142-411-1-pb

8/20/2019 142-411-1-PB

1/14

198

Fibrosis Hati

Oeij Anindita AdhikaBagian Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha

Abstract Liver fibrosis is the excessive accumulation of an extracellular matrix proteins that occurs in

most types of chronic liver diseases. Advanced liver fibrosis results in cirrhosis, liver failure, and oftenrequires liver transplantation. The knowledge of the cellular and molecular mechanisms of liver fibrosishas greatly advanced This paper describes some molecular events that occur following hepatic stellate cellactivation and its role in fibrogenesis. Reversibility of advanced liver fibrosis in patients has been recentlydocumented, which has stimulated researchers to develop antifibrotic drugs. Emerging antifibrotictherapies are aimed at inhibiting the accumulation of fibrogenic cells and/or preventing the deposition ofextracellular matrix proteins. Although many therapeutic interventions are effective in experimentalmodels of liver fibrosis, their efficacy and safety in humans are unknown. This review summarizes recent

progress in the study of the pathogenesis and diagnosis of liver fibrosis and discusses current antifibroticstrategies.

Key words: liver fibrosis, hepatic stellate cell, cytokines, growth factors, antifibrotic strategies

PendahuluanFibrosis hati terjadi sebagai

akibat kerusakan hati kronik dalamhubungannya dengan akumulasi proteinmatriks ekstraselular (extracellular matrix,ECM ) yang khas bagi kebanyakan jenispenyakit hati kronik. Penyebab utamafibrosis hati di negara industri meliputiinfeksi HCV kronik, penyalahgunaanalkohol, dan nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Akumulasi protein ECMmendistorsi arsitektur hati sebagai

akibat pembentukan parut;perkembangan selanjutnya berupanoduli dari hepatosit yang beregenerasiakan menjadikan sirosis. Sirosismengakibatkan disfungsi hepatoselulardan peningkatan resistensi intrahepatikterhadap aliran darah, yangmenyebabkan insufisiensi hati danhipertensi portal.1-4

Fibrogenesis hati dianggap

sebagai proses yang pasif danireversibel, parenkim hati yang kolaps

akan digantikan oleh jaringan yang kayaakan kolagen. Dewasa ini, fibrosis hatidiangggap sebagai suatu model responpenyembuhan luka terhadap jejas hatikronik. Hingga tahun 1980-an, perhatianilmuwan terhadap fibrosis hati masihrelatif rendah; keadaan ini berbalik,ketika sel stelat hati (hepatic stellate cells,HSCs) yang sebelumnya dikenalsebagai liposit, sel Ito, atau selperisinusoidal, diidentifikasi sebagai selutama penghasil kolagen dalam hati.1,2,5

Sel ini -pertama kali dideskripsikan olehvon Kupffer pada tahun 1876 akanmengalami aktivasi fenotipik yangmenonjol dalam penyakit hati kronik.1 Metode untuk memperoleh sel stelatdari hati rodentia dan manusia telahdistandarisasi pada tahun 1980-an, dankultur yang diperpanjang pada plastic telah diterima sebagai model untukpenelitian HSCs aktif.1,3 Sinyal kunci

yang mengatur aksi fibrogenik HSCs

8/20/2019 142-411-1-PB

2/14

Fibrosis Hati

(Oeij, Anindita Adhika)

199

telah digambarkan. Modeleksperimental untuk penelitianfibrogenesis hati pada tikus dan mencittransgenik telah dikembangkan. Di

klinik, proses permulaan fibrosis hatihingga sirosis dapat diamati pada pasiendengan infeksi HCV kronik. Fibroser cepat dan lambat telah diidentifikasi,faktor genetik dan lingkungan yangmempengaruhi progresi fibrosissebagian telah ditemukan. Para penelitipun dipacu untuk mencari terapiantifibrotik. Meskipun demikian, terapipaling efektif untuk fibrosis hati tetaplah

dengan menghilangkan agen penyebab.Sejumlah obat mampu mengurangiakumulasi jaringan parut pada modeleksperimental lesi hati kronik. Usahamengembangkan marker noninvasifuntuk menilai fibrosis hati diharapkandapat memudahkan desain uji klinik.1,6

Dewasa ini, NASH merupakanpenyebab utama fibrosis hati. NASHdianggap sebagai bagian dari penyakit

perlemakan hati nonalkoholik.Gambarannya berkisar dari steatosishingga sirosis, dan berakhir sebagaikarsinoma hepatoselular.1,3 NASHadalah komponen dari sindrommetabolik yang ditandai obesitas,diabetes mellitus tipe 2, dislipidemia,dengan resistensi insulin. Denganmeningkatnya prevalensi obesitas, perludiantisipasi prevalensi NASH.1

Perjalanan Penyakit dan DiagnosisOnset fibrosis hati biasanya

tersembunyi, pada umumnyamorbiditas dan mortalitas terjadi setelahsirosis berkembang. Pada kebanyakanpasien, progresi menuju sirosis terjadisetelah interval 15-20 tahun.1,2 Komplikasi mayor dari sirosis meliputiasites, gagal ginjal, ensefalopati hepatik,perdarahan varises. Pasien dengan

sirosis dapat tetap bebas dari komplikasi

mayor untuk beberapa tahun(compensated cirrhosis). Decompensatedcirrhosis mempunyai survival yangpendek, dan transplantasi hati

merupakan satu-satunya terapi yangefektif. Fibrosis hati berkembang cepatmenjadi sirosis pada episode berulanghepatitis alkoholik akut berat, hepatitissubfulminan, dan kolestasis fibrosispada pasien dengan reinfeksi HCVsetelah transplantasi hati. Perjalananpenyakit fibrosis hati dipengaruhi faktorgenetik dan lingkungan (Tabel 1). Studiepidemiologik mencatat adanya

polimorfisme dari sejumlah genkandidat yang bisa mempengaruhiprogresi fibrosis hati pada manusia.Faktor genetik ini dapat menjelaskanadanya respon beragam terhadap agenpenyebab yang sama yang ditemukanpada pasien-pasien dengan penyakithati kronik.1

Biopsi hati dianggap sebagaimetode gold-standard untuk pemeriksaan

fibrosis hati. Pemeriksaan histologikberguna untuk mengidentifikasipenyebab yang mendasari penyakit hatidan menilai derajat nekroinflamasi danderajat fibrosis. Derajat fibrosis dinilaimenggunakan skala Metavir (I-IV) atauskor Ishak (I-V). Pewarnaan khususprotein ECM (misalnya, Sirius red) dapatdigunakan untuk menghitung derajatfibrosis, yaitu menggunakan analisismorfometrik dengan bantuan komputer.

Karena biopsi hati merupakan prosedurinvasif, sedangkan hasil pemeriksaanhistologik bervariasi intra dan interpeneliti dan tidak memprediksikanprogresi penyakit, maka diperlukansuatu metode noninvasif yangsederhana dan dapat dipercaya untukmenilai fibrosis hati. Skor yang meliputitest laboratorium rutin, seperti hitungtrombosit, kadar aminotransferase

serum, waktu protrombin, dan kadar

8/20/2019 142-411-1-PB

3/14

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 198-210

200

protein fase akut diusulkan. Kadarprotein serum yang berhubunganlangsung dengan proses fibrogenik hati

juga digunakan sebagai marker

pengganti, meliputi N-terminal propeptide dari kolagen tipe III, asamhialuronat, tissue inhibitor ofmetalloproteinase type 1 (TIMP-1), danYKL-40 (disebut juga HCgp-39, humancartilage glycoprotein 39).1,6 Walaupunskor tersebut bermanfaat dalammendeteksi fibrosis lanjut (sirosis),

fibrosis minimal, atau tidak ada fibrosis,tapi skor tersebut tidak efektif untukmembedakan stadium intermediat darifibrosis. Demikian juga, marker spesifik

fibrosis dapat menggambarkanfibrogenesis dalam organ lain (misalnya,fibrosis pankreas pada pasien alkoholik).Pada akhirnya, fibrosis hati dapatdiperhitungkan dengan teknik imaging.Ultrasonografi, computed tomography, danMRI dapat mendeteksi perubahan dalam

parenkim hati dari fibrosis moderathingga berat. USG dapat mendeteksi

sirosis hati berdasarkan perubahanekogenisitas dan nodularitas, jugatanda-tanda hipertensi portal.Bagaimanapun, USG sangat tergantungkepada operator, dan peningkatanekogenisitas hati tidak dapatmembedakan steatosis dari fibrosis.Metode noninvasif meliputi profilprotein, menggunakan teknologiproteomik dan teknologi glikomik, yang

didasarkan pada DNAsequencer / fragment analyzers, dapatmemberikan profil protein serum N- glycans. Metode ini telah divalidasi,sehingga diagnosis noninvasif dari hatidapat menjadi praktik klinikal rutin.1

Patogenesis Fibrosis HatiFibrosis hati merupakan hasil

dari respon penyembuhan luka terhadaplesi berulang. Setelah jejas hati akut

(contoh: hepatitis virus), sel parenkimberegenerasi untuk menggantikan selnekrotik atau apoptotik. Proses iniberhubungan dengan respon inflamasidan deposisi terbatas dari ECM. 3,7,8 Jika

jejas hati menetap, akhirnya regenerasihati gagal, hepatosit digantikan ECM,termasuk kolagen fibrilar. Distribusimateri fibrosa ini tergantung penyebab

jejas hati. Pada hepatitis virus kronik

dan penyakit kolestatik kronik, jaringan

ikat permulaan terbentuk di sekeliling portal tracts; sedangkan pada penyakit

hati alkoholik, terbentuk di areaperisentral dan perisinusoidal. Apabilapenyakit hati fibrotik berlanjut, progresipenyakit berlangsung dari berkaskolagen menuju jembatan fibrosis,kemudian menuju sirosis.1,8

Fibrosis hati berhubungandengan perubahan dalam jumlah dankomposisi ECM. Pada stadium lanjut,hati mengandung kira-kira 6 kali lebih

banyak ECM daripada normal, meliputikolagen (I, III, dan IV), fibronektin,undulin, elastin, laminin, hyaluronan,dan proteoglikan. Akumulasi ECMdihasilkan baik dari peningkatan sintesismaupun pengurangan degradasi.Penurunan aktivitas ECM-removing MMPs terutama berhubungan denganekspresi berlebihan inhibitor spesifik(TIMPs).1-3,8

Sel stelat adalah sel penghasil

ECM utama. Pada hati normal, HSCsberada dalam spatium Disse danmerupakan tempat cadangan utamavitamin A. Pada jejas kronik, HSCsmenjadi aktif atau bertransdiferensiasimenjadi sel seperti miofibroblas; prosesini memerlukan bahan-bahan kontraktil,proinflamasi, dan fibrogenik. HSCs aktifbermigrasi dan berakumulasi pada sisiperbaikan jaringan, mensekresikan

sejumlah besar ECM dan mengatur

8/20/2019 142-411-1-PB

4/14

Fibrosis Hati


201

degradasi ECM.1,2 PDGF yangdihasilkan terutama oleh sel Kupffer,merupakan mitogen predominan untukmengaktifkan HSCs. Sintesis kolagen

dalam HSCs diatur pada level transkripsional dan posttranskripsional.Peningkatan stabilitas mRNA kolagenmenengahi peningkatan sintesis kolagendalam HSCs yang aktif. Dalam sel-selini, regulasi kolagen posttranskripsionaldiperintahkan oleh sequences dalam regio3’ untranslated region melalui RNA-binding protein CP2, juga stem-loopstructure dalam 5’ end of collagen

mRNA. Hal yang sangat menarik adalahHSCs mengekspresikan sejumlah marker

neuroendokrin (contoh: reelin, nestin,neurotrophins, synaptophysin, dan glial- fibrillary acidic protein) dan mempunyaireseptor untuk neurotransmiter. HSCs

yang diam mengekspresikan marker yang khas adiposit (PPAR, SREBP-1c,dan leptin), sedangkan HSCs aktif

mengekspresikan marker miogenik ( smooth muscle actin, c-myb, dan myocyteenhancer factor-2).1

Miofibroblas yang berasal daricabang-cabang kecil vena portae hepatisakan berproliferasi di sekeliling saluranempedu pada fibrosis hati yang

Tabel 1. Faktor Genetik dan Nongenetik yang Berhubungan dengan Progresi Fibrosis

pada Berbagai Jenis Penyakit Hati Kronik

Jenis Penyakit Hati Gen Kandidat Faktor Nongenetik

Infeksi HCV kronik HFE (hereditary hemochromatosis gene) Asupan alkoholAngiotensinogen Koinfeksi HIV dan/ atau HBVTGF-1 Usia saat infeksi akutTNF- Transplantasi hati

ApoE (apolipoprotein E) Diabetes mellitusMEH (microsomal epoxide hydroxylase) Tidak ada respon terhadap terapi

MCP-1 (monocyte chemotactic protein type 1)MCP-2 (monocyte chemotactic protein type 2)Faktor V (Leiden)

Diinduksi alkohol IL-10 (interleukin 10) Asupan alkoholIL-1 (interleukin 1 Episodehepatitis alkoholikADH (alcohol dehydrogenase)ALDH (aldehyde dehydrogenase)CYP2E1 (cytochrome P450, family 2,subfamily e, polypeptide 1)TNF-

CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen type 4) TAP2 (transporter-associatedantigen-processing type 2)MnSOD (manganese superoxide dismutase)

NASH HFE UsiaAngiotensinogen Beratnya obesitasTGF-1 Diabetes mellitus

HipertrigliseridemiaPBC IL-1

TNF-ApoE

8/20/2019 142-411-1-PB

5/14


202

Hepatitis autoimun HLA-II (human leucocyte antigen Hepatitis autoimun tipe IItype II haplotypes) Tidak ada respon terhadap terapi

diinduksi kolestasis untuk memulaideposisi kolagen. HSCs danmiofibroblas berbeda dalam marker selspesifik dan respon terhadap stimulusapoptotik. Kultur sel punca

hematopoietik CD34’CD38- denganfaktor pertumbuhan yang bervariasimemperlihatkan pembentukan HSCsdan miofibroblas yang berasal darisumsum tulang yang menginfiltrasi hatimanusia yang mengalami remodelling

jaringan. Data tersebut menyokongdugaan bahwa sel yang berasal darisumsum tulang dapat menginfiltrasi hatimanusia dan menjadi sumber sel

fibrogenik. Sumber potensial lainnya(misalnya, epithelial-mesenchymaltransition dan fibrosit yang bersirkulasi)belum pernah didemonstrasikan dalamhati. Peranan masing-masing sel dalamfibrogenesis hati mungkin tergantungpada penyebab jejas hati. SementaraHSCs adalah jenis sel fibrogenik utamadi area perisentral, miofibroblas portalmungkin predominan bila jejas hatiterjadi di sekeliling portal tracts.1-3

Suatu keadaan salingmempengaruhi yang kompleks antar selhati yang berlainan jenis terjadi selamafibrogenesis hati. Hepatosit adalah targetdari kebanyakan agen hepatotoksik(meliputi virus hepatitis, metabolitalkohol, dan asam empedu). Hepatosityang rusak melepaskan ROS (reactiveoxygen species) dan mediator fibrogenik,serta menginduksi rekruitmen sel darah

putih oleh sel-sel yang terinflamasi.Apoptosis hepatosit yang rusakmerangsang aksi fibrogenik darimiofibroblas hati. Sel-sel inflamasi yaitulimfosit atau sel polimorfonuklearmengaktifkan HSCs untukmenyekresikan kolagen. HSCs yangaktif menyekresikan kemokin inflamasi,mengekspresikan cell adhesion molecules,

dan mengatur aktivasi limfosit.4,5,7 Dengan demikian, terjadi suatulingkaran setan dimana sel inflamasi dansel fibrogenik saling merangsang.Fibrosis dipengaruhi oleh subset T helper yang berbeda, respon Th2 berhubungandengan fibrogenesis yang lebih aktif. SelKupffer adalah makrofag residen yangberperan utama dalam inflamasi hatidengan melepaskan ROS dan sitokin.1,4-6

Pada penyakit kolestatik kronik(misalnya, sirosis bilier primer dankolangitis sklerosis primer), sel epitelmerangsang akumulasi miofibroblasportal untuk memulai deposisi kolagendi sekitar saluran empedu yang rusak.Pada akhirnya, perubahan komposisiECM dapat langsung merangsangfibrogenesis. Kolagen tipe IV, fibrinogen,urokinase type plasminogen activator merangsang HSCs residen denganmengaktifkan sitokin laten seperti TGF-

1. Kolagen fibrilar dapat mengikat danmerangsang HSCs melalui discoidindomain receptor DDR2 dan integrins.1,3 Selain itu, ECM dapat berperan sebagaireservoir untuk faktor pertumbuhan danMMPs.1

8/20/2019 142-411-1-PB

6/14

Fibrosis Hati


203

Gambar 1. Mekanisme Fibrosis Hati1

8/20/2019 142-411-1-PB

7/14


204

Penelitian Genetik pada Rodentia danManusia

Penelitian yang ekstensifmengenai fibrosis hati pada mencit

transgenik telah menyingkapkan genkunci yang menengahi fibrogenesis hati.Gen yang mengatur apoptosis dan/ataunekrosis hepatoselular (contoh: Bcl-xL,Fas) mempengaruhi luas kerusakan hatidan respon fibrogenik selanjutnya. Genyang mengatur respon inflamasi

terhadap jejas (contoh: IL-1, IL-6, IL-10,

dan IL-13, IFN-, SOCS-1, danosteopontin) menentukan respon

fibrogenik terhadap jejas. Gen yangmenengahi pembentukan ROS (contoh:NADPH oxidase) mengatur baikinflamasi maupun deposisi ECM. Faktorpertumbuhan fibrogenik (contoh: TGF-

1, FGF), substansi vasoaktif(angiotensin II, norepinefrin), danadipokin (leptin dan adiponektin)dibutuhkan untuk perkembanganfibrosis. Sedangkan, pembuangan dari

kolagen yang berlebihan setelahpenghentian jejas hati diatur oleh

TIMP-1 dan TGF-1. 1,7,8 Pada penyakit hati alkoholik,

gen kandidat meliputi gen yangmengode enzim-enzim untukmetabolisis alkohol dan protein yangterlibat dalam toksisitas hati.Polimorfisme gen yang mengodedehidrogenase alkohol, dehidrogenasealdehida, dan sitokrom P450 berperan

dalam kerentanan individual terhadapalkoholisme, sedangkan peranannyadalam progresi penyakit hati hingga kinimasih kontroversial. Variasi dalam genyang mengode mediator inflamasi

(contoh: TNF-, IL-1, IL-10, dancytotoxic T lymphocyte antigen-4 [CTLA-4]), reseptor lipopolisakarida CD 14, danantioksidan (contoh: superoxidedismutase) mungkin mempengaruhi

progresi penyakit hati alkoholik. Pada

penyakit kolestatik kronik seperti PBC,

polimorfisme pada IL-1, antagonis

reseptor IL-1, dan gen TNF- berhubungan dengan progresi penyakityang lebih cepat. Beberapa alel dariapolipoprotein gen E mempengaruhirespon terhadap terapi PBC denganasam ursodeoksikolat; hal inimendukung pernyataan bahwapolimorfisme genetik dapatmemprediksikan respon terapeutik.1 Variasi genetik juga berperan dalamkerentanan terhadap infeksi HCVpersisten, respon terhadap obat

antivirus, dan progresi penyakitnya.Polimorfisme dari gen yang terlibatdalam respon imun terhadap infeksiHCV (contoh, transporter yangberhubungan dengan antigen processing 2, mannose-binding lectin, dan alel HLA-IIspesifik) dan agonis fibrogenik

(angiotensinogen dan TGF-1)mempengaruhi progresi fibrosis. Efekfibrogenik dari heterozigositas pada

mutasi C282Y dari gen hemokromatosispada pasien hepatitis C kronik masihkontroversial. Sementara itu, hanyasedikit yang diketahui tentang faktorgenetik dan NASH; polimorfisme padamediator fibrogenik seperti

angiotensinogen dan TGF-1 mungkinberhubungan dengan penyakit hati yanglebih berat. 1,4

Sitokin Utama yang Terlibat dalam

Fibrosis HatiSitokin mengatur respon

inflamasi terhadap jejas yangmeyebabkan fibrogenesis hati in vivodan in vitro. Monocyte chemotactic proteintype 1 dan RANTES (nama umum untukCCL5) merangsang fibrogenesis,

sementara IL-10 dan IFN- menunjukkanefek berlawanan. Diantara faktor

pertumbuhan, TGF-1 tampaknya

menjadi mediator utama dalam

8/20/2019 142-411-1-PB

8/14

Fibrosis Hati


205

fibrogenesis manusia. TGF- menyebabkan transisi HSC menjadi selseperti miofibroblas, merangsangsintesis protein ECM, dan menghambatdegradasinya. Strategi yang ditujukanuntuk menghambat sintesis TGF-1dan/atau jalur isyarat, secara menyolokmengurangi fibrosis pada modeleksperimental. Sementara itu, PDGFadalah mitogen yang paling potensialuntuk HSCs; inhibisinya menurunkanfibrogenesis hati eksperimental. 1,4,5

Sitokin yang bersifat vasoaktif juga mengatur fibrogenesis hati.

Substansi vasodilator (contoh: nitratoksida, relaxin) menunjukkan efekantifibrotik, sedangkan vasokonstriktor(contoh: norepinefrin, angiotensin II)menunjukkan efek yang berlawanan.Endothelin-1 merupakanvasokonstriktor kuat yang merangsangfibrogenesis melalui reseptor tipe A.Diantara sitokin vasoaktif, angiotensin IItampaknya memainkan peranan utama

dalam fibrogenesis hati. Angiotensin IIadalah peptida efektor dari sistem renin-angiotensin, yang merupakan regulatormayor dalam homeostasis tekanan arteripada manusia. Komponen kunci darisistem ini diekspresikan lokal pada hatiyang terjejas kronik, dan HSCs yangaktif de novo menghasilkan angiotensinII. Intervensi farmakologikal dan/atauablasi genetik sistem renin-angiotensinsecara menyolok akan mengurangi

fibrosis hati eksperimental. AngiotensinII menginduksi inflamasi hati danmerangsang serangkaian aksi fibrogenikdalam HSCs aktif, yang mencakupproliferasi sel, migrasi sel, sekresi sitokinproinflamasi, dan sintesis kolagen.1,7,8 Aksi-aksi ini sebagian besar ditengahioleh ROS yang dihasilkan oleh bentuknonfagositik NADPH oxidase. NADPHoxidase yang terdapat dalam sel

fibrogenik aktif menghasilkan ROS

dengan level relatif rendah pada kondisibasal dan menghasilkan level oksidanyang tinggi sebagai respon terhadapsitokin, merangsang jalur intraselular

yang sensitif redox. NADPH oxidase jugamemainkan peranan kunci dalam aksiinflamasi sel Kupffer. Gangguanterhadap NADPH oxidase melindungimencit dari perkembangan jejas hatiberat yang disebabkan asupan alkoholyang berkepanjangan dan/atau ligasiductus biliaris.1

Adipokin adalah sitokin yangterutama berasal dari jaringan adiposa,

juga mengatur fibrogenesis hati. Leptindiperlukan untuk aktivasi HSCs danperkembangan fibrosis. Sebaliknya,adiponektin secara menyolokmenghambat fibrogenesis hati in vitrodan in vivo. Aksi dari sitokin-sitokintersebut boleh jadi menjelaskanmengapa obesitas mempengaruhiperkembangan fibrosis pada pasiendengan hepatitis C kronik.1

Jalur Isyarat Intraselular MenengahiFibrogenesis Hati

Data mengenai jalur-jalurintraselular yang mengatur fibrogenesishati terutama diperoleh dari penelitianyang menggunakan HSCs kultur,sementara pengertian tentang perananHSCs in vivo dikembangkan melaluipenelitian pada mencit knockout.Beberapa protein kinase yang diaktifkan

oleh mitogen mengatur aksi fibrogenikutama dari HSCs. Kinase yangdiregulasi ekstraselular dan yangpelepasannya dirangsang oleh jejas hatiyang diinduksi eksperimentalmenengahi proliferasi dan migrasiHSCs. Sebaliknya, c-Jun N-terminal kinase mengatur apoptosis hepatosit, jugasekresi sitokin proinflamasi oleh HSCskultur. Jalur isyarat focal adhesion kinase

P13K-Akt menengahi aksi fibrogenik

8/20/2019 142-411-1-PB

9/14


206

yang diinduksi agonis dalam HSCs. Jalur isyarat TGF-ß1-activated Smadmerangsang fibrosis hati eksperimentaldan merupakan target potensial untuk

terapi. Jalur PPAR mengatur aktivasiHSC dan fibrosis hati eksperimental.

PPAR- ligands menghambat aksifibrogenik dalam HSCs dan mengurangifibrosis hati in vivo. NF-B mungkinmempunyai aksi inhibisi pada fibrosishati. Penelitian baru-baru inimendukung peranan jalur intraselularyang dipandu oleh Toll-like receptors dan-cathepsin.1

Patogenesis Fibrosis pada PenyakitHati yang Lain

Patogenesis fibrosis hatitergantung pada etiologi yangmendasarinya. Pada penyakit hati yangdiinduksi alkohol, alkohol mengubahpopulasi bakteri usus dan menghambatmotilitas intestinum, mengakibatkanpertumbuhan berlebih flora Gramnegatif. Lipopolisakarida meningkatdalam darah porta dan mengaktifkan selKupffer melalui CD-14/Toll-likereceptor-4 complex untuk menghasilkanROS melalui NADPH oxidase. Oksidanmengaktifkan NF-B sel Kupffer yangakan meningkatkan produksi TNF-.TNF- menginduksi infiltrasi neutrofildan merangsang produksi oksidanmitokondria dalam hepatosit, yangmenjadikan hepatosit peka dan

mengalami apoptosis. Asetaldehida,hasil metabolisis alkohol yang utama,dan ROS mengaktifkan HSCs danmemicu sinyal inflamasi dan fibrogenik.1 Patogenesis fibrosis hati yang diinduksiHCV belum dipahami sepenuhnyakarena belum ada model rodentiadengan infeksi HCV persisten. HCVmeluputkan pemantauan respon imunyang diarahkan HLA-II dan menginfeksi

hepatosit, menyebabkan stres oksidatif

dan menginduksi rekruitmen selinflamasi; juga faktor yang menujuaktivasi HSCs maupun deposisi kolagen.Beberapa protein HCV dapat langsung

merangsang aksi inflamasi danfibrogenik dari HSCs.1,4,8 Pada penyakitkolestatik kronik, seperti PBC, limfosit Tdan sitokin menengahi kerusakansaluran empedu persisten. Sel–selsaluran empedu melepaskan mediatorfibrogenik yang mengaktifkanmiofibroblas portal untukmenyekresikan ECM. Selanjutnya, HSCsperisinusoidal menjadi aktif, dan berkas

fibrotik berkembang. Patogenesisfibrosis hati yang berhubungan denganNASH belum dipahami. Obesitas,diabetes mellitus tipe 2, dandislipidemia merupakan kondisi yangberhubungan. Suatu model 2 ”pukulan”telah diusulkan: hiperglikemia danresistensi insulin yang akanmenyebabkan kadar asam lemak bebasserum meningkat, sehingga

mengakibatkan steatosis hati. Pada”pukulan” kedua, stres oksidatif dansitokin proinflamasi menyebabkanapoptosis hepatosit dan rekruitmen selinflamasi, menuju fibrosis progresif.1

Apakah Fibrosis Hati Reversibel?Berlawanan dengan pandangan

tradisional yang menyatakan bahwasirosis bersifat ireversibel, bukti baru-baru ini menunjukkan bahwa fibrosis

lanjut bersifat reversibel.1-3 Pada modelfibrosis eksperimental, penghentian jejashati menghasilkan regresi fibrosis. Padamanusia, resolusi spontan fibrosis hatidapat terjadi setelah keberhasilanpengobatan terhadap penyakit yangmendasarinya. Hal ini terjadi padapasien dengan kelebihan besi dantembaga, jejas hati yang diinduksialkohol, hepatitis C, B, dan D kronik,

hemokromatosis, sirosis bilier sekunder,

8/20/2019 142-411-1-PB

10/14

Fibrosis Hati


207

NASH, dan hepatitis autoimun.Mungkin dibutuhkan waktu bertahun-tahun untuk memperoleh regresi yangsignifikan; waktunya pun bervariasi

tergantung penyebab yang mendasaripenyakit hati dan tingkatkeganasannya.1 Infeksi HCV kronikmerupakan kasus yang paling ekstensifditeliti; terapi (IFN dan ribavirin)dengan viral clearance menghasilkanperbaikan fibrosis.1,2 Hal yang pentingadalah bahwa hampir separuh pasiendengan sirosis memperlihatkan reversalhingga derajat yang signifikan. Apakah

efek yang menguntungkan ini diikutidengan perbaikan klinikal jangkapanjang, termasuk penurunan hipertensiportal, belum diketahui.1

Peningkatan aktivitaskolagenolitik merupakan mekanismeutama dari resolusi fibrosis. Kolagenfibrilar (I dan III) diturunkan oleh MMPsinterstitial (MMP-1, -8, dan -13 padamanusia dan MMP-13 pada rodentia.

Selama resolusi fibrosis, aktivitas MMPmeningkat sehubungan dengan denganpenurunan cepat ekspresi TIMP-1.Terjadi degradasi parsial kolagenfibrilar, sementara itu, perubahaninteraksi antara HSCs aktif dan ECMakan menimbulkan apoptosis.Pembuangan HSCs aktif dengan caraapoptosis mendahului resolusi fibrosis.Stimulasi reseptor kematian pada HSCsaktif dan penurunan faktor survival,

termasuk TIMP-1, dapat memacuapoptosis HSC.1-3

Beberapa pertanyaan yangbelum dapat dijawab: Dapatkah kitasecara farmakologikal mempercepatresolusi fibrosis pada manusia?Dapatkah hati yang fibrotik mengalamiregresi lengkap menjadi hati yangnormal? Apakah reversibilitas fibrosissama pada semua jenis penyakit hati?

Walaupun kasus resolusi fibrosis

lengkap telah dilaporkan, harusdipertimbangkan bahwa beberapaderajat fibrosis tidak dapat dihilangkan.Resolusi mungkin dibatasi oleh rantai

silang ECM dan kegagalan apoptosisHSCs aktif.1

Pendekatan Terapeutik terhadapPengobatan Fibrosis Hati

Tidak ada pengobatan standaruntuk fibrosis hati. Walaupun penelitianeksperimental mengenai pengobatanantifibrotik telah berhasil mencegahprogresi fibrosis pada rodentia, khasiat

dari kebanyakan pengobatan tersebutbelum terbukti pada manusia. Kesulitanpenelitian untuk membuktikan khasiatantifibrotik pada manusia disebabkanadanya kebutuhan untuk melaksanakanbiopsi hati serial demi menilai secaraakurat perubahan dari fibrosis hati,kebutuhan akan penelitianberkesinambungan berjangka panjang,dan adanya fakta bahwa manusiamungkin kurang sensitif terhadap terapiantifibrotik hati dibandingkan denganrodentia. Perkembangan markernoninvasif yang dapat dipercaya untukfibrosis hati seharusnya memberikandampak positif terhadap desain ujiklinik. Terapi antifibrotik yang idealseharusnya bersifat spesifik untuk hati,ditoleransi dengan baik pada pemberian

jangka lama, dan efektif dalammengurangi deposisi kolagen yang

berlebihan tanpa mempengaruhi sintesisECM normal.1

Penghilangan dari agenpenyebab merupakan intervensi yangpaling efektif dalam pengobatan fibrosishati.1,2 Strategi ini telah dibuktikanefektif pada kebanyakan etiologipenyakit hati kronik. Untuk pasiensirosis dengan komplikasi, transplantasihati merupakan pendekatan kuratif

satu-satunya hingga saat ini.

8/20/2019 142-411-1-PB

11/14


208

Transplantasi memperbaiki survival dankualitas hidup. Namun demikian, padapasien dengan sirosis yang diinduksiHCV, infeksi virus setelah transplantasi

dapat berulang, sehingga terjadihepatitis kronik agresif dan progresimenuju sirosis umum terjadi.

Karena inflamasi mendahuluidan mempercepat progresi fibrosis hati,diusulkan penggunaan obatantiinflamasi. Kortikosteroid hanyadiindikasikan untuk pengobatan fibrosishati pada pasien dengan hepatitisautoimun dan hepatitis alkoholik akut.

Strategi lain adalah inhibisi akumulasiHSCs aktif dengan mengatur aktivasidan/atau proliferasi atau memajukanapoptosisnya.1 Antioksidan sepertivitamin E, silymarin, phosphatidylcholine,dan S-adenosyl-L-methionine menghambataktivasi HSC, mencegah apoptosishepatosit, dan mengurangi fibrosis hatieksperimental.1,2 Antioksidanmenunjukkan efek yang

menguntungkan pada pasien denganpenyakit hati alkoholik dan NASH.1 Gangguan sintesis TGF dan/atau jalurisyarat mencegah pembentukan parutpada fibrosis hati eksperimental. Sebagaitambahan, pemberian faktorpertumbuhan (contoh, IGF, hepatocyte growth factor , dan cardiotrophin) ataupenghantarannya dengan terapi gendapat mengurangi fibrosis hatieksperimental. Meskipun demikian,

pendekatan terakhir ini belum diujikanpada manusia dan mungkin dapatmencegah perkembangan kanker.Substansi yang menghambat jalurtransduksi sinyal kunci yang terlibatdalam fibrogenesis hati juga mempunyaipotensi untuk mengobati fibrosis hati.Mereka meliputi pentoxifylline (inhibitorfosfodiesterase), amiloride (inhibitorpompa NA+/H+), dan S-

farnesylthiosalicylic acid (antagonis Ras).

Ligands dari PPAR dan/atau PPARseperti thiazolindiones menunjukkan efekyang menguntungkan pada fibrosis hatieksperimental dan pada pasien dengan

NASH. Inhibisi sistem renin-angiotensinboleh jadi merupakan strategi yangpaling menjanjikan dalam pengobatanfibrosis hati. Inhibitor renin-angiotensindigunakan secara luas sebagai agenantifibrotik pada pasien denganpenyakit ginjal kronik dan penyakit

jantung kronik, serta tampaknya amanuntuk penggunaan jangka panjang.Namun hanya sedikit informasi yang

tersedia mengenai penerapanpendekatan ini pada pasien denganpenyakit hati kronik. Penelitianpendahuluan pada pasien denganhepatitis C kronik dan NASHmendukung bahwa agen yangmemblokade renin-angiotensin boleh

jadi mempunyai efek yangmenguntungkan terhadap progresifibrosis. Pasien transplantasi yang

menerima inhibitor sistem renin-angiotensin untuk terapi antihipertensimemperlihatkan progresi fibrosis yanglebih kecil daripada pasien yangmenerima obat jenis lain.Bagaimanapun, pendekatan ini tidakdapat direkomendasikan hinggadiperoleh hasil uji klinik. Blokadereseptor endothelin-1 tipe A danadministrasi vasodilator (prostaglandinE2 dan donor nitric oxide)

memperlihatkan aktivitas antifibrotikpada rodentia, sementara efek padamanusia tidak diketahui. Senyawaherbal yang banyak digunakan secaratradisional di negara-negara Asia untukmengobati penyakit hati, dilaporkanmempunyai efek antifibrotik; meliputiSho-saiko-to, glycyrrhizin, dan saviamiltiorhiza. Pendekatan alternatif adalahinhibisi produksi kolagen dan/atau

promosi degradasinya. Inhibitor dari

8/20/2019 142-411-1-PB

12/14

Fibrosis Hati


209

prolyl-4 hydroxylase dan halofuginonemencegah perkembangan sirosis hatieksperimental dengan menghambatsintesis kolagen. MMP-8 dan urokinase-

type plasminogen activator merangsangdegradasi kolagen in vivo. Khasiat obatini pada manusia tidak diketahui, danmungkin menghasilkan efek yang tidakdiinginkan. Akhirnya, infusi sel puncamesenkhimal memperbaiki fibrosis yangdiinduksi eksperimental, yangmenyokong potensi pendekatan inidalam terapi penyakit hati kronik.

Keterbatasan pengobatan

antifibrotik adalah bahwa obatantifibrotik tidak diambil secara efisienoleh HSCs aktif dan memberikan efeksamping yang tidak diinginkan.Penghantaran spesifik sel kepada HSCsdapat menjadi solusi masalah ini. Hasilpendahuluan yang menjanjikan baru-baru ini diperoleh dengan menggunakancarrier yang berbeda (contoh: peptidasiklik yang dipasangkan dengan

albumin mengenali reseptor kolagen tipeIV dan/atau PDGFR). Aplikasi terapiantifibrotik mungkin berbedatergantung pada jenis penyakit hati.Pada pasien dengan infeksi HCV kronik,pengobatan antivirus yang baru( pegylated IFN ditambah ribavirin)membersihkan infeksi virus pada lebihdari separuh pasien. Respon virologikalyang berkesinambungan berhubungandengan perbaikan fibrosis hati. Pasien

yang tidak memberikan responberkesinambungan boleh jadi jugamengalami perbaikan fibrosis hati, yangmendukung pernyataan bahwa IFNmemiliki efek antifibrotik intrinsik.Untuk pasien nonresponder, pemakaianinhibitor sistem renin-angiotensinmerupakan pendekatan yangmenjanjikan. Pengobatan sindrommetabolik pada pasien hepatitis C

kronik juga dapat menurunkan progresi

fibrosis. Pada pasien penyakit hatialkoholik, pendekatan yang palingefektif adalah alcohol abstinence.Antioksidan (contoh, S-adenosyl-L-

methionine dan fosfatidilkolin) danhepatoprotektor (contoh, silymarin)memperlambat progresi fibrosis hati dandapat memperbaiki survival. Untukpasien hepatitis autoimun, terapiimunosupresan tidak hanyamenurunkan inflamasi, tapi jugamenunjukkan efek antifibrotik;sedangkan bagi pasien penyakitkolestatik kronik (misalnya, kolangitis

sklerosis primer dan PBC) tidak adaterapi antifibrotik. Asamursodeoksikolat memperbaiki testbiokimiawi pada pasien ini, tapidampaknya terhadap fibrosis tidakterbukti secara konsisten. Pada pasienNASH, pengurangan berat badan danpengobatan spesifik dapat mengurangiperkembangan fibrosis. Laporan baru-baru ini menyatakan bahwa antioksidan

dan insulin sensitizer (contoh,thiazolindiones) mungkin menunjukkanefek antifibrotik pada pasien ini. Ujiklinik diperlukan untuk memastikanhasilnya.1

SimpulanTranslasi dari riset dasar untuk

perbaikan manajemen terapeutik pasiendengan penyakit hati kronik masih

rendah. Peranan sel punca yangpluripotensial pada penyembuhan lesihati menjadi strategi yang palingmenjanjikan. Perfusi sel punca boleh jadimenjadi pendekatan potensial untukmeningkatkan resolusi fibrosis danregenerasi hati. Pendekatan dengan caramembuang sel fibrogenik sedangdievaluasi, termasuk perkembangansistem penghantaran obat dengan target

HSCs aktif. Riset harus ditujukan untuk

8/20/2019 142-411-1-PB

13/14


210

menyelidiki mekanisme molekular yangmenyebabkan fibrosis pada berbagai

jenis penyakit hati manusia dengantujuan untuk mengidentifikasi target

baru untuk terapi. Identitas dari penentugenetik yang mempengaruhi progresifibrosis harus diungkapkan; diperlukanstudi genetik epidemiologik dalam skalabesar. Pasien dengan resiko tinggiprogresi menuju sirosis harusdiidentifikasi. Mengembangkan marker noninvasif yang sederhana dan dapatdipercaya akan mempermudah desainuji klinik. Selanjutnya, hal yang paling

penting adalah bahwa khasiat obatantifibrotik yang telah diketahui dapatmengurangi fibrosis hati pada modeleksperimental harus diujikan padamanusia.

Daftar Pustaka1. Bataller R, Brenner DA. Liver fibrosis. J

Clin Invest 2005; 115:209-18.2. Leija A, Reyes J, Rodriquez L. Hepatic

stellate cells are a major component of

liver fibrosis and a target for thetreatment of chronic liver disease.Biotecnologia Aplicada 2007; 24:19-25.

3. Iredale JP. Models of liver fibrosis:exploring the dynamic nature ofinflammation and repair in a solid organ.

J Clin Invest 2007; 117:539-548.

4.

Kasprzak A, Zabel M, Biczysko W,Wysocki J, Adamek A, Spachacz R et al.Expression of cytokines (TNF, IL-1, andIL-2) in chronic Hepatitis C: comparativehybridocytochemical and immuno-cytochemical study in children and adultpatients. J Histochem Cytochem 2004;52:29-38.

5. Ramadori G, Saile B. Inflammation,damage repair, immune cells, and liverfibrosis: spesific or nonspesific, This isthe question. Gastroenterology 2004;

127(3):997-1000.6. Patel K, Rockey DC. Clinical utility of

biomarkers of liver fibrosis.Gastroenterology & Hepatology 2006;2:48-57.

7. Wynn TA. Common and uniquemechanisms regulate fibrosis in variousfibroproliferative diseases. J Clin Invest2007; 117:524-9.

8. Meneghin A, Hogaboam CM. Infectiousdisease, the innate immune response,

and fibrosis. J Clin Invest 2007; 117: 530-8.

8/20/2019 142-411-1-PB

14/14

142-411-1-pb

Documents