13. sección general

SECCION GENERAL

INTRODUCCION

Actualmente la digoxina (DGX) es elfármaco de elección en pacientes coninsuficiencia cardiaca congestiva (ICC)asociada a fibrilación auricular conrespuesta ventricular rápida (ACxFA)debido, básicamente, a su capacidadinotropa positiva y cronotropa negativa.Sin embargo, el papel de la digoxina en eltratamiento de la ICC con ritmo sinusalqueda relegado a aquellos pacientes queno están adecuadamente controlados condiuréticos más IECAs. De acuerdo a losúltimos estudios publicados, la DGX nodisminuye la mortalidad de los pacientescon ICC con ritmo sinusal pero sí reducelas complicaciones y el riesgo dehospitalización atribuibles a unempeoramiento de la función cardiaca enpacientes con clase funcional NYHA III oIV, cardiomegalia o fracción de eyecciónmenor de 0,25.

La digoxina por su amplia utilización,especialmente en pacientes ancianos, y

su estrecho ámbito terapéutico (adultos,0,8-2 ng/ml) es, junto a losantiepilépticos, el fármaco del que másfrecuentemente se solicita ladeterminación de niveles plasmáticosdesde el Servicio de Urgencias delHospital.

La mayoría de pacientes con toxicidaddigitálica presentan manifestacionescardiacas (70-90%) y a nivel del tractogastrointestinal (50-75%). Menosfrecuentes son en cambio las alteracionesneurológicas como cefaleas,desorientación o fatiga y a nivel ocular,como diplopia o alteraciones de la visióndel color. Es importante señalar que laintoxicación digitálica puede simulararritmias en las que se utiliza como agenteterapéutico lo que puede llevar aconfusión entre una posible sobre oinfradosificación. Por tanto, para lacorrecta monitorización de los nivelesplasmáticos de DGX es importanteconocer, además de los datos propios delanálisis farmacocinético (dosis, función

– 265 –

MONITORIZACION FARMACOCINETICA DE UN PACIENTETRATADO CON DIGOXINA QUE ACUDE A URGENCIAS

POR DISNEA

PERIS MARTI, J., ANTON CANO, A.

Coordinador: NAVARRO RUIZ, A.Hospital General Universitario de Elche (Alicante)

renal, edad, grado de cumplimiento, etc.)los aspectos clínicos y/ofarmacoterapéuticos que puedeninfluenciar la interpretación yrecomendación en el posterior informefarmacocinético.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Paciente de 65 años, mujer,diagnosticada de insuficiencia cardiacacongestiva y fibrilación auricular crónica,prótesis mitral y aórtica desde hace 5 añosen estado normofuncionante en el controlecocardiográfico realizado el mes pasado.Ulceras en extremidades inferiorescontroladas por Cirugía Vascular. Tras uncatarro de vías altas de 3-4 semanas deevolución presenta disnea progresiva yedemas en MMII.

Terapéutica previa al ingreso: Dietahiposódica, furosemida, espironolactona25 mg/día, losartán 1 comp/día,acenocumarol según pauta dehematología, digoxina 0,25 mg/24 hdescansando dos días a la semana.

Día 1

La paciente acude a urgencias poriniciativa propia debido al aumentoprogresivo de la disnea.

Se confirma el estado de la paciente. Ladisnea ha ido en progreso hasta ser dereposo, con ortopnea y edemas en MMII. Enla exploración física presenta ruidos deprótesis normales, soplo sistólico-diastólico.Estertores inspiratorios en ambas bases.

Se realiza un electrocardiograma queindica una arritmia cardíaca por fibrilaciónauricular (AC x FA) con buena respuestaventricular. Frecuencia cardíaca 105latidos por minuto (lpm).

En el RX de tórax se apreciacardiomegalia, derrame pleural en basederecha. Patrón intersticial bibasal.

Terapéutica: Se pauta digoxina 1 ampIV/24 h, y continúa con el tratamiento defurosemida 40 mg en desayuno ymerienda, espironolactona, losartan,acenocumarol y dieta hiposódica.

Día 2

La paciente se encuentra mejor de ladisnea. Los edemas de los MMII estándisminuyendo.

Se determina digoxina plasmática(técnica FPIA), obteniéndose un nivelsérico de 0,51 ng/ml.

Terapéutica: Se pasa a digoxina oral, 1comp/día descansando dos días a lasemana.

Día 3

Clínicamente estable. No disnea.Terapéutica: Se modifica la pauta de

digoxina, 1 comp/día, por indicación delServicio de Farmacia. No descansará eldía 3 como estaba previsto.

Día 4

Estable. Asintomática. FC a 90 lpm.Terapéutica: Igual.

DATOS BIOQUÍMICOS

Manual de Farmacia Hospitalaria

– 266 –

Día 1 Día 3

Glucosa (mg/dl) 107 121Urea (mg/dl) 39 43Creatinina (mg/dl) 0,9 0,8Sodio (mEq/l) 143 146Potasio (mEq/l) 5,0 3,83

CUESTIONES

– Comentar el nivel de digoxina de lapaciente.

– ¿Qué precauciones habría que teneren cuenta en la interpretaciónfarmacocinética del nivel plasmático dedigoxina? ¿Qué aconsejarías de acuerdo ala situación clínica de la paciente?

DISCUSION

Ante el nivel infraterapéutico dedigoxina se comprueba en la historiaclínica de la paciente que, desde el ingresohasta la determinación plasmática, se lehan administrado a la paciente 2 ampollasIV de digoxina.

Se habla con la paciente quien noscomenta que, en las últimas semanas, notomaba la medicación con regularidad, loque puede explicar el nivel sérico dedigoxina obtenido y, al menos en parte, lasintomatología de la paciente.

Aunque no se ha alcanzado el estado

estacionario, debido al incumplimiento dela prescripción, se realiza un análisisfarmacocinético, utilizando el métodobayesiano implementado en el programaPKS® de Abbott, para estimar losparámetros farmacocinéticos de lapaciente que nos permitan calcular elrégimen de dosificación a seguir. Laestimación realizada no resultademasiado buena, como era de esperar,pero permite predecir, con un errorasumible, una concentración media de0,8 ng/ml con la pauta prescrita (1comp/día descansando jueves ydomingo), y un nivel de 1,2 ng/ml con lapauta de 1 comp/día. Los días 3 y 4 seaprecia una mejora clínica,mantenimiento de los valoresbioquímicos y disminución de lafrecuencia cardíaca a 90 lpm.

En el informe realizado se comenta quela obtención de niveles infraterapéuticoses debido a que la paciente no tomabacon regularidad la digoxina. Serecomienda que continúe el tratamientocon una dosis de 1 comp/24 horas paratener la seguridad de que los niveles semantienen dentro del rango terapéutico(según pauta debía descansar al díasiguiente –día 3–). Asimismo se indicaque sería conveniente realizar un nuevocontrol dentro de una semana para valorarla nueva pauta.

Sección General

– 267 –

INTRODUCCION

El ácido valproico es un antiepilépticoampliamente utilizado en el tratamiento dediversos tipos de epilepsia, tantogeneralizadas como parciales, por sumenor toxicidad aparente sobre el sistemanervioso central que otros antiepilépticos.

Recientemente se han comercializadoen España nuevas formas farmacéuticasde ácido valproico: en inyectable ycomprimidos de liberación sostenida.

Actualmente, puede emplearse el ácidovalproico para el tratamiento de las crisisconvulsivas por vía intravenosa. Hasta elmomento, se debía recurrir a otroantiepiléptico para el tratamientointravenoso de las crisis, aunqueposteriormente se continuara eltratamiento por vía oral con valproato.Evidentemente, también es posible en laactualidad el control de la enfermedadcuando el tratamiento por vía oral, por lacausa que fuere, no sea posible.

El inyectable está compuesto de la salsódica de ácido valproico. Administradoen perfusión corta de 5 minutos, a dosisde 15 mg/kg, seguida a los 30 minutosde perfusión continua, a razón de 1mg/kg/h, se obtienen rápidamenteconcentraciones plasmáticas dentro delintervalo terapéutico y se mantienen enél durante toda la perfusión. Losparámetros farmacocinéticos definidospara esta forma galénica son lossiguientes: t1/2 = 11(6,9; 16,2) h;Vd = 0,22 (0,15; 0,28) l/kg.

Los comprimidos de liberaciónsostenida contienen una mezcla devalproato sódico (70%) y ácido valproico(30%). Esta composición formuladacomo una matriz insoluble, permite unrápido incremento inicial de laconcentración plasmática, debido a larápida absorción de una fracción defármaco, seguido de una meseta entre la4.a y 14.a hora a causa de la liberaciónlenta del principio activo desde la matriz,

– 268 –

TRATAMIENTO DE LA CRISIS EPILEPTICA CON VALPROATOINTRAVENOSO Y OPTIMIZACION DE LA TERAPIA

ANTIEPILEPTICA CRONICA CON VALPROATO DE LIBERACIONSOSTENIDA

IGUAL GUAITA, M.J. (FIR II), MAIQUES LLACER, F.J. (FIR III)

Coordinador: ALOS ALMIÑANA, M.Hospital General (Castellón)

lo que proporciona una concentraciónsérica dentro del intervalo terapéuticodurante más tiempo. Para esta formafarmacéutica se calcularon previamenteuna Ka aparente de 0,29 h-1, un Vd =0,24 l/kg y un Cl = 0,013 l/h/kg. Losniveles séricos más estables hacenposible la administración delmedicamento en una única toma diaria,no en tres como las formulacionesconvencionales, mejorando así elcumplimiento del tratamiento por partedel paciente.

OBJETIVO

Optimizar el tratamiento de la crisisepiléptica con valproato intravenoso yestablecer una pauta de valproato deliberación sostenida que permita mantenerniveles plasmáticos seguros y efectivosen el tratamiento crónico.

METODOLOGIA

– Revisión de la exploración clínico-neurológica, del EEG y de lasexploraciones complementarias (análisisbioquímico rutinario, niveles plasmáticosde antiepilépticos) para valorar laefectividad y seguridad del tratamientoactual.

– Monitorización del tratamiento:

• Monitorización de la terapiaintravenosa durante el tratamiento de lacrisis.

• Ajuste posológico del tratamientocon valproato por vía oral.

– Evaluación del cambio detratamiento a nivel clínico,farmacocinético y económico.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

DAVIS, R.; H. PETERS, D, y MCTAVISH, D. «Valproicacid: a reappraisal of its pharmacological propertiesand clinical efficacy in epilepsy». Drugs 1994;47(2): 332-372.

LABORATORIO SANOFI-WINTHROP. Monografíacientífica de Depakine Crono®. 1996.

LABORATORIO SANOFI-WINTHROP. Monografíacientífica de Depakine inyectable®. 1996.

MAIQUES LLACER, F.J.; IGUAL GUAITA, M.J., yALOS ALMIÑANA, M. Monitorización de una nuevaforma farmacéutica de liberación sostenida deácido valproico. XLII Congreso de la SEFH, del 7-10 de octubre, Santiago de Compostela, 1997.

NOYA, M. Cinco cursos de Epilepsia. Neurociencias,vol. Y. De. Pentafarma. Madrid, 1994.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Paciente de 21 años, diagnosticada deepilepsia desde los 6 años de edad, conaparición de diversos tipos de crisis(ausencias, atónicas, tónico-clónicas yparciales complejas) que podríacorresponder a un síndrome epilépticoque no se puede etiquetar de formacompleta. Ingresa en el Servicio deNeurología de adultos para sureevaluación, procedente de consultasexternas, por empeoramiento de suepilepsia. En ese momento recibetratamiento con carbamazepina a dosisde 1g/día y, desde hace unos pocosmeses, con vigabatrino a dosis de 3 g/día.

En la exploración clínica al ingreso se

Sección General

– 269 –

aprecia a la paciente consciente, sinaparente retraso intelectual. Presentanistagmus en la mirada lateral, siendo elresto de la exploración neurológicanormal.

En los estudios analíticos básicos,presenta un hemograma con 3.890leucocitos con un 50% de neutrófilos,una hemoglobina de 11,3 g/dl, unhematocrito del 32%, VCM de 89 y174.000 plaquetas. El resto, incluyendoVSG, bioquímica, coagulación, orina ylípidos se encontraron en los límitesnormales. La concentración plasmáticade carbamazepina al ingreso fue de 11,3mcg/ml. El EEG muestra una actividad defondo conservada a 8-9 Hz y 5-7 Hz, conpresencia de puntas, ondas agudas ypunta-onda de predominio bitemporal contendencia a la difusión durante lahiperventilación. Informado por elServicio de Neurofisiología comoactividad aguda de predominio bitemporaly actividad de fondo lentificada para laedad de la paciente.

La paciente presenta, durante suingreso un emperoramiento de suactividad epiléptica, con aparición de unacrisis generalizada tónico-clónica, conposterior aparición de sacudidasmioclónicas multifocales (cara, brazos ypiernas).

A la semana del ingreso, tras unanueva crisis, se instaura tratamiento convalproato sódico IV administrándose unadosis de carga de 15 mg/kg en 30minutos, seguidos de una perfusióncontinua de 1 mg/kg/h. A las 8 h deiniciada esta pauta se alcanzanconcentraciones plasmáticas de 46,9mcg/ml. El status había cedido, aunquepersisteron algún tiempo las sacudidas

mioclónicas en brazos y piernas.La perfusión se mantuvo durante 40

horas, pasando a la vía oral tan prontocomo el paciente se estabilizaclínicamente. Seguidamente, se pautavalproato sódico en una forma deliberación sostenida (Depakine crono) adosis de 500 mg/12 horas ycarbamacepina a dosis de 1g/día(repartida en tres tomas: 400, 200,400 mg). La primera toma de valproicopor vía oral se administra 1 hora antes deacabar la perfusión para evitar unadisminución brusca de los niveles séricos.A las 24 horas se obtienen unos nivelesde 62,6 mcg/ml de valproico y de 11,1mcg/ml de carbamacepina (las muestrasfueron extraídas antes de la toma de lamañana); ambos valores dentro de susrespectivos intervalos terapéuticos (ITvalproico: 50-100 mcg/ml; ITcarbamacepina: 4-12 mcg/ml).

La paciente presenta buena toleranciaal tratamiento por lo que se procede, tras48 horas, a pautar el valproico en unaúnica toma diaria manteniendo la dosisde 1 g al día. La pauta de carbamacepinano se modifica. El EEG de controlevidencia la desaparición de lasdescargas de punta-onda. A la semanade introducido el tratamiento, se cursauna nueva petición de niveles séricosobteniéndose unos valores de 77,1mcg/ml de ácido valproico (muestraextraída a las 12 horas post-ingesta delfármaco) y 8,4 mcg/ml decarbamacepina (antes de laadministración de la mañana).

Controlada la crisis epiléptica, lapaciente es dada de alta con el siguientetratamiento: Depakine crono® 1.000 mg/día(en una toma diaria) y carbamacepina


– 270 –

Sección General

– 271 –

1.000 mg/día (administrados en 3 tomas de400, 200, 400 mg).

La evolución de los niveles séricos deácido valproico y carbamacepina duranteel período de hospitalización se muestranen la figura 1.

Figura 1EVOLUCIÓN DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE

VALPROATO (VAL), CARBAMACEPINA (CBZ) Y LOS

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS OBTENIDOS PARA EL

PACIENTE

CUESTIONES

En este caso se plantean una serie deinterrogantes:

– El inicio de la politerapia convigabatrino ¿conduce al empeoramientode la enfermedad?

– ¿Cómo se debe proceder al cambio,para el ácido valproico, de la formainyectable a los comprimidos de liberaciónsostenida sin que disminuyan los nivelesséricos del fármaco?

– El nuevo tratamiento ¿es capaz demejorar el control de las crisis epilépticasy el cumplimiento del mismo por parte delpaciente?

DISCUSION

En este caso se aborda el tratamientoantiepiléptico desde distintos puntos devista: 1) la revisión del estudioneurológico de la enfermedad que hapermitido perfilar una terapia adecuada;2) decidido el tratamiento a seguir,analizar la estrategia terapéutica utilizadaque introduce en primer lugar el valproatopor vía iv para controlar la crisisgeneralizada y continua el tratamientopor vía oral en una forma farmacéuticaque permita una administración cómodapara el paciente; al mismo tiempo que semantiene la politerapia concarbamacepina por vía oral (única formade presentación); 3) a pesar del costeañadido de la monitorización.

INTRODUCCION

La peritonitis es la mayor causa demorbilidad en los pacientes sometidos adiálisis peritoneal. Esta peritonitis escausada por cocos G(+) en el 70% de loscasos, siendo S. epidermidis y S. aureusel 54% de los microorganismos aislados,el resto es por G(-) y por hongos, (20% y5% respectivamente).

La incidencia de la peritonitis varíaampliamente, pero el promedio es de 1,4episodios por paciente y por año detratamiento en diálisis peritoneal continuaambulatoria (DPCA).

Los episodios repetitivos deperitonitis provocan alteraciones en lafunción de la membrana peritoneal quedisminuyen la eficacia de la DPCA,fracaso del catéter y enfermedadprolongada que puede comprometer lavida del paciente.

Por este motivo, tanto el pacientesometido a DPCA como los clínicosrelacionados con éste, deben prevenir la

infección, identificarla con prontitud ytratar correctamente la peritonitis.

La peritonitis asociada a DPCA es unainfección localizada, por lo que lainstilación intraperitoneal deantiinfecciosos podría ser la víapreferente de administración deltratamiento. El 70-80% de los pacientescon peritonitis asociada a DPCA puedenser tratados con éxito en régimenambulatorio mediante la administraciónip de antimicrobianos. Otros requierenhospitalización, para la administración ivde antibióticos en infecciones por Ps.aeruginosa, por deterioro del estado delpaciente que impide la DPCA o porfracaso terapéutico después de 24-48horas de tratamiento ambulatorio.

El servicio de nefrología de nuestrohospital, pauta una dosis de 30 mg/kg conun mínimo de 1g, en 2 l de líquidodializante isotónico, que permanece enperitoneo durante 6 horas, repitiendo ladosis a los 7 días. Con este régimen,Morse y colaboradores informaron

– 272 –

MONITORIZACION DE VANCOMICINA VIA INTRAPERITONEALEN PACIENTES SOMETIDOS A DIALISIS PERITONEAL

CONTINUA AMBULATORIA

FERNANDEZ MEGIA, M.J. (FIR II)

Coordinador: EZQUER BORRAS, J.Hospital Clínico Universitario (Valencia)

concentraciones de vancomicina en sueroy dializado que excedían las CMI de lospatógenos susceptibles durante la semanasiguiente a la administración.

OBJETIVO

Evaluar la eficacia farmacoterapéuticadel régimen de dosificación descrito, enun paciente sometido a DPCAperteneciente al servicio de nefrología denuestro hospital.

METODOLOGIA

a) Definición del régimen dedosificación de vancomicina (dosis eintervalo posológico).

Se administra una dosis devancomicina a razón de 30 mg/kg con unmínimo de 1 g, diluido en 2 l de líquidodializante isotónico que se mantiene enperitoneo durante 6 horas. Esta pauta dedosificación se repite cada 7 días, hastaun total de tres dosis o hasta la remisiónde la infección.

b) Establecer tiempos de muestreoadecuados para la correcta monitorizaciónde niveles plasmáticos de vancomicina, yasí asegurar la eficacia del tratamientoantibiótico.

– Una muestra del líquido peritonealextraído tras las 6 horas de diálisis con elprimer recambio (al que se le habíaadicionado la vancomicina), y medicióndel líquido peritoneal extraído.

– Una muestra de sangre, coincidiendocon la extracción de la muestra de líquidoperitoneal (muestra anterior).

– Una segunda muestra de sangre alas 48 horas (2 días) de la administraciónde vancomicina.

– Una tercera muestra de sangre a las96 horas (4 días) de la administración devancomicina.

– Una cuarta muestra de sangre a las144 horas (6 días) de la administración devancomicina.

c) Interpretación farmacocinética delos datos analíticos de vancomicina.

Las muestras se analizaron medianteinmunofluorescencia polarizada (TDX-FLX-Abbott). Para el análisis farmacocinético seutilizó el programa PKS de Abbott,realizando una simulación de una perfusióniv de vancomicina en 6 h (dosis absorbidacalculada a partir de la concentraciónresidual de fármaco en el líquido peritonealextraído). En las 4 primeras horas deretención del líquido dializante, tiene lugarla absorción de las 2/3 de la dosis totalabsorbida (Bailie, G.R. y col.).


HORTON, M.W.; DEETER, R.G., y SHERMAN, R.A.«Treatment of peritonitis in patients undergoingcontinuous ambulatory peritoneal dialysis». ClinPharm, 1990;9: 102-18.

JEFFREY, G.; MULHERN, M.D.; GREGORY, L., et al.«Trough serum vancomycin levels predict therelapse of Gram-Positive peritonitis in peritonealdialysis patients». American Journal of KidneyDiseases, vol. 25, n.° 4 (april), 1995, pp. 611-615.

MORSE, G.D.; APICELLA, M.A., y WALSHE, JJ.Absorption of intraperitoneal antibiotics. Drug IntellClin Pharm, 1988; 22: 58-61.

MORSE, G.D.; NAIRN, D.K., y WALSHE, J.J. «Onceweekly intraperitoneal therapy for gram-positiveperitonitis». Am J Kidney Dis. 1987; 10: 300-5.

SUAY, M.P. Farmacocinética de ciprofloxacino enpacientes sometidos a diálisis peritoneal (tesis

Sección General

– 273 –

doctoral). Universidad de Valencia,1997.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Mujer de 60 años con antecedentes deHTA, dislipemia y diabetes mellitus tipo IIen tratamiento con insulina, connefropatía diabética avanzada entratamiento sustitutivo con programaDPCA. La paciente también presentaretinopatía diabética, lobectomía inferiorderecha por carcinoma bronquial,hipotiroidismo y es portadora de unmarcapasos desde enero del 96 porbloqueo A-V completo.

El 14 de diciembre de 1997 ingresa enurgencias con dolor abdominal brusco ydifuso, y con turbidez en el líquidoperitoneal drenado tras la diálisis. Elcuadro se diagnóstica como peritonitis ylas pruebas de microbiología confirman lapresencia de Corynebacterium, el cual essensible a vancomicina.

Se administra en el recambio nocturno,2,5 g de vancomicina en 2 l de soluciónisotónica al 2,27% de glucosa, junto con1 g de ceftazidima, permaneciendo enperitoneo durante 6 h. En los recambiosrestantes se administra únicamente 250mg de ceftazidima.

Tras el drenaje del líquido peritoneal seenvían dos muestras al servicio defarmacia, una del líquido peritonealextraido, y otra de sangre para ladeterminación de niveles plasmáticos devancomicina. En el volante enviado afarmacia se indica el volumen de líquidoperitoneal (LP) extraído tras la diálisis.

A partir de este volumen extraído

(Vextraido) y de la concentración defármaco en este líquido, obtenemos ladosis de vancomicina recuperada o noabsorbida. Por diferencia con la dosisadministrada, conoceremos la dosis devancomicina absorbida, responsable de lasconcentraciones en plasma.

Los datos de concentración de fármacoobtenidos tras esta primera administraciónde vancomicina se detallan acontinuación:

C LP: 233,56 mcg/mlV extraído: 1.905 mlD recuperada:

233,56 × 1.905 = 445 mgD absorbida: 2.500 × 445 = 2.055

mg

A efectos prácticos, se realiza eltratamiento farmacocinético de los datoscorrespondiente a una perfusión iv de 6horas de 2.055 mg de Vancomicina.

Concentración plasmática coincidiendocon el drenaje del recambio que contienela vancomicina.

Cp 46,59 mcg/ml

Concentración a las 48 h de laextracción del líquido peritoneal.

Cp 23,46 mcg/mlConcentración a las 96 h:Cp 17,69 mcg/ml

El día 21 de diciembre de 1997 lapaciente recibe una segunda dosis de 2,5g de vancomicina vía ip en 2 l de soluciónisotónica al 2,27%. Datos obtenidos:

C LP: 399,47 mcg/mlV extraído: 2.300 ml


– 274 –

D recuperada: 399,47 × 2.300 = 918,78mg

D absorbida: 2.500 × 918,78 = 1.581,22mg

Se realiza el tratamientofarmacocinético de una perfusión iv de 6horas de 1.581,22 mg de Vancomicina.

Concentración plasmática coincidiendocon la extracción del líquido peritoneal(correspondiente a la segunda dosis devancomicina).

Cp 40 mcg/ml

Concentración plasmática a las 144horas de la administración de la segundadosis.

Cp 11 mcg/ml

El día 21.12.97, se observa que ellíquido extraído tras el recambio es deaspecto claro y limpio. El servicio demicrobiología informa que los cultivosrealizados en el exudado peritoneal sonnegativos, por lo que se suspende laterapia intraperitoneal de vancomicina yceftazidima. Por este motivo no se

procesan el resto de muestras a farmaciapara seguir con el análisis farmacocinético(a excepción de la muestra a las 144 h).

En la gráfica adjunta realizada con elprograma PKS de Abbott, se muestra laevolución de las concentracionesplasmáticas con el tiempo, tras el régimende dosificación descrito (Gráfica I).

CUESTIONES

– ¿La dosificación es suficiente paraalcanzar los niveles terapéuticos eficacesdurante el intervalo posológico?

– ¿La barrera peritoneal se comportapara la absorción según lo esperado?

– ¿La forma de administración esapropiada para el tratamiento de lainfección peritoneal?

– ¿Es apropiado el intervaloposológico?

DISCUSION

El régimen de dosificación descritoproporciona concentraciones plasmáticas

Sección General

– 275 –

80

70

60

50

40

30

20

10

014/12 16/12 18/12 20/12 22/12 24/12 26/12 28/12

Parámetros de ajuste

Van

com

icin

a (m

cg/m

L)Conc. drogas SDCConcentraciones estimadas

Fecha Horaactual Ajuste Inicial

mcg/mL mcg/mL mcg/mL mcg/mL mcg/mL

14/12/97 21:45 46,59 43,74 +/- 9,44 41,14 +/- 11,08

16/12/97 15:45 23,46 24,86 +/- 4,19 22,56 +/- 4,81

18/12/97 21:45 17,69 15,96 +/- 1,72 13,97 +/- 2,98

21/12/97 21:45 40,00 42,49 +/- 6,55 39,02 +/- 7,89

27/12/97 21:45 11,00 11,00 +/- 2,53 9,07 +/- 3,97

Gráfica I


– 276 –

eficaces y no tóxicas, concentraciones valle20 mcg/ml, concentraciones a partir de lascuales se ha descrito nefrotoxicidad, ypicos 80-100 mcg/ml, concentraciones apartir de las cuales se produce ototoxicidad.

Además las concentraciones devancomicina de la paciente secorresponden a las descritas por labibliografía, que indican que durante lasemana siguiente a la administración ip, laconcentración pico media en sueroalcanza valores de 37 ± 8,2 mcg / ml alas 6 h de la administración y disminuíahasta 10,2 ± 3,8 mcg/ml inmediatamenteantes de la siguiente dosis.

La peritonitis parece induciralteraciones en la permeabilidad de lamembrana que modifican el paso defármacos a través de ésta, aunque losestudios farmacocinéticos realizados sonen pacientes no infectados, y no se handefinido los efectos de la inflamación delperitoneo en el transporte de fármacos.En este caso concreto, en la primera

administración, la membrana está dañada,y la cantidad total de vancomicinaabsorbida es mayor que en la segundadosis, en la que la membrana recupera sufuncionalidad (el 82,2% de la dosis totaladministrada se absorbe en la primeraadministración frente al 63,24% en lasegunda).

Las peritonitis en la mayoría de lospacientes con DPCA pueden ser tratadassatisfactoriamente en régimenambulatorio, de manera que la calidad devida del paciente no se ve afectada.Además tanto la vía de administracióncomo el intervalo posológico no requierenla hospitalización del paciente,disminuyendo la carga hospitalaria y elcoste del tratamiento antibiótico.

INTRODUCCION

La Farmacovigilancia es el conjunto deprocedimientos de detección, registro yevaluación de las reacciones adversas amedicamentos (RAMs) con la finalidad dedeterminar su incidencia y procurar suprevención.

Es imprescindible someter a losmedicamentos a una vigilancia despuésde su comercialización, ya que losensayos clínicos son muy restrictivos encuanto a selección de pacientes, osituaciones patológicas que pueden alterarel efecto del fármaco.

Los programas de Farmacovigilanciapretenden contribuir a una mejor utilizaciónde los medicamentos; conociendo laaparición real de reacciones adversas,podremos detectarlas precozmente, yprevenirlas siempre que sea posible. Hayvarios métodos que son utilizados enFarmacovigilancia; la elección de uno de

ellos depende del estudio o investigaciónque vamos a llevar a cabo.

OBJETIVOS

Cualquier programa deFarmacovigilancia debe plantearse lossiguientes objetivos:

– Conseguir la detección precoz de losefectos adversos, especialmente de losmás graves.

– Describir nuevas reaccionesadversas a medicamentos (RAM) yevaluar su significación clínica.

– Establecer la frecuencia real de lasRAM.

– Determinar los factores quepredisponen a la aparición de RAMs.

– Desarrollar programas de formacióne información en materia de RAM dirigidosa todo el personal sanitario.

– 277 –

DESCRIPCION DE UNA REACCION ADVERSA: HEPATITIS COLESTASICA TRAS LA ADMINISTRACION

DE AMOXICILINA-CLAVULANICO

SAROBE CARRICAS, M. (FIR III), SESMA OIZA, M. (FIR II), IRACHETA LAMA, D. (FIR II), MITXELENA HERNANDEZ, I. (FIR III),

SAN MIGUEL ELCANO, R. (FIR I), RUDI SOLA, N. (FIR I)

Coordinador ALFARO BASARTE, J.Hospital de Navarra (Pamplona, Navarra)

– Adoptar medidas encaminadas altratamiento eficaz y a la posibleprevención de las RAM.

Contribuyendo todo ello a una mejorutilización de los medicamentos.

METODOLOGIA

SISTEMAS DE NOTIFICACIONVOLUNTARIA

Conocido como la tarjeta amarilla,mediante la cual el profesional sanitariocomunica un hecho que en su opinión sedebe a un efecto adverso de unmedicamento.

No es posible conocer la incidencia realde una reacción adversa, sino la incidenciacomunicada, que está en función de laeficacia del sistema.

Sus principales ventajas son la sencillez,el bajo coste, la gran cobertura de población,la información precoz, la rapidez en generarseñales de alerta. Sin embargo, tiene losinconvenientes de la infranotificación y lossesgos de información y selección.

Generalmente, los centros quefuncionan con el sistema de la tarjetaamarilla emplean el algoritmo de Karch-Lasagna más o menos modificado, aunqueexisten otros, como el de Naranjo o el deKramer. Consisten en cuestionarios paradeterminar el grado de causalidad de lasreacciones adversas. Según éstos, lasreacciones adversas se pueden clasificarcomo: DEFINIDAS, PROBABLES, POSIBLESy CONDICIONALES.

Los programas de notificaciónvoluntaria usualmente debencomplementarse con otros de vigilancia

intensiva, que permiten calcular el riesgorelativo.

METODOS DE VIGILANCIA INTENSIVA

Son métodos activos de obtención deinformación clínica. Se fijan «a priori» losobjetivos, recogiendo todos los hechos quele suceden a una determinada población,aunque aparentemente no esténdirectamente relacionados conmedicamentos; posteriormente serelacionan con otras variables, como lamedicación administrada.

Su mayor inconveniente es el coste, yla necesidad de personal especializado.Además, sólo estudia el efecto de losmedicamentos durante un período deexposición relativamente corto y sepueden cometer sesgos por parte delobservador.

ESTUDIOS OBSERVACIONALES

A diferencia del experimento clínico, elinvestigador no interviene, no controla lasvariables, simplemente trata de anotar«aquello que ocurre naturalmente»; enambos casos, se pretende determinar lasrelaciones causales entre un hechodeterminado y el fármaco presuntamenteimplicado.


INSTITUTO DE SALUD CARLOS III. LaFarmacovigilancia en España, 1992.

KARCH, F.E., y LASAGNA, M.D. «Toward theoperational identification of adverse drugreactions». Clin Pharmacol Ther, 1977; 21: 247-


– 278 –

54.NARANJO, C.A. et al. «A method for estimating the

probability of adverse drug reactions». ClinPharmacol Ther, 1981; 30: 239-45.

Ley General de Sanidad (Ley 14/1986 de 25 de abril,artículo 99).

Ley 25/1990 de 20 de diciembre, del Medicamento(Capítulo V).

Orden del 25 de junio de 1985 (BOE 11-7-1985)

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Consulta de un médico del Servicio deDigestivo sobre hepatitis colestásicaposiblemente inducida por amoxicilina-clavulánico.

El paciente acude a urgencias conlumbalgia, ictericia, náuseas y orina oscuradesde hace 6 días. También presentapolaquiuria y disuria. Está tomandoamoxicilina-clavulánico desde hace 6 díaspor infección dentaria.

DATOS BIOQUÍMICOS EN SANGRE

Bilirrubina 4,3 mg/dlAlanina-transferasa 191 U/l 25° CAspartato-transferasa 79 U/l 25° CAlfa-amilasa 84 U/l 37° C

No se valora vesícula por no estar enayunas, por lo que se cita para la semanasiguiente, en la cual los valoresbioquímicos han mejorado notablemente, ydos semanas después ya se hannormalizado.

Serología del virus de hepatitis B y Cnegativa y de CMV también negativa.

CUESTIONES

Se observa que la aparición de lossíntomas coincide con el inicio deltratamiento con amoxicilina-clavulánico, nohabiendo tomado ningún otro medicamentodurante ese período. Tras la suspensión delfármaco, el paciente va recuperándose,volviendo los valores analíticos a lanormalidad progresivamente.

Se realiza una revisión bibliográfica enlas bases IDIS y EMBASE (Drug andPharmacology, Drug Fulltext),encontrándose muchas referencias a unaposible hepatitis colestásica inducida porla amoxicilina-clavulánico, de las quehemos elegido entre todas ellas lassiguientes:

LARREY, D.; VIAL, T.; MICALEFF, A.; BABANY, G.;MONCHAU-BEAUCHANT, M.; MICHEL, H., et al.Hepatitis associated with amoxycillin-clavulanicacid combination report of 15 cases. Gut, 1992;33: 368-37.

SCHNEIDER, J.E.; KLEINMAN, M.S., y KUPIEC, J.W.Cholestatic hepatitis after therapy withamoxicillin/clavulanate potassium. NY State J M,1989; 89(6): 355-6.

STRICKER, B.H.CH.; VAN DEN BROEK, J.W.G.;KEUNING, J.; EBERHARDT, W.; HOUBEN, H.G.J.;JOHNSON, M. et al. Cholestasic hepatitis due toantibacterial combination of amoxicillin andclavulanic acid (Augmentin). Dig Dis Sci 1989;34(10): 1576-80.

El mecanismo es desconocido, aunquedebido a la asociación conmanifestaciones de hipersensibilidad, sesugiere que pueda ser de tipoinmunoalérgico.

Muchos datos reflejan que el principalcausante de la hepatotoxicidad es el ácidoclavulánico, aunque no se excluye unapotenciación del efecto con laadministración conjunta de amoxicilina.

DISCUSION

Sección General

– 279 –

Se sospecha que la hepatitis coles-tásica es debida a la administración deamoxicilina-clavulánico. No obstante,se aplican los algoritmos de Naranjo yKarch-Lasagna, que nos dan unaimputabilidad PROBABLE. Se contrasta elresultado con los datos bibliográficosencontrados.

Se rellena la tarjeta amarilla con todoslos datos del paciente (edad, sexo, peso),la administración del medicamento (dosis,vía, fechas de inicio y final, motivo de laprescripción), las reacciones producidas(inicio, final y desenlace), los datosbioquímicos, y los datos de la persona quenotifica, y se remite al Centro deFarmacovigilancia de la región. Estecodificará la RAM y la remitirá al centro

de referencia nacional, el CentroCoordinador de Farmacovigilancia,ubicado en el Instituto Carlos III, el cualrecoge toda la información generada porlos centros, la revisa y la envía codificadaal Centro de la OMS de Uppsala (Suecia).Desde allí se podrán emitir señalesprecoces de alerta.

Le comunicamos al médico el resultadode nuestra investigación adjuntándoleasimismo un informe detallado de lamisma.


– 280 –

INTRODUCCION

Farmacovigilancia es un término quehace referencia a todos los métodos quese aplican al estudio de la seguridad yeficacia de los medicamentos post-comercialización. Los ensayos clínicostienen una capacidad limitada paraevidenciar el riesgo potencial de losnuevos fármacos cuyas condiciones deaplicación son más amplias una vezcomercializados, de ahí que sea necesariorealizar un seguimiento de losmedicamentos después de su salida almercado.

La Organización Mundial de la Saluddefine una reacción adversa amedicamentos (RA) como cualquierrespuesta a un medicamento nociva y nointencionada que ocurre en el hombre alas dosis utilizadas para profilaxis,diagnóstico, terapéutica o modificación deuna función fisiológica.

El sistema de notificación voluntaria deefectos adversos a través de la «tarjeta

amarilla», en funcionamiento en Españadesde 1983, es útil para detectar RA pocofrecuentes pero no permite conocer suincidencia real. Se estima que ladeclaración voluntaria identifica solamentealrededor del 5% de las RA.

Según la revisión realizada porEinarson, la prevalencia de ingresoshospitalarios debidos a RA varía entre el0,2 y el 21,7%, con una media de 5,5%.

De un 1,5 a un 30% de los pacienteshospitalizados pueden experimentaralguna RA durante su estancia.

Entre un 30 y un 80% de las RAexperimentados por los pacientes seconsideran prevenibles. Las RA preveniblesson más severas y producen un incrementomayor de la estancia hospitalaria y delcoste. La mayoría incluyen alergias previasdocumentadas al fármaco o a fármacossimilares, uso de anticoagulantes otrombolíticos, uso de fármacos conestrecho margen terapéutico que no hansido monitorizados correctamente ofármacos aplicados a pacientes con

– 281 –

PANCREATITIS INDUCIDA POR FARMACOS

TUSET CREUS, M.; MARTIN CONDE, M. (FIR III); ODENA ESTRADE, M.E. (FIR III); COROMINAS GARCIA, N.

Coordinador: ROCA MASSA, M.Hospital Clínico i Provincial (Barcelona)

insuficiencia renal en los que no se haajustado adecuadamente la dosificación.Será importante en la prevención de las RAdar una adecuada información al pacientesobre los medicamentos que está tomandopara evitar así reingresos que deriven de unuso inadecuado o de un mal cumplimientode la prescripción.

Las RA pueden incrementar la morbi-mortalidad.

Existen una serie de indicadores quenos pueden ser útiles a nivelintrahospitalario para la detección de lasRA. Entre los más importantes destacan:

– Fármacos específicos prescritoscomo tratamiento de una RA (adrenalina,atropina, antihistamínicos, fenitoína,loperamida, naloxona, protamina,resinsodio, vitamina K...).

– Alteración en parámetros analíticos:elevación de creatinina, ASAT, ALAT,potasio, disminución de leucocitos,potasio.

– Niveles plasmáticos tóxicos deaminoglucósidos, digoxina, fenitoína,vancomicina...

– Diagnósticos de ingreso y códigosdiagnósticos al alta hospitalaria según laclasificación internacional deenfermedades ICD-9-CM.

OBJETIVO

Determinar el grado de imputabilidad.

METODOLOGIA

– Conocimiento de los datosdemográficos del paciente: sexo, edad,peso.

– Conocimiento de la historia

medicamentosa del paciente: ¿Quéfármacos?, ¿durante cuánto tiempo?,¿qué dosis?, ¿para qué indicación?

– Identificación de la reacción adversa,su inicio, fin y desenlace.

– Datos analíticos y observacionesadicionales.

– Identificación de los posiblesfactores de riesgo del paciente parapadecer la reacción adversa.

– Evaluación del grado de imputacióndel efecto adverso al fármaco.


BERGHOLM, U.; LANGMAN, M.; RAWLINS, M.;GAIST, D.; ANDERSEN, M.; EDWARDS, I.R. et al.«Drug-induced acute pancreatitis».Pharmacoepidemiology and drug safety, 1995; 4:329-334.

DUKES, editor. Meyler´s Side Effects of Drugs.Amsterdam-London-New York-Tokio: Elsevier, 1992.

EINARSON, T.R. «Ingresos en el hospital por causasmedicamentosas». Ann Pharmacother,1993; 27:832-840.

MARTEAU, P.; NELET, F.; LE LU, M., y DEVAUX, C.«Adverse events in patients treated with 5-aminosalicylic acid: 1993-1994 pharmacovigilancereport for Pentasa in France». Aliment PharmacolTher, 1996; 10: 949-956.

SACHEDINA, B.; SAIBIL, F.; COHEN, L., y WHITTEY,J. Acute pancreatitis due to 5-aminosalicylate.

CASO PRACTICO 1

PLANTEAMIENTO

Mujer de 65 años de edad, ex-fumadora de 5 cigarrillos/día desde hace2 meses, no enólica y sin alergiasfarmacológicas conocidas. No presentadiabetes, dislipemia ni hipertensión.

Como antecedentes, una colitisulcerosa (CU) diagnosticada en febrero de


– 282 –

1996. El último ingreso fue en septiembrede 1996 por un brote de CU de moderadaintensidad y como tratamiento al alta se leprescribió prednisona (Dacortin®)comprimidos 60 mg/día y posteriormentepauta descendente, tratamiento que siguióhasta el 30 de Octubre y mesalazina(Claversal®) comprimidos 1 g cada 8horas, que continuaba tomando al ingreso.

Motivo de ingreso: Acude a urgencias eldía 10 de noviembre por dolor epigástricocontinuo que no se modifica con la ingestay se acentúa con el decúbito, con discretairradiación a la espalda, que se habíainiciado cuatro días antes junto con diarreas(4 deposiciones/día), que desde el día delingreso se acompañaban de sangre. Nopresenta ninguna otra sintomatología.

A la exploración física destacaabdomen doloroso a la palpación profundaen zona epigástrica y fosa ilíaca izquierdasin signos de irritación peritoneal conperistaltismo aumentado. El resto de laexploración es normal.

Exploraciones complementarias

Analítica: hematocrito: 34% (VN: 36-51%), hemoglobina: 100 g/l (VN: 120-

170 g/l), volumen corpuscular medio(VCM): 75 fl (VN: 80-100 fl). El resto deparámetros analíticos eran normales.

RX abdominal: sin alteracionessignificativas.

El diagnóstico se orienta como un brotede colitis ulcerosa de intensidad moderada,en paciente que seguía tratamiento conmesalazina y había suspendido loscorticoides diez días antes. Se reinician loscorticoides (prednisona 1 mg/kg.) y seinstaura dieta astringente.

Evolución

Dos días después del ingreso (12/11),la paciente presenta dolor en hipogastriocólico e intenso en relación con lasúltimas cuatro deposiciones que han sidosanguinolentas. La analítica muestra unaelevación de las enzimas pancreáticas(Tabla I). Se descarta la etiología biliar dela pancreatitis mediante la realización deuna ecografía abdominal. No presentandola paciente hábito enólico se intuye laposibilidad de una pancreatitis porfármacos, pudiendo estar implicadostanto los corticoides como la mesalazina.

Al día siguiente (13/11) la paciente

Sección General

– 283 –

Tabla IEVOLUCIÓN DE LAS ENZIMAS PANCREÁTICAS Y DEL TRATAMIENTO CON MESALAZINA

Día 12/11 14/11 15/11 22/11 25/11

Amilasa (VN: 60-400 U/L) 932 576 297 2.106 180Lipasa (VN: 20-200 U/L) 1.243 1.180 534 4.813 237

Inicio suspensión reinicio suspensión9/8/96 13/11/96 20/11/96 22/11/96

mesalazina (Claversal®)1g c/8h oral

presenta buen estado general. Se decidesuspender la mesalazina.

Al cabo de 48 horas de la suspensión(15/11), las enzimas pancreáticas hanmejorado sensiblemente.

Tres días después (18/11) la evoluciónes favorable tanto de la pancreatitis comode la colitis ulcerosa y se inicia dietalíquida, que es bien tolerada.

El día 20 de noviembre, 7 días despuésde suspender la mesalazina, se decidereintroducir el medicamento para confirmarel diagnóstico de pancreatitis por 5-ASA,debido a que ha sido un episodio depancreatitis leve y a que mesalazina es unagente etiológico de pancreatitis pocofrecuente y la paciente se puede beneficiarde este tratamiento.

Al día siguiente por la noche (21/11) lapaciente presenta dolor localizado a niveldorsal izquierdo e hipocondrio izquierdo,que ceden tras analgesia. En la analítica(22/11) destaca un incremento deenzimas pancreáticas. Se confirma lasospecha de pancreatitis aguda pormesalazina. Se suspende el tratamiento yse instaura dieta famis y sueroterapia.

El día 26 de noviembre se da el alta ala paciente, habiendo evolucionadofavorablemente tanto de la CU como dela pancreatitis después de la retirada demesalazina.

Tratamiento al alta: prednisona 40 mg/díapor vía oral.

CUESTIONES

– Comentar el caso.– Determinar el grado de imputabilidad

de la pancreatitis aguda a la mesalazinamediante la utilización del algoritmo de

Karch-Lasagna modificado (Tabla II).– Comentar el mecanismo de acción.– Comentar qué indicadores nos

habrían sido de utilidad para la detecciónde este efecto adverso.

DISCUSION

a) Comentar el caso

La pancreatitis aguda es unainflamación aguda del páncreas que sepresenta en dos formas: edematosa ynecro-hemorrágica. Se caracteriza pordolor epigástrico irradiado a hipocondrioso a la espalda, náuseas, vómitos, íleoparalítico y, en la forma necro-hemorrágica, shock. Cursa con elevaciónde las enzimas pancreáticas (amilasa ylipasa) en suero y orina. Las cifras deamilasa normalmente se normalizantranscurridas 48-73 horas, inclusopersistiendo los signos de pancreatitis. Sinembargo, los niveles de lipasa puedenpermanecer elevados durante 7-14 días.Los datos de laboratorio suelen revelarleucocitosis, hipocalcemia e hiperglicemia.En cuanto a los estudios radiológicos, suprincipal utilidad es para descartar otrosdiagnósticos, p. ej., vísceras perforadas.Los criterios de Ramson e Imrie se utilizanpara evaluar el pronóstico. En el 90% delos casos, los agentes etiológicos sonalcohol y colelitiasis. El 10% restante seexplican por otras causas: traumatismopancreático, complicación post-cirugíaabdominal u otro tipo de intervención,vasculitis, infecciones, tumores,fármacos, hiperlipoproteinemia ehiperparatiroidismo.

Existen una serie de fármacos para los


– 284 –

que se ha establecido una relación causaldefinida (casos documentados depancreatitis tras el tratamiento con elmedicamento, desapareciendo alsuspenderlo y reapareciendo tras la

readministración –rechallenge positivo–:azatioprina, clortalidona, clorotiazida,hidroclorotiazida, furosemida,nitrofurantoína, 6-mercaptopurina,metildopa, estrógenos, sulfamidas, sulindac,

Sección General

– 285 –

Tabla IIALGORITMO DE KARCH-LASAGNA MODIFICADO

Las puntuaciones asignadas a cada una de las respuestas es la siguiente:A. Secuencia temporal

1. Compatible +22. Compatible pero no coherente +13. No hay información 04. Incompatible - 15. Reacción aparecida por retirada del medicamento - 2

B. Conocimiento previo1. Reacción adversa (RA) bien conocida +22. Reacción adversa conocida en referencias ocasionales +13. Reacción adversa desconocida 04. Existe información en contra de la relación - 1

C. Efecto de la retirada del fármaco1. La RA mejora +22. La RA no mejora - 23. No se retira el fármaco y la RA no mejora +14. No se retira el fármaco y la RA mejora - 25. No hay información 06. RA mortal o irreversible 07. No se retira el fármaco, la RA mejora por tolerancia +18. No se retira el fármaco, la RA mejora por tratamiento +1

D. Reaparición de la RA tras la exposición al fármaco1. Positiva: aparece la RA +32. Negativa: no aparece la RA - 13. No hay reexposición o información suficiente 04. RA mortal o irreversible 05. RA previa similar con otra especialidad farmacéutica +16. RA previa similar con otro fármaco +1

E. Existencia de causas alternativas1. Explicación alternativa más verosímil - 32. Explicación alternativa � verosímil - 13. No hay información para establecerla 04. Hay información suficiente para descartarla +1

La puntuación total respecto de las categorías de probabilidad se establece de acuerdo con lascinco categorías siguientes:

No clasificada falta Improbable � 0Condicional 1 - 3 Posible 4 - 5Probable 6 - 7 Definida � 8


– 286 –

tetraciclinas, ác. valproico, pentamidina, ddIy también mesalazina. Algunos de estosfármacos son utilizados para el tratamientode las enfermedades inflamatoriasintestinales y estas enfermedades puedentambién causar pancreatitis, especialmentela enfermedad de Crohn.

b) Determinar el grado de imputabilidadde la pancreatitis aguda a lamesalazina mediante la utilización delalgoritmo de Karch-Lasagnamodificado (Tabla II).

A. La secuencia temporal fuecompatible, pues se produjo a las 12semanas del inicio. Según la literaturarevisada, la mayoría de los casos deproducen dentro de unas 6 semanas delinicio del tratamiento. En este caso elintervalo transcurrido ha sido algo mayor.

B. La pancreatitis es un efecto adversobien documentado de la mesalazina,incluso con casos confirmados derechallenge positivo.

C/D. La clínica y las enzimaspancreáticas mejoran tras la suspensión yempeoran tras la readministración. Este esuno de los apartados clave del algoritmo,necesario para que se pueda imputar lareacción a un fármaco de forma definida.

E. Las causas clínicas alternativas másfrecuentes han sido descartadas. Laasociación entre colitis ulcerosa ypancreatitis, si bien puede existir, es pocofrecuente y en este caso, el segundo brote

de pancreatitis se produjo mientras lapaciente presentaba una evoluciónfavorable de la colitis ulcerosa. Existenmuy pocas probabilidades de que eltratamiento corticoideo estuvieraimplicado, pues éste se mantuvo a lo largode todo el ingreso.

c) Comentar el mecanismo de acción

Se sugiere un mecanismo dehipersensibilidad (reacción de tipo B, nodependiente de la dosis), pues en algunoscasos de rechallenge positivo, el tiempotranscurrido hasta la reaparición depancreatitis en la segunda exposición eramenor que en la primera. Sin embargo, nose han comunicado reacciones dehipersensibilidad (p. ej., hipereosinofilia)asociadas.

d) Comentar qué indicadores noshabrían sido de utilidad para ladetección de este efecto adverso

El parámetro analítico más útil habríasido el incremento de las enzimaspancreáticas. También el códigodiagnóstico al alta según la clasificaciónICD-9-CM.

INTRODUCCION

La salida al mercado de un nuevofármaco implica la previa realización deuna serie de ensayos que aportan lainformación más relevante acerca de superfil biológico, tanto terapéutico comotóxico; por el contrario, ciertos aspectosde su actividad farmacológica no sondetectados. La aparición en los añossesenta de numerosos casos deteratogenia tras la administración detalidomida a mujeres embarazadas y laproducción de graves problemas ocularesen pacientes tratados con practolol,hicieron ver la necesidad de instaurar unprograma de «vigilanciapostcomercialización» oFarmacovigilancia.

La OMS en su informe técnico número425 define la Farmacovigilancia como «lanotificación, el registro y la evaluaciónsistemática de las reacciones adversas alos medicamentos».

En junio de 1985 se crea en España la

Comisión Nacional de Farmacovigilancia,máximo órgano consultivo en materia deefectos adversos. La Ley del Medicamentode 1990, en sus artículos 57 y 58, expresala obligación de comunicar los efectosinesperados o tóxicos causados pormedicamentos, tanto a profesionalessanitarios (médicos, farmacéuticos,veterinarios, etc.) como a fabricantes ytitulares de autorizaciones sanitarias.

OBJETIVOS

– Identificar los efectos del uso, tantoagudos como crónicos, de los tratamientosfarmacológicos en el conjunto de lapoblación, o en pacientes concaracterísticas fisiológicas o patológicascomunes.

– Averiguar aquellos factores quepuedan ser predisponentes para la apariciónde una determinada reacción adversa amedicamentos (RAM), por ejemplodeterminadas patologías, hábitos, etc.

– 287 –

FARMACOVIGILANCIA. REACCION ADVERSA A AZATIOPRINA

SEOANE YAÑEZ, M. (FIR I), PEREZ CASAR, M.C. (FIR III)

Coordinador: GARCIA SABINA, A.Complejo Hospitalario Xeral Calde (Lugo)

– Determinar la significación clínica deestas reacciones adversas.

– Conseguir la detección precoz de lasRAM, para procurar prevenir su aparición.

– Establecer la frecuencia real de losefectos adversos (generalmente de bajaincidencia).

– Desarrollar programas informativosdirigidos al personal sanitario y a pacientes.

METODOLOGIA

La farmacovigilancia puede utilizardistintas técnicas para conseguir susobjetivos.

METODOS DE VIGILANCIA INTENSIVA

Se basan en el estudio clínico de unadeterminada población (ej.: pacientes deun hospital) al recogerse de formaconstante y continua todos los eventosrelacionados con la misma. El mayorinconveniente de estos métodos, principalcausa de su uso restringido, es la elevadadotación económica que requieren.

ESTUDIOS OBSERVACIONALES

En éstos el investigador solamente esun mero observador limitándose a«apuntar» los hechos.

a) Estudios transversales o de prevalencia

No necesitan la existencia de datosprevios, ya que se investigan al mismotiempo tanto los efectos adversos

aparecidos como los factores que hayanpodido desencadenarlos.

b) Estudios caso-control

Partiendo de pacientes que presentanun determinado cuadro clínico, se trata deaveriguar si su aparición está o norelacionada con el uso de un determinadomedicamento al compararla con otrapoblación sin esas características. Dadoque hay que trasladarse al pasado paraconocer los acontecimientos, el «sesgo dememoria» puede ser trascendental.

c) Estudios de cohorte (prospectivos)

Se comparan dos grupos de pacientes:uno que recibe el fármaco y otro controlque no lo recibe, y se analiza la incidenciade aparición de la RAM.

SISTEMA DE NOTIFICACIONVOLUNTARIA

Basados en la comunicación por partedel personal sanitario de una RAMdetectada o sospechada. Se dispone deun impreso especial (tarjeta amarilla), enel que constan unos datos, todos ellosconfidenciales, necesarios para evaluar larelación causal; datos referentes alpaciente, medicamento y reacciónadversa. Después de valorada lanotificación por las autoridades sanitarias,éstas deben informar del resultado a suremitente.

Se trata de métodos altamenteextendidos, debido al gran número deventajas que presentan: uso sencillo, bajocoste, amplio rango de población


– 288 –

abarcado, validez para cualquiermedicamento, capacidad para detectarreacciones raras y/o de baja incidencia(generalmente de forma rápida) yposibilidad de generar hipótesis. Aun así,también presentan una serie delimitaciones: sesgo de selección deinformadores (al no tratarse de los mismosen todos los lugares); sesgo deinformación (al no reconocer una RAM oignorarla aun habiéndola identificado),sesgo relacionado con la subnotificación,el cual implica la imposibilidad de calcularla incidencia real.

Han surgido métodos consistentes enuna serie de preguntas ordenadas,presentadas en forma de algoritmo, loscuales evalúan el grado de dependencia dela relación medicamento-reacción adversaen base a una serie de criterios,generalmente los siguientes:

– Si la secuencia temporal es lógica(toma del fármaco, previa a la aparición dela RAM).

– Si el efecto desaparece al suspenderel tratamiento y/o aparece alreadministrarlo.

– Si la reacción adversa está descritaen la literatura.

– Si pudiera existir otra explicaciónpara la aparición de esas manifestacionespatológicas.

Destacan los algoritmos de Karch-Lasagna, Naranjo, Venulet y Kramer, queclasifican las RAM en unos términos máso menos específicos, como: definidas,probables, posibles o condicionales.


KARCH, F.E., y LASAGNA, L. «Evaluation adverse drugreactions». Adverse Drug Reactions Bulletin 1976;59: 204-9.

LAWSON, D.H. «Intesive monitoring studies inhospitals. I. The Boston Collaborative DrugSurveillance Program». En Monitoring for DrugSafety, Inman WHW, editor, MTP Press Limited,Lancaster, 1986.

MOIR, D.C. «Intensive monitoring in hospitals. II: TheAberden-Dundee System». En Monitoring for DrugSafety, Inman WHW, editor, MTP Press Limited,Lancaster, 1986.

SPARBERG, M.; SIMON, N., y DEL GRECO, F.«Intrahepatic cholestasic due to azathioprine».Gastroenterology, 1969; 57: 439.

Farmacia Hospitalaria. 2.a ed., Madrid: EMISA, 1992,pp. 601-631.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Mujer de 72 años, a tratamiento connifedipino (20 mg/día v.o.) porhipertensión desde hace cuatro años, ycon azatioprina (100 mg/día v.o.) másprednisona (15 mg/día v.o.), por arteritistemporal, desde hace tres meses.

Ingresa por ictericia y se le diagnostica«hepatitis colestásica».

Al ingreso se suprime tratamiento conazatioprina y se mantienen nifedipino yprednisona, observándose una mejoríaprogresiva de los síntomas.

Se descarta etiología alcohólica y laposibilidad de hepatitis vírica, ya quepresenta marcadores negativos.

CUESTIONES

Establecer el grado de imputabilidadde una reacción adversa (hepatitiscolestásica) a un medicamento(azatioprina) utilizando la segunda tabla

Sección General

– 289 –

del algoritmo de Karch-Lasagna (fig. I).El algoritmo de Karch-Lasagna consta

de tres tablas; la primera indica si estamosfrente a una RAM, una intoxicaciónaccidental, un intento de suicidio, etc; lasegunda intenta establecer el grado decausalidad, y la tercera valora otrasposibles causas de la RAM o factores quefavorezcan su aparición (alcohol, drogas,dosificación inadecuada, interacciónmedicamentosa, etc.).

DISCUSION

La azatioprina puede causar

ocasionalmente colestasis. En elorganismo reacciona con compuestoscon grupos sulfhidrilo, por ejemplo,glutation, metabolizándose a 6-mercaptopurina. La ictericia aparece enun tercio de los pacientes tratados conmercaptopurina y generalmentedesaparece al suspender el tratamiento.

Este Algoritmo obtiene una relación decausalidad medicamento-reacciónadversa «PROBABLE».


– 290 –

Figura ITABLA DOS DEL ALGORITMO DE KARCH-LASAGNA

Intervalo medicamento-reacción adecuado No Sí Sí Sí Sí Sí Sí SI Sí Sí

Reacción al medicamentoconocida – No No Sí Sí Sí Sí SI Sí Sí

Reacción explicable por estadoclínico u otra medicación – Sí No Sí Sí No No No No No

Suspensión de la medicación – – – – – No Sí SI Sí SíMejoría al suspender

la medicación – – – – – – No SI Sí SíNueva exposición

a la medicación – – – – – – – No Sí SíRecaída con nueva exposición – – – Sí No – – – No Sí

DEFINITIVA XPROBABLE X X XPOSIBLE X XCONDICIONAL XNO RELACIONADA X X

INTRODUCCION

El metanol (alcohol de madera) es undisolvente ampliamente utilizado en laindustria como componente de pinturas,anticongelantes, detergentes, colonias,líquidos de fotocopiadoras, sustituto decarburantes para automóviles, etc. Cabríaesperar, por tanto, que la intoxicación másfrecuente que se produzca fuese de tipoprofesional (toxicidad después deinhalación o absorción cutánea); sinembargo, la realidad es otra; suelen serintoxicaciones esporádicas, accidentales,causadas por el uso fraudulento paraencabezado de bebidas destiladas de altagraduación (es más barato que el etanol),por el consumo junto con etanol o comosustituto de éste, por alcohólicos queignoran su toxicidad.

El metanol es rápidamente absorbidoen el tracto gastrointestinal y distribuidoa tejidos periféricos, tiene un volumen dedistribución (Vd) de 0,6-0,7 l/kg y vidamedia (t _) de 14-20 horas. Alrededor del

5% ingerido es eliminado inalterado por laorina y vía respiratoria; el 95% restantesufre metabolismo oxidativo,preferentemente en hígado y en pequeñaproporción ocurre también en riñón.

El metanol por sí mismo es pocotóxico, se ha establecido como dosispotencialmente letal de 30 a 240 ml (20-150 g), los responsables de la intoxicaciónson sus metabolitos: ácido fórmico yformaldehído. Es un caso de bioactivaciónmetabólica o biotoxificación.

A las primeras horas de la ingesta, lossíntomas son similares al estado deembriaguez en una intoxicación etílicaaguda, a nivel de SNC: aturdimiento,borrachera, y a nivel del tracto digestivopuede aparecer dolor abdominal, vómitosy gastritis. Suele aparecer también unligero incremento en el anión GAP (unaelevación tan pequeña como 10 mOsm/les compatible con una intoxicación demetanol). Después de un período delatencia, normalmente de 12 a 18 horaspostingesta, lo más característico es la

– 291 –

INTOXICACION POR METANOL

HERNANDEZ HERNANDEZ, G. (FIR II)

Coordinador: VALVERDE MOLINA, E.Hospital Carlos Haya (Málaga)

marcada acidosis metabólica e incrementodel anión GAP. El ácido fórmico es elprincipal causante de estos trastornos,pero también contribuyen el ácido lácticoy otros ácidos orgánicos.

A nivel celular, el acúmulo de ácidofórmico activa la glucolisis anaerobia einhibe el metabolismo oxidativomitocondrial, consecuentemente, seproduce un incremento del cocienteNADH/NAD+ que aumenta la conversiónde piruvato a lactato y se instaura unaacidosis láctica secundaria en los últimosestadios, como resultado de unadisminución hepática del consumo delactato, hipoxia tisular y fallos en múltiplesórganos. La producción local deformaldehído en la retina es la responsablede la característica toxicidad ocular:papilitis, edema retinal y cegueraprogresiva.

El diagnóstico de esta intoxicación sebasa en la historia, síntomas clínicos,hallazgos de laboratorio y niveles demetanol en sangre. La osmolaridad yanión GAP también se pueden usar paraestimar los niveles de metanol y predecirla gravedad de la intoxicación.Concentraciones de metanol en suerosuperiores a 20 mg/dl deben serconsideradas tóxicas y muy serias sisobrepasan los 40 mg/dl.

OBJETIVOS

– Establecer los signos y síntomasclínicos que alertan de que nosencontramos ante un caso deintoxicación metílica y dar las pautas deltratamiento más eficientes de acuerdo a

los conocimientos actuales, siempre conel interés de evitar secuelas en elintoxicado.

– Insistir en la necesidad de unaNormativa adecuada en productosalimenticios, de aseo y limpieza, en la quese establezcan concentraciones máximaspermitidas de componentes que seantóxicos potenciales.

METODOLOGIA

– Identificación del problema.– Análisis e interpretación de la

información disponible: amnannesis, ocomentarios detallados de losacompañantes, estado aparente y datosclínicos.

– Consideraciones farmacocinéticas yfarmacológicas a resaltar.

– Valoración de técnicas analíticas anuestro alcance y utilidad de acuerdo a larapidez.

– Decisión de tratamiento.– Emisión de pruebas confirmativas si

se consideran necesarias y monitorizacióndel tratamiento establecido.


HADDAD, L.M.; WINCHESTER, J.F., editores. Clinicalmanagement of poisoning and drug overdose, 2.a

edición. Philadelphia: W.B. Saunders Company,1990.

KENT R. OLSON. «Poisonig and Drug Overdosage».Norwalk. Connetcut. California: Appleton & Lange,1990.

MUNNE, P.; NOGUE, S.; MILLA, J., editores. Antídotos¿Cuándo y cómo utilizarlos? Madrid: Edicomplet,1996.


– 292 –

Servicio de Farmacia Hospital Regional Carlos Haya.VIII Curso de Asistencia Farmacoterapéutica alIntoxicado. Málaga, 1996.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Mujer de 33 años, transferida delHospital Comarcal, ingresa en el Serviciode Urgencias con pérdida de concienciay midriasis intensa que no responde alreflejo de la luz, sin más es trasladada aUVI donde tras un TAC de cráneo esdiagnosticada de un cuadro compatiblecon encefalopatía aguda probablementetóxica. Es tratada con bicarbonatosódico 1 M para corregir la acidosismetabólica confirmada. La paciente enese momento se encuentra en comaprofundo grado 3 (escala 1-4). El informedel Hospital Comarcal es cuadro clínicode pocas horas de evolución,caracterizado por cefalea, visión borrosa,descenso paulatino del nivel deconsciencia y aliento sin fetor etílico.

CUESTIONES

– ¿Cuáles son los síntomas clave atener en cuenta?

– En caso de pretender identificar elagente causante de la intoxicación, ¿quémuestras se tomarían? ¿Qué técnicasanalíticas serían de elección?

– ¿Cuál sería el tratamientorecomendado? ¿Sería totalmenteefectivo?

– ¿Qué información adicionalsolicitaría a los familiares?

DISCUSION

Los síntomas descritos, especialmenteestado de coma metabólico y acidosisalertan al médico de que puede ser un casode intoxicación aguda probablemente poretanol, metanol, etilenglicol o salicilatos. Setoman muestras de sangre y orina y sesolicita al Servicio de Farmacia una bateríade drogas de abuso en orina, niveles séricosde etanol, metanol, etilenglicol y salicilatos.Se determinaron los tóxicos sospechados ylos resultados aclararon el diagnóstico:

Metanol = 2,27 g/l; Etilenglicol = 0,39g/l

El tratamiento de elección esadministración de etanol (antídoto). Elfundamento de este abordaje terapéuticoes el bloqueo competitivo de la víametabólica del tóxico. La alcoholdeshidrogenasa (ADH) es la principalenzima implicada en el metabolismo delmetanol. Esta enzima es común en la víade oxidación del etanol por el que tiene unaafinidad 20 veces superior. Una etanolemiade 1,5 g/l es suficiente para saturar obloquear la ADH, retrasando la apariciónde los «metabolitos tóxicos». Eltratamiento precoz mejora el pronóstico,es aconsejable no suspender el tratamientohasta que los niveles de metanol estén pordebajo de 0,2 g/l.

El etanol se puede administrar víaendovenosa diluido con suero glucosadoal 5% o vía oral a partir de güisqui (40°)o alcohol de 96°, diluyendo éstos conagua hasta conseguir una solución al20 % o menos para evitar la irritacióngástrica. Las dosis de etanol se establecenteniendo en cuenta distintos factores y

Sección General

– 293 –

quedan recogidas en la tabla I.Actualmente está en investigación el

tratamiento con 4-metilpirazol que actúacomo inhibidor de la ADH. La dosis inicialdel tratamiento recomendada es de 800-1.200 mg seguida de dosis decrecientescada 12 horas de 600, 400, 200 y 100mg.

Otra alternativa es eliminar losmetabolitos formados. Existe una víafólico dependiente, que transforma elfórmico en anhídrido carbónico y agua. Seha visto que el déficit de folatos, comúnen alcohólicos crónicos, agrava el estadode acidosis en caso de intoxicación y quela administración de ácido fólico puedeprevenir la toxicidad ocular ocasionada porel formaldehído. La dosis y pautapropuesta en la intoxicación de metanol es50 mg de ácido folínico por víaendovenosa cada 4 horas, durante variosdías. Si el estado del paciente es muygrave y no responde al tratamientoconvencional, sería necesario realizarhemodiálisis.

Paralelamente se realiza una encuestaepidemiológica detallada a los familiares,que orienta hacia la posibilidad de unalcoholismo oculto: dónde encontraron a

la paciente, estado de ánimo en lasúltimas fechas, problemas especiales...Se concluye la necesidad de tomarmuestras en el domicilio. Entre lasrecogidas aparece una colonia que tras elanálisis químico, resultó tener unaconcentración en metanol de 342 g/l.Supimos que había sido comprada en unatienda Todo Cien Pesetas y aun teniendonúmero de Registro Sanitario de laIndustria, en la fábrica se añadíafraudulentamente como desnaturalizantealcohol metílico en dosis muy superioresa las permitidas para obtener mayormargen comercial. La partida fueintervenida y se abrió un expedienteprevio sancionador, por presunto delitode atentar contra la salud pública.

A partir del quinto día del ingresomejora progresivamente el nivel deconciencia y la capacidad de hablar hastasu normalización. El alta tuvo lugar a los115 días, con diagnóstico de tetraplejia yceguera total. Aunque la paciente fuetratada con el antídoto específico,quedaron secuelas irrecuperables,posiblemente porque ya habíantranscurrido más de 8 horas desde laingestión del metanol.

Tabla IDOSIS DE ETANOL PARA CONSEGUIR UNA ETANOLEMIA DE 1,5 g/l.

No bebedor Bebedor crónico

Dosis de cargaEtanol absoluto 1,14 ml/kg 1,14 ml/kgSolución oral 40% 2,85 ml/kg 2,85 ml/kgSolución oral 96% 1,19 ml/kg 1,19 ml/kg

Dosis de mantenimiento(sin hemodiálisis)

Etanol absoluto 0,144 ml/kg/h 0,203 ml/kg/hSolución oral 40% 0,360 ml/kg/h 0,510 ml/kg/hSolución oral 96% 0,150 ml/kg/h 0,210 ml/kg/h

Dosis de mantenimiento(con hemodiálisis)*

Etanol absoluto 0,306 ml/kg/h 0,365 ml/kg/hSolución oral 40% 0,760 ml/kg/h 0,910 ml/kg/hSolución oral 96% 0,320 ml/kg/h 0,380 ml/kg/h* Aumentar esta dosis o añadir al baño de diálisis a razón de 1,9 ml/l de baño.

INTRODUCCION

Existen numerosas definiciones de loque es un ensayo clínico. De acuerdo conel artículo 59 de la Ley 25/1990 delMedicamento, se considera ensayo clínicotoda evaluación experimental de unasustancia o medicamento, a través de suaplicación a seres humanos, orientadahacia uno de los siguientes fines:

a) Poner de manifiesto sus efectosfarmacodinámicos o recoger datosreferentes a su absorción, distribución,metabolismo y excreción en el organismohumano.

b) Establecer su eficacia para unaindicación terapéutica, profiláctica odiagnóstica determinada.

c) Conocer el perfil de sus reaccionesadversas y establecer su seguridad.

La actuación del farmacéutico dehospital en los ensayos clínicos conmedicamentos puede contemplar hastatres vertientes diferenciadas:

– Formar parte del Comité Ético deInvestigación Clínica, en el que participa enla evaluación previa de los protocolos deensayo y el posterior seguimiento deldesarrollo de los ensayos clínicos.

– Asumir el control de losmedicamentos de ensayo clínico en elhospital, incluyendo su recepción,conservación, dispensación y devoluciónfinal al promotor.

– Participar directamente en ensayosclínicos como investigador, principal ocolaborador.

El caso clínico planteado se referirá a lasegunda actuación y por tanto se plantearála solución de problemas en el control de losmedicamentos de ensayo, como actividadespecífica del Servicio de Farmacia.

OBJETIVOS

La investigación clínica en el hospitalexige la presencia de equiposmultidisciplinares que permitan conseguir

– 295 –

CONTROL DE LAS MUESTRAS EN EL ENSAYO CLINICO

CANADELL VILARRASA, L. (FIR III), FERNANDEZ ESTALELLA, A. (FIR III)

Coordinador: JODAR MASANES, R.Hospital de Belluitge (Hospitalet de Llobregat, Barna)

un desarrollo más eficaz del ensayoclínico. El Servicio de Farmacia es uno delos elementos básicos que permiteoptimizar la gestión de los medicamentosen investigación así como garantizar lamáxima seguridad, eficacia y validez delos estudios.

Los objetivos que pretendemosalcanzar en el desarrollo de este capítuloson los siguientes:

– Conocer las pautas de actuación enel control de los medicamentos de ensayoy los aspectos claves bajo el punto devista de control de calidad de los ensayosclínicos.

– Aplicación práctica de las pautas deactuación en cada una de las fases delcontrol de los medicamentos de ensayo.Formación en la detección y solución deproblemas.

METODOLOGIA

NORMAS QUE RIGEN LOS ENSAYOSCLINICOS CON MEDICAMENTOS

– Estudio de las normas éticas ylegales referentes a los ensayos clínicoscon medicamentos.

a) Normas éticas

Declaración de Helsinki, revisada enTokio (1975), Venecia (1983) y Hong-Kong (1989).

b) Normas legales

Ley 25/1990 de 20 de diciembre delMedicamento

Real Decreto 561/1993 de 16 de abril,por el que se establecen los requisitospara la realización de ensayos clínicos conmedicamentos

Real Decreto 634/1993 de 3 de mayo,sobre productos sanitarios implantablesactivos.

c) Normas de buena práctica clínica

ASPECTOS A CONSIDERAR

a) Control de las muestras de ensayo

El artículo 18 del Real Decreto 561/93establece que la distribución de lasmuestras destinadas a la investigaciónclínica sea realizada por el Servicio deFarmacia. En este mismo artículo seresponsabiliza a los serviciosfarmacéuticos de la correcta conservacióny dispensación de las muestras, ademásde la devolución al promotor de toda lamedicación que sobre al final del ensayo.

En cada una de estas actividades esnecesaria la existencia de una serie depautas de actuación.

b) Recepción de las muestras

Conocida la autorización de un ensayopor parte del Ministerio de Sanidad yConsumo, el Servicio de Farmacia deberecibir del promotor las muestras para lainvestigación clínica.

Es necesario un control en la recepciónde la medicación donde se verifique:

– ensayo al que corresponden lasmuestras;

– centro;


– 296 –

– estado de conservación;– etiquetado adecuado a la legislación

vigente;– cantidad recibida;– caducidad.

Una vez realizado este control, elServicio de Farmacia deberá dejarconstancia de esta recepción mediante elenvío del acuse de recibo al investigador yal promotor.

c) Conservación

Una vez recibidas las muestras seprocederá a su almacenamiento, para ellotendremos en cuenta los siguientes puntos:

– se habilitará un espacio en elalmacén destinado única yexclusivamente a la conservación de lasmuestras y se rotulará debidamente parasu posterior identificación;

– control de las condiciones óptimasde conservación: control de temperatura,luz, humedad, caducidad;

– control periódico de las existenciasy de sus caducidades.

d) Dispensación

La dispensación correcta de lasmuestras supone realizar previamente unaverificación de la prescripción,comprobando que esta se ajusta a loestablecido en el protocolo: fármaco,dosis, frecuencia, duración deltratamiento, fecha de la prescripción yautorización del investigador.

Para que esta pueda realizarsereduciendo al máximo el error, resulta deutilidad consultar el dossier donde se halla

la documentación del ensayo y dondesuele estar indicado:

– como realizar la dispensación: normas,modelos de registro, tipo de prescripción autilizar y los criterios de randomización.

– existencias: donde se archivan losacuses de recibo, devoluciones,destrucciones y los controles decaducidad;

– control de la monitorización y de lacorrespondencia;

– autorizaciones y el propio protocolodel ensayo.

Para que todo ello resulte de utilidad,es necesaria la elaboración de unasnormas de dispensación breves ydetalladas donde figuren los datos másimportantes, tales como:

• características del ensayo;• presentación de la medicación;• datos en las prescripciones;• controles específicos en la

dispensación y en las devoluciones;• cómo llevar el registro de las

dispensaciones y devoluciones.

Todas las dispensaciones efectuadasdeberán registrarse ya sea porprocedimientos manuales o informáticos,de manera que podamos conocer en todomomento qué pacientes están recibiendoel fármaco, las fechas, las cantidades y lacontabilización de las muestras presentesen el servicio.

e) Devolución de la medicaciónal Promotor

Al finalizar un ensayo clínico se

Sección General

– 297 –

entregarán al promotor todas aquellasmuestras que hayan sobrado y aquellasque hayan sido devueltas por lospacientes junto a un justificante de ladevolución.


FERRER, M.I. «La gestión de las muestras de ensayopor el servicio de farmacia». Investigación Clínicay Bioética, 1995; 15:9-12.

IODATE, A., et al. «Ensayos clínicos con farmacéuticosde hospital». Revista AEFH, 1988; XII (1): 59-70.

JODAR, R. «Los ensayos clínicos constituyen unasección con personalidad propia en el Servicio deFarmacia». Farmacéutico Hospitales, 1994; 52: 6-8.

LAMPORT, J.M., et al. «Role of the pharmaceuticalprofession in clinical trials». PharmaceuticalJournal, 1986; 237: 722-32.

RYAN, M., et al. «Development and funding of apharmacy-based investigacional drug service». AmJ Hosp Pharm, 1987; 44: 1069-74.

American Society of Hospital Pharmacy. «ASHPGuidelines for the use of investigacional drugs ininstitutions». Am J Hosp Pharm, 1983; 40: 449-51.

American Society of Hospital Pharmacy. «ASHPGuidelines for the use of investigacional drugs inorganized health-care settings». Am J Hosp Pharm,1991; 48:315-9.

Monografía n.° 7 del Ministerio de Sanidad y Consumo,1988. Ensayos clínicos en España.

Real Decreto 561/93, de 16 de abril, por el cual seestablecen los requisitos para la realización de ensayosclínicos con medicamentos. BOE núm. 114; 14346-64.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

El Servicio de Farmacia recibe unaprescripción de una medicación en ensayoclínico, en la que se incluyen lossiguientes datos:

Título del ensayo clínico y n.° deprotocolo: Algarve 1705.Nombre completo: H. S. C.Clave randomización: 8.000.N.° Historia clínica: 123.Dosis/cantidad prescrita: 1 cap/12 h.Nombre investigador y firma: L. Can15949.Fecha prescripción: 2-8-1997.Fecha dispensación:Dosis/cantidad dispensada:Nombre farmacéutico dispensador yfirma:

CUESTIONES

– Analizar la prescripción médica eidentificar el ensayo clínico.

– Plantear la pauta de actuación delfarmacéutico.

DISCUSION

a) Recepción de una receta para ladispensación de un ensayo clínico

Antes de dispensar la medicación se hade comprobar que la receta estédebidamente cumplimentada: nombre delensayo clínico, nombre completo delpaciente, código de aleatorización, númerode historia clínica, posología, fecha ycantidad a dispensar; y que haya sidofirmada por uno de los investigadoresautorizados.

En este caso al revisar la recetadetectamos varios errores:

– sólo constaban las iniciales delpaciente;

– no estaba indicada la cantidad de


– 298 –

Sección General

– 299 –

medicación a dispensar;– la firma era de un médico del centro,

pero no autorizado en este ensayo.El farmacéutico puede subsanar

directamente los dos primeros errores: elprimero preguntando al paciente sunombre completo para evitar dispensarlemedicación de otro paciente con lasmismas iniciales; y el segundoconsultando en el protocolo del ensayocuál es la cantidad prefijada a dispensar.En cuanto al tercer error, se haceindispensable contactar con alguno de losinvestigadores autorizados para que validela prescripción.

b) Dispensación de la medicación

Cuando se trate de una primeradispensación será necesario abrir una hojaindividualizada para este paciente, dondese anotarán todos los datos identificativosdel protocolo, del sujeto y de ladispensación. Se incluirá también la firmadel farmacéutico dispensador.

Las siguientes dispensaciones seanotarán en esta misma hojaindividualizada: fecha, cantidaddispensada y firma del farmacéutico, quemostrará de esta forma el movimiento dela medicación del ensayo. En algunos

ensayos se debe anotar también lamedicación devuelta por el paciente;siempre que el Servicio de Farmacia seencargue del control de la medicación.

En el caso que nos ocupa era lasegunda visita del paciente y estedesconocía que debía devolver lamedicación no utilizada, por lo que elfarmacéutico le informó sobre esteaspecto para futuras visitas. Además elfarmacéutico responsable se encargará dedar la información que se haya acordadocon el investigador principal sobre lacorrecta utilización de la medicación ydemás instrucciones.

En último lugar, al ir a dispensar lamedicación necesaria para tres meses detratamiento, tal como estipulaba elprotocolo, se advirtió que su caducidad erade dos meses; por lo que sólo se dispensómedicación para un mes. A continuaciónse comunicó al promotor el problema, paraaveriguar si era posible reetiquetar lasmuestras con una nueva fecha decaducidad, o bien debían devolverse allaboratorio, en espera de una nuevaentrega.

13. sección general

Documents