con anterioridad en este libro (captulo 13 y 14). Los tiociclopropanos se sintetizan a partir de los oxaciclopropanos correspondientes, que son fcilmente obtenibles. Un reactivo que permite la conversin directa de uno a otro es el tiocianato potsico. La transformacin es estereoespecfica y transcurre con inversin en los dos carbonos que reaccionan. El mecanismo de esta reaccin no ser comentado en este captulo. Para la obtencin de anillos de cuatro y cinco eslabones, el mtodo ms simple entre otros es mediante una sustitucin nucleoflica intramolecular (sntesis de Williamson) o por hidrogenacin de los correspondientes sistemas insaturados. SNTESIS DE PAAL[1]-KNORR[2] DE 1-HETERO-2,4-CICLOPENTADIENOS: Un mtodo general para ste tipo de anillos es la sntesis de Paal-Knorr. La molcula deseada se obtiene a partir de un compuesto -carbonlico enolizable por tratamiento con una amina (para pirroles), o P2O5 (para furanos) o P2S5 (para tiofenos). Formalmente el proceso puede considerarse como una deshidratacin de un doble enol intermedio (o su equivalente con nitrgeno o azufre) para dar el heterociclo. Ejemplo:

SNTESIS DE HANTZSCH[3] DE PIRIDINAS: Las piridinas pueden obtenerse por condensacin de productos de partida acclicos tales como compuestos carbonlicos con amoniaco. El mtodo ms general es la sntesis de piridinas de Hantzsch. En esta reaccin se combinan en varias etapas dos molculas de un compuesto -dicarbonlico, un aldehdo y amoniaco para dar una dihidropiridina sustituida, que se oxida fcilmente con cido ntrico para dar el sistema aromtico. Mecanismo de la sntesis de Hantzsch de piridinas: (1) Condensacin de Knoevenagel del aldehdo con el 3-cetoster

Enolizacin del carbono , del acetoacetato de etilo (abstraccin de H), y condensacin con el aldehdo, con posterior deshidratacin para la formacin del sistema insaturado.

(2) Formacin de la enamina del 3-cetoster con amoniacoAtaque nucleoflico del amoniaco, al carbonilo del grupo ceto, con formacin de un -hidroxi-ster, quien se deshidrata para dar la formacin del sistema insaturado.

(3) Adicin de Michael.Consiste en una adicin de Michael va enamina, para dar el producto de adicin 1,4 sobre el producto de condensacin de Knoevenagel, con posterior desplazamiento de un protn para dar como producto final una cetoenamina.

(4) Condensacin intramolecular de la cetoenamina y tautomerizacin.Es una ciclacin intramolecular inducida por el par de electrones de la enamina, con posterior tautomerizacin hacia el sistema 1.4-dihidro que es mucho ms estable.

(5) Oxidacin y descarboxilacinEl compuesto obtenido en la etapa anterior se oxida fcilmente con cido ntrico para dar el sistema aromtico. El sistema resultante es un ster 3,5-piridindicarboxlico. La hidrlisis seguida de pirlisis de la sal de calcio del cido provoca la descarboxilacin.

SNTESIS DE FISCHER[4] DE INDOLES:

De entre los anillos de benceno condensado con otros anillos, el indol es, probablemente, el ms importante ya que forma parte de muchos productos naturales. El indol est relacionado con el pirrol de la misma forma que el naftaleno est relacionado con el benceno. La forma ms general de obtener indoles es la sntesis de indoles de Fischer. En esta sntesis, la arilhidrazona de un aldehdo o cetona se trata con cido polifosfrico (PPA) o un cido mineral, o un cido de Lewis; ello causa la extrusin de amoniaco con cierre simultneo del anillo para dar el heterociclo deseado. Ejemplo:El mecanismo de la sntesis de indoles de Fischer se cree que empieza con la tautomerizacin catalizada por cido de la arilhidrazona, desde la forma imina a la forma enamina, tal como se ilustra a continuacin.

SNTESIS DE BISCHLER[5]-NAPIERALSKI[6] DE ISOQUINOLINAS: Un mtodo importante para sintetizar derivados de isoquinolina es la sntesis de Bischler-Napieralski, la cual consiste en la ciclacin de derivados acilados de feniletilamina por tratamiento con cidos (a menudo P2O5), lo que genera dihidroisoquinolinas que pueden aromatizarse. La sntesis en si es una ciclacin intramolecular de tipo Friedel-Crafts. Ejemplo:

Mecanismo de la sntesis de Bischler-Napieralski:Si produce el ataque del carbonilo al catalizador (POCl3), para luego liberar HCl, formndose una especie tipo imina. Protonacin del nitrgeno, lo cual provoca una reaccin tipo Friedel-Crafts, por parte del anillo, con posterior regeneracin de la aromticidad. Expulsin del catalizador, en forma de cido, y posterior deshidrogenacin catalizada por paladio y calor.

REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS REACCIN1.- APERTURA NUCLEOFLICA DEHETEROCICLOPROPANOS

EJEMPLO

En medio cido, el ataque es en el carbono ms sustituido. Y en medio bsico en el menos sustituido. 2.- APERTURA DE ANILLOS DE HETEROCICLOBUTANOS

En medio cido, el ataque es en el carbono ms sustituido. Y en medio bsico en el menos sustituido. 3.- SUSTITUCIN ELECTROFLICA AROMTICA DE LOS 1-HETERO-2,4-CICLOPENTADIENOS

PRODUCTO PRINCIPAL

LAS REACCIONES MS FRECUENTES SON: BROMACIN CLORACIN NITRACIN ACILACIN DE FRIEDEL-CRAFTS

4.- SUSTITUCIN ELECTROFLICA AROMTICA EN EL ANILLO DE PIRIDINA

PRODUCTO PRINCIPAL LAS REACCIONES MS FRECUENTES SON: NITRACIN SULFONACIN BROMACIN ALQUILACIN Y ACILACIN NO OCURREN CON LA PIRIDINA. 5.- SUSTITUCIN NUCLEOFLICA AROMTICA EN EL ANILLO DE PIRIDINA (A) REACCIN DE CHICHIBABIN

(B) CON REACTIVOS ORGANOMETLICOS (RLI)

(C) SUSTITUCIN HALOPIRIDINAS

NUCLEOFLICA

DE

6.- REACCIONES DE LA QUINOLINA E ISOQUINOLINA (A) SUSTITUCIN ELECTROFLICA AROMTICA

REACCIN DE NITRACIN

REACCIN DE CHICHIBABIN

(B) SUSTITUCIN NUCLEOFLICA AROMTICA

APERTURA DE ESLABONES:

ANILLOS

TIPO

HETEROCCLICOS

DE

TRES

O MS

Los heterociclopropanos son relativamente reactivos ya que la tensin anular se libera en las aperturas nuclefilas del anillo. Recurdese que en condiciones bsicas la reaccin tiene lugar sobre el centro menos sustituido, y en condiciones cidas la reaccin tiene lugar en el centro ms sustituido (ver apertura de epxidos, captulo 13). La reactividad de los heterocicloalcanos con anillos de cuatro o cinco eslabones est de acuerdo con lo esperado en base a la tensin del anillo: slo los anillos tensionados son reactivos, y sus reacciones dan lugar a la apertura del anillo. En cualquier caso la reaccin puede considerarse una sustitucin nucleoflica.SUSTITUCIN ELECTROFLICA CICLOPENTADIENOS. AROMTICA DE LOS 1-HETERO-2,4-

El pirrol, furano y tiofeno forman productos de sustitucin electroflica porque son aromticos. Cada uno tiene seis electrones en un sistema conjugado cclico. La qumica de estos compuestos es similar a la de los anillos aromticos bencenoides activados. Al igual que el benceno, los heterociclos aromticos de cinco miembros experimentan reacciones de sustitucin electroflica en lugar de reacciones de adicin. Si se eligen las

condiciones de reaccin apropiadas, pueden efectuarse halogenaciones, nitraciones, sulfonaciones y acilaciones de friedel-Cratfs CONSECUENCIAS DEL ATAQUE ELECTRFILO EN C2 Y C3 DE HETEROCICLOPENTADIENOS AROMTICOS:

En donde X = O, N, S La sustitucin electrofilica de estos anillos aromticos suele ocurrir preferentemente en el carbono-2, la posicin siguiente al heterotomo, debido a que es la ms rica en electrones (ms nuclefila) del anillo. En otras palabras, ntese que el ataque electroflico en C2 forma un intermedio catinico que es ms estable (con ms formas resonantes) que el ataque en C3, que forma un catin con slo dos formas resonantes. Normalmente se encuentra que orden de reactividad es furano > pirrol > tiofeno >> benceno. Ejemplos:2-NITROPIRROL (83%)

2-CLOROFURANO (65%)

2-ETANOIL-5-METILTIOFENO (70%)

SUSTITUCIN ELECTROFLICA AROMTICA EN LA PIRIDINA: La piridina experimenta la sustitucin electrfilica muy lentamente. Reacciona forma muy similar a un anillo bencnico desactivado. Adems, la sustitucin esperada para la sustitucin electrfila sobre el anillo de la piridina. La halogenacin y la sulfonacin pueden efectuarse en condiciones drsticas, pero la nitracin tiene muy bajo rendimiento, y

las reacciones de Friedel-Crafts son fallidas; por lo que regular se forma el producto en la posicin 3. La baja reactividad de la piridina hacia las sustituciones electroflicas aromticas se debe a una combinacin de factores. El ms importante es el hecho de que la densidad electrnica del anillo se encuentra disminuida, por el efecto inductivo atrayente de electrones del tomo de nitrgeno, electronegativo. Un segundo factor que reduce la reactividad del anillo de piridina hacia el ataque electroflico es el hecho de que la formacin de complejos cido-base entre el tomo de nitrgeno del anillo (bsico) y el electfilo atacante coloca una carga positiva en el anillo y por tanto lo desactiva an ms.Sustitucin electroflica en posicin-2 (La tercera estructura es muy inestable, contribuye poco a la estabilidad)

Sustitucin electroflica en posicin-3

Sustitucin electroflica en posicin-4 (La segunda estructura es muy inestable, idems a la posicin 2)

La desactivacin con respecto al benceno puede atribuirse parcialmente al efecto inductivo atrayente de electrones del tomo de nitrgeno que desestabiliza el catin intermedio. De las tres estructuras resonantes que pueden dibujarse para cada posicin del ataque electrfilo, tanto la sustitucin en la posicin 2 como en la posicin 4 implican una forma con contribucin muy escasa. (las cuales en donde la carga positiva se encuentra sobre el tomo de nitrgeno, sin que ste tenga su octeto electrnico completo). La posicin 3, aunque desactivada, es por consiguiente ms reactiva frente a la sustitucin electrfila que las posiciones 2 y 4. Ejemplos:

3-Nitropiridina (22%)

Acido-3-piridinasulfnico (71%)

SUSTITUCIN NUCLEOFLICA SOBRE LA PIRIDINA:

Sustitucin nucleoflica en posicin 2 (La tercera estructura es muy estable, construye bastante a la estabilidad del hbrido de resonancia).

Sustitucin nucleoflica en posicin 3

Sustitucin nucleoflica en posicin 4 (La segunda estructura es muy estable, idems a la posicin 2).

La sustitucin nucleoflica sobre el anillo de piridina procede con mayor facilidad, que la sustitucin electroflica, en particular en las posiciones 2 y 4. El ataque nucleoflico en la posicin 2 y 4 genera un carbanin sumamente estable, dado que la carga negativa puede llegar al tomo de nitrgeno, lo cual es especialmente estable. El ataque en la posicin 3 da una carbanin menos estable que los anteriores. Un ejemplo ilustrativo de este hecho el la reaccin de Chichibabin[7], la cual consiste en la sustitucin de un hidruro por el anin amiduro. Transformaciones relacionadas con la reaccin de Chichibabin tienen lugar cuando se tratan piridinas con reactivos de Grignard u organolticos. Ejemplo:

Los tomos de hidrgenos en de una cadena lateral alqulica en las posiciones 2 o 4 de la piridina tienen una acidez similar a los de una cetona. La reaccin de un grupo carbonilo con el anin alquilo formado mediante una base constituye un mtodo para la extensin de la cadena lateral de la piridina. Ejemplo:

Como otras aminas, tambin la piridina tiene propiedades nuclefilas: reacciona con halogenuros de alquilo, formando sales de amonio cuaternarias: Ejemplo:

Como cualquiera otra amina terciaria, puede convertirse a la piridina en su N-xido, mediante cido peroxibenzoico o perxido de hidrgeno. En contraposicin a la piridina misma, su xido sufre la nitracin principalmente en la posicin 4. Lo cul se puede explicar por las estructuras resonantes del N-xido. Ejemplos:

El N-xido puede utilizarse a menudo como una forma activada de la piridina. Por tratamiento del N-xido sustituido con PCl3 se elimina el oxgeno. Ejemplos:

(90%)

REACCIONES DE LA QUINOLINA E ISOQUINOLINA: La quinolina y la isoquinolina son mucho ms reactivas que la piridina en las reacciones de sustitucin electrfila. Cuando las reacciones se realizan en disolucin cida, la reaccin se produce sobre la forma protonada y la sustitucin tiene lugar en las posiciones C-% y C-8 del anillo bancnico. Ejemplos:

Al igual que en el N-xido de piridina, el N-xido de quinolina experimenta con facilidad la nitracin y la reaccin se produce en el C-4. Ejemplo:

Tanto la quinolina como la isoquinolina experimentan con facilidad reacciones de sustitucin nuclefila del tipo de la Chichibabin,(vase los ejemplos del cuadro resumen). Al igual que las 2- y 4-alquilpiridinas, las 2- y 4-alquilquinolinas y las 1alquilisoquinolinas tienen hidrgenos en a que son bastante cidos y participan en reacciones catalizadas por bases. Ejemplo:

[1] [2]

Karl Paal, (1860-1935), Profesor de la Universidad de Erlangen, Alemania. Ludwig Knorr, (1859-1921), Profesor de la Universidad de Jena, Alemania. [3] Arthur Hantzsch, (1857-1935), Profesor de la Universidad de Leipzig, Alemania. [4] Emil Fischer, es el mismo que propuso la proyeccin del carbono tetradrico sobre un plano, (vase captulo 6). [5] A. Bischler, Profesor de la Universidad de Zrich, Alemania. [6] B. Napieralski, Profesor de la Universidad de Zrich, Alemania. [7] Alexei E. Chichibabin, (1871-1945), Profesor de la Universidad de Mosc.

Reacciones Orgnicas ms Comunes (Sntesis de Feist-Benary)