100428 antikörper und tyrosinkinaseinhibitoren blackboard · groffen et al. cell 36, 93 (1984)...
TRANSCRIPT
Antikörper und Tyrosinkinaseinhibitoren
Kai [email protected] für Pharmakologie/ Center for Cardiovascular ResearchCharité-Universitätsmedizin Berlin28. April 2010
Pharmakologie und Toxikologie IISommersemester 2010
Pharmakotherapie von Tumoren
Pharmakologische Angriffspunkte (1)
Antimetabolite
Alkylantien
Mitosehemmstoffe
Topoisomerasehemmstoffe
Antibiotikaderivate
Enzyme
Antikörper
Tyrosinkinaseinhibitoren
1.a. Definition von therapeutischen Antikörpern gegen Tumor-Oberflächenantigene und Wachstumsfaktorrezeptoren
1.b. Definition von Tyrosinkinaseinhibitoren
2. Wirkmechanismen der therapeutischen Antikörper und Tyrosinkinaseinhibitoren
3. Indikationsgebiete der therapeutischen Antikörper und Tyrosinkinaseinhibitoren
4. Unerwünschte Wirkungen der therapeutischen Antikörper und Tyrosinkinaseinhibitoren
Lernziele
Pharmakologische Möglichkeiten der Hemmung
Therapeutische Antikörper
• Immunglobuline, sind Proteine die als Reaktion auf bestimmte Stoffe, so genannte Antigene, gebildet werden.
• Antikörper stehen im Dienste des Immunsystems.
• Antikörper werden von einer Klasse von weißen Blutzellen (Leukozyten) produziert.
Als Arzneimitteleingesetzt, können sie krankheitsrelevante Strukturen gezielt in ihrer Wirkung blockieren oder neutralisieren.
Anwendung: u.a.- Tumortherapie- Inflammatorische Erkrankungen.
Terminologie der monoklonalen Antikörper
Nach Ähnlichkeit zu den menschlichen Antikörpern unterscheidet man:
murine Antikörper (von der Maus): Endung -omab
Antikörper vom Primaten: Endung -imab
chimäre Antikörper: Endung –ximab(Beispiel: Rituximab)
humanisierte Antikörper: Endung -zumab(Beispiel: Trastuzumab)
humane Antikörper: Endung -mumab(Beispiel: Adalimumab)
Ähnlichkeit
Antikörper Mechanismus IndikationAnti-Tumor
Alemtuzumab Anti CD25 LeukämieBevacizumab Anti VEGF metast. Colon-Karzinom, Mamma-CaCetuximab Anti EGFR metast. Colon-KarzinomGemtuzumab Anti CD33 Akute myelogene Leukämie (AML)Rituximab Anti CD20 B-Zell-LymphomTrastuzumab Anti HER2 Mamma-Ca
Immunsuppression/Entzündungshemm.Adalimumab Anti TNFa Rheumatoide Arthritis (RA) Etanercept Anti TNFα RA, psoriatische ArthritisInfliximab Anti TNFα M. Crohn, Colitis ulcerosa, RA, ...
andere (Beispiele)Abciximab GPIIb/IIIa Rezeptor Gerinnungshemmung
Bisher zur Therapie zugelassene Antikörper
Mammakarzinom
- Die Therapie besteht in der Regel in einer an das Erkrankungsstadium angepassten Kombination aus Operation sowie Zytostatika-, Hormon- und Strahlentherapie.
- Neue Ansätze aus dem Gebiet der Immuntherapie werden außerdem durch monoklonale Antikörper ermöglicht.
Jährliche Neuerkrankungs- und Sterbefälle Deutschland 1980 – 2004Robert Koch-Institut. Verbreitung von Krebserkrankungen in Deutschlandwww.rki.de
Behandlung:
Exkurs: Wachstumsfaktor-vermittelte Effekte
z.B. Epidermal Growth Factor (EGF),Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
Definition: Tyrosinkinasen sind Enzyme, die Substrate durch Übertragung einer Phosphatgruppe modifizieren.
ZellproliferationGeweberegernationApoptose-HemmungÜberleben
Trastuzumab – gezielte antineoplastische Therapie
EGFTGFα
AR
BTCHB-EGF
NRGNRG2
NRG3NRG4
HER1 HER2 HER2 HER2 HER3 HER2 HER4 HER2
P
P
P
P
P
P
P
P
P
PP
P
P
P
intrazelluläreDomäne mitTyrosinkinase-aktivität
extrazelluläreBindungsdomäne
Trastuzumab (Herceptin®) ist ein humanisierter monoklonaler AK gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2).
Kein Ligand
identifiziert
Trastuzumab – Wirkungsmechanismus
Extrazelluläre Bindung führt zu:- Internalisierung des Rezeptors- Hemmung der Proliferation- Zellen sterben (Apoptose)
Normale Zelle
HER2-überexprimierende Tumorzelle
Trastuzumabbindet HER2
Immunzellen attackieren Trastatuzumab-bindendeTumorzellen
Gesteigerte HER2-Signale durch Dimerisierung führt zur Tumorzell-Proliferation
Trastuzumab blockiert HER2-Signaltransduktion und inhibiert die Zellproliferation
Trastuzumab bindet HER2+ Tumorzellen und markiert sie zur Bindung von Immunzellen
- Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität(antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC)
Nur bei Patientinnen mit HER2 Überexpression!!!
Trastuzumab – gezielte antineoplastische Therapie
HER2 ist bei etwa 20 bis 25 Prozent aller Patientinnen überexprimiert.
Für die Patientin bedeutet das: aggressiver Krankheitsverlauf, ungünstige Prognose.
Sicherstellung, dass nur diejenigen Patientinnen Trastuzumab erhalten, die auch
tatsächlich davon profitieren.
Da HER2-Rezeptoren auch in anderen Organen (z. B. Kardiomyozyten) vorkommen, kann Trastuzumab zu Herzschädigungen (Herzinsuffizienz, Rhythmusstörungen) führen.
Echokardiographische Verlaufskontrolle ist erforderlich.
Trastuzumab – Nebenwirkungen
• Klassische „Zytostatika-assoziierte“ Nebenwirkungen: selten!• Allergische Reaktionen, Fieber und Schüttelfrost.• Lokale Reizungen.
Trastuzumab – Zusammenfassung
• Humanisierter monoklonaler Antikörper
• Anti-tumoröser Antikörper (1998: USA; 2000; EU)
• Indikation: HER2-positives Mammakarzinom
• Nachweis einer HER2-Überexpression ist zwingend vorgeschrieben
• Wirkmechanismus: Bindung der extrazellulären Domäne von HER2 (einem Wachstumsfaktorrezeptor, dessen Expression bei Mammakarzinomen mit einer schlechten Prognose assoziiert ist).
Ohne Angiogenese ist das Tumorwachstum eingeschränkt.
Exkurs: Angiogenese
Ohne Neubildung von Gefäßen (=(Tumor)-Angiogenese) ist das Wachstum von Tumoren durch die O2-Diffusion limitiert auf einen Durchmesser von etwa 200µm (ca. 10-Zell-Lagen).
Wie wird Tumor-Angiogenese induziert?
Tumoren setzen angiogene Wachstumsfaktoren frei:-VEGF (vascular endothelial growth factor) Bevacizumab
Bevacizumab – Avastin®
Muhsin et al. Nature Reviews Drug Discovery 2004
Induktion von:- Matrix Metalloproteinasen (MMPs)- tPA (tissue plasminogen activator)- uPA (urokinase-type plasminogen activator)
Vaskularbett-spezifische Freisetzung von Wachstumsfaktoren
Hauptmediator auf Endothelzellen:ProliferationMigrationÜberlebenAngiogenesePermeabilität
VEGF = Vascular Endothelial Growth FactorVEGFR = Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
Bevacizumab
Bevacizumab: bindet VEGF und hemmt dadurch dessen Wechselwirkung mit seinen Rezeptoren
Bevacizumab – Avastin®
Tumor nach Angiogenese: der Tumor wird über seine Blutgefäße ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt.
Angiogenese-Hemmung: Bevacizumab bindet und blockiert sehr effektiv den VEGF-Wachstumsfaktor.
Tumor nach Angiogenese-Hemmung: die VEGF-Blockadedurch Bevacizumab führt zur Hemmung der Tumor-Angiogeneseund des Tumorwachstums.
Bevacizumab – Nebenwirkungen
- Hämorrhagien (überwiegend Epistaxis): 20-40%
- Hypertonie (9-27%)
- Diarrhöen (8%)
- gastrointestinale Perforation (2-6%)
- arterielle Thromboembolien (2%)
- venöse Thrombosen (2%)
- Wundheilungsstörungen
Häufigkeit
Bevacizumab – Zusammenfassung
• Humanisierter monoklonaler Antikörper
• Anti-tumoröser Antikörper (Zulassung: 1998: USA; 2000: EU)
• Indikation: metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom (in Kombination mit 5-FU/Folinsäure),metastasiertes Mammakarzinom (in Kombination mit Paclitaxel)
• Wirkmechanismus: Bindung an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF (VascularEndothelial Growth Factor) und hemmt dadurch dessen Wechselwirkung mit seinen Rezeptoren Tumorvaskularisierung ↓, Tumorwachstum ↓
Imatinib – Gleevec®, Glivec®, STI571
Imatinib = Tyrosinkinaseinhibitor
Anwendung: - (best.) Chronisch myeloische Leukämie (CML)- (best.) Akute lymphatische Leukämie (ALL)- (best.) Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)- (best.) Dermatofibrosarcoma protuberans(- pulmonale Hypertonie)
Inhibierung von: - c-ABL- KIT- PDGF-Rezeptor
Imatinib – Gleevec®, Glivec®, STI571
Das Philadelphia-Chromosom:Translokation t(9;22)(q34;q11)
De Klein et al. Nature 300, 765 (1982)Groffen et al. Cell 36, 93 (1984)
BCR-ABL-Fusionsprotein: cytoplasmatische,konstitutiv aktive Kinase
Verstärkte Mobilität, Überleben, Proliferation, Differenzierung
Philadelphia-Chromosom in fast allen Fällen der chronisch myeloischen Leukämie (CML) (ca. 95%) nachweisbar!
Imatinib – Wirkmechanismus
Abbruch der Imatinib-Therapieführt zum Rückfall der CML!
Imatinib-Therapie führt zu einemAbfall der CML-Zellen
Michor et al., Nature 2005
Imatinib hemmt die Bindung der ATP-Bindungsstelle
Imatinib – unerwünschte Wirkungen
Aber: Resistenz-Entwicklung
Entwicklung von Resistenzen gegen Imatinib unter Therapie
- Mutation von BCR-ABL (Imatinib-Bindung gestört)
Imatinib wird im Allgemeinen gut vertragen.
Zu den unerwünschten Wirkungen zählen: - Übelkeit, Erbrechen (50-60%)- Ödeme, Gewichtszumahme (ca. 50%)- Muskelkrämpfe/Myalgien (ca. 50%)- Diarrhöen (25%)- Hautausschlag (25%) - Herzinsuffizienz (0,1-1%) - Leberversagen (Einzelfälle)
Häufigkeit
Zusammenfassung – Take-home message (1)
Die Verbesserung der Überlebensrate mit neuen Therapien ist signifikant, aber unvollständig.
- Tyrosinkinasen sind an der Pathogenese vieler maligner Erkrankungen beteiligt.
- Dies erklärt das große Interesse, die pharmakologische Hemmung von Tyrosinkinasen mittels monoklonaler Antikörper oder inhibitorischer Substanzen therapeutisch zu nutzen.
Zusammenfassung – Take-home message (2)
Bevacizumab
Trastuzumab
Rituximab
• Die Steigerung der Überlebenszeit ist oft in Monaten zu messen
• Wichtige Zukunftsentwicklung: Identifizierung der optimalen Patientenpopulation