319/86 14C-Markierun~ von D 16 427 1113

9 + 1) uberpruft. Die Ansatze werden zur Trockne eingeengt, die Ruckstande mit H,O versetzt und die Wasserphasen rnit CH,Cl, extrahiert. Die organischen Extrakte werden rnit Na,SO, getrocknet, auf 5 ml eingeengt und an Si0,-Saulen rnit Toluol/Diethylether chromatographiert.

Reaktion von 16a/b und 1 7 d mit Tributylstannan

Jeweils 0.2 g Naphthochinonderivat und 1 ml Bu,SnH werden unter Argon im albad 12 h auf 145' er- hitzt. Danach werden die Ansatze rnit 3 ml Toluol/Diethylether (9 + 1) verdiinnt und an Si0,-Saulen rnit dem selben Gemisch chromatographiert. Der Vorlauf enthiilt den ReagenzuberschuB, die 2. Fraktion die nicht umgesetzte Ausgangssubstanz und die 3. Fraktion 7 bzw. 8.

Literatur

1 14. Mitt.: G. Wurm und U. Geres, Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 283 (1986). 2 R. H. Thomson, J. Org. Chem. 13, 377 (1948). 3 G. Wurm und H. J. Gurka, Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 190 (1986). 4 J. W. Mc Leod und R. H. Thomson, J. Org. Chem. 25,36 (1960)

[Ph 1661

Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 1113-1121 (1986)

14C-Markierung von D 16 427, einer neuen positiv inotropen Wirksubstanz

Jurgen Engel*a, ', Erich Bickel", Karl-Heinz Klingler" und Helmuth Schonenberger'

Aus der Forschung des Geschaftsbereichs Pharma der Degussa AG, Postfach 100 503, D-6000 Frankfurt am Maina und der Fakultat fur Chemie und Pharmazie der Universitat Regensburgb Eingegangen am 3. Dezember 1985

Herrn Prof. Dietrich Schmahl, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, zum 60. Geburtstag gewidmet.

0365-6233~80/111?-1 11.3 $02.50/0

0 VCH Verlagsgesellschaft mbH. D-6940 Weinheim, 1986

1114 Engel, Bickel, Klingler und Schonenberger Arch. Pharm.

D 16 427 (D,L- 1-(3-Hydroxy-4-methyl-phenyl)- 1 -hydroxy-2-(3-phenyl-propylamino)-propan-hydroch- lorid), ein neues positives Inotropikum mit P-adrenergem Wirkmechanismus, wird in einer 8-Stufen-Syn- these I4C-markiert.

14C-Labelling of D 16 427, A New Positive Inotropic Compound

The ''C-labelling of D 16 427 (D,~-2-methyl-5-[ I-hydroxy-2-(3-phenyIpropylamino)propyllphenol hy- drochloride), a new positive inotropic drug with P-adrenergic action, iil an 8-step synthesis is described.

Aufgrund der geringen therapeutischen Breite von Herzglykosiden werden weltweit g r o k Anstrengun- gen unternommen, neue nebenwirkungsarme positive Inotropika zu finden. In unseren Laboratorien ent- wickelten wir mit Acrihellinl) und Alifedrin*) zwei Verbindungen, die sich derzeit in der klinischen Prufung befinden.

Im Rahmen von Strukturwirkungsanalysen der Verbindungsklasse der P-Aminoks tone vom Typ des Alifedrin fanden wir mit D 16 427 (~,~-1-(3-Hydroxy4-methyl-phe- ny1)- 1 -hydroxy-2-(3-phenyl-propylamino)-propanhydrochlorid) 13' ein interessantes Derivat mit hoher Wirkstarke und langer Wirkungsdauer.

Fur die Durchfuhrung pharmakokinetischer Untersuchungen war es erforderlich, D 16 427 radioaktiv zu markieren. Aus Grunden der Biostabilitat erschien es vorteil- haft, eine 14C-Markierung im aromatischen Ring des Phenylpropanolteils des Mole- kuls vorzunehmen.

HO

1

S ynthese

Als Ausgangsprodukt fur die Synthese setzten wir im Kern markiertes ''C-Toluol ein, aus dem durch Friedel-Crafts Reaktion das 4-Methylpropiophenon (2) gewonnen wurde. Anschlieljende Nitrierung fuhrte zum 3-Nitro-4-methylpropiophenon (3), das durch partielle katalytische Hydrierung zum 3-Amino-4-methylpropiophenon (4) re- duziert wurde. Diazotierung und Verkochung fuhrte zum 3-Hydroxy-4-methylpropio- phenon (5). Fur die folgende Umsetzung muljte die HO-Gruppe durch Benzylierung geschutzt werden. Durch Bromierung von 6 erhielten wir das 3-Benzyloxy-4-methyl-a- brompropiophenon (7). Nach der Umsetzung dieses Bromketons mit 3-Phenylpropyl- benzylamin konnte das 1-(3-Benzyloxy-4-methyl-phenyl)-2-N-benzyl-N-(3-phenyl- propy1)-amino- 1-propanon (8) isoliert werden. Katalytische Hydrierung ergab das 14C-D 16 427 9.

319/86 14C-Markierung von D 16 427 1115

2 3

HzN HO - HdPd C H ~ G C O - C H Z - C H ~ - NaNOzlHCl C H ~ - @ - C O - C H ~ - C H J - -

HO.

C H 3 o F H - Z H - N H - ( C H 2 ) 3

ring-'*^ (u)] OH H3 Syntheseweg *HC1

9

Experimenteller Teil

1 14C-4-Methylpropiophenon 2

2,685 g (0,029 mol, ICI) 14C-Toluol mit einer Gesamtaktivitat von 305 mCi wurden in 43 ml Schwefel- kohlenstoff p. A. und 15,l g (0,ll mol) Aluminiumchlorid vorgelegt. Dazu wurde unter Riihren bei Raumtemp. in 15-30 min 2,932 g (0,032 mol) frisch dest. Propionylchlorid zugetropft, anschliel3end 4 Std. am RiickfluB erhitzt und die abgekiihlte Reaktionslosung in 200 g Eis und 4 ml konz. Salzsaure ein- geriihrt. Nach Trennung der Phasen wurde die wal3rige Phase rnit Ether ausgeschiittelt, die organischen Phasen wurden iiber Magnesiumsulfat getrocknet und rnit Ether gewaschen. Das Losungsmittel wurde abdestilliert und der Riickstand i. Wasserstrahlvak. destilliert. Nach wenigen Tropfen Vorlauf ging die Hauptmenge bei 112-115" iiber. Es wurden 3,5 g (81,4 %) 2 erhalten.

2 14C-3-Nitro-4-methylpropiophenon (3) 39,3 g konz. Schwefelsaure p. A. wurden auf -15" gekiihlt. Dazu wurden 3,5 g 2 in ca. 15-30 min unter Riihren zugetropft und weiter auf -24 bis -25" Innentemp. abgekiihlt. Unter genauer Einhaltung dieser Temp. wurde unter kraftigem Riihren in ca, 2 Std. die vorgekiihlte Nitriersaure (ca. 10-0") zugetropft. Bei dieser Temp. wurde noch 1 Std. nachgeruhrt und das Reaktionsgemisch in 390 g Eis eingeriihrt. Am nachsten Tag wurden die schwach gelblichen Kristalle grundlich rnit Wasser, NaHC0,-Losung und wie- derum mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausb. 3,6 g (79 %).

3 14C-3-Amino-4-methyl-propiophenon (4) Fur die partielle katalytische Hydrierung wurden 3,6 g 14C-3-Nitro-4-methyl-propiophenon (3) in 1 1,5 ml Essigester gelost und 2 Std. rnit 250 mg Natriumhydrogencarbonat geriihrt, um eingeschlossene Saure zu

1116 Engel, Bickel, Klingler und Schonenberger Arch. Pharm.

entfernen. Die Losung wurde in eine Schuttelente filtriert und der Filter rnit weiteren 11,5 ml Essigester gewaschen. 90 mg Pd/C (10 %) wurden in 11,5 ml Toluol aufgeschlammt und zur Essigesterlosung gege- ben. Bei 24-33-26" wurden in 2% Std. 95 % der theoret. H,-Aufnahme erreicht. Im DC (Methylenchlo- rid/Methanol/Ammoniakwasser 95:5: 1) kleine Nebenflecke, die eine chromatographische Reinigung er- forderlich machten (Kieselgel Geduran Si 60, Methylenchlorid/Methanol: 95/5). Ausb. 2,1 g (69 %).

4 14C-3-Hydroxy-4-methyl-propiophenon (5)

2,l g 14C-3-Amino-4-methylpropiophenon (4) wurden in 30,7 ml Wasser und 3.9 ml konz. Salzsaure un- ter Riihren gelost, auf 0" Innentemp. unter Argon abgekuhlt und innerhalb 4 Std. eine Losung aus 1,067 g Natriumnitrit in 5,3 ml Wasser zugetropft. Es wurde noch 1 Std. bei 0" nachgeriihrt. Danach wurde 5 Std. unter Riihren auf 50" erhitzt, auf 25" abgekiihlt und die erhaltenen Kristalle nach Trocknen aus 3,4 ml Toluol umkristallisiert. Ausb.: 1,5 g (71.4 %).

5 14C-3-Benzyloxy-4-methyl-propiophenon (6)

1,5 g 14C-3-Hydroxy-4-methyl-propiophenon (5) wurden unter Riihren in 95prOZ. Ethanol rnit 138 g Benzylchlorid, 1,53 g Kaliumcarbonat und 0,05 g Natriumiodid 8 Std. am RiickfluB gekocht. Das Reak- tionsgemisch versetzte man rnit 12 ml Wasser, riihrte 2 Std. bei Raumtemp. und wusch die erhaltenen Kristalle rnit Wasser. Nach Trocknen mit P,O, wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Von der mit eis- kaltem Isopropanol gewaschenen und bis zur Gewichtskonstanz rnit Phosphorpentoxid bei 35" getrock- neten Substanz wurden 1,85 g (79,7 %) Ausb. erhalten.

6 ''C-3-Benzyloxy-4-methyl-a-brompropiophenon (7)

1,85 g 14C-3-Benzyloxy-4-methyl-propiophenon (6) wurden unter N, in 12,7 ml iiber P,O, destilliertem Methylenchlorid gelost. Unter Riihren wurde bei Raumtemp. eine Losung von 1,16 g wasserfreiem Brom in 2,65 ml Methylenchlorid in 2 Std. zugetropft und Y2 Std. nachgeriihrt. Die Losung wurde i. Vak. einge- engt und der kristalline Riickstand aus 2,5 ml Isopropanol umkristallisiert. Nach Waschen rnit eiskaltem Isopropanol und Trocknen wurden 2,O g (82,6 %) 7 erhalten.

7 14C-I -(3-Benzyloxy-4-methyl-phenyl)-2-N-benzyl-N-(3-pheny~ropy~-amino-l -propanon (8)

Am RiickfluB wurden 2,O g (6 mmol) 14C-3-Benzyloxy-4-methyl-a-brompropiophenon 7 mit 2,83 g (0.0125 mol) 3-Phenylpropyl-benzylamin in 1 1 ml Toluol unter Riihren 11 Std. gekocht. Dabei schied sich 3-Phenylpropyl-benzylamin . HBr ab. Nach Beendigung der Reaktion wurde dessen Ausfallung durch rnehrstdg. Kiihlen vervollstandigt, das Hydrobromid abgesaugt und mil Toluol gewaschen, die Toluol- phase mit Wasser ausgeschiittelt und mit MgSO, getrocknet. Es wurde iiber Geduran filtriert, i. Vak. ein- geengt und der Ruckstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausb.: 1,8 g (63 %) 8.

Literatur

1 J. Engel, 0. Isaac, K. Posselt, K. Thiemer und H. Uthemann, Arzneim. Forsch. 33,1215 (1983); J. En- gel, 0. Isaac, A. v. Schlichtegroll und K. Thiemer, Drugs Of The Future 6,459 (1981); C. Achenbach, J. Engel, J . H. Heusinger und P. Metzenauer, New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs 3, 219 (1985).

2 J. Engel, A. Kleemann, F. Stroman, K. Thiemer, H. P. Breuel und M. Bahre, Drugs Of The Future 9, 727 (1984); DOS 29 19 495 (Degussa AG); DOS 30 43 350 (Degussa AG); DOS 32 13 37 1 (Degussa AG); CA 92, 110682f (1980) und CA 99,221 17a (1983).

3 DOS 34 12 145 (Degussa AG) Erfinder: K. H. Klingler, J. Engel, G. Oepen, F. Stroman, K. Thiemer und P. Metzenauer.

[Ph 1671