1

Inleiding Observationeel Onderzoek

Rob Zuiker, MD MBA

Clinical Research Physician

Eli Lilly Nederland bv

2

Agenda inleiding observationeel onderzoek

1. Terminologie

2. Status observationeel onderzoek

3. Ontwerp observationeel onderzoek

4. Rol van marketing en sales

5. Voorbeelden

6. Observationeel vs Seeding

3

Terminologie

Fase 4 studies:

Omvatten alle studies na registratie: observationele studies, RCT, etc

Observationele studies:

“In research about diseases or treatments, this refers to a study in which nature is allowed to take its course… without the intervention of the

investigator (www.jr2.ox.ac.uk/bandolier)

Het niet interventioneel verzamelen van wetenschappelijk relevante informatie met als doel een publicatie. (Lilly)

Prospectief of retrospectief

4

Terminologie

Soorten observationeel onderzoek:Cohort onderzoekCross- sectionele studiesCase Control studies

Synoniemen voor observationeel onderzoek:PMS: post marketing surveillanceErvaringsonderzoekPatient RegistriesFase 4 onderzoekNaturalistische studiesSeeding trialNiet WMO-plichtig onderzoekCommercialisatie studiesNon-interventie trialsPAS: post authorisation study

5

Terminologie Case-Control Studie

• Retrospectieve longitudinale follow-up

• Individuen worden geclassificeerd al naargelang ze:

• Cases – zij met een gegeven afwijking b.v. longkanker

• Controls – zij zonder de gegeven afwijking b.v. geselecteerd uit de algehele populatie, of andere patiënten die hulp zoeken met een niet intervererende aandoening.

• Vergelijking mate van blootstelling aan te onderzoeken factor (b.v. roken) in beide groepen                      

Uitgangspunt: Patiënten met Ziekte

Versus Versus

6

Terminologie Cohort Studie

• Retrospectieve of prospectieve follow-up van een cohort (longitudinaal)

• Individuen worden geclassificeerd al naargelang ze:

• blootgesteld aan de te onderzoeken factor (b.v. asbest, roken, cholesterol spiegel)

• niet blootgesteld

• Vergelijking in uitkomst (b.v. incidentie van mesothelioom of mortaliteit) tussen hen die wel of niet zijn blootgesteld

versus

Uitgangspunt: Blootgestelde personen

7

Terminologie Cross-Sectionele (prevalentie) Studie

• Blootstelling en ziekte status (b.v. in de algehele bevolking) worden gemeten op een vastgesteld tijdstip over een korte tijd (momentopname)

• Vergelijking in uitkomst tussen hen die wel en hen die niet zijn blootgesteld aan een te onderzoeken factor

                                      

8

Status 1 observationeel onderzoek vs RCT

Level of Evidence1

Systematic reviews of multiple RCTsLevel 1

Individual RCTsLevel 2

Non-randomised trials such as observational studies

Level 3

Non-experimental studiesLevel 4

Expert opinionsLevel 5

1. www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/band/b6-5.html

Systemische reviews van

RCTs worden gezien als

het “hoogste niveau” in

evidence based medicine

9

Status 2 observationeel onderzoek vs RCT

Gerandomiseerd klinisch onderzoek (RCT)

Patiënt bezoekt arts

Geschikt voor een onderzoek?

Patiënt wordt geïncludeerd

Behandeling volgens randomisatie

Prospectief observationeel onderzoek

Patiënt bezoekt arts

Arts bepaalt behandeling

Patiënt geschikt voor studie?

Patiënt wordt geïncludeerd

10

Gerandomiseerd klinische onderzoek

Inclusie Exclusie criteria

Informed consent

11

Observationeel onderzoek

Instemming deelname observatie

Eenvoudige / geen in- exclusie criteria

12

Status 3 observationeel onderzoek vs RCT

Gerandomiseerd klinisch onderzoek (RCT)

• Controle groep kan placebo krijgen

• Randomisatie vermindert bias• Discontinuatie bij stoppen

• Strikte in- en exclusie criteria

• Homogene populatie

• Strikt protocol met interventie

Prospectief observationeel onderzoek

• Patiënten krijgen de optimale behandeling

• Arts & patiënt bepalen behandeling• Vragen waarom patiënten stoppen

en patiënt blijven volgen • Deelname obv ziekte definitie en of

behandeling• Populatie is afspiegeling dagelijkse

praktijk• Geen (beperkte) interventie

13

Status 4 observationeel onderzoek vs RCT

Gerandomiseerd klinisch onderzoek (RCT)

• Experimentele omstandigheden• Klinische objectiveerbare

eindpunten• Aantonen van effectiviteit “kan het werken”• Hoeksteen geneesmiddelen

ontwikkeling

Prospectief observationeel onderzoek

• Dagelijkse praktijk• Eindpunten relevant voor patiënt

& arts• Aantonen van werkzaamheid

“werkt het”• “closing the evidence gap”

Eli Lilly EU: •Tot nu toe 40.000 patiënten & 5.000 sites betrokken bij observationeel onderzoek• Momenteel 8 pan-Europese studies

14

Status 5 observationeel onderzoek 3

Prospectief cohort ontwerp

Sterkte• Krachtig bij bepalen van incidentie descriptief• Kan ook krachtig zijn bij zoeken oorzaak - gevolg relatie analytisch

Zwakte• Ruimte voor bias• Confounding factors• Vaak grote groepen nodig• Heterogeniteit van de groep• Minder geschikt voor zeldzame ziekten

15

Ontwerp 1observationeel onderzoek

Primair doel: beantwoorden wetenschappelijke vraag.– Wetenschappelijk protocol– Primair objectief bepaalt de steekproef omvang– Heldere uiteenzetting procedure data collectie– Statistisch plan voorafgaande aan de studie– Publicatie

“Where observations are concerned, chance favours only the prepared mind.”

Louis Pasteur (1822-1895)

16

Ontwerp 2observationeel onderzoek

Geen interventie.– Alleen handelingen die onderdeel uitmaken van de dagelijkse

gang van zaken in de kliniek• Geen randomisatie• Geen placebo arm• Beperkt aantal vragenlijsten

– Geen source document verification (Lilly)– Officieel geen Informed Consent nodig

“Learn to inure yourself to drudgery in science. Learn compare, collect the facts.”

Ivan Pavlov (1849-1936)

17

Ontwerp 3observationeel onderzoek

Normaal voorschrijfgedrag wordt niet beïnvloed;– Voorschrijfgedrag wordt door de behandelaar bepaald en

is onafhankelijk van het onderzoek / studie design– Geen blood banking– Geen observationeel onderzoek bij marktintroductie nieuw

compound. (> 6 mnd. aanvaardbaar?)– Geen verstrekking van geneesmiddelen– Geen product branding in materialen– Vergoeding arts naar tijdsinvestering

18

Stelling

Het imago van de farmaceutische industrie is niet gediend bij het uitvoeren van observationeel onderzoek naar

slechts één geneesmiddel

19

Rol marketing & salesbij Lilly bij observationeel onderzoek

Wel• Aandragen potentiële sites (medisch blijft eindverantwoordelijk!)• Bezorgen van studie documenten• Studie gerelateerde vragen verwijzen naar onderzoeksarts

Niet• Contract onderhandelingen• Betalingen• Enrolment stimuleren• Wetenschappelijke discussies omtrent de studie

20

Voorbeelden Lilly observationeel onderzoek

Finder Factors INfluencing Depression Endpoints Research

2850 patiënten in 12 landen, 6 maanden follow up

Studie naar de kwaliteit van leven bij depressieve patiënten De invloed van

preëxistente factoren en de behandelkeuze op patiënten uitkomsten wordt

Onderzocht.

PURE Prospective Urinary REsearch

9636 patiënten in 14 landen , 6 maanden follow up

Studie die de invloed van stress en urge incontinentie op de kwaliteit van leven

bestudeerd en beschrijft welke kosten behandeling met zich meebrengt. Alle

behandelpatronen worden beschreven.

21

Observationeel onderzoek vs Seeding trails

• Seeding trials = onderzoek wordt gebruikt om ongewenst voorschrijfgedrag te

beïnvloeden

• Sample size, altijd lastig

• Physician Experience Programs (PEP)– Enkele doosjes medicijnen worden afgegeven– Arts beantwoord eenvoudige vragen al of niet tegen vergoeding

Geen duidelijke vraagstelling Geen duidelijke methodologie in strijd art 16 CGR Geen terugkoppeling gegevens Niet betrouwbaar

22

Eerste jurisprudentie niet-WMO plichtig onderzoek

23

Observationeel onderzoek brug tussen wetenschap en praktijk

Closing the gap

24

Stelling

Door observationeel onderzoek beschikken we over beter inzicht in de farmacotherapie

25

“A few observations and much reasoning lead to error;

Many observations and a little reasoning lead to truth.”

Alexis Carrel

(chirurg, socialist, Nobelprijswinnaar, 1873-1944)

26

Einde