Krvotvorni sustav

Prof dr sc Silva Zupančić ŠalekMedicinski fakultet – Studij sestrinstva

Katedra za Internu medicinu

Sveučilište J.J. Strossmayer, Osijek

Studij sestrinstva, „Interna medicina” Sveučilišta J.J. Strossmayer, Osijek

09 -10.10.2014..

Krv

• Organ koji se sastoji od tekućeg dijela – PLAZMA

• + krvne stanice (leukocita, eritrocita, trombocita)

• Krv čini 5-7% tjelesne težine odraslog čovjeka

• Osnovna uloga:

– Raznošenje kisika, hranjivih tvari, hormona svim stanicama tijela

– Odnošenje štetnih produkata metabolizma

– Obrana organizma od različitih patogena, sprečavanje krvarenja, ali i pretjeranog zgrušavanja

Krvna plazma

• Tekući dio krvi u kojoj se nalaze mnoge biološki važne tvari i u njoj su raspršene stanice koje putuju do različitih tkiva

• PLAZMA =centrifugiranjem prije nego što se zgruša ili se stavlja u antikoagulans pa se zatim centrifugira

• Najveći udio otpada na vodu, zatim elektroliti, proteine (albumin, protutijela, komponente sustava komplementa), važne biološke tvari (faktori zgrušavanja, transferin koji prijenosi Fe; transkobalamin vit B12) zatim faktori koji sprječavaju pretjerano zgrušavanje (AT III, protein C i S), elemente sustava fibrinolize (plazminogen)

Krvni serum

• Žućkasti, tekući dio krvi koji zaostane nakon što se puna krv stoji na 37◦ C/1 sat

• U njoj se stvara ugrušak od krvnih stanica i faktora zgrušavanja

Krvotvorni sustav: definicija

• Krvotvorni sustav stvara krvne stanice

• Sastoji se od organa, tkiva i stanica

• Krvne stanice se stvaraju u koštanoj srži

• Proces stvaranja krvnih stanica zove se hematopoezom.

Koštana srž

• Ima golem kapacitet stvaranja krvnih stanica:

– U mirovanju u jednom satu stvori eritrocita 1010

– U mirovanju u jednom satu stvori 108-109

granulocita

– Broj krvnih stanica održava se unutar uskih granica , a kad je potrebno njihov se broj višestruko poveća

– POTPORNE STRUKTURE I TKIVA: stroma koji su nužni za razvoj hematopoetskih stanica

Građa krvotvornog sustava

ORGANI I TKIVA STANICE

KOŠTANA SRŽ MIJELOPOEZNE STANICE

Eritrociti

TIMUS Granulociti: neutrofilni, eozinofilni, bazofilni

Monociti/makrofagi

SLEZENA Trombociti

LIMFNI ČVOROVI LIMFOPOEZNE STANICE

Limfociti B

SLUZNIČNO LIMFOCITNO TKIVO Limfociti T

NK stanice, stanice prirodne ubojice

Hematopoezni sustav

• Ne tvori anatomsku i funkcionalnu cjelinu

• Hematopoezni organi povezani su funckionalno putem krvi

• Hematopoezni organi omogućuju sazrijevanje krvnih stanica:– Mijelopoezne stanice stvaraju se u koštanoj srži

– Stanice limfopoeznog sustava sazrijevaju u koštanoj srži, timusu, limfnim čvorovima, slezeni i u sluzničnome limfocitnom tkrivu

Krvne stanice

ERITROCITI LEUKOCITI

Neutrofila

Monocita

Eozinofila

Bazofila

Limfocita T i B

NK stanice

TROMBOCITI

Mjesta stvaranja krvotvornog sustava

• Tijekom života mijenja se mjesto stvaranja krvotvornog sustava

• U prvim tjednima embrionalnog života krvotvorne stanice nastaju iz aortalno-mezonefros-gonadalne regije u žumančanoj vreći

• Ishodišne stanice hematopoeznih matičnih stanica i endotelnih stanica krvnih žila nezrele su stanice nazvane hemangioblastima

• 0-2 mjeseca: žumanjčana vreća

• 2-7 mjeseci: jetra, slezena

• 5-9 mjeseci: koštana srž FETUS

• Koštana srž (sve kosti)DJECA

• Koštana srž (kralješci, rebra, sternum, kosti lubanje, sakrum, zdjelica, proksimalni dijelovi femura) ODRASLI

Organi hematopoeze tijekom fetalnog života

• U prvim tjednima: aortalno-mezonefos-gonadalne regije u žumanjčanoj vreći

• Hemangioblasti: ishodišne stanice hematopoeznih matičnih stanica i endotelnihstanica krvnih žila; one su mobilne i optokom krvi naseljavaju jetru i zatim koštanu srž

• Tijekom ranog fetalnog života glavni su hematopoezni organi: slezena i jetra

• Nakon petog mjeseca trudnoće koštana srž postaje glavni hematopoezni organ

Razvoj koštane srži (1)

• Pri rođenju koštana srž sastoji se isključivo od krvotvornog tkiva, ali tijekom života postupno se zamjenjuje masnim tkivom.

• Od četvrte godine života kosti rastu brže nego krvotvorno tkivo i od tada počinje ulaganje masti u koštane šupljine, najprije dijafizedugih kostiju, a poslije i u ostale kosti

Koštana srž (2) • Volumen koštanih šupljina povećava se od 1.5% tjelesne

mase pri rođenju na oko 4,5% u odrasle osobe.

• U odrasle je osobe odnos masnoga tkiva „žute srži” i krvotvornog tkiva „crvene srži” otprilike jednak

• Crvena srž: kratke kosti (kralješci), u plosnatim kostima (lubanjske kosti, prsna kost, sakrum i zdjelične kosti) i u epifizama dugih kostiju, a dijafize dugih kostiju ispunjene su žutom srži.

• Na koštanu srž otpada otprilike 5% cjelokupne tjelesne mase pa osoba od 70 kg ima 3 500 gr. koštane srži.

• Koštane šupljine sastoje se os koštanih lamela, ispunjene su venskim sinusima i stanicama strome, koje tvore mikrookoliškoštane srži.

Koštana srž (3) • Arterijski tijek krvi ide od centralne i radijalnih arterija koje se granaju u

kortikalne kapilare i potom pridružuju sinusoidnim prostorima koštane srži• Zrele stanica ulaze u venski krvni opticaj preko sinusoidnih prostora. Bijeg

tih stanica odvija se kroz prolaze koji nastaju u endotelu ili kroz endotelnecitoplazmatske pore.

• Krvotvorno tkivo raspoređeno je unutar mikrookoliša tako da megakariociti leže na vanjskoj strani venskih sinusa kroz koje pružaju produžetke svoje citoplazme i oslobađaju trombocite, puštajući ih u cirkulaciju

• Eritroblasti u nakupinama leže blizu stijenke venskih sinusa• Nezrele prethodne stanice granulocitne loze smještene su duboko u

krvotvornom tkivu i tek kad postanu pokretne u stadiju mijelocita - putuju prema sinusima

• Proces stvaranja krvotvornih stanica ovisi o poticajnom mikrookolišu ili stromi koštane srži

• Stanični dio mikrookoliša: retikulske fibroblastoidne stanice, endotelnestanice, makrofagi i masne stanice.

Timus • Limfociti T sazrijevanju u timusu

• Timus je režnjat organ u prednjem medijastinumu, iza prsne kosti koji je kod rođenja težak 15 gr. Postupno raste i u pubertetu je težak 30-40 gr. Nakon 20-te godine života involuira, a u odraslo doba je težak oko 10 gr.

• Režnjići se sastoje od vanjskog dijela – korteksa i središnjeg dijela medule.

• Biljeg najranijeg T limfocita je CD7. Iz njega mogu nastati eritroidne, mijeloidne i megakariocitne prethodne stanice.

• Zreli T limfocit ne sadrži biljeg CD7.

• U kortekus se nalaze nezreli oblici koji putuju u medulu, sazrijevaju u pomoćničke ( CD4) i supresorsko-citotoksične(CD8) T limfocite

Slezena, limfni čvorovi i sluznični imunosni organi

• Skupina sekundarnih organa limfocitnog sustava

• Slezena je najveći limfopoezni organ i čini 25% ukupne limfoidne mase u čovjeka. Ubraja se u organe krvotvornog sustava jer je sposobna stvarati eritroidne, megakariocitne, monocitno-makrofagne i limfodine stanice

• Slezena sudjeluje u staničnoj i humoralnoj imunosti

• Važan je organ jer se u njoj odstranjuju manje vrijedni i ostarjeli eritrociti, bakterije i druge čestice iz cirkulacije

Hipersplenizam

• Pojačana funkcija aktivnosti slezene

• Dovodi do citopenije

• Osobe s odstranjenom slezenom osjetljive su na bakterijske infekcije inkapsuliranim bakterijama

• 1/3 trombocita izdvojena je iz krvnog opticaja i nalazi se u slezeni

• Kod povećane slezene: povećava se masa crvene pulpe, pa se krv zadržava u slezeni mnogo dulje od jednog sata, dok normalno prolazi u nekoliko minuta

• U određenim bolestima slezena može postati mjesto tzv. ekstramedularne hematopoeze i sadržavati razvojne oblike eritroidne, mijeloidne i megakariocitne loze

Limfni čvorovi

• Rasprostranjeni su po cijelom tijelu uzduž limfnih žila

• U njima se zbiva imunoreakcija na antigene iz limfnog optjecaja

Limfni čvor

• Limfne žile dovode limfu u čvor, a pročišćena limfa izlazi iz čvora

• Korteks (limfociti B) , parakorteksa (limfociti T) i središnji dio (limfocit T, B, plazma stanice, makrofagi i dendritične stanice)

• U korteksu B limfociti tvore nakupine – primarne folikule

Krvotvorne matične stanice

• Hematopoeza je proces u kojem iz krvotovornih matičnih stanica umnažanjem i sazrijevanjem nastaju različiti oblici stanica koje sazrijevaju u zrele krvne stanice

• Proces započinje s pluripotentnom matičnom stanicom. Ona ima sposobnost obnavljanja , ali i diferencijacije u multipotentne matične stanice.

MATIČNA STANICA

PLURIPOTENTNA MATIČNA STANICA PLURIPOTENTNA MATIČNA STANICA

MIJELOIDNA MULTIPOTENTNA MATIČNA STANICA

LIMFOIDNA MULTIPOTENTNA MATIČNA STANICA

USMJERENE MATIČNE STANICE USMJERENE MATIČNE STANICE

ERITROCITI, TROMBOCITI, NEUTROFILI,MONOCITI, BAZOFILI, EOZINOFILI

LIMFOCIT T, LIMFOCIT B

Matična stanica

Pluripotentna matična stanica

• Ishodišna je stanica koja diferencira u nezrele prethodne stanice mijelopoeznog i limfopoeznog sustava iz kojih procesima proliferacije i sazrijevanja nastaju funkcionalno zrele krvne stanice

• Morfološki je nediferencirana stanica, podsjeća na srednje velik ili mali limfocit

• Time je potvrđena klonalna priroda hematopoeze (nastanak hematopoeze iz jedne stanice)

• Većina matičnih stanica miruje • U bazalnim uvjetima hematopoeza se održava samo malim brojem

aktiviranih matičnih stanica • Određujemo je funkcionalnim testovima ili određivanjem

površinskih biljega • Na površini ishodišnih matičnih stanica prisutan je biljeg CD 34,

dok su stanice CD 38 negativne (biljeg nezrelih limfoidnih stanica)

Hematopoezna matična stanica

• In vitro stvaraju kolonije za rast nezrelih stanica različitih hematopoeznih loza

• Takav se rast naziva stvaranjem staničnih kolonija - CFU.

• Sposobnost ishodišnih matičnih stanica da stvaraju kolonije , tj. njihova multipotentnost ispituje se testom – CFU-GEMM (test kojim se ispituje sposobnost rasta kolonija koje sadrže granulocite, eritrocite, monocite i megakariocite.

Plastičnost matičnih stanica

• Matične se stanice danas upotrebljavaju u liječenju transplantacijom i genskoj terapiji

• Embrionalna matična stanica diferencijacijom može stvarati sva tkiva i organe – totipotentna

• Matične stanice pojedinih tkiva u odrasle osobe imaju sposobnost stvaranja zrelih stanica tih tkiva i zovu se pluripotentna matična stanica

• Matične stanice iz koštane srži odrasle osobe imaju sposobnost diferencijacije i u druga tkiva i organe ( npr. jetrene, bubrežne, srčano mišićje, moždane stanice)

• Mogućnost primjene matičnih stanica u liječenju niza nasljednih i stečenih bolesti (Parkinson, mišićna distrofija, šećerna bolest, moždani udar)

Hematopoezni faktori rasta 1. Djeluju na stanice strome

- IL-1 (upala i stimulacija drugih stanica na stvaranje faktora rasta)

- TNF (faktor nekroze tumora)

2. Djeluju na pluripotentnu matičnu stanicu - SCF (faktor matičnih stanica) djeluje na pluripotentnu

matičnu stanicu, ali i na primitivnu mijeloidnu i limfoidnu mat.st,)

- Flt3-L (Flt3 ligand) veže se za matičnu stanicu i

povezan je s tirozin kinazom

3. Djeluju na multipotentne matične stanice - IL-3 - IL-6- GM-CSF- G-CSF- trombopoetin

4. Djeluju na usmjerene matične stanice - G-CSF- M-CSF- IL-5 (Eo-CSF)- eritropoetin (usmjerene matične stanice)

- trombopoetin

• Polipeptidi koji reguliraju proliferaciju i diferencijaciju hematopoeznih nezrelih prethodnih stanica kao i funkciju zrelih krvnih stanica

• Djeluju ili lokalno na mjestu stvaranja ili cirkuliraju u krvnom optjecaju.

• Sve faktore rasta, osim eritropoetina, sintetiziraju stanice strome, tj. mikrookoliša koštane srži, limfociti T, monociti, endotelnestanice i fibroblastoidne stanice.

• Biološki je učinak posljedica njihova djelovanja preko specifičnih receptora na ciljnim stanicama

Eritrocitopoeza

Eritrocitopoeza je proces nastanka zrelih eritrocita iz prekursorskih stanica. Eritrociti žive u krvi 110-120 dana. Tijekom života eritrocit prijeđe prosječno put od 450 km.Temeljni zadatak eritrocita je prijenos plinova putem hemoglobina u periferna tkivaNajveći je broj eritrocita tijekom prvih par sati života. Nakon toga naglo pada i u prvoj godini života niži je od odrasle osobe.

Eritrocit

• Bikonkavna stanica, promjera 8 μm, debljine 2,2 μm,

• Ovaj oblik znatno povećava površinu eritrocita

• Mekani su i savitljivi i lagano prolaze kroz perifernu mikrocirkulaciju, a promjer je 3.5 μm.

• Sastoji se od membrane, metaboličkih ciklusa (ciklus anaerobne glikolize), vode i hemoglobina

• Najraniji oblik je proeritroblast, pa bazofilni i polikromatofilni eritroblast , acidofilni i eozinofilni eritroblast u kojem prestaje dijeljenje stanica i dolazi do gubitka jezgre, pa slijedeći razvojni oblici retikulociti i eritrociti nemaju jezgre

Eritrocit – hemoglobin

• Hemoglobin je protein koji je nazvan krvnom bojom

• Funkcija: unutarnje disanje ( prenosi kisik iz pluća u tkiva i ugljkov dioksid iz tkiva u pluća)

• Sastoji se od dva dijela: hema i globina

• Jedna molekula hemoglobina sadrži 4 molekule hema

• Svaka od tih molekula veže se za jednu molekulu globina

• Hem se stvara u mitohondrijima eritroblasta

• Globin, polipetid, čini 96% molekule Hb. Sastoji se od 4 polipeptidnihlanaca, od kojih svaki ma oko stotinu aminokiselina (HbA u odraslih: 2 α-lanca i 2 β-lanca)

• Željezo – hemoglobinsko željezo

Regulacija eritropoeze

• Eritropoetinom, hormon, stavarju ga peritubularne stanice bubrega

• Poluživot u plazmi 6-9 sati

• 90% nastaje u bubreg

• 10% u jetri

• Najjači poticaj za stvaranje eritrocita je hipoksija, tj pad parcijalnog tlaka kisika u bubrežnom tkivu

Eritrocitopoeza

• Eritropoetin

• Metali (željezo, kobalt, mangan)

• Vitamini (B12, folat, vitamin C, E, B6, tiamin i pantotenska kiselina)

• Aminokisline

• Faktori rasta i hormoni (SCF, IL-3, GM-CSF, androgeni, tiroksin

Granulocitopoeza i monocitopoeza

• Granulociti su: neutrofili, eozinofili i bazofili

• Granulopoeza: mijeloblasti, promijelociti, mijelociti, i metamijelociti, nesegmesntirani i segmentirani granulociti.

• Nakon ulaska u krv granulociti provode do 6 do 10 sati u cirkulaciji, a potom prelaze u tkiva gdje obavljaju funkciju fagocitoze

• U tkivima žive 4-5 dana

• Koštana srž sadrži do 4% mijeloblasta

• Monociti sazrijevaju u procesu monocitopoeze od monoblasta preko promonocita do monocita

• Najvažniji faktora rasta koji omogućuje nastanak zrelih neurtofila i monocita uz IL-3, G-CSF, monocitni čimbenik rasta i GM-CSF.

Limfocitopoeza• Proces nastanka zrelih limfocita

• Proces počinje od limfoidne multipotentnematične stanice

• Limfociti B sazrijevaju u koštanoj srži preko svojih prekursorskih stanica (pre pre B, pre B, rani B) do zrelih limfocita

• Svaki razvojni oblik ima karakteristične preuredbe gena za Ig te izražajem Ig

• Sazrijevanje T limfocita započinje u koštanoj srži, a nastavlja u mikrookolišu timusa u kojemu se odvijaju važni procesi proliferacije, diferncijacije i imunološkoga sazrijevanja sanica koje će reagirati protiv stranih, ali ne i protiv vlasitith antigena.

• Prekursorske stanice T limfocita (pre T, protimociti, timociti) sazrijevaju do zrelih limfocita T koji odlaze u sekundarne limfatičneorgane

• Limfociti dovršavaju svoju diferencijaciju izvan koštane srži u timusu i perifernim limfoidnimorganima ( l. čvorovi, slezena, tonzile, limfatično tkivo u drugim organima)

Megakariocitopoeza

• Trombociti nastaju u procesu megakariocitopoeza

• Potječju od pluripotentne mijeloidnemultipotentne te usmjerene matične stanice za trombocitnu lozu. Megakarioblast je najnezreliji morfološki prepoznatljiva stanica trombocitne loze To je velika stasnica21-50 μ, i izrazito gustim kromtinomjezgre, koji gotovo prekriva nukleole.

• Promegakariocit i megakariocit su najveće stanice koštane srži

• Uz tipične , vrlo nezrele biljege (CD 34, HLA-DR) ima i biljeg GPIIb/IIIa ( CD 41)

• Uloga trombocita: u reakcijama adhezije i agregacije trombocita

Kompletna krvna slika

• Broj eritrocita, Htc, Hb, eritrocitne konstante (MCV –Htk/broj E; MCH-Hb/broj E; MCHC-Hb/Htk), broj retikulocita

• Broj leukocita • Broj trombocita i

• Diferencijalna krvna slika udio je pojedinih vrsta leukocita u ukupnome sadržaju leukocita u postocima ili apsolutnom broju

• Eozinofila: 0-7%; • Bazofili 0-1%• Nesegmentirani 0-2%• Neutrofili 44-72%• Monociti 2-12%• Limfociti 20-46%

Leukocitoza

• Neutrofilija: L>10x10 9/L

• Reaktivna neutrofilija – pomak u lijevo (povećani broj nesegmentiranih granulocita)

• Eozinofilija: >0.4 x10 9/L

• Bazofilija : >0.1 x10 9/L

• Monocitoza: >0.8 x10 9/L

• Leukopenija: < 3.0 x10 9/L

• Neutropenija: smanjen apsolutni broj granulocita

• Apsolutni broj granulocita: broj L x% (seg+nes):100

Limfocitoza

• Limfocitoza je stanje apsolutnog povećanja broja limfocita u perifernoj krvi >4,0x10 9/L sniženi broj limfocita u perifernoj krvi

• Limfocitopenija: apsolutno sniženi broj limfocita u perifernoj krvi <4,0x10 9/L