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  • Folie 1
  • 1 Zur Notwendigkeit und Mglichkeit minimaler Anwendung von Neuroleptika Volkmar Aderhold Hamburg Universitt Greifswald
  • Folie 2
  • 2Gliederung Dopaminsystem und Schizophrenie Dopaminsystem und Schizophrenie Dopaminsystem und Neuroleptika Dopaminsystem und Neuroleptika Positiv-Symptomatik Upregulation - Negativ-Symptomatik Neurokognition - Neurodegeneration - Mortalitt - Metabolisches Syndrom Langfristige Wirksamkeit der Neuroleptika Langfristige Wirksamkeit der Neuroleptika Therapeutische Konsequenzen Therapeutische Konsequenzen Forschung Forschung Fazit Fazit
  • Folie 3
  • 3 Befunde zum Dopamin-System sind eher subtil
  • Folie 4
  • 4 Schizophrenie - Dopamin subcortical: Basalganglien - Mesolimbisches System berwiegend D2 Rezeptoren berwiegend D2 Rezeptoren phasische Sensibilisierung :phasische Sensibilisierung : prsynaptisch erhhte Dopamin-Ausschttung bei akuter Psychose > Positiv-Symptome > Positiv-Symptome
  • Folie 5
  • 5Prfrontal berwiegend D1 Rezeptoren berwiegend D1 Rezeptoren tonisch hypodopaminerg (indirekter Nachweis) tonisch hypodopaminerg (indirekter Nachweis) > Negativsymptome > Negativsymptome > kognitive Defizite (Arbeitsgedchtnis) > kognitive Defizite (Arbeitsgedchtnis) > erhhte Ansprechbarkeit des mesolimbischen DA-Systems unter Stress > erhhte Ansprechbarkeit des mesolimbischen DA-Systems unter Stress
  • Folie 6
  • 6 Neuroleptika und Dopamin-Sytem dauerhafte postsynaptische D2 Rezeptorblockade therapeutisches Fenster: 50-80% D2-Blockade 2 mg Haldol = 60-70% D2-Blockade prfrontal: prfrontal: dauerhafte postsynaptische D1 Rezeptorblockade Verstrkung des hypodopaminergen Zustand
  • Folie 7
  • 7Neuroleptika-ProblematikNebenwirkungen: Positiv-Symptomatik Positiv-Symptomatik Upregulation Upregulation Negativ-Symptomatik Negativ-Symptomatik Neurokognition Neurokognition Neurodegeneration Neurodegeneration Mortalitt Mortalitt Metabolisches Syndrom Metabolisches Syndrom
  • Folie 8
  • 8Positiv-Symptomatik Schizophrenie ist in 50-70% episodisch Schizophrenie ist in 50-70% episodisch akute Psychosen enden oft auch ohne Neuroleptika Spontanremission akute Psychosen enden oft auch ohne Neuroleptika Spontanremission zum Teil kontextabhngig Nicht jede akute Psychose muss mit Neuroleptika Nicht jede akute Psychose muss mit Neuroleptika behandelt werden
  • Folie 9
  • 9Langzeitverlauf 55-65 % psychotische Episoden ohne zunehmendes Residuum
  • Folie 10
  • 10 Schnelle Upregulation der D2-Rezeptoren Schnelle Upregulation der D2-Rezeptoren um 34% ( 98%) in Wochen bis Monaten. um 34% ( 98%) in Wochen bis Monaten. > bei schneller Upregulation (4 Wo) > bei schneller Upregulation (4 Wo) schlechte Remission schlechte Remission > ansteigende Dosierungen im Laufe der > ansteigende Dosierungen im Laufe der Behandlung = partielle Neuroleptikatoleranz Behandlung = partielle Neuroleptikatoleranz > nach abruptem Absetzen: - kurzfristige Reboundphnomene - kurzfristige Reboundphnomene - 3-6 fach hhere Rckflle - 3-6 fach hhere Rckflle Upregulation - erhhte Rezidivrate
  • Folie 11
  • 11 > verstrkte Positiv- und Negativ-Symptomatik > verstrkte Positiv- und Negativ-Symptomatik in nachfolgenden Psychosen in nachfolgenden Psychosen > erhhte Vulnerabilitt fr Psychosen ohne NL > neuroleptikainduzierte Supersensitivitts- psychosen: Durchbruchpsychosen unter NL psychosen: Durchbruchpsychosen unter NL Upregulation
  • Folie 12
  • 12 Vergleichstudie Bockoven (1975) Vergleich von 2 Kohorten ohne und mit Neuroleptika 1947-52: 7% therapieresistent - immer stationr 45% schnelle Therapieresponse (10 Wochen) 45% schnelle Therapieresponse (10 Wochen) keine Wiederaufnahme ber 5 Jahre keine Wiederaufnahme ber 5 Jahre 41% langsame Therapieresponse mit Entlassung 41% langsame Therapieresponse mit Entlassung 2 Rckflle und 12 Mon. stationr in 5 Jahren 2 Rckflle und 12 Mon. stationr in 5 Jahren 1967-72: 100% entlassen 31% schnelle Therapieresponse (5 Wochen) 31% schnelle Therapieresponse (5 Wochen) keine Wiederaufnahme ber 5 Jahre keine Wiederaufnahme ber 5 Jahre 66% langsame Therapieresponse mit Entlassung 66% langsame Therapieresponse mit Entlassung 3,5 Rckflle und 10 Mon. stationr in 5 Jahren 3,5 Rckflle und 10 Mon. stationr in 5 Jahren grere soziale u. konomische Abhngigkeit grere soziale u. konomische Abhngigkeit
  • Folie 13
  • 13 Erhhte Rezidivrate und verstrkte Akutsymptomatik nach NL-Behandlung mit diskontinuierlicher Einnahme. Erhhte Rezidivrate und verstrkte Akutsymptomatik nach NL-Behandlung mit diskontinuierlicher Einnahme. Ca. 70% der Patienten setzen Neuroleptika innerhalb von 18 Monaten wieder ab. (CATIE) Ca. 70% der Patienten setzen Neuroleptika innerhalb von 18 Monaten wieder ab. (CATIE) Ein Anteil des Drehtreffektes ist durch Neuroleptika verursacht. Ein Anteil des Drehtreffektes ist durch Neuroleptika verursacht.
  • Folie 14
  • 14 Non-Responder Positiv-Symptome auch infolge nicht-dopaminerger Mechanismen. Positiv-Symptome auch infolge nicht-dopaminerger Mechanismen. 25% der schizophrenen Patienten sind Non-Responder auf Neuroleptika 25% der schizophrenen Patienten sind Non-Responder auf Neuroleptika Bei weiteren besteht partielle Non-Response. Bei weiteren besteht partielle Non-Response. Hufige Fehlbehandlung mit hohen Dosierungen und NL-Kombinationen Hufige Fehlbehandlung mit hohen Dosierungen und NL-Kombinationen
  • Folie 15
  • 15 Neuroleptikabedingte Negativ-Symptomatik Neuroleptikainduziertes Defizit-Syndrom (NIDS) Neuroleptikainduziertes Defizit-Syndrom (NIDS) - Akinese, Parkinsonoid, akinetische Depression - - - Sedierung, Energieverlust - Akinese, Parkinsonoid, akinetische Depression - - - Sedierung, Energieverlust - affektiver Rckzug - erschwertes gerichtetes Denken, Gedankenverarmung Experimentelle PET-Studie: Experimentelle PET-Studie: Je geringer die D2 Blockade umso geringer die Negativ-Symptomatik (Risperdal u. Olanzapin).
  • Folie 16
  • 16 NL und Negativ-Symptomatik Keine Zulassung der Atypika fr Negativ-Symptomatik (FDA) Keine Zulassung der Atypika fr Negativ-Symptomatik (FDA) Positive geringe Effekte gegenber Haldol nur unter Niedrigdosierung und Monotherapie von Positive geringe Effekte gegenber Haldol nur unter Niedrigdosierung und Monotherapie von Olanzapin mit 5 mg (r = 0.08) Olanzapin mit 5 mg (r = 0.08) Amisulprid mit 50 - 100mg (r = 0.14) Amisulprid mit 50 - 100mg (r = 0.14) (nicht mehr unter 150 mg) (nicht mehr unter 150 mg) Aripiprazol ? Aripiprazol ? Kein Effekt bei primrer Negativ-Symptomatik Kein Effekt bei primrer Negativ-Symptomatik
  • Folie 17
  • 17 NL und Negativ-Symptomatik Negativ-Symptomatik unter mehr als 5 mg Olanzapin oder 100 mg Amisulprid ist vermutlich (anteilig) durch ein NIDS verursacht. Negativ-Symptomatik unter mehr als 5 mg Olanzapin oder 100 mg Amisulprid ist vermutlich (anteilig) durch ein NIDS verursacht. Geringst mgliche Dosierungen verhindern Negativ-Symptome am wirksamsten. Geringst mgliche Dosierungen verhindern Negativ-Symptome am wirksamsten. Psychotherapie/Familientherapie ist wirksam. Psychotherapie/Familientherapie ist wirksam.
  • Folie 18
  • 18 Neurokognition unter Neuroleptika Dauerhaft hypodopaminerger Zustand prfrontal Dauerhaft hypodopaminerger Zustand prfrontal Neuroleptikaeffekte: Neuroleptikaeffekte: (1) Blockade D1 Rezeptoren (-) (2) Downregulation D1 Rezeptoren (-) (3) frontale Neurodegeneration (-) (4) 5HT2A Antagonismus + 5HT 1A Agonismus (+) - nur bei niedrigen Dosierungen - nur bei niedrigen Dosierungen - zeitlich limitiert ? - zeitlich limitiert ?
  • Folie 19
  • 19 Neurokognition unter NL Kein Unterschied zwischen 5mg Hal und 6 mg Ris Kein Unterschied zwischen 5mg Hal und 6 mg Ris Kein Unterschied zwischen 5mg Hal und 10mg Ola Kein Unterschied zwischen 5mg Hal und 10mg OlaCATIE: Geringfgiger Vorteil von Atypika allenfalls fr weniger als 1 Jahr Geringfgiger Vorteil von Atypika allenfalls fr weniger als 1 Jahr Vorteil fr Perphenazin = Typikum nach 18 Monaten Vorteil fr Perphenazin = Typikum nach 18 Monaten
  • Folie 20
  • 20Neurokognition Neuroleptika beeintrchtigen die Neurokognition zustzlich. Neuroleptika beeintrchtigen die Neurokognition zustzlich. D1 Agonisten verbessern die Neurokognition. D1 Agonisten verbessern die Neurokognition.
  • Folie 21
  • 21 Neurodegeneration durch NL Reduktion der grauen Substanz durch Neuroleptika Graue Substanz insgesamt Graue Substanz insgesamt (Cahn et al AJP 2002; Lieberman et al AJP 2005; Dazzan et al 2005AESOP) Frontal Frontal (Madsen et al Lancet 1998; Gur et al AGP 1998; Lieberman et al AGP 2005; Dazzan et al 2005, McClure et al 2006) (Madsen et al Lancet 1998; Gur et al AGP 1998; Lieberman et al AGP 2005; Dazzan et al 2005, McClure et al 2006) temporolimbisch temporolimbisch (Gur et al AGP 2000; Dazzan et al 2005, McClure et al 2006) Cingulum, Insula, Precuneus Cingulum, Insula, Precuneus (Dazzan et al 2005, McClure et al 2006)
  • Folie 22
  • 22 Neurodegeneration durch NL abhngig von der kumulativen Gesamtdosis abhngig von der kumulativen Gesamtdosis frh eintretend - initial strker nach 2 - 8 Wochen messbar im MRT frh eintretend - initial strker nach 2 - 8 Wochen messbar im MRT Hochrisikogruppe mit mehr als 4 % Reduktion nach 2 Jahren (?) Hochrisikogruppe mit mehr als 4 % Reduktion nach 2 Jahren (?) Frontale Degeneration korreliert mit neurokognitiven Defiziten Frontale Degeneration korreliert mit neurokognitiven Defiziten

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