1 datos generales proyecto: estudio centruroides …
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1 DATOS GENERALES
PROYECTO: Estudio in silico de los acoplamientos moleculares entre ergotoxinas
mutadas del alacrán Centruroides noxius con el canal ERG de potasio.
DURACIÓN: Un año.
DES: Facultad de Ciencias Químicas
CUERPO ACADÉMICO: Productos naturales y epidemiología de alteraciones de
la salud, UCOL-CA-35.
LÍNEA DE INVESTIGACIÓN: Productos naturales, síntesis y diseño molecular con
aplicación farmacéutica.
_____________________________________
DR. ZEFERINO GOMEZ SANDOVAL
Responsable del Proyecto
_____________________________________
M. EN C. DANIEL JARAMILLO CANO
Director de la Facultad de Ciencias Químicas.
2 DATOS DEL RESPONSABLE
NOMBRE: Zeferino Gómez Sandoval
TÍTULO: Doctor en Ciencias Químicas
NOMBRAMIENTO: Profesor-Investigador de Tiempo Completo Asociado C
DOMICILIO LABORAL: Carretera Colima-Coquimatlán km 9 s/n, Coquimatlán.
Colima, C.P. 28400, tel. 312 316 1163
DOMICILIO PARTICULAR: Laguna de Cuyutlán #680, Colima, Col., C.P. 28078,
tel. 312 30 88 381
____________________________
RESPONSABLE
ADMINISTRADOR: C. P. Juan Carlos Morales Ramírez
Secretario Administrativo de la Facultad de Ciencias Químicas.
DOMICILIO LABORAL: Carretera Colima-Coquimatlán km 9 s/n, Coquimatlán.
Colima, C.P. 28400, tel. 312 316 1163
___________________________
ADMINISTRADOR
3 RESUMEN EJECUTIVO.
3.1 Planteamiento.
Se pretende analizar, comprender y racionalizar las interacciones no covalentes
mediante técnicas de acoplamiento molecular ligando-receptor in silico, de la
ergotoxina de alacrán Centruroides noxius y sus derivados mutados mediante la
modificación computacionalmente de la secuencia de aminoácidos, con un modelo
de canales iónicos de potasio.
3.2 Justificación.
La incidencia del alacranismo en la República Mexicana es uno de los problemas
de salud pública más importantes del país. Se conoce que los componentes del
veneno de alacranes del género Centruroides noxius son mezclas que contienen
cientos de componentes químicos diferentes. Los más importantes desde el punto
de vista médico, son unas proteínas llamadas péptidos tóxicos o simplemente
toxinas. Se adhieren a otras proteínas que existen en nuestras células y que son
fundamentales para la comunicación entre ellas, sobre todo en los sistemas
nervioso y muscular. Al adherirse a estas proteínas, llamadas receptores, causan
un desarreglo de la comunicación normal y esto ocasiona los síntomas de
intoxicación, que si no se atienden a tiempo pueden llevar a la muerte del individuo
picado. En particular, una de las toxinas es la ergotoxina de alacrán que se
considera la principal responsable de los efectos fisiológicos en el humano y que
actúa a nivel de los canales iónicos de potasio. Por lo tanto, en este proyecto se
pretende llevar a cabo un estudio de las interacciones intermoleculares no
covalentes entre diversas ergotoxinas mutadas del Centruroides noxius con los
canales iónicos de potasio. Este proyecto tendrá dos repercusiones:
1. Desde el punto de vista científico se espera contribuir al entendimiento del
reconocimiento molecular y las interacciones no covalentes involucradas en el
mecanismo molecular de la interacción de la ergotoxina de alacrán con los sitios
de unión de los canales iónicos de potasio y
2. Desde el punto de vista de la colaboración académica se pretende promover la
interdisciplinariedad entre miembros del Cuerpo Académico UCOL-35 y establecer
relaciones de investigación con la Universidad de Guanajuato, para fortalecer un
área de estudio e investigación relacionada con la Química Medicinal asistido por
computadora.
3.3 Resumen.
En este proyecto se describe un estudio teórico mediante la Química
Computacional de los acoplamientos moleculares de la ergotoxina del
Centruroides noxius y las correspondientes toxinas mutadas con los sitios de
unión de los canales iónicos de potasio. El análisis de los resultados se hará
mediante la inspección energética de los complejos formados y el cálculo de la
eficiencia de los ligandos y para racionalizar los modos de unión se hará la
evaluación de los diferentes tipos de interacciones intermoleculares (enlace de
hidrógeno, enlaces iónicos, apilamientos π, etc.) entre la ergotoxina y el sitio de
unión de los canales iónicos de potasio.
4 OBJETIVO PRINCIPAL DEL PROYECTO.
El objetivo principal de este proyecto es obtener información relacionada con el
tipo y la forma de las interacciones no covalentes de la ergotoxina natural y las
mutadas del alacrán Centruroides noxius con los sitios de unión de los canales
ERG de potasio mediante metodologías de acoplamientos moleculares, auxiliados
por la Química Computacional.
5 PROTOCOLO DEL PROYECTO.
5.1 Antecedentes.
5.1.1 Alacranes.
Los alacranes son de los arácnidos más antiguos que han conservado sus
características hasta el día de hoy. Su antigüedad data de 360 millones de años,
aproximadamente (Hoffmann, 1993) Estos insectos los encontramos
frecuentemente en zonas calientes y templadas no solo de México sino de todo el
mundo. En México, hasta el momento, se conocen representantes de 4 familias,
15 géneros, 109 especies y 16 subespecies de escorpiones distribuidos en todos
los estados del país. En general, puede asegurarse que los alacranes
pertenecientes a las familias bejovidae, diplocentridae, chactidae, ocasionan
picaduras molestas pero no de cuidado. Los alacranes más peligrosos se reúnen
en las familias Buthidae, en los géneros Centruroides y Tityius. En México, el
género Centruroides es el más venenoso y actualmente se conocen 20 especies y
nueve subespecies mexicanas pertenecientes a este género (Hoffmann 1993).
La incidencia del alacranismo en la República Mexicana es uno de los
problemas de salud pública importantes del país. Ocurren por lo menos 250,000
casos de picaduras de alacrán por año que requieren un esfuerzo y gran inversión
del sistema de salud pública. Afortunadamente está documentado que
actualmente se presentan menos de 70 muertes por año desde el 2004, gracias a
la aplicación oportuna de los anti-venenos (Alagón, 2003).
5.1.2 Características morfológicas.
En la Figura 1 se muestran las características morfológicas principales del
cuerpo de alacrán. El prosoma, cubierto dorsalmente por el carapacho y que
contiene los ojos medios y laterales. El opistosoma, que se divide a su vez en el
mesosoma y el matasoma. El primero se encuentra por detrás del prosoma, y el
segundo es una estructura delgada, a manera de cola, que lleva un extremo
terminal llamado telson que incluye una vesícula que alberga un par de glándulas
de veneno y un aguijón. El proteosoma está constituido por la cabeza y el tórax
que forman una sola unidad, cubierto en una región dorsal por un caparazón
quitinoso, con granulaciones, quillas y depresiones (Hidalgo y col., 1997).
Figura 1. Vista anterior de un escorpión (Hidalgo y col., 1997).
Los alacranes tienen grandes pedipalpos, quelícero más pequeños, cuatro
pares de patas, un cefalotórax y un abdomen constituido por siete segmentos
anteriores anchos y otros cinco más estrechos que forman una cola que termina
en el telson (Mariátegui y Urretabizkaya 2007).
5.1.3 Composición del veneno
El veneno se compone básicamente de proteínas y péptidos de bajo peso
molecular que reconocen canales iónicos y modifican en forma desordenada la
excitabilidad celular. El veneno también contiene aminoácidos libres, sales
orgánicas, lípidos y hialuronidasa. Los venenos de los escorpiones carecen de
enzimas o han demostrado niveles bajos de actividad enzimática. Una excepción
es el veneno de Heterometrus scaber, que contiene fosfatasa ácida, ribunocleasa,
5-nucleotidasa, hialuronidasa, acetilcolinesterasa y fosfolipasa.
Las proteínas del veneno de escorpión son de tres clases: neurotoxinas de
cadena corta, que contienen de 30 a 40 residuos de aminoácidos; neurotoxinas de
cadenas medianas, que contienen de 60 a 70 residuos de aminoácidos y
neurotoxinas de cadena larga (Saldarriaga y Otero, 2000). Los componentes que
originan los principales daños al hombre, y que dan lugar a las manifestaciones
clínicas, son los denominados polipéptidos tóxicos o "escorpaminas” (Montoya-
Cabrera 1996). El alacrán Centruroides noxius es considerado el alacrán mas
venenoso de México, como se muestra en la Tabla 1, donde se muestra la dosis
letal 50 (DL50) de diferentes especies de alacrán en ratones inoculados por vía
intraperitoneal (Meier y White, 1995).
Tabla 1. Dosis letal 50 en ratón para diferentes especies de alacrán.
Especie Centruroides DL50 (mg/kg)
Centruroides noxius 0.26
Centruroides tecomanus 0.65
Centruroides sculpturatus 1.12
Centruroides infamatus infamatus 1.27
Centruroides limpidus limpidus 2.0
5.1.4 Ergotoxina
La ergotoxina es una toxina que se obtiene por la secuenciación directa de
los péptidos, a partir del ADNc de glándulas venosas, de las cuales se han
obtenido 23 secuencias diferentes, a partir de los centruroides: C. elegans, C.
exilicauda, C. gracillis, C. limpidus, C. noxius, y C. sculpturatus. Los péptidos de
ergotoxina tienen de 42 a 47 residuos de aminoácidos entrecruzados por cuatro
puentes disulfuro. (Corona, 2002)
Las toxinas aisladas de una gran variedad de venenos de alacrán son
herramientas para probar la función fisiológica y la estructura de los canales
iónicos. El péptido llamado ergotoxina (ErgTx), es una toxina específica para los
canales ERG de potasio en las células nerviosas, del corazón y de las células
endócrinas, pero no es capaz de bloquear otros canales iónicos relacionados
como el GAE. (Gurrola, 1999).
Recientemente se ha descubierto una clase de péptidos del veneno del
escorpión, la familia γ-KTX [4], incluye péptidos potentes como CnErg1
(anteriormente conocido como ErgTx [1]), BeKm-1 [5] y CsEKerg1 (Torres y
Bansal, 2003).
5.1.4 Canales iónicos
Los canales iónicos son proteínas que forman poros para permitir el
tránsito de iones de acuerdo a gradientes de concentración y electroquímicos.
Ellos se distribuyen ubicuamente a lo largo de la vida celular y de hecho este tipo
de dispositivo (paso de iones y otros solutos) se debe haber desarrollado muy
temprano en la evolución celular y seguramente simultáneamente en la evolución
de la membrana celular. Los canales iónicos son también uno de los mecanismos
mediante los cuales las células responden a las entradas de información. Bajo
condiciones fisiológicas estos canales permiten un movimiento ordenado de iones
a través de las membranas celulares y contribuyen tanto al proceso de
señalización molecular como al mantenimiento de la homeostasis celular. Bajo
condiciones patológicas estos canales contribuyen a dirigir varios procesos
asociados con enfermedades como arritmias y vértigo.
Los canales iónicos se consideran proteínas alostéricas que sufren
transformaciones conformacionales significativas como respuesta a entradas de
información, incluyendo tensión mecánica, gradientes de voltaje y señales
químicas endógenas y exógenas. Estas últimas entradas son de particular interés
para los médicos y muy especialmente en la industria farmacéutica ya que
representan oportunidades tanto reales como potenciales en el diseño de
fármacos. Sin embargo como de costumbre, la Naturaleza —el químico medicinal
supremo— hace bastante tiempo ha evaluado esta oportunidad y ha generado un
considerable número de toxinas de especies venenosas que interactúan
directamente con los canales iónicos regulados por voltaje. Un caso particular es
la ergotoxina de alacrán que se sabe ejerce su efecto mediante la interacción con
los sitios de unión de canales de potasio regulados por voltaje (Triggle y col.,
2006).
5.1.6 Docking y la Química Medicinal.
El entendimiento de las interacciones ligante-receptor es la base
fundamental de la Química Medicinal. Las toxinas y en general las proteínas,
interactúan con macromoléculas biológicas consideradas como dianas
terapéuticas, muy a menudo con sitios específicos de membranas, receptores
nucleares, enzimas, transportadores o canales iónicos. Un buen ajuste geométrico
entre ligante y receptor es esencial para una alta actividad biológica y un alto
grado de complementariedad de las regiones hidrofóbicas y polares de ambas
entidades. Sin embargo, esta caracterización tan escueta es solamente parte de la
historia: Efectos como la conformación del ligando y flexibilidad del sitio de unión,
las energías de distorsión, los efectos de solvatación, la entropía, la
complementariedad de los campos moleculares electrostáticos y otros efectos, son
a menudo igualmente importantes. Entender la manera en que se acopla la
ergotoxina de alacrán en los canales ERG de potasio y cómo varía la interacción
no covalente entre ambas partes cuando se mutan algunos aminoácidos en la
ergotoxina, constituye un reto interesante en la investigación farmacéutica. Por lo
anterior, el reconocimiento molecular juega un papel importante en este proceso y
constituyen una parte integral de la Química Medicinal (Böhm y col., 2003).
Las técnicas modernas del modelado molecular son herramientas notables en la
búsqueda de nuevos agentes terapéuticos potencialmente efectivos, ayudando a
entender y predecir el comportamiento de sistemas moleculares. Los poderosos
componentes del modelado, incluyendo gráficos moleculares, química
computacional, base de datos moleculares, y la obtención de relaciones
cuantitativas estructura-actividad (QSAR, por sus siglas en inglés) han asumido
un papel importante en el desarrollo y optimización de compuestos lideres
principales. Es más, la información actual tridimensional de la estructura de
proteínas y sus funciones, proporciona una gran posibilidad de entender las
interacciones moleculares no covalentes entre un ligando (toxina) y un blanco
biológico (por ejemplo un canal iónico). Por otro lado, el rápido desarrollo de las
tecnologías de cómputo ha incrementado notablemente las posibilidades y
confiabilidad de la Química Computacional como herramienta útil y accesible en el
estudio y comprensión de la estructura de la materia. Sus propios métodos y
soluciones la han convertido en una disciplina necesaria para el estudio tanto de
temas de interés puramente académico como de interés tecnológico. Su aplicación
a problemas relacionados con las interacciones toxinas-canales iónicos han tenido
en los últimos años un considerable aumento, ya que permite la investigación de
las propiedades moleculares y la reactividad química de las toxinas con sus sitios
de unión. Convirtiendo de esta manera a la Química Computacional en una
alternativa viable para el estudio de todos aquellos casos de acoplamiento ligante-
receptor en los cuales la investigación en un laboratorio experimental pudiese ser
muy costosa y tardada (Young y col., 2009).
5.2 Metodología.
El procedimiento general consiste en calcular las energías de interacción no
covalentes involucradas en el proceso de acoplamiento ergotoxina-canal ERG de
potasio. Con base en este resultado podemos calcular las variaciones energéticas
del acoplamiento ergotoxina-canal de potasio debido a las distintas mutaciones de
los aminoácidos que se acoplan directamente al sitio de unión del canal. Los
detalles son los siguientes.
Como ya se dispone de la estructura parcial de un canal de potasio típico humano,
clave 1UJL del Protein Data Bank, el siguiente paso es seguir una metodología
que permita conocer cómo y dónde se unirá la ergotoxina natural y las mutadas
(ligandos) al blanco biológico. La predicción del modo de unión de los ligandos a la
molécula biológica de interés es una tarea dirigida por el tipo de información
experimental de que se disponga. Si se tiene información experimental de la
estructura tridimensional de los complejos ligando-receptor, mediante métodos
computacionales es posible alinear nuevos ligandos (ergotoxinas mutadas) para
conocer su posición de acoplamiento (docking) en el blanco biológico,
considerando conocido el sitio de unión. Si solamente podemos conocer la
estructura cristalizada del receptor se hace necesario utilizar los llamados
programas de docking (acoplamiento) que permiten llevar a cabo una exploración
exhaustiva de posiciones relativas ligando-receptor, evaluando las interacciones
moleculares en cada una de las posiciones exploradas. Como resultado de este
procedimiento se obtiene un conjunto de posibles conformaciones ligando-blanco
biológico, que se ordenan con base en un criterio de una función de evaluación
que le asigna un valor a cada una de las poses. Desde esta perspectiva, el
docking es un algoritmo computacional automatizado que determina cómo un
compuesto se unirá en el sitio activo de un receptor. Esto incluye la determinación
de la orientación del compuesto, su geometría conformacional y el valor asignado
por la función de evaluación. El propósito de la función de evaluación es
básicamente discriminar, en un tiempo razonable de cálculo, una de las
soluciones correctas (posiciones con pequeñas desviaciones cuadráticas medias ó
rmsd con respecto a la posición cristalográfica) y el resto de soluciones
encontradas en el proceso de búsqueda. Existen dos componentes importantes en
un programa de docking: en primer lugar el algoritmo de búsqueda y en segundo
lugar el algoritmo de evaluación. El algoritmo de búsqueda posiciona la molécula
en varios sitios, orientaciones, y conformaciones dentro del sitio activo, este
algoritmo no determina si el programa da resultados precisos. La función de
evaluación es la responsable de determinar si las orientaciones seleccionadas por
el algoritmo de búsqueda son las más favorecidas energéticamente y permiten
predecir el orden relativo en cuanto a actividad biológica de los ligandos que se
han acoplado. Las funciones basadas en campos de fuerza o force-field based
functions aplican las funciones energéticas derivadas de la mecánica molecular
clásica y aproximan la energía libre de unión de los complejos ligando-receptor
mediante una suma de interacciones de van der Waals y electrostáticas. La
solvatación se tiene en cuenta usando una función dieléctrica dependiente de la
distancia, aunque se han desarrollado también modelos de solvente basados en
modelos electrostáticos continuos. Las contribuciones no polares se asume que
son proporcionales a la superficie accesible por el solvente (Young y col., 2009).
Con base en lo anterior la parte más importante de la metodología consiste en los
siguientes puntos:
1. Búsqueda en bancos de datos, por ejemplo el Protein Data Bank (PDB)
para la obtención de la estructura tridimensional de un canal iónico de
potasio humano y de la ergotoxina del Centruroides noxius. Si no se
conociera la estructura tridimensional de la ergotoxina de esta especie pero
sí su secuencia procederíamos a la obtención de un modelo mediante
homología de suficiente confianza. La modelización por homología empieza
con la búsqueda de estructuras de toxinas conocidas en una base de datos,
usando la secuencia conocida como referencia. Se compara la secuencia
con cada una de las secuencias de las estructuras encontradas en la base
de datos que servirán como plantillas potenciales. Se seleccionan las más
apropiadas, es decir las que presenten una mayor similitud con la
secuencia del blanco biológico en estudio y se procede a la modelización.
2. Selección de la ergotoxina y las especies mutadas.
3. Calibrar el método, es decir definir algunos parámetros relacionados con los
algoritmos de búsqueda (Monte Carlo, Algoritmos Genéticos, etc.),
búsqueda de cavidades en los canales ERG de potasio como probables
sitios de unión, posición inicial del ligando, tamaño del grid, que representa
las coordenadas donde el ligando pueda moverse y donde se establecen
los parámetros de búsqueda. Con relación a la función de evaluación se
tiene que determinar el tipo de funciones de evaluación a utilizar. Es
probable que el problema se aborde desde la aproximación llamada Scoring
Consensus. En dicha aproximación se utilizan diversas funciones de
evaluación (scoring) y se seleccionan solamente aquellas conformaciones
ligando-blanco de menor energía obtenidas por dos o más funciones de
evaluación.
4. Una vez llevados a cabo los experimentos computacionales de
acoplamientos moleculares, es necesario el análisis de resultados mediante
la inspección de los complejos formados para racionalizar los modos de
unión de los ligandos al canal ERG de potasio. En esta etapa se analizaran
los cuatro tipos de interacciones predominantes: Enlaces de hidrógeno,
enlaces iónicos, apilamientos π (pi stocking) y las interacciones por efecto
hidrofóbico.
5.3 Objetivos específicos.
5.3.1 Búsqueda de las estructuras tridimensionales más viables de los canales
ERG de potasio y de la ergotoxina del Centruroides noxius en la base de datos
Protein Data Bank.
5.3.2 Calibración del método para llevar a cabo los experimentos computacionales
de acoplamientos moleculares.
5.3.3 Realizar varias mutaciones en la ergotoxina del Centruroides noxius con el
software Molegro Virtual Docker (MVD).
5.3.4 Realizar los experimentos computacionales de acoplamientos moleculares.
Esto se logrará mediante el software MVD 2010, que es una suite de programas
con una gran aplicación en la Química Medicinal ya que permite el manejo de
sistemas de gran tamaño, tiene una interface flexible y personalizable,
aplicaciones fáciles de usar y permite la adición de herramientas adicionales.
5.3.5 Analizar los resultados mediante la inspección de los complejos formados
para racionalizar los modos de unión de los ligandos al canal ERG de potasio. En
esta parte se analizaran los cuatro tipos de interacciones predominantes: Enlaces
de hidrógeno, enlaces iónicos, apilamientos π y las interacciones por efecto
hidrofóbico.
5.4 Metas.
i) Este trabajo abre por primera vez en la Facultad de Ciencias Químicas una
nueva línea de investigación en Química Medicinal asistido por sistemas
computacionales.
ii) La línea de Química Medicinal asistido por computadora fortalece el trabajo de
investigación no solamente de las del cuerpo académico UCOL-CA-35 sino con
las líneas que cultiva el Dr. Villanueva García del Cuerpo Académico “Química
Teórica y Computacional y Fisicoquímica de Polímeros” de la Universidad de
Guanajuato.
iii) Se fomenta la participación de alumnos de licenciatura en proyectos de
investigación como una manera de sembrar en ellos la semilla de la investigación
científica.
5.5 Infraestructura disponible.
Para que este proyecto sea exitoso se dispone de un espacio suficiente
para que dos alumnos trabajen simultáneamente en este estudio teórico. Se
cuenta con un cluster computacional que consta de un nodo maestro y cuatro
nodos esclavos; cada nodo contiene dos procesadores INTEL Xeon Quad-Core a
1600MHZ, con un total de 40 núcleos. El rendimiento del cluster es de 348 Gflops.
Se dispone de dos computadoras personales con sistema operativo Linux de 256
MB de memoria RAM con acceso a internet y sistema Windows XP. Se cuenta con
un multifuncional de alto desempeño Lexmark 501n.
5.6
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6 PRODUCTOS ESPERADOS.
i) Al concluir este proyecto de investigación se enviarán los resultados obtenidos a
una revista arbitrada de impacto internacional.
ii) Formación de recursos humanos mediante la titulación por Tesis de dos
alumnos de licenciatura.
iii) Presentación de los resultados en un congreso nacional o internacional, con la
finalidad de que los estudiantes convivan e intercambien experiencias académicas
con estudiantes e investigadores externos a la Universidad de Colima y se den a
conocer las líneas de investigación que fomenta nuestro cuerpo académico.
iv) Vinculación con el Dr. Manuel Villanueva García, Profesor-Investigador
Asociado B, del Departamento de Química, División de Ciencias Naturales y
Exactas de la Universidad de Guanajuato.
7 REGISTRO DE PARTICIPANTES.
Nombre: Laura Leticia Valdez Velázquez
Tipo de participante: Profesor- Investigador
Nombramiento: Profesor e Investigador de Tiempo Completo Asociado C
Grado académico máximo: Doctora en Genética Humana
Sistema Nacional de Investigadores Nivel 1
Miembro del cuerpo académico CA-35
PUBLICACIONES:
1. Valdez LL , Quintero A, Garcia E, Olivares N, Celis A, Rivas F Jr, Rivas F.
Thrombophilic polymorphisms in preterm delivery. 2004; 33:51-56.
2. Barajas-Barajas LO, Valdez LL , González JR, García-García C, Rivera H,
Ramírez L. Sensorineural deafness in two infants: a novel feature in the 22q
distal duplication syndrome. Cardinal signs in trisomies 22 subtypes. Genet
Couns. 2004; 15:167-173.
3. Quintero-Ramos A, Valdez-Velázquez LL , Hernández G, Baltazar LM,
Padilla-Gutiérrez JR, Valle Y, Rodarte K, Ortiz R, Ortiz-Aranda M, Olivares
N, Rivas F. Assessment of five thrombophilic genetic polymorphisms among
couples with habitual abortion. Gac Med Mex. 2006; 42:95-98.
4. Laura L. Valdez , Antonio Quintero-Ramos, Sandra A. Pérez, Francisco
Mendoza-Carrera, Héctor Montoya-Fuentes, Fernando Rivas Jr., Norma
Olivares, Alfredo Celis, Oscar F. Vázquez, Fernando Rivas. Genetic
polymorphisms of renin angiotensin system in preterm delivery and
premature rupture of membranes, Renin-Angiotensin-Aldosterone System,
JRAAS. 2007;8:160-168.
5. Miguel Á. García-Ruiz, Laura L. Valdez-Velázquez , Zeferino Gómez-
Sandoval. Integración de visualización científica molecular en el salón de
clases. Quim. Nova. 2008 31:2184-2189.
6. Quintero-Ramos A, Padilla-Gutiérrez JR, Hernández-Zaragoza G, Valle Y,
Valdez-Velázquez LL , Olivares N, Rivas F. Population data of five STRs
from the INTERPOL series in a mestizo population of western México (State
of Jalisco). Rev Invest Clin. 2009 61:104-109.
7. Valdez-Velázquez LL, Mendoza-Carrera F, Pérez SA, Rodarte KM,
Sandoval-Ramírez L, Montoya-Fuentes H, Quintero-Ramos A, Delgado-
Enciso I, Montes-Galindo DA, Gómez-Sandoval Z, Olivares N, Rivas F.
Renin gene haplotype diversity and linkage disequilibrium in two Mexican
and one German population samples. Aceptado en JRAAS, 2010.
8. Mendizábal-Ruiz AP, Morales JA, Castro-Martínez X, Valdez Laura ,
Vázquez-Camacho G, Sánchez-Corona J, Moran-Moguel MC. RAS
Polymorphisms in cancerous and benign breast tissue. Aceptado en
JRAAS, 2010.
Tipo de participación en el proyecto:
Participante: colaborará en el análisis, la redacción y discusión de resultados.
____________________________________
Firma
Nombre: Manuel Villanueva García
Nombramiento: Profesor-Investigador de Tiempo Completo Asociado B.
Universidad de Guanajuato.
Grado académico máximo: Doctor en Ciencias Químicas
Miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel 1
Miembro del Cuerpo Académico “Química Teórica y Computacional y
Fisicoquímica de Polímeros” CA Consolidado.
PUBLICACIONES:
1. Ab initio study of the reactivity and plausible polymerization process of a
labdatriene monomer, J. Robles, A. Martínez-Richa, M. Villanueva ,
Computational and Theoretical Polymer Science; 10 (2000) 473-480.
2. Quadrupolar moment calculation and mesomorphic caracter of model
dimeric liquid crystals, Manuel Villanueva-García , Juvencio Robles,
Antonio Martinez Richa, Computational Materials Science; 22 (2001), 300-
308.
3. Theoretical study of the experimental behavior of two homologous series of
liquid crystals, Manuel Villanueva-García , Natalia Huerta-Salazar, Antonio
Martínez-Richa, and Juvencio Robles, Regional Issue “Organic Chemistry in
Mexico” ARKIVOC 2003 (xi) 149-162.
4. A Combined Experimental and Theoretical Study of Metallic Salts of
Thiapentadienyl, Sulfinylpentadienyl and Butadiensulfonyls, P. Gamero-
Melo, M. Villanueva-García , J. Robles, R. Contreras, M. A. Paz-Sandoval.
Journal of Organometallic Chemistry, 690 (2005) 1379-1395.
5. Quantitative structure-property relationships to estimate nematic transition
temperatures in thermotropic liquid crystals, Manuel Villanueva-García ,
Rosa N. Gutierrez-Parra, Antonio Martínez-Richa, Juvencio Robles, J.
Molec. Structure (THEOCHEM) Special Issue dedicated to Prof. Ramón
Carbó-Dorca, 727 (2005) 63-69.
6. Assignment of vibrational spectra of labdatriene derivatives and ambers: A
combined experimental and density functional theoretical study, Manuel
Villanueva-García , Antonio Martínez-Richa, and Juvencio Robles,
ARKIVOC 2005 (vi) 449-458.
7. Derivation by Electronic Structure Calculations of theAspect Ratios
(Length/Diameter) for Homologous Series of Calamitic Liquid Crystals,
Manuel Villanueva-García , Antonio Martinez-Richa and Juvencio Robles,
Mol. Cryst. Liq. Crist., Vol. 446, pp. 245-254, 2006.
8. Theoretical and experimental study on a spirocyclic diethyleneglycol silicon
complex, J. Oscar C. Jiménez-Halla, Juvencio Robles, Manuel Villanueva ,
Jorge Cervantes, Gerardo González-García, M. Carmen Salazar-
Hernández, Marco A. Leyva-Ramírez, Armando Ramírez- Monroy, J.
Alfredo Gutiérrez., J. Mex. Chem. Soc. 2006, 50(4), 184-195.
9. Pentadienyl Complexes of Alkali Metals: Structure and Bonding, Erick
Cerpa, Francisco J. Tenorio, Maryel Contreras, Manuel Villanueva , Hiram I.
Beltrán, Thomas Heine, Kelling J. Donald, and Gabriel Merino,
Organometallics 2008, 27, 827–833.
Tipo de participación en el proyecto:
Participante: colaborará en toda la discusión relacionada con la parte teórica y
sobretodo en la redacción y discusión de resultados.
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Firma
Responsable del proyecto
Nombre: Zeferino Gómez Sandoval
Tipo de participante: Profesor-Investigador
Nombramiento: Profesor e Investigador de Tiempo Completo Asociado C
Grado Académico Máximo: Doctorado en Ciencias Químicas
Institución: Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad de Colima
Sistema Nacional de Investigadores: Nivel 1 vigente
Perfil PROMEP: vigente
Últimas publicaciones
Capítulo de libro:
1) “Density Functional Theory Calculation of Transition Metal Cluster”, A. M.
Köster, P. Calaminici, Z. Gómez , J. U. Reveles, Reviews in Modern Quantum
Chemistry (A celebration of the contributions of Robert G. Parr). Edited by K. D.
Sen, (World Scientific, Singapore, 2002).
2) Are Dicationc Chalcogenid Ring Systems Aromatic? P. Calaminici, A. M. Köster
and Z. Gómez-Sandoval , in Aromaticity and Metal Clusters, edited by P. K.
Chattaraj, (Taylor & Francis CRC Pres), 2010.
Artículos (últimos cuatro años):
1) “Density Functional Study of 2-[(R-Phenyl) amine]-1,4-naphthalenediones”, Z.
Gómez-Sandoval , P. Calaminici, A. M. Köster, B. Lotina-Hennsen, B. King-Díaz,
N. Macías-Ruvalcaba, M. Aguilar-Martínez and M. Jiménez-Estrada, J. Chem.
Theor. Comp. 3, 894 (2007).
2) “Diseño molecular Asistido por Computadora: Aplicación al Diseño de Cúmulos
Mixtos de Silicio-Germanio”, Zeferino Gómez y Juvencio Robles, Acta
Universitaria, 17, 5 (2007).
3) “Density Functional Study of the Structure and Properties of Cu9 and Cu9-“,
Patrizia Calaminici, Andreas M. Köster, and Zeferino Gómez-Sandoval , J. Chem.
Theor. Comp. 3, 905 (2007).
4) “A Helicoid Ferrocene”, Zeferino Gómez-Sandoval , Eduardo Peña, Célla
Fonseca Guerra, F. Matthias Bickelhaupt, Miguel Ángel Méndez-Rojas and Gabriel
Merino, Inorg. Chem. 48, 2714 (2009).
5) “Can an eight π electron cyclic system be planar? Gerardo Martínez-Guajardo,
Zeferino Gómez-Sandoval , Daniel F. Jana, Patrizia Calaminici, Clemence
Corminboeuf and Gabriel Merino. (2010). Enviado.
6) “Synthesis of Novel Pyridinium Betaine from exo-Norbornene Dicarboximides”
Julia V. Hernández-Madrigal, Armando Pineda-Contreras, Oscar F. Vázquez-
Vuelvas, Mikhail A. Tlenkopatchev, Héctor García-Ortega, Rubén Gaviño-Ramírez
and Zeferino Gómez-Sandoval . (2010). Enviado.
7) “X-ray, DFT, FTIR and NMR structural study of 2,3-Dihydro-2-(R-
phenylacylidene)-1,3,3-trimethyl-1H-indole (R=4-NO2, 3,5-NO2, 4-OCH3)” Oscar F.
Vázquez-Vuelvas, Julia V. Hernández-Madrigal, Rubén Gaviño, Mikhail
Tlenkopatchev, David Morales-Morales, Juan M. Germán-Acacio, Zeferino
Gómez-Sandoval , Cesar Garcias-Morales, Armando Ariza-Castolo, Armando
Pineda-Contreras.(2010). Enviado.
Tipo de participación en el proyecto:
� Responsable del proyecto.
� Planeación y coordinación de las actividades de investigación.
� Capacitación a los estudiantes en el manejo de los programas de diseño
molecular.
� Asesoría de tesis.
� Elaboración y presentación de los productos de esta investigación.
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Firma
Estudiantes Participantes.
Nombre: Josué Venegas Ramos (Nº de Cuenta 20010532 )
Grado académico máximo: 8º semestre de Químico Farmacéutico Biólogo
Semestre que cursa: 9º Semestre de Químico Farmacéutico Biólogo
Dirección: Cancún # 21
Colonia: Las Higueras
C.P. 28400, Coquimatlán, Col., e-mail: [email protected]
Descripción de su papel en el proyecto:
a) Revisión bibliográfica
b) Cálculo teórico del acoplamiento ergotoxina-receptor
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Firma
Nombre: Olivia del Carmen López Larios (Nº de Cuenta 20033988 )
Grado académico máximo: 8º semestre de Químico Farmacéutico Biólogo
Semestre que cursa: 9º Semestre de Químico Farmacéutico Biólogo
Domicilio: Ignacio Torres # 2
Colonia: Colonia de los trabajadores
C.P. 28060, Colima, Col., e-mail: [email protected]
Descripción de su papel en el proyecto:
a) Revisión bibliográfica
b) Cálculo teórico del acoplamiento ergotoxina mutada-receptor
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Firma
Nombre: Claudia Haydee Cervantes Hernández (Nº de Cuenta 20034796 )
Grado académico máximo: 8º semestre de Químico Farmacéutico Biólogo
Semestre que cursa: 9º Semestre de Químico Farmacéutico Biólogo
Dirección: Miguel Castro #249
Colonia: Torres Quintero
C.P. 28079, Colima, Col., e-mail: [email protected]
Descripción de su papel en el proyecto:
a) Revisión bibliográfica
b) Cálculo teórico del acoplamiento ergotoxina mutada-receptor alterno
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Firma
Nombre: José Antonio Valcárcel Gamiño (Nº de Cuenta 20080400)
Grado académico máximo: Químico Farmacéutico Biólogo
Dirección: Girasol # 36
Colonia: Villa de las Flores
C.P 28078, Villa de Álvarez, Col., e-mail: [email protected]
Semestre que cursa: 5º Semestre del Doctorado en Ciencias Químicas
Descripción de su papel en el proyecto:
a) Revisión bibliográfica
b) Asesoría a los alumnos de licenciatura en las técnicas de docking
c) Auxiliar en el análisis y escritura de los resultados para su publicación
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Firma
8 REQUERIMIENTOS FINANCIEROS.
GASTO CORRIENTE-MATERIALES 50%
PARTIDA MONTO ($)
OBJETO DEL GASTO
JUSTIFICACIÓN
Material de Laboratorio de
Química Teórica
“Software Científico Molegro Virtual
Docking (MVD)”
50,000.00 Es un ambiente operativo molecular que engloba varios programas con varias aplicaciones en la Química Medicinal ya que permite el manejo de sistemas de gran tamaño, tiene una interface flexible y personalizable, aplicaciones fáciles de usar y permite la adición de herramientas adicionales.
Este software científico es imprescindible para realizar los experimentos computacionales de acoplamientos moleculares entre los ligandos y el receptor. La interface gráfica del MVD nos permite analizar los modos de unión de los ligandos con el blanco biológico. Por medio de MVD podremos darnos cuenta si las interacciones de la toxina de alacrán con los canales ERG de potasio son de tipo iónico, hidrofóbicos, puentes de hidrógeno o apilamientos pi. Además, este programa nos da la facilidad de mutar los aminoácidos de la toxina de alacrán para analizar las variaciones energéticas (eficacia del ligando) involucradas en la interacción toxina mutada-receptor.
GASTO DE INVERSIÓN – EQUIPO DE LABORATORIO 30%
PARTIDA MONTO ($)
OBJETO DEL GASTO
JUSTIFICACIÓN
Equipo de Laboratorio de Química Teórica UPS ó nobreak
10,000.00
Fuente de suministro eléctrico con batería interna
Las dos terminales de cómputo personales tienen dos funciones principales en el Laboratorio de Química Teórica. La primera, de efectuar cálculos teóricos ligeros y visualización de resultados por medio de las interfaces gráficas disponibles en el mercado. La segunda función importante es que sirven para conectarse vía red interna al cluster de cómputo
Estación de Trabajo
20,000.00
donde se realizan los cálculos más pesados, computacionalmente hablando. Debido a estas funciones, es necesario que las terminales tengan un suministro de energía continua y puesto que en el edificio en que se encuentra el laboratorio de Química Teórica ocurren frecuentes apagones de electricidad, creo conveniente la adquisición de un sistema de suministro confiable. Este equipo de Laboratorio de Química Teórica es necesario como Estación de Trabajo para los alumnos de este proyecto, ya que el software MVD (también solicitado) corre bajo el sistema operativo Windows. En la sección de infraestructura disponible se plasmó que se cuenta con dos PC personales cuya función principal es la comunicación con el cluster de cómputo que corre bajo el sistema operativo Linux. Aquí, la justificación radica, en que esta Estación de Trabajo servirá para correr el programa MDV exclusivamente. La característica primordial que debe tener es un procesador de alto desempeño y el monto que se solicita garantiza la adquisición de una robusta Estación de Trabajo, como parte fundamental del proyecto presentado y del laboratorio de Química teórica.
GASTO CORRIENTE – SERVICIOS 10%
PARTIDA MONTO ($) OBJETO DEL GASTO
JUSTIFICACIÓN
Estancia de trabajo
10, 000.00 Estancia de Trabajo en la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad de Guanajuato
Esta partida tiene la finalidad de que, por lo menos dos alumnos de este proyecto realicen una estancia de trabajo con el Dr. Manuel Villanueva García adscrito en la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad de Guanajuato. Estas estancias fortalecen la vinculación de trabajo en el campo de la Química Medicinal asistido por computadora, donde el Dr. Villanueva es líder en el ramo.
GASTO CORRIENTE – ACERVO BIBLIOGRÁFICO 10%
PARTIDA MONTO ($) OBJETO DEL GASTO
JUSTIFICACIÓN
David C. Young, COMPUTATIONAL DRUG DESIGN: A Guide for Computational and Medicinal Chemists, Ed. John WILEY & SONS, INC., PUBLICACTIONS, (2009) Quantum Medicinal
1,600.00 3,000.00
Dos libros sobre la Química Medicinal desde el punto de vista computacional y uno de Química Medicinal, imprescindible en proyectos de este tipo.
Estos tres libros serán de gran ayuda para los estudiantes involucrados en este proyecto, porque les darán la información necesaria para que se vayan adentrando, desde el punto de vista de la simulación computacional, en
Chemistry: Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Vol. 17, Editado Paolo Carloni y Frank Alber, Ed. WILEY-VCH Triggle, D. J., Gopalakrishnan, M., Rampe, D. and Zheng, W. Voltage-Gated Ion Channels as Drug Targets, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Vol. 29, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2006. Graham L. Patrick,, An Introduction to Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Oxford University Press, U.S.A., 2009
2,400.00 3,000.00
el diseño de drogas, en la comprensión de las interacciones ligando-blanco biológico (DOCKING) y en las técnicas de relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR). Excelente libro para graduados y posgraduados con un conocimiento básico de la química y que tengan interés en el estudio de la Química Medicinal desde la perspectiva del diseño de fármacos y los mecanismos moleculares por el cual éstos actúan.
TOTAL 100,000.00
BIBLIOGRAFÍA
• Alagón A, Carrillo C, Chávez-Haro A, De la Mora-Zerpa C, Larralde C, amas
N, Martín E, Osnaya-Romero N, Pérez Y, Possani L, Romero-Zamora L.
(2003). Alacranismo. Volumen 5, número 1: ISSN 1665-0506.
• Böhm, H.-J.; Schneider G., Eds. Protein-Ligand Interactions From Molecular
Recognition to Drug Design In Methods and Principles in Medicinal
Chemistry, Mannhold, R.; Kubinyi, H.; Folkers, H., Eds.; WILEY-VCH Verlag
GmbH & Co. KGaA,Weinheim, 2003.
• Corona, M., Gurrola, G. B., Merino, E., Cassulini, R. R., Valdez-Cruz, N. A.,
García, B., Ramirez-Dominguez, M. E., Coronas, F. I., Zamudio, F. Z.,
Wanke, E., and Possani, L. D. 2002. A large number of novel Ergtoxin-like
genes and ERG K+-channels blocking peptides from scorpions of the genus
Centruroides, FEBS Lett 532, 121-126.
• Gurrola, G. B., Rosati, B., Rocchetti, M., Pimienta, G., Zaza, A., Arcangeli,
A., Olivotto, M., Possani, L. D., and Wanke, E. 1999. A toxin to nervous,
cardiac, and endocrine ERG K+ channels isolated from Centruroides noxius
scorpion venom, FASEB J 13, 953-962.
• Hidalgo, F., Hernández, I., Sánchez, G., Suárez, F. (1997), “Picadura de
Alacrán”. Epidemiología, Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica;
México.
• Hoffman A. 1993. La Ciencia para Todos. Fondo de Cultura Económica;
Subsecretaría de Educación Superior e Investigación 968-16-4214-7 pp:
293-297.
• Mariátegui P, Urretabizkaya N. 2007. ESCORPIONES. Revista del colegio
de Médicos Veterinarios de la provincia de Santa Fe, 25(183):31-33.
• Meier, J., White, J. 1995. "Handbook of Clinical Toxicology of Animal
Venoms and Poisons". CRC Press, United States. pp. 619-644
• Molegro Virtual Docker 2010.4.2 for Windows, Linux and Mac OS X,
Copyright © 2005-2010 Molegro ApS. C. F. Moellers Alle 8, Building 1110.
DK-8000 Aarhus C. Denmark. www.molegro.com
• Montoya-Cabrera, M. A. 1996. "Alacranismo". Gaceta Médica México. Vol.
136. No. 6.pp: 645-648
• Saldarriaga, M. Otero, R. 2000. Los escorpiones: Aspectos Ecológicos,
Biológicos y Toxicológicos. Universidad de Antioquia. Volumen 3 No. 7:17-
20.
• Triggle, D. J., Gopalakrishnan, M., Rampe, D. and Zheng, W. Voltage-Gated
Ion Channels as Drug Targets, Methods and Principles in Medicinal
Chemistry, Vol. 29, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim,
2006.
• Torres, A. M., Bansal, P., Alewood, P. F., Bursill, J. A., Kuchel, P. W., and
Vandenberg, J. I. 2003. Solution structure of CnErg1 (Ergtoxin), a HERG
specific scorpion toxin, FEBS Lett 539: 138-142.
• Young, David C., Computational drug design, A Guide for Computational
and Medicinal Chemists, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey,
2009.
OFICIO DE PRESENTACIÓN
Los abajo firmantes opinamos que el proyecto “Estudio in silico de los
acoplamientos moleculares entre ergotoxinas mutadas del alacrán Centruroides
noxius con el canal ERG de potasio” presentado por el Dr. Zeferino Gómez
Sandoval es:
Marque
Viable
Contribuye a la consolidación de una LGAC existente
Abre una nueva LGAC de interés para los programas de desarrollo de las DES y del cuerpo académico
M. C. Daniel Jaramillo Cano Dr. Francisco Javier Martínez Martínez __________________________________ __________________________ Nombre y firma del director de la Unidad Nombre y firma del líder del CA*
Académica+
+En el caso en que el director sea el responsable del proyecto, firmará el PTC miembro de su CA de mayor grado académico y mayor antigüedad.
*En el caso en que el líder sea el responsable del proyecto, firmará el PTC miembro del CA de mayor grado académico y mayor antigüedad.