SINDROME ICTERICOSINDROME ICTERICODr. Rafael Salomón Lara Reyes.

1Dr.RSLR

Conjunto de síntomas y signos que aparecen cuando la bilirrubina se eleva en sangre por encima de los 2 mg % y se deposita en los tejidos.

Conjunto de síntomas y signos que aparecen cuando la bilirrubina se eleva en sangre por encima de los 2 mg % y se deposita en los tejidos.

2Dr.RSLR

3Dr.RSLR

El 80% de la bilirrubina procede de la hemoglobina de los eritrocitos senescentes, destruidos por sistema retículoendotelial.

El 20% restante deriva de otras hemoproteínas como mioglobina, catalasa, peroxidasa y citocromos, y de la denominada eritropoyesis ineficaz.

4Dr.RSLR

La bilirrubina libre o no conjugada, indirecta, circula en el plasma unida a la albúmina, lo que impide su paso a los tejidos. La bilirrubina no conjugada es liposoluble.

Sustancias como contrastes radiológicos y ciertos fármacos (sulfonamidas, ampicilina, salicilatos, fenilbutazona, furosemida) pueden desplazar a la bilirrubina de su unión con la albúmina y facilitar su difusión a los tejidos.

5Dr.RSLR

A través de las fenestraciones del endotelio sinusoidal, el complejo albúmina-bilirrubina pasa al espacio de Disse, siendo captado y disociado en la membrana sinusoidal del hepatocito.

Una vez en el interior del hepatocito, la bilirrubina se une a proteínas citoplásmicas, Y (ligandina) y Z, y es transportada al retículo endoplásmico.

En el retículo endoplásmico, la bilirrubina es conjugada con el ácido glucurónico mediante la UDPG-transferasa, dando lugar a mono y diglucurónidos de bilirrubina. Mediante este proceso de conjugación, la bilirrubina libre pierde sus efectos tóxicos sobre el organismo.

6Dr.RSLR

Mediante un mecanismo activo, la bilirrubina conjugada es excretada a través de la membrana canalicular del hepatocito al canalículo biliar. Con la bilis, llega hasta el duodeno.

La bilirrubina conjugada o directa es hidrosoluble.

En los trastornos de excreción, la bilirrubina conjugada puede unirse covalentemente a la albúmina sérica formando la denominada bilirrubina delta; y no es hidrosoluble.

La obstrucción da lugar a la colestasis.

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En el íleon terminal y en el colon, la bilirrubina conjugada es hidrolizada por la beta-glucuronidasa de las bacterias intestinales; la bilirrubina no conjugada es entonces reducida a estercobilinógeno.

El 80% de éste, oxidado a estercobilina, es eliminado en las heces.

Del 20% restante, que es reabsorbido (circulación enterohepática), el 90% es reexcretado por el hígado y el 10% se elimina por la orina en forma de urobilinógeno y urobilina.

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CON PREDOMINIO DE BILIRRUBINA INDIRECTA

PREHEPÁTICAS HEPÁTICAS

Producción excesiva:-Hemólisis,-Eritropoyesis ineficaz -Reabsorción de grandes hematomas.

Alteración de la captación: Síndrome de GilbertDisminución en la conjugación: Ausencia o deficiencia de glucoroniltransferasaHereditaria:Sindrome de Crigler-NajjarAdquirida:Fármacos, hepatopatía graveInmadurez transitoria: Ictericia neonatal

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CON PREDOMINIO DE BILIRRUBINA DIRECTA

HEPÁTICAS POST HEPÁTICAS

Trastornos hereditarios de la excreción:Síndrome de Dubin-Johnson y Rotor.

Por lesión hepatocelular: Hepatitis viral, por fármacos o alcohol, cirrosis.

Por colestasis intrahepáticas:Aguda: Fármacos, sepsis, embarazoCrónica: Cirrosis biliar primaria, sarcoidosis, linfoma

Colestasis Extra hepáticas:

Coledocolitiasis.

Neoplasias de cabeza de páncreas, de los conductos biliares, de la ampolla de váter.

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La ictérica es provocada por un incremento de la producción de bilirrubina indirecta.

CAUSAS:

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Hemólisis:Hemólisis:La causa más frecuente de ictericia prehepática.El incremento de la rotura de hematíes produce una hiperbilirrubinemia no conjugada que será superior a la capacidad de depuración del hígado.

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CLÍNICA DE ICTERICIA CLÍNICA DE ICTERICIA PREHEPÁTICA:PREHEPÁTICA:

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CAUSAS DE ACUERDO A LA LOCALIZACIÓN DE LA LESIÓN

LESIÓN HEPATOCELULAR LESIÓN CANALICULAR (COLESTASIS INTRAHEPÁTICA)

Hepatitis infecciosa: leptospirosis, fiebre tifoidea, paratifoidea, fiebre amarilla, paludismo.

Hepatitis tóxica: múltiples fármacos

Hepatitis viral: aguda o crónica

Cirrosis hepática

Hipersensibilidad a medicamentos

Ictericia neonatal (síndrome de bilis espesa)

Colangiolitis bacteriana

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CAUSAS DE ACUERDO AL PREDOMINIO DE BILIRRUBINA

PREDOMINIO DE BILIRRUBINA INDIRECTA

PREDOMINIO DE BILIRRUBINA DIRECTA

Alteración de la captación: Síndrome de GilbertDisminución en la conjugación: Ausencia o deficiencia de glucoroniltransferasaHereditaria:Sindrome de Crigler-NajjarAdquirida:Fármacos, hepatopatía graveInmadurez transitoria: Ictericia neonatal

Trastornos hereditarios de la excreción:Síndrome de Dubin-Johnson y Rotor.Por lesión hepatocelular: hepatitis viral, por fármacos o alcohol, cirrosis.Por colestasis intrahepáticas:Aguda: Fármacos, sepsis, embarazoCrónica: Cirrosis biliar primaria, sarcoidosis, linfoma

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Clínica de ictericiaClínica de ictericiahepática:hepática:

18Dr.RSLR

Se producen por obstrucción de las vías biliares.

19Dr.RSLR

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CLÍNICA DE PROCESOS CLÍNICA DE PROCESOS BENIGNOS:BENIGNOS:

21Dr.RSLR

CLÍNICA DE PROCESOS CLÍNICA DE PROCESOS MALIGNOS:MALIGNOS:

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SIGNOS SIGNOS Y Y SÍNTOMASSÍNTOMAS

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SIGNOS Y SÍNTOMAS DEL SÍNDROME ICTÉRICO Anamnesis Examen físico

Ictericias pre-hepáticas

Hiperpigmentación de heces Color amarillo pálido (rubínico) en conjuntivas, mucosas del paladar y piel

Esplenomegalia (en enfermedades hemolíticas).

Ictericias hepáticas

Edad: niño, adolescente, adulto joven

Inyecciones / transfusiones Pensamos en hepatitis viral

Inapetencia, fiebre, vómitos, astenia

Edad media de la vida

Antecedente de etilismo Pensamos en cirrosis hepática

Hemorragia digestiva

Coluria / hipocolia o acolia

Color amarillo de piel y mucosas

En hepatitis aguda: hepatomegalia moderada indolora

Hígado: En hepatitis fulminante: disminución del tamaño, desaparición de matidez hepática

En cirrosis: aumento de la consistencia indoloro

Bazo: esplenomegalia en hepatitis aguda (20%).

Ictericias post-hepáticas

Dolor abdominal alto

Fiebre pensamos en coledocolitiasis

Escalofríos

Edad avanzada, pensamos en ca. Cabeza de páncreas.

Coluria

Hipocolia o acolia

Color amarillo verdoso (verdínico) de piel y mucosas.

Signo de Courvassier Terrier, pensar en ca. de páncreas

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PATOLOGIAS ASOCIADASPATOLOGIAS ASOCIADAS

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HEPATITIS VIRALHEPATITIS VIRALLa hepatitis viral es una enfermedad infectocontagiosa

que desencadena daño hepático difuso de intensidad variable, desde alteraciones mínimas (hepatitis anictérica)

hasta la necrosis masiva aguda (hepatitis fulminante).

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MANIFESTACIONES CLÍNICASMANIFESTACIONES CLÍNICAS Asintomática: Donde la seroconversión ocurre sin manifestaciones clínicas ni

de laboratorio. Subclínica o Anictérica: Antecedentes de contacto y leves manifestaciones

digestivas con elevación de enzimas hepáticas. Aguda: Caracterizada por:

◦ fiebre ◦ pérdida del apetito ◦ malestar general con cansancio ◦ nauseas, molestias de estómago y vómitos ◦ dolor en la parte alta del abdomen Después de 2 a 4 días aparece:◦ coluria (coloración oscura de la orina), ◦ hipocolia o acolia (pérdida de la pigmentación de las deposiciones), ◦ ictericia (coloración amarilla de piel y mucosas), La ictericia suele ir

precedida por pródomos como fiebre, vómitos, anorexia, etc. Ocasionalmente pueden evolucionar hacia un fallo hepático fulminante.

◦ hepatomegalia (aumento de tamaño del hígado) y ocasionalmente ◦ esplenomegalia (aumento del tamaño del bazo)

Los síntomas iniciales desaparecen entre el 5º y 9º día, persistiendo la ictericia, la cual comienza a regresar después de la 2º semana, observándose una total recuperación entre la 3º y 4º semana en la mayoría de los casos. Alrededor de un 5% de los casos prolonga su sintomatología por un periodo de 2 a 5 meses.

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HEPATITIS TOXICAHEPATITIS TOXICA La hepatitis es un proceso inflamatorio y necrótico de las células

hepáticas que puede ser producido por toxinas, virus, gran diversidad de medicamentos y agentes químicos. Es cada vez más frecuente el hallazgo de daño hepático inducido por estos últimos elementos con presentación de una gama amplia de manifestaciones clínicas y bioquímicas, que van desde la simple elevación asintomática de las cifras de aminotransferasas hasta la presentación clínica de enfermedades como hepatitis aguda y necrosis hepática fulminante.

MECANISMOS DE DAÑO HEPÁTICO POR MEDICAMENTOS Y AGENTES QUÍMICOS

Mecanismo Ejemplo

Tóxico intrínseco DirectoMediado por el metabolismo del

compuesto

Por idiosincrasiahipersensibilidad

Tetracloruro de carbono, arsénico AINES, acetaminofen, Tetracloruro de

carbono

Anticonvulsivantes, halotano, isoniacida, rifampicina

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MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES CLÍNICASCLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas son dolor abdominal, hepatomegalia, ictericia, elevación de las cifras de transaminasas y bilirrubinas. Mención especial amerita la intoxicación por fósforo blanco, presente en productos insecticidas, pirotécnia y manufactura de fertilizantes. El fósforo causa destrucción tisular, con trastorno del metabolismo de los carbohidratos, grasas y protéinas en el hígado. El depósito de glucógeno se inhibe y el depósito de grasa aumenta.

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ESTADIOS CLINICOS DE LA TOXICIDAD POR ACETAMINOFEN

Estadio Signos y Síntomas

I 2-24 hrs post-ingestion II 24-48 hrsIII 48-72 hrs

Anorexia, nausea, vomito, malestar Aumento de SGOT, SPT y bilirrubinas, ictericiaIctericia, hemorragias, encefalopatía, coma, convulsiones, insuficiencia renal

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Síndrome ictérico del primer Síndrome ictérico del primer trimestretrimestre  

PATOLOGIAS ASOCIADASENFERMEDADES GENÉTICA

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La hiperbilirrubinemia : A esta edad, la ictericia se hace

evidente cuando la Bb es mayor de 5-7 mg % y los padres generalmente la perciben cuando el nivel de Bb es de 10-15 mg %, lo que determina muchas veces consultas tardías.

Tenemos :-Hiperbilirrubinemia de predominio indirecto

- Hiperbilirrubinemia de predominio directo

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Hiperbilirrubinemia de Hiperbilirrubinemia de predominio indirectopredominio indirecto

Cuando se encuentra Bb directa mayor de 2 mg %, se habla de ictericia colestásica, esta es siempre patológica, pues implica daño hepático o de vía biliar, que deben identificarse en forma precoz.

Los cuadros que cursan con hiperbilirrubinemia de predominio indirecto son:

a) Ictericia fisiológica: esta comienza al 2º día de vida, llega al máximo entre el 4º y 6º día y se resuelve entre los 10 y 15 días; los niveles de Bb no son muy altos y no requiere tratamiento.

b) Ictericia por incompatibilidad de grupo: en este caso la ictericia se debe a la hemólisis, puede llegar a niveles muy alto y existe el riesgo de daño neurológico.

c) Anemias hemolíticas y no hemolíticas: generalmente son hereditarias y se deben a déficit enzimáticos. 33Dr.RSLR

Hiperbilirrubinemia de Hiperbilirrubinemia de predominio indirectopredominio indirecto

d) Ictericia por leche materna: esta comienza al 6º día de vida, es de resolución lenta y puede sobreponerse a la ictericia fisiológica; el diagnóstico es clínico y no requiere tratamiento.

e) Síndrome de Lucey Driscol: es una causa rara de ictericia, puede cursar con niveles altos de Bb, con riesgo de daño neurológico; es una hiperbilirrubinemia familiar secundaria a una alteración en la glucuronización por acción de sustancias presentes en el suero de la madre y del RN.

  f) Síndrome de Criggler Najjar: es una ictericia no hemolítica

familiar, cursa con hiperbilirrubinemia severa y es secundaria a la ausencia de UDPG transferasa. Se distinguen dos tipos

g) Enfermedad de Gilbert: esta es una enfermedad autosómica dominante de penetrancia variable, se debe a la disminución de actividad de UDPG transferasa y se caracteriza por cursar con hiperilirru-binemia leve y tiene un curso benigno.

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Síndrome de GilbertSíndrome de Gilbert

El síndrome de Gilbert es una alteración hereditaria multifactorial asociada a un elevado nivel de bilirrubina (hiperbilirrubinemia no conjugada) en sangre y por lo general no presenta síntomas, aunque una leve ictericia puede aparecer en condiciones de esfuerzo excesivo, estrés, insomnio, cirugías, ayuno, cuando hay infecciones o tras la ingesta de algunos medicamentos como el paracetamol, ya que la concentración de bilirrubina en la sangre aumenta en estas situaciones. El síndrome cursa fatiga y depresión.

Causas El síndrome de Gilbert se produce por defectos en la captura

y conjugación de la bilirrubina en el hepatocito (célula hepática).

La UGT se encuentra reducida en el Síndrome de Gilbert a un 30 % del valor normal, según análisis de muestras obtenidas por punción-biopsia hepática.

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BILIRRUBINA

+

ALBÚMINA

Bilirrubina indirecta

Bilirrubina Directa

Defecto de conjugación:Ictericia neonatalSind.Crigler NajjarSindrome de Gilbert

Defecto de captura:Sindrome de Gilbert

Defecto de secreción:Sind. de Dubin JohnsonSind. de Rotor

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Frecuencia El Síndrome de Gilbert es una enfermedad que afecta

entre el 5 y el 10% de algunas poblaciones. Suele aparecer en el adolescente o el adulto joven (generalmente es detectada entre los 20 y 30 años de edad)

Síntomas y Signos El principal signo es la aparición de ictericia leve

(coloración amarillenta de la piel), principalmente en épocas de estrés, esfuerzo, enfermedad o falta de alimento.

Se asocia con diarrea severa y neutropenia en pacientes tratados con irinotecan el cual es metabolizado por UGT1A1.[]

Un subconjunto de personas con el síndrome de Gilbert podría tener un riesgo incrementado de toxicidad por paracetamol.

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Síntomas difusosSíntomas difusos

Vértigo, inestabilidad Cierta torpeza o coordinación defectuosa, Fatiga y decaimiento, debilidad generalizada, agotamiento

y cansancio, debilidad en las piernas y los hombros, temblores en las manos y en el cuerpo, dolores musculares, mareos cuando no se ha comido

Frío intenso, pies y manos fríos, sudores nocturnos, tendencia a la hipotensión,

sensaciones de vómito (especialmente a la mañana), intolerancia a algunas comidas, al alcohol, piel escamosa y seca

Palpitaciones del corazón, sensación de ahogo, sensación de presión en la cabeza, glándulas linfáticas hinchadas, comezón o picazón de la piel

Ansiedad ocasional, depresión, sensación de tristeza, nerviosismo en ocasiones, irritabilidad, cambios de humor,

Cierto estupor, desorientación, confusión mental, mente nublada, debilidad intelectual y falta de claridad mental.

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Exámenes Exámenes

Lo más notable es que la bilirrubina total está aumentada, pero la bilirrubina conjugada (directa) está en niveles prácticamente normales. Es poco frecuente que la bilirrubina total supere los 5 mg/dL (El valor normal es hasta 1 mg/dL). Los demás análisis hepáticos como transaminasas (GOT y GPT), fosfatasas alcalinas (FA), gama glutamil transpeptidasa (GGT), albúmina y tiempo de protrombina están dentro de los valores normales.

Hemograma para descartar una posible hemólisis, enfermedad que se caracteriza por la destrucción masiva de glóbulos rojos, los que al convertirse en bilirrubina, pueden dar signos y síntomas similares al Síndrome de Gilbert.

El método de restricción calórica que consiste en realizar un análisis de bilirrubina indirecta y luego someter al paciente a ayuno, para después hacer otro análisis similar. La determinación de bilirrubina sérica antes y después del ayuno muestra un incremento de 2 a 3 veces en los valores absolutos.

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Sindrome de Crigler-NajjarSindrome de Crigler-Najjar Es un trastorno hereditario del metabolismo de la bilirrubina, en el

que ésta no se puede cambiar a su forma soluble en agua, bilirrubina glucorónido. Esto ocasiona ictericia (una coloración amarillenta de la piel y de los ojos) y malformaciones en los órganos.

Nombres alternativos Deficiencia de glucuronil transferasa (Crigler-Najjar tipo I); Síndrome

de Arias (Crigler-Najjar tipo II)

Tipo I: en el síndrome de Crigler-Najjar tipo I, la Hiperbilirrubinemia no conjugada alcanza cifras de 20 a 45 mg/dl. Aparece en el período neonatal y persiste durante toda la vida. Los demás parámetros de la función hepática (transaminasas y fosfatasa alcalina) son normales y no hay señales de hemolisis.

Los glucurónicos de bilirrubina estás prácticamente ausentes en una bilis incolora y no se detecta la expresión del gen UGT1A1. En ausencia de glucuronación la bilirrubina se acumula en el plasma, del cual es eliminada lentamente por otros mecanismos incluyendo su difusión al intestino delgado.

Antes de la llegada de la foroterapia, muchos de los niños afectados de síndrome Crigler-Najjar morían en la infancia debido a una encefalopatía por bilirrubina (querníctero). Los pocos que llegaban a la edad adulta mostraban deterioro neurológico.

40Dr.RSLR

Tipo II: la Hiperbilirrubinemia es algo menor que en el caso anterior alcanzando valores usualmente menores de 20 mg/dl y también están ausentes otras manifestaciones sobre las pruebas hepáticas usuales. Sin embargo.

a) la Hiperbilirrubinemia es menor (entre 6 y 25 mg/dl) b) en consecuencia, la incidencia de querníctero es

menor c) la bilis se encuentra muy coloreada y se encuentra

glucurónidos de bilirrubina, sobre todo los monoglucurónidos

d) se observa actividad de la UGT1A1 en el hígado e) aunque se produce sobre todo en la infancia en

muchos casos solo es detectada mucho más tarde

Como en el caso del tipo I se observan alteraciones en la conjugación de otros productos como los salicilatos, pero en muchos casos, solo es afectada la conjugación de la bilirrubina.

41Dr.RSLR

Síntomas Antecedente familiar del síndrome de Crigler-Najjar Ojos y piel amarilla (ictericia) al segundo o tercer día de

vida, lo cual empeora de forma progresiva Ictericia que persiste más allá de la segunda semana de

vida sin causa obvia Confusión y cambios en el pensamiento (producto de la

toxicidad del cerebro por bilirrubina)

Signos y exámenes Los exámenes utilizados para evaluar la función hepática

son: bilirrubina no conjugada en la sangre (podría estar

altamente elevada) nivel de bilirrubina total (sería alto) bilirrubina conjugada entre baja y ausente biopsia hepática, análisis de enzimas para verificar la baja

actividad o ausencia de la glucuroniltransferasa antecedentes familiares del síndrome de Crigler-Najjar  

42Dr.RSLR

Hiperbilirrubinemia de predominio Hiperbilirrubinemia de predominio

directodirecto  

Muchas veces estos cuadros cursan con Bb total de 8 a 10 mg% lo que puede ser difícil de identificar por los padres, retrasando el diagnóstico.

 Si la Bb directa es mayor de 2 mg %,

independiente del valor de Bb total, debe ser derivado en forma urgente a un centro gastroenterológico para continuar su estudio.

El primer enfoque diagnóstico del síndrome colestásico va dirigido a determinar si se trata de una atresia biliar o si es una colestasia secundaria a un daño hepatocelular:

43Dr.RSLR

a) La atresia de vía biliar (AB) : 1: 8 000 a 1: 15 000 RN vivos.

Se distinguen dos tipos de AB: una forma neonatal o embrionaria, en que la ictericia se presenta desde los primeros días de vida y se acompaña de otras malformaciones como poliesplenia, ausencia de cava inferior y malrotación intestinal; y la biopsia no revela restos ductulares en la placa limitante.

La otra forma es la perinatal, que es más frecuente, generalmente se tiene un período libre de ictericia, no se asocia a malformaciones y en la biopsia, se encuentran restos ductulares en la placa limitante.

44Dr.RSLR

b) Quiste del colédoco: 1 : 13 000 a 1 : 15 000 RN vivos; se clasifica según el segmento del conducto biliar comprometido y la forma más frecuente es la dilatación fusiforme del colédoco o tipo I. El cuadro clínico en los lactantes es similar al de hepatitis Neonatal (HN) o AB, aunque en algunos casos se observa que la ictericia es fluctuante. Puede asociarse con AB; el diagnóstico se realiza con la ecotomografía abdominal y el tratamiento es quirúrgico

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c) La colestasia secundaria a un daño hepatocelular: Se caracteriza por ictericia colestásica acompañada de coluria e hipo o acolia. El cuadro clínico sólo orienta al diagnóstico, no permitiendo descartar la AB. Se deben realizar diversos exámenes para diferenciar la HN de AB, ninguno de los exámenes en forma aislada tiene un 100% de eficiencia por lo que habitualmente se realizan varios de ellos, siendo los más utilizados la gama glutamil transferasa (GGTP), el sondeo duodenal, el cintigrama biliar, la biopsia hepática.

La gama glutamil transpeptidasa (GGTP) es una enzima indicadora de colestasia, el valor normal a los 2 meses es de 12 U/lt y en la AB se encuentran valores sobre 300 U/lt.

 

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