G‹R‹fiAntibiyotik tedavisi birçok infeksiyon hastal›¤›nda klinik seyir ve prognozu etki-leyen en önemli faktördür. Tedaviden en fazla yarar elde edebilmenin temel ko-flulu do¤ru antibiyoti¤in seçilmesidir. Do¤ru antibiyoti¤in seçiminde amaç klinikduruma göre infeksiyon etkeni mikroorganizmaya etkinli¤i en yüksek, buna kar-fl›l›k yan etkileri en az, en ucuz ve en dar spektrumlu ilac›n belirlenmesidir (1,2).

Antibiyotiklerin klinik kullan›ma girmesinden k›sa bir süre sonra bakterilerdedirenç ortaya ç›km›flt›r. Gelifltirilen her yeni antibiyotikle birlikte bakterilerdede yeni direnç mekanizmalar› tan›mlanm›flt›r. Bugün çok iyi bilinmektedir ki;antibiyotiklerin bilinçsiz kullan›lmas› dirençli bakteri kökenlerinin h›zla yayg›n-laflmas›na yol açan en önemli faktördür (1,5).

Bilinçsiz antibiyotik kullan›m›n›n en yayg›n flekli endikasyonsuz kullan›md›r.Antibiyotik tedavisinin iki uygulama alan› vard›r. Birincisi, saptanm›fl olan birinfeksiyon hastal›¤›n›n tedavisi; ikincisi geliflmesi olas› bir infeksiyonun önlen-mesidir (1,3,5).

Antibiyotik profilaksisinin iyi tan›mlanm›fl, oldukça k›s›tl› endikasyonlar› vard›r(2,6):

1. Cerrahi profilaksi: Baz› cerrahi giriflimler s›ras›nda belirli kurallara gö-re uygulanan profilaksidir. Gereksiz antibiyotik kullan›m›na en s›k baflvuru-lan durumdur. S›kl›kla endikasyon olmad›¤› halde profilaksi uygulanmakta,gerekli olandan daha genifl spektrumlu antibiyotikler tercih edilmekte, yada süre gereksiz yere çok uzat›lmaktad›r.

2. Cerrahi d›fl› profilaksi: Bafll›ca örnekleri; infektif endokardit, poststreptokoksik komplikasyonlar, meningokoksik menenjit, s›tma, tüberkü-loz ve AIDS’li hastalarda P. carinii profilaksisidir.

Antibiyotikler

Sercan ULUSOY

Profilaktik antibiyotik kullan›m›nda dar spektrumlu yani sadece hedef al›nanmikroorganizmaya etkili ilaçlar seçilmeli, uygun doz ve sürede kullan›lmal›d›r.Tedavi amaçl› antibiyotik kullan›m› da iki flekilde yap›l›r (1,5):

1. Etkene yönelik (spesifik) tedavi: Klinik olarak tan›mlanm›fl ve mik-robiyolojik olarak kan›tlanm›fl bir infeksiyon hastal›¤› vard›r. Bu durumda et-ken belirlenmifltir ve antibiyotik duyarl›l›¤› da bilinmektedir. Etkene yönelik te-davide do¤ru antibiyotik seçimi daha kolayd›r. Olanaklar elverdi¤i ölçüde bak-teriyolojik incelemeleri yapmaya ve spesifik antibiyotik tedavisi olanaklar›n›zorlamaya özen gösterilmelidir.

2. Ampirik tedavi: Klinik bulgular ve nonspesifik laboratuvar incelemelericiddi bir infeksiyon hastal›¤›n› kuvvetle düflündürmektedir. ‹nfeksiyonun loka-lize oldu¤u organ ve sistemler belirlenmifl veya belirlenmemifl olabilir.

Fokal infeksiyon hastal›klar›nda ampirik tedavi belirli lokalizasyonlarda s›krastlanan infeksiyon etkenleri ve bu mikroorganizmalar›n bilinen antibiyotikduyarl›l›k paternlerine göre planlan›r. ‹mmün süprese hastada geliflen infeksi-yonlar (febril nötropeni) ve sepsis durumlar›nda ampirik olarak genifl spekt-rumlu kombine antibiyotik tedavisine baflvurmak zorunludur (1,2,7).

Her durumda tedaviye bafllamadan önce mikrobiyolojik inceleme için klinikörneklerin al›nmas› mutlaka gereklidir. Ampirik tedavi sürdürülürken elde edi-lecek bakteriyolojik inceleme sonuçlar› bazen gerekebilen tedavi de¤ifliklikle-rinde yol göstericidir (1,2,7).

Antibiyotik tedavisinde baflar›, ilac›n antimikrobik aktivitesinden baflka farma-kokinetik özelliklerine de ba¤l›d›r. Farmakokinetik parametreler ilac›n emilimi,dokulara da¤›l›m› ve eliminasyonuna iliflkin de¤erlerdir. Kullan›lan antibiyoti-¤in hedef al›nan infeksiyon bölgesinde oluflturdu¤u doku konsantrasyonu te-davinin etkinli¤ini belirler. Hedef dokuda etken mikroorganizman›n M‹K de-¤erlerinden daha yüksek yo¤unluklara ulafl›lmas› gereklidir. Antibiyotik penet-rasyonunun k›s›tl› oldu¤u dokularda, kapal› vücut s›v›lar›nda ve intrasellülermikroorganizmalar ile oluflan infeksiyonlarda serum konsantrasyonundan çokdoku ve hücre içi antibiyotik düzeyleri önem tafl›maktad›r (8).

Akci¤erler vaskülarizasyonu ve kanlanmas› iyi olan, oral veya parenteral kul-lan›lan birçok antibiyoti¤in yüksek düzeyde penetre olabildi¤i organlard›r. An-cak baz› antibiyotikler balgam ve bronfliyal sekresyonlarda, alt solunum yolun-daki tüm doku kompartmanlar›nda ayn› yo¤unlu¤a ulaflamaz. Dokuda infla-masyon olmas› antibiyotiklerin penetrasyonunu etkileyen önemli faktörlerdenbiridir. Bunun yan›nda inflamasyon, dokuda asidoz, hipoksi gibi de¤iflikliklerede neden olur. Bu de¤ifliklikler antibiyotiklerin aktivitelerini etkileyen faktörler-

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›126

dir; antibiyotik seçiminde, doz ve doz aral›klar›n›n ayarlanmas›nda dikkateal›nmas› gerekir (8,9).

Antibiyotik seçiminde dikkate al›nmas› gereken bir baflka boyut da hastan›nyafl›, organ fonksiyonlar›, metabolik aktivite, infeksiyona efllik eden baflka has-tal›klar›n bulunmas› gibi özelliklerdir. Birçok antibiyotik için karaci¤er ve böb-rek fonksiyonlar›na bak›larak doz ayarlamas› gereklidir. Antibiyotik seçimindegebelik, laktasyon gibi fizyolojik de¤iflikliklere de dikkat edilmelidir (1,3,8,10).

I- BETA-LAKTAM ANT‹B‹YOT‹KLERBeta-laktam antibiyotikler antibakteriyel etki alanlar›, kimyasal yap›lar› ve far-makokinetik özellikleri farkl› birçok antibiyoti¤in bulundu¤u çok genifl birgruptur. Bu grubun üyelerinin ortak özellikleri tümünün yap›s›nda bir beta-lak-tam halkas› bulunmas›, etki mekanizmalar› ve kendilerine karfl› geliflen dirençyollar›d›r. Bu genifl grup içinde yer alan antibiyotikler flunlard›r.

a) Penisilinlerb) Sefalosporinlerc) Monobaktamlard) Karbapenemler

Beta-laktam antibiyotiklerin etki mekanizmalar›Tüm beta-laktam antibiyotikler bakterilerde hücre duvar› sentezinden sorum-lu penisilin ba¤layan proteinlerin (PBP) transpeptidaz aktivitesini bloke ederekpeptidoglikan sentezini engellemek suretiyle etki ederler. Sonuçta hücre du-var› sentezi yap›lamayan bakteri lizise u¤rar ve ölür. Beta-laktam antibiyotik-ler bakterisidal etkilidirler ve bu etkileri yavaflt›r. Öldürme h›zlar› dozdan çoksüreye ba¤l›d›r. Yani, infeksiyon bölgesinde yüksek konsantrasyondan çokuzun süreli beta-laktam antibiyotik varl›¤› bakteri ölümünde daha etkilidir. Yal-n›z üreme faz›ndaki bakterilere etkilidirler ve maksimum etkileri minimum in-hibisyon konsantrasyonlar›n›n (M‹K) dört kat›na ç›kt›klar›nda görülür (1,2,5).

Bakterilerde beta-laktam antibiyotiklere karfl› direnç mekanizmalar›

Beta-laktam antibiyotiklere karfl› bakteriler bafll›ca üç yolla direnç gelifltirirler.

1. PBP’lerde modifikasyon veya yeni bir PBP sentezlenmesi: Bakteri kromo-zomal mutasyonla PBP’lerinin yap›s›n› de¤ifltirebilir veya yeni bir PBP sen-tezleyebilir. Sonuçta antibiyoti¤in PBP’lere karfl› affinitesi azal›r veya kaybo-lur. Pnömokoklardaki penisilin direnci PBP’lerdeki de¤iflikli¤e, stafilokoklar-daki metisilin direnci ise yeni bir PBP sentezlenmesine ba¤l› dirence örnektir.

2. Beta-laktamaz enzimleri ile antibiyoti¤in enzimatik yolla inaktivasyo-nu: Beta-laktam antibiyotiklere karfl› bakterilerin en s›k kulland›klar› dirençmekanizmas›d›r. Streptococcus pyogenes ve Streptococcus pneumoniae

Antibiyotikler 127

d›fl›ndaki hemen tüm bakteriler beta-laktam antibiyotikleri hidrolize edenbeta-laktamaz enzimleri sentezler. Beta-laktamaz üretimi plazmid veyakromozomal kaynakl› olabilir. Kromozomal beta-laktamazlar Escherichiacoli, Shigella türleri ve Proteus mirabilis’de oldu¤u gibi devaml› ama azmiktarlarda üretilebilir veya Enterobacter, Citrobacter, Serratia ve Mor-ganella türlerinde oldu¤u gibi bir beta-laktam antibiyotik varl›¤›nda indük-lenebilir ve fazla miktarlarda üretilebilir özellikte olabilir. Örne¤in, sefoksi-tin, imipenem ve birinci kuflak sefalosporinler beta-laktamaz üretimini bubakterilerde güçlü biçimde indükler.

3. Bakterinin d›fl membran porinlerinde oluflturdu¤u de¤iflikliklerle hüc-re içine antibiyotik giriflinin engellenmesi veya azalt›lmas›: Bu tür di-renç baz› Pseudomonas ve Enterobacter kökenlerinde görülür ve nadirgözlenen bir dirençtir.

PEN‹S‹L‹NLER‹lk kez 1928’de Fleming taraf›ndan Penicillium notatum ad›ndaki bir man-tar›n stafilokoklar›n lizisine neden olan bir antibakteriyel madde salg›lad›¤› far-kedilmifl ve buna penisilin ad› verilmifltir. Daha sonra 1940’l› y›llarda saflaflt›-r›larak klinik kullan›ma girmifltir.

Tüm penisilinlerin temel yap›s›n› 6-aminopenisilanik asit (6-APA) oluflturur.Bu çekirdek bir beta-laktam halkas› ve buna ba¤l› beflli tiazolidin halkas›ndanoluflur. Bu temel yap›ya de¤iflik yan zincirlerin eklenmesiyle antibakteriyel et-ki alanlar› ve farmakolojik özellikleri farkl› birçok penisilin türevi elde edilir.Penisilinler befl grupta incelenirler:

1. Do¤al penisilinlerKlasik do¤al penisilinler penisilin G ve penisilin V’dir (fenoksimetilpenisilin).Penisilin G mide asidinde inaktive oldu¤undan sadece parenteral yolla kulla-n›l›r. Klinik kullan›ma uygun üç formu vard›r. Kristalize penisilin G h›zl› etki veyüksek serum düzeyi gerektiren durumlarda (menenjit ve endokardit gibi) sa-dece intravenöz (IV) yoldan uygulan›r. K›sa yar›lanma ömrüne sahiptir ve bunedenle s›k aral›klarla (4-6 saat aral›klarla) kullan›l›r. Prokain penisilin G, yük-sek kan düzeyi gerektirmeyen buna karfl›n uzun etki süresi istenen (penisilineduyarl› pnömokok pnömonisi gibi) durumlarda tercih edilir ve yaln›z intramus-küler yolla uygulan›r. Depo penisilin olarak bilinen benzatin penisilin ise 3-4haftal›k aral›klarla intramusküler (IM) olarak uygulan›r. Klasik kullan›m alanla-r› aras›nda sifiliz tedavisi ve akut romatizmal atefl profilaksisi say›labilir.

Penisilin V (fenoksimetilpenisilin) oral yolla kullan›labilen tek do¤al penisilin-dir. Yüksek serum düzeylerine ulaflamad›¤›ndan ciddi sistemik infeksiyonlardakullan›lmas› önerilmez. Daha ziyade hafif ve orta fliddetteki üst solunum yoluve yumuflak doku infeksiyonlar›nda tercih edilir.

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›128

Do¤al penisilinler bafll›ca Gram pozitif bakterilere etkilidir. A grubu beta-he-molitik streptokoklarda henüz dünyada penisilin direnci bildirilmemifltir. Di¤erstreptokoklara da çok etkindir. Ancak, pnömokoklarda penisilin direnci gide-rek artmaktad›r. Orta düzey (M‹K: 0.1-1 mg/L) ve yüksek düzey (M‹K: 1mg/L’nin üzeri) olmak üzere iki flekilde görülen pnömokoklardaki penisilin di-renci dünyan›n de¤iflik ülkelerinde farkl›l›klar gösterir. Ülkemizdeki orta düzeydirenç ortalama %20-25, yüksek düzey direnç ise %1 civar›ndad›r. Orta dü-zey penisilin direnci, penisilinin dozunun art›r›lmas›yla yenilebilir (menenjitlerhariç). Buna karfl›l›k yüksek düzey penisilin direnci varl›¤›nda penisilin kullan›-m› söz konusu olamaz.

Stafilokoklar›n ise %90’›ndan fazlas› salg›lad›klar› penisilinaz enzimi ile peni-silinleri inaktive eder. Bu nedenle stafilokoksik oldu¤u tahmin edilen bir infek-siyonun ampirik tedavisinde penisilin asla tercih edilmez. Penisilinlerin Gramnegatif enterik bakterilere de etkisi yoktur. Yaln›z meningokok ve gonokokla-ra, ayr›ca Bacillus anthracis, Clostridium türleri ve spiroketlere karfl› etkin-dir (1-5,11,12).

2. AminopenisilinlerPenisilinin etki spektrumuna ilaveten E. coli, P. mirabilis, Salmonella veShigella türleri gibi baz› Gram negatif bakteriler de etki alan›na girer. Ayr›caenterokoklara penisiline göre daha etkilidirler. Listeria monocytogenes’e et-kinli¤i oldukça iyidir. Beta-laktamaz üreten tüm bakterilere ve P. aerugino-sa’ya etkisizdirler. Bu grupta ampisilin, amoksisilin ve bakampisilin bulunmak-tad›r. Ampisilin hem oral hem parenteral kullan›labilir. Di¤erlerinin yaln›z oralkullan›mlar› vard›r. Amoksisilinin biyoyararlan›m› ampisiline göre daha yük-sektir. Daha yüksek kan düzeylerine ulafl›l›rken ishal yapma olas›l›¤› da dahadüflüktür (11,12).

3. KarboksipenisilinlerBu grupta tikarsilin ve karbenisilin bulunmaktad›r. Aminopenisilinlerin etkialan›na ilave olarak P. aeruginosa, Serratia ve Enterobacter türlerine de et-kindir. Tikarsilin ülkemizde yoktur. Karbenisilinin günümüzde oldukça yüksekdirenç oranlar› ve yine yüksek oranlarda tuz içermesi nedeniyle kullan›m› yok-tur. Sadece karbenisilin indanil sodyum tuzu (karindasilin) yüksek idrar kon-santrasyonlar› nedeniyle üriner sistem infeksiyonlar›nda kullan›lmaktad›r(11,12).

4. ÜreidopenisilinlerAntipsödomonal penisilinler veya genifl spektrumlu penisilinler olarak da bili-nirler. Bu grupta bulunan antibiyotikler; azlosilin, piperasilin ve mezlosilinolup, bunlar ampisilinin semisentetik türevleridir. Hepsi monosodyum tuzufleklinde kullan›l›r. Ancak, karboksipenisilinlere oranla içerdikleri tuz miktar›

Antibiyotikler 129

çok daha azd›r. Primer etkinlikleri Gram negatif bakteriler ve P. aerugino-sa’d›r. En fazla etkinlik piperasilinde, daha sonra mezlosilindedir. Sadece pa-renteral yoldan kullan›l›rlar. Kullan›m alanlar› Gram negatif bakterilerle oluflanorta ve ciddi fliddetteki infeksiyonlar ve P. aeruginosa infeksiyonlar›d›r. P. ae-ruginosa infeksiyonlar›nda bir aminoglikozidle kombine kullan›lmas› önerilir(11,12).

5. Penisilinaza dirençli penisilinler (Antistafilokoksik penisilinler)Stafilokoklar›n hemen tamam›n›n salg›lad›¤› penisilinaz enzimine dayan›kl›olan tek penisilin grubudur. Ayr›ca streptokoklara da etkisi vard›r. Ama bu et-ki penisilinden daha iyi de¤ildir. Hemen sadece stafilokok infeksiyonlar›ndakullan›l›r. Bu nedenle antistafilokoksik penisilinler olarak da bilinirler. Ancak,metisiline dirençli stafilokoklara karfl› tüm beta-laktamlar gibi bunlar›n da etki-sinin olmad›¤› unutulmamal›d›r. Bu grupta bulunan nafsilin, metisilin, oksasi-lin, kloksasilin, dikloksasilin ve flukloksasilinden sadece nafsilin ülkemizde bu-lunur ve parenteral kullan›l›r. Metisiline duyarl› stafilokok infeksiyonlar›nda ilkseçilecek ilaçt›r (11,12).

Penisilinlerin klinik kullan›mlar›Penisilin G: A,B,C,G grubu streptokoklarla oluflan infeksiyonlar (tonsillofa-renjit, erizipel, impetigo gibi), duyarl› S. pneumoniae’nin neden oldu¤u me-nenjit, pnömoni gibi infeksiyonlar, N. meningitidis menenjiti, gonore, sifilis,tetanoz, flarbon, aktinomikoz gibi infeksiyonlar.

Penisilinaza dirençli penisilinler: Penisilinaz yapan ama metisiline duyar-l› stafilokoklar›n neden oldu¤u osteomiyelit, endokardit, sepsis, yumuflak do-ku infeksiyonlar›, menenjit gibi stafilokok infeksiyonlar›.

Üreidopenisilinler: Gram negatif-bakteriler ve P. aeruginosa’n›n neden ol-du¤u daha çok hastane kökenli sepsis, pnömoni, üriner sistem infeksiyonu,intra-abdominal infeksiyonlar (anti-anaerob bir ilaçla kombine), deri ve yumu-flak doku infeksiyonlar›. P. aeruginosa infeksiyonlar›nda aminoglikozidlerlekombine olarak kullan›lmas› önerilir.

Aminopenisilinler: Beta-laktamaz yapmayan H. influenzae’nin neden ol-du¤u menenjit, otitis media, sinüzit, pnömoni gibi infeksiyonlar, Listeria mo-nocytogenes menenjiti, komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlar›, tifo vebasilli dizanteri gibi infeksiyonlar. Basilli dizanteride özellikle barsaktan emili-mi daha az olan ampisilin tercih edilir.

Penisilinlerin uygulama yollar› ve mutad dozlar› Tablo I’de gösterilmifltir.

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›130

Penisilinlerin yan etkileriTüm penisilinlerde karfl›lafl›lan bafll›ca yan etki allerjik reaksiyonlard›r. Penisi-lin kullananlarda allerjik reaksiyon geliflme oran› %1-10 aras›ndad›r. Bunlar›nda ancak %5-10’u hayat› tehdit eder niteliktedir. Fatal anafilaksi oran› ise2/100 000’dir. Bu oranlar parenteral uygulamalar için geçerli olup, oral kul-lan›mda daha da ender görülür. Ürtiker, deri döküntüleri, serum hastal›¤› gibiallerjik reaksiyonlar, ilaca ba¤l› atefl, pozitif Coombs testi, vaskülit gibi yan et-kiler tüm penisilinlerle oluflabilir. Özellikle penisilin G yüksek dozlarda nöro-toksisite ve konvülziyonlara, ampisilin deri döküntüleri ve ishale, karboksipe-nisilinler sodyum yüklenmesine, nafsilin tromboflebit ve transaminaz yüksel-mesine, metisilin ise interstisyel nefrite neden olabilir. Penisilinler (tikarsilin d›-fl›nda) gebelerde güvenle kullan›labilirler (1,3,11,12).

‹laç etkileflimleriAmpisilin allopurinol ile birlikte kullan›ld›¤›nda deri döküntüleri s›kça görü-lür. Ampisilin ve amoksisilin oral kontraseptiflerin etkisini azaltabilir. Probe-nesid, indometasin, asetil salisilik asit penisilinlerin tübüler sekresyonunubloke edebilir. Tetrasiklinlerle penisilinler aras›nda belirgin bir antagonizm,aminoglikozidlerle ise belirgin bir sinerjizm vard›r. Buna karfl›n penisilinler-le (özellikle karboksipenisilinler) aminoglikozidler ayn› solüsyon içinde birlik-te verilirse her iki ilaç da inaktive olabilece¤inden bu iki ilac›n uygulanmas›aras›nda yar›m saat kadar bir fark olmal› ve ayr› ayr› verilmelidir (1-3,10-12).

Antibiyotikler 131

Tablo I. Penisilinlerin uygulama yollar› ve dozlar›

Grup ‹laçlar Uygulama yolu Günlük eriflkin dozu

Do¤al Penisilinler: pen G kristalize IV 6 x 4 milyon Ü/günpen G prokain IM 2x 800.000 Üpen G benzatin IM 1.2-2.4 milyon Ü

(ayda bir)pen V PO 50.000 Ü/kg/gün

(3’e bölünerek)Aminopenisilinler: ampisilin PO, IV, IM 4 x 500-1000 mg

amoksisilin PO 3 x 500 mgbakampisilin PO 2 x 400-800 mg

Penisilinaza dirençli nafsilin IM, IV 4 x 1-2 g penisilinler: metisilin IM, IV

oksasilin PO, IM, IVkloksasilin PO

Karboksipenisilinler: karbenisilin IM, IV 400-600 mg/kg/gün (4’e bölünerek)

tikarsilin IM, IV 200-300 mg/kg/gün(4’e bölünerek)

Üreidopenisilinler: piperasilin IM, IV 4 x 2-4 g mezlosilin IM, IV 3 x 2-3 g

SEFALOSPOR‹NLERSefalosporinler, birçok yönden penisilinlere çok benzeyen ve çok say›da ilac›içeren bir gruptur. 1945 y›l›nda Cephalosporium acremonium’dan elde edi-len sefalosporin C, bu grubun ilk örne¤i olarak bilinir. Kimyasal yap›s› bir be-ta-laktam halkas› ve buna ba¤l› alt›l› dihidrotiazin halkas›ndan oluflur. Bu te-mel çekirdek 7-amino-sefalosporinik asittir (7-APA). Bu çekirdekte yap›lanmodifikasyonlarla çok say›da sefalosporin türevi üretilmifltir.

Sefalosporinler etki spektrumlar› baflta olmak üzere baz› temel özellikleri gözönüne al›narak dört kufla¤a ayr›l›rlar. Kabaca söylemek gerekirse kuflak say›-s› artt›kça Gram negatif etkinlik, azald›kça Gram pozitif etkinlik artar(10-13).

1. kuflak sefalosporinler: Ülkemizde bu gruptan sefalotin, sefazolin gibiparenteral, sefaleksin, sefadroksil gibi oral ve sefradin gibi hem parenteral,hem de oral kullan›labilen bileflikler bulunmaktad›r. Gram pozitif bakterilereen etkili sefalosporin grubudur. Streptokoklara, metisiline duyarl› S. aureusve S. epidermidis’e çok etkilidir. Hatta bu nedenle antistafilokoksik sefalos-porinler olarak da bilinirler. Ancak, metisiline dirençli stafilokoklara karfl› tümbeta-laktamlarda oldu¤u gibi hiçbir etkinliklerinin bulunmad›¤› unutulmamal›-d›r. Ayr›ca, enterokoklar tüm sefalosporinlere karfl› dirençlidirler. Gram nega-tif etkinlikleri E. coli, Proteus mirabilis ve K. pneumoniae gibi bakterilerlek›s›tl›d›r. Bu özellikler göz önüne al›nd›¤›nda, yumuflak doku infeksiyonlar› gi-bi stafilokoksik infeksiyonlarda ilk seçilecek ilaçlar aras›ndad›r. Ayr›ca, idraryolu infeksiyonlar› ve safra yolu infeksiyonlar›nda da kullan›labilirler. Duyarl›bakterilerin neden oldu¤u solunum yolu infeksiyonlar› kullan›labilecekleri di¤erbir endikasyondur. Ancak, H. influenzae’ye etkilerinin iyi olmad›¤› dikkateal›nmal›d›r. Sefazolin, cerrahi profilaksinin seçkin ilac›d›r.

2. kuflak sefalosporinler: Sefaklor, sefuroksim, sefuroksim aksetil, sefpro-zil bu gruptand›r. Ayr›ca, asl›nda bir sefamisin olan sefoksitin ve bir karbase-fem olan lorakarbef de 2. kuflak sefalosporinler aras›nda say›l›r. ‹kinci kuflaksefalosporinler birinci kuflaklara yak›n veya eflit bir Gram pozitif etkinli¤e sa-hiptir. Bunun yan›nda Gram negatif etkinlikleri biraz daha fazlad›r. Ama, as›lçarp›c› özellikleri H. influenzae, S. pneumoniae ve M. catarrhalis gibi solu-num yolu patojenlerine olan çok iyi etkinlikleridir. Ancak, sefaklorun H. inf-luenzae’ye etkinli¤i di¤erlerinden daha azd›r. Sefoksitin ise di¤er tüm sefalos-porinlerden farkl› olarak oldukça iyi bir anti-anaerob etkinli¤e sahiptir. Sefu-roksim ve sefoksitin parenteral, di¤erleri oral yoldan kullan›l›r. Sefuroksim ak-setil, sefuroksimin oral kullan›ma elveriflli olan formudur. Etki alanlar› gözönüne al›nd›¤›nda bafll›ca kullan›m alanlar› solunum sistemi infeksiyonlar›d›r.Akut tonsillofarenjitlerde çok etkili olmalar›na karfl›n, daha dar spektrumlu vedaha ucuz olan penisilinin bulunmas› nedeniyle ilk seçenek olarak önerilmez.Ama, akut otitis media ve akut sinüzit gibi üst solunum yolu infeksiyonlar›,

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›132

pnömoni ve KOAH alevlenmeleri gibi alt solunum yolu infeksiyonlar›nda yu-kar›da adlar› geçen üç bakteriye mükemmel etkinlikleri nedeniyle ilk seçenekilaçlar aras›nda yer al›r. Ayr›ca, komplike olmayan üriner sistem infeksiyonla-r›, deri ve yumuflak doku infeksiyonlar›nda da oldukça iyi etkinlik gösterir. Se-foksitin anti-anaerob etkinli¤i nedeniyle intraabdominal infeksiyonlar gibi ana-erobik patojenlerin söz konusu oldu¤u infeksiyonlarda kullan›l›r.

3. kuflak sefalosporinler: Sefoperazon, sefotaksim, seftriakson, seftizok-sim, seftazidim ve sefodizim yaln›z parenteral kullan›lan ve ülkemizde bulunan3. kuflak sefalosporinlerdir. Sefiksim oral kullan›labilen tek 3. kuflak sefalos-porindir. Bu grup sefalosporinlerin en etkili oldu¤u bakteriler Gram negatifçomaklard›r. Ancak, Enterobacter, Citrobacter ve Serratia türlerine etkinlik-lerinin s›n›rda oldu¤u unutulmamal› ve bu bakterilerin neden oldu¤u infeksi-yonlar›n tedavisinde etkinliklerine güvenilmemelidir. Ayr›ca, P. aeruginosa’yasadece seftazidim etkili olup di¤erlerinin etkinlikleri yoktur. Gram pozitif bak-terilere karfl› etkinlikleri 1. kuflaklara oranla oldukça azd›r. Sefotaksim Grampozitif etkinli¤i en iyi olan 3. kuflak sefalosporindir. En az etkili olan ise sefta-zidimdir. Hiçbirinin iyi bir anti-anaerob etkinli¤i yoktur. 3. kuflak sefalosporin-ler Gram negatif sepsis gibi ciddi infeksiyonlarda, Gram negatif bakterilerleoluflan hastane kökenli infeksiyonlarda (nozokomiyal pnömoni, nozokomiyalüriner sistem infeksiyonu gibi) genellikle aminoglikozidlerle kombine olarak,beyin-omurilik s›v›s›na iyi geçtiklerinden ve bafll›ca menenjit etkenlerinin tü-müne etkili olduklar›ndan akut bakteriyel menenjitlerde (Gram negatif basilmenenjitleri dahil) kullan›l›r. P. aeruginosa kuflkulu infeksiyonlarda seftazidimtercih edilmelidir. ‹ntraabdominal ve pelvis infeksiyonlar›nda kullan›ld›¤›ndamutlaka bir anti-anaerob ilaçla kombine edilmelidirler. Kolorektal cerrahi pro-filaksisi d›fl›nda bu kombinasyonun cerrahi profilakside kullan›m› önerilmez.Bu ilaçlar›n hastane d›fl›nda kullan›mlar› da söz konusu de¤ildir (13).

4. kuflak sefalosporinler: Bu grupta sefepim ve sefpirom bulunmaktad›r.Ülkemizde sadece sefepim klinik kullan›mdad›r. Sefepimin Gram negatif bak-terilere etkinli¤i mükemmeldir. Üçüncü kuflaklardan farkl› olarak Enterobac-ter türlerine etkinli¤i de çok iyidir. P. aeruginosa’ya etkinli¤i en az seftazidimkadard›r. Üçüncü kuflaklardan bir di¤er farkl› yönleri Gram pozitif bakterilereonlardan daha etkili olmalar›d›r. Yani daha genifl ve dengeli bir etki alan›nasahiptir. Ancak, anti-anaerob etkinli¤i iyi de¤ildir. Ayr›ca, tüm sefalosporinler-de oldu¤u gibi metisiline dirençli stafilokoklara ve enterokoklara etkinli¤i yok-tur. Sadece parenteral kullan›l›r. Kullan›m alanlar› 3. kuflak sefalosporinler gi-bidir. Hastane kaynakl›, ço¤ul dirençli Gram negatif bakterilerin neden oldu-¤u ciddi infeksiyonlar ve sepsis gibi durumlarda tercih edilir. Günümüzde feb-ril nötropenik hastalar›n bafllang›ç tedavisinde de önerilmektedir (13,14).

Sefalosporinlerin uygulama yollar› ve mutad dozlar› Tablo II’de gösterilmifltir.

Antibiyotikler 133

Sefalosporinler, genellikle vücutta metabolize olmadan böbrekler yolu ile at›-l›r. Bu nedenle karaci¤er yetmezli¤inde doz ayarlamas› gerekmez. Sadece se-foperazon yüksek oranlarda safra ile at›l›r ve karaci¤er hastalar›nda doz azalt-mak gerekir. Böbrek yetmezli¤inde ise kreatinin klirensi 50 ml/dk’n›n alt›nadüfltü¤ünde doz ayarlamas› gerekir. Sefalosporinler de penisilinler gibi gebe-lerde güvenle kullan›labilirler.

Sefalosporinlerin yan etkileriPenisilin allerjisi olanlarda %10-20 oran›nda sefalosporinlere de allerji görülebi-lir. Bu nedenle penisilinle anafilaksi öyküsü olanlara sefalosporin kullan›lmas›önerilmez. Sefalosporinlere ba¤l› afl›r› duyarl›l›k reaksiyonlar› aras›nda anaflak-si ve anjiyoödem gibi ciddi reaksiyonlara çok ender rastlan›r. Daha çok deri dö-küntüleri, ürtiker ve ilaç atefli gibi reaksiyonlar görülür. Yüzde 1 oran›nda trom-bofilebit görülebilir. Parenteral uygulamada injeksiyon yerinde a¤r› olabilir. Oralpreparatlarda bulant›-kusma ve abdominal a¤r› %3 oran›nda görülebilir. Sefo-perazon ve seftriakson gibi daha çok safrayla at›lan sefalosporinlerin kullan›-m›nda %2 oran›nda ishal geliflebilmektedir. Yüksek dozlarda ve böbrek yetmez-li¤inde ensefalopati ve konvülziyonlar görülebilir. Sefoperazon ile disülfiramabenzer etki ve protrombin sentezinin blokaj› ile kanama riski söz konusu olabi-lir. Geçici ve ›l›ml› transaminaz yükselmeleri, bazen hemolizin efllik etti¤i pozitif

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›134

Tablo II. Sefalosporinlerin uygulama yollar› ve dozlar›

Grup ‹laçlar Uygulama yolu Mutad doz

1. kuflak sefalosporinler sefazolin IM, IV 2-3 x 0.5 -1 g sefalotin IM, IV 4 x 1 g sefradin IM, IV, PO 4 x 250-500 mg sefaleksin PO 4 x 1 gsefadroksil PO 2 x 500-1000 mg

2. kuflak sefalosporinler sefaklor PO 3 x 250-500 mgsefuroksim IM, IV 2-3 x 750-1500 mgsefuroksim aksetil PO 2 x 250 mgsefprozil PO 2 x 500 mglorakarbef PO 2 x 200-400 mgsefoksitin IM, IV 2-3 x 1-2 g

3. kuflak sefalosporinler sefoperazon IM, IV 2 x 1-2 g (max:8 g)sefotaksim IM, IV 2-3 x 1-2 g

(max:12 g)seftriakson IM, IV 1 x 1-2 g (max:4 g)seftizoksim IM, IV 2-3 x 1-2 g

(max:12 g)seftazidim IM, IV 2-3 x 1-2 g

(max:8 g)sefodizim IM, IV 1-2 x 1-2 g (max:4 g)sefiksim PO 2 x 200 veya

1 x 400 mg4. kuflak sefalosporinler sefepim IM, IV 2-3 x 2 g (max: 6 g)

sefpirom IM, IV 2 x 1-2 g

Coombs testi, eozinofili, nötropeni ve trombositopeni sefalosporin tedavisi s›-ras›nda ender de olsa ortaya ç›kabilen anormal laboratuvar bulgular›d›r (3,110).

‹laç etkileflimleriSefoksitin baflta olmak üzere sefalosporinler, bakterilerde de¤iflen oranlardabeta-laktamaz üretimini indükleme özelli¤ine sahiptir. Bu nedenle di¤er beta-laktamlarla ayn› anda kullan›lmas› antagonizm nedeniyle önerilmez. Penisilin-lerde oldu¤u gibi kombine kullan›mda aminoglikozidlerle sinerjizm gösterir.Ancak, ayn› solüsyon içinde verilmeleri halinde geçimsizlik söz konusu oldu-¤undan ayr› ayr› verilmelidir. Sefalotin ve aminoglikozid kombinasyonundanefrotoksisite riski artar (10-12).

MONOBAKTAMLARBu grup antibiyotikler içinde klinik kullan›mda olan tek örnek aztreonamd›r.Yap›s›nda beta-laktam halkas›na ekli baflka bir halka bulunmamas› ile di¤er be-ta-laktamlardan ayr›l›r. Aztreonam, özellikle Gram negatif bakterilerin PBP-3’üne yüksek afinite gösterir. Bu nedenle çok güçlü Gram negatif etkinli¤e sa-hiptir. Ayr›ca P. aeruginosa’ya da iyi etkilidir. Ancak, Gram pozitif bakterilerve anaerob bakterilere karfl› etkinli¤i hiç yoktur. Yani dar spektrumlu bir anti-biyotiktir. Bu nedenle polimikrobik infeksiyonlarda ve nedeni bilinmeyen ciddiinfeksiyonlar›n ampirik tedavisinde tek bafl›na kullan›lmamas› gerekir (15).

Aztreonam oral yolla kullan›ld›¤›nda gastrointestinal sistemden emilmez. Bunedenle sadece parenteral kullan›l›r. Vücuttan bafll›ca glomerüler filtrasyon vetübüler sekresyonla olmak üzere böbrekler arac›l›¤› ile at›l›r. Kreatinin klirensi50 ml/dk’n›n alt›na düfltü¤ünde doz ayarlamas› gerekir. Karaci¤er yetmezli-¤inde doz ayarlamas›na gerek yoktur. Tüm vücut doku ve s›v›lar›na da¤›l›m›iyidir. Balgam, bronfl sekresyonlar›, plevra ve periton s›v›lar›na da yeterli mik-tarlarda geçer.

Duyarl› Gram negatif bakterilerin neden oldu¤u bakteremi/sepsis, nozokomi-yal pnömoni, nozokomiyal üriner sistem infeksiyonlar›, osteomiyelit, septikartritler bafll›ca klinik kullan›m alanlar›n› oluflturur. Kistik fibrozisli hastalardaP. aeruginosa’ya ba¤l› pnömonilerde mutlaka bir aminoglikozidle kombineolarak kullan›l›r. ‹ntra-abdominal infeksiyonlar, aspirasyon pnömonisi gibi du-rumlarda ise bir anti-anaerob ilaçla kombine edilmesi gerekir. Dar etki alan›nedeniyle polimikrobik infeksiyonlarda tek bafl›na kullan›lmamal›d›r.

Aztreonam›n eriflkin dozu, infeksiyonun tipine göre IM veya IV yolla günde 2veya 3 kez 1-2 gramd›r. Ciddi P. aeruginosa infeksiyonlar›nda günde 4 kez2 g fleklinde uygulan›r. Üriner sistem infeksiyonlar›n›n tedavisinde günde 1-2kez 500 mg kullan›lmas› yeterlidir. Aztreonam, özellikle piyelonefrit ve di¤erüriner sistem infeksiyonlar›nda aminoglikozidlerin alternatifi olarak düflünüle-

Antibiyotikler 135

bilir. Avantaj›, aminoglikozidler gibi toksik olmay›fl›d›r. Bir di¤er önemli avan-taj› da penisilinlere allerjisi olan hastalarda da kullan›labilmesidir.

Aztreonam›n önemli bir yan etkisi yoktur. Bulant›, kusma, ishal, injeksiyon ye-rinde a¤r› ve ›l›ml› transaminaz yükselmeleri görülebilirse de ender olarak rast-lan›r. Nadiren protrombin ve parsiyel tromboplastin zaman›nda uzamalar gö-rülebilir. Vankomisin ve metronidazol ile ayn› s›v› içinde verildi¤inde geçimsiz-lik görülür (11,15).

KARBAPENEMLERGünümüzde mevcut antibiyotikler içinde en genifl etki alan›na sahip olangruptur. Karbapenemler tüm beta-laktamlar gibi bir beta-laktam halkas› içerirve beta-laktamaz enzimlerine son derece dayan›kl›d›rlar. Ayr›ca di¤er beta-lak-tamlarla aralar›nda çapraz direnç yoktur. Bu grupta klinik kullan›mda olan ikiilaç imipenem ve daha sonra kullan›ma giren meropenemdir. Etki alanlar› ara-s›nda belirgin bir fark yoktur. Meropenemin Gram negatif, imipenemin Grampozitif etkinli¤i biraz daha fazlad›r. Anaeroblara etkinlikleri aras›nda pek farkyoktur. Her ikisi de Gram negatif enterik bakteriler, non-fermantatif bakteri-lerden P. aeruginosa ve Acinetobacter türlerine çok etkindirler. H. influen-zae, Neisseria türlerine de çok etkilidirler. Yaln›z, Burkholderia cepacia veStenotrophomonas maltophila’ya etkin de¤ildirler. Gram pozitif bakteriler-den streptokoklara, pnömokoklara, stafilokoklara (metisiline duyarl› olanlar)çok iyi etkinlik gösterirler. Metisiline dirençli stafilokoklara, enterokoklara veCorynebacterium JK türlerine etkin de¤ildir. Clostridium difficile d›fl›ndahemen tüm anaeroblara karfl› çok iyi etkinlikleri vard›r (16).

‹mipenem böbreklerden salg›lanan dehidropeptidaz enzimi ile inaktive oldu-¤undan bu enzimin inhibitörü olan silastatin ile kombine olarak kullan›l›r. Si-lastatin kendisi antibakteriyel etkinli¤i olan veya beta-laktamaz inhibisyonu ya-pan bir madde de¤ildir. Sadece imipenemi dehidropeptidaz enziminin etkisin-den korur. Bu iki ilaç, kombinasyon fleklinde olup ayr› olarak uygulanmazlar.Meropenem ise bu enzime dayan›kl› oldu¤undan silastatine gerek duymaz.

‹mipenem ve meropenem oral al›nd›klar›nda gastrointestinal sistemden emil-mediklerinden sadece parenteral kullan›l›rlar. Dokulara ve vücut s›v›lar›na da-¤›l›mlar› çok iyidir. At›l›mlar› böbreklerden glomerüler filtrasyon yoluylad›r.Böbrek yetmezli¤i olan kiflilerde doz ayarlamas› gerekir.

Karbapenem grubu antibiyotikler son derece genifl spektrumlu olduklar› içinrezerv olarak saklanmal› ve daima son seçenek olarak kullan›lmal›d›rlar. Bugenifl spektrum onlar›n genellikle baz› istisnalar d›fl›nda tek ilaç olara kullan›l-malar›na olanak sa¤lar. Bu nedenle daha çok kayna¤› bilinmeyen sepsis gibiciddi infeksiyonlar›n ampirik bafllang›ç tedavisinde, birden çok bakteri ile olu-

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›136

flan mikst infeksiyonlarda, ciddi P. aeruginosa infeksiyonlar›nda, ço¤ul di-rençli Gram negatif bakterilerin neden oldu¤u hastanede geliflen pnömoni,Gram negatif bakteremi/sepsis, komplike üriner sistem infeksiyonlar›, pelvikve intra-abdominal infeksiyonlar, tedaviye yan›ts›z Gram negatif bakteri oste-omiyelitlerinde ve febril nötropenik hastalar›n ampirik bafllang›ç tedavilerindekullan›l›rlar. Karbapenemler ciddi P. aeruginosa infeksiyonlar›n›n tedavisindebir aminoglikozid ile kombine edilmelidir. Metisiline dirençli stafilokok infeksi-yonlar›nda, ciddi enterokokal infeksiyonlarda ve Pseudomonas aeruginosad›fl› pseudomonas infeksiyonlar›nda bu bakterilere karfl› etkinli¤inin olmamas›nedeniyle kullan›lmamal›d›rlar. Nedeni bilinmeyen ciddi infeksiyonlarda, meti-siline dirençli stafilokok olas›l›¤›n›n yüksek oldu¤u durumlarda glikopeptidler-le kombine edilebilirler. Karbapenemlerin anti-anaerob etkinlikleri çok iyi ol-du¤undan anaerob infeksiyon düflünülen durumlarda yan›na bir anti-anaerobilaç eklemenin hiçbir gere¤i ve yarar› yoktur.

‹mipenem eriflkinlerde günde 4 kez (6 saat aral›klarla) 0.5 gram olarak kulla-n›l›r. Çok ciddi infeksiyonlarda günlük doz maksimum 4x1 gram’a ç›k›labilir.Meropenem ise 8 saatte bir 1 gram kullan›l›r. Maksimum dozu 3x2 gramd›r.

Karbapenemlerin baflka beta-laktamlarla kombinasyonu asla önerilmez. Çün-kü, bu grup antibiyotikler güçlü beta-laktamaz indükleyicisidirler ve bakterile-rin bol miktarda beta-laktamaz üretmelerine neden olurlar. Bu enzimlere çokdayan›kl› olduklar›ndan kendileri için bir sorun olmaz ama kombine edilen be-ta-laktam antibiyotik kolayl›kla inaktive olur. Aminoglikozidlerle kombinas-yonlar› sinerjistik etkili olabilir. En önemli yan etkileri bulant›-kusma gibi gast-rointestinal sistemde görülen etkilerdir. ‹shal görülebilirse de psödomembra-nöz kolit geliflimi çok enderdir. Penisilinlerle çapraz reaksiyon olabilir. Tedaviesnas›nda geçici transaminaz yükselmeleri, lökopeni, eozinofili ve pozitif Co-ombs testi görülebilir. Di¤er önemli bir yan etki, özellikle böbrek yetmezli¤i ve-ya daha önceden santral sinir sistemi bozuklu¤u olanlarda yüksek imipenemdozlar›nda ve daha çok çocuklarda görülen konvülziyon etkisidir. Merope-nemde bu etki görülmez (10-16).

BETA-LAKTAM/BETA-LAKTAMAZ ‹NH‹B‹TÖR KOMB‹NASYONLARIBeta-laktam antibiyotiklere karfl› bakterilerin kulland›klar› en yayg›n dirençmekanizmas› bu antibiyotikleri inaktive eden beta-laktamaz enzimlerinin üre-timidir. Bu enzimler penisilin, sefalosporin, monobaktam veya karbapenemgruplar›ndan birini veya birkaç›n› enzimatik hidroliz yoluyla etkisiz hale getire-bilirler. De¤iflik bakteriler taraf›ndan plazmid ya da kromozom kontrolündesentezlenen çok say›da ve farkl› yap›da beta-laktamaz enzimleri bulunmakta-d›r ve klinik olarak giderek daha önemli bir sorun oluflturmaktad›r. Bu diren-ci yenmenin iki yolu vard›r. Birincisi, bu enzimlere dayan›kl› antibiyotikleringelifltirilmesidir. Bu flekilde gelifltirilen birçok antibiyotik birçok enzime daya-

Antibiyotikler 137

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›138

n›kl› olmas›na ra¤men sorunun çözümü için yeterli de¤ildir. Örne¤in beta-lak-tamazlara en dayan›kl› antibiyotikler olan karbapenemlerin bile inaktive oldu-¤u enzimler vard›r. ‹kinci yol ise beta-laktamaz enziminin etkisini ortadan kal-d›rmakt›r. Bu amaçla beta-laktamaz inhibitörleri gelifltirilmifltir. Bu inhibitörler-le baz› beta-laktam antibiyotiklerin uygun kombinasyonlar› klinikte bu sorunubüyük ölçüde çözmüfltür. Ancak, bu inhibitörlerin de tüm enzim tiplerine kar-fl› etkili olmad›¤› bilinmektedir (17).

Beta-laktamaz inhibitörleri, kimyasal yap›s›nda beta-laktam halkas› tafl›yan, buflekliyle beta-laktam antibiyotiklere çok benzeyen, ancak tek bafl›na kullan›ld›k-lar›nda antibakteriyel etkinlikleri olmayan veya az miktarda olsa bile klinik an-lam› olmayan maddelerdir. Bugün klinik kullan›mda olan üç tane beta-lakta-maz inhibitörü vard›r. Bunlar “klavulanik asit”, “sulbaktam” ve “tazobak-tam”d›r. Son ikisi penisilanik asit sulfon yap›s›ndad›r. Daha önce de belirtildi-¤i gibi tüm inhibitörler, tüm beta-laktamaz enzimlerine karfl› etkili de¤ildir.Özellikle de Gram negatif bakterilerin kromozomal kaynakl› enzimlerine kar-fl› bu söz konusudur. Klavulanik asit, stafilokoklar›n plazmid kökenli beta-lak-tamazlar›na, H. influenzae, N. gonorrhoeae, M. catarrhalis, P. vulgaris, P.mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae gibi Gram negatif bakterilerin plaz-mid kaynakl› beta-laktamazlar›na ve Bacteroides fragilis baflta olmak üzerehemen tüm anaerob bakterilerin enzimlerine karfl› etkilidir. Buna karfl›l›k P.aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter, Serratia ve Morganella cinsleri gibiindüklenebilir beta-laktamaz üreten bakterilere karfl› etkili de¤ildir.

Sulbaktam›n etki alan› da klavulanik asit gibidir. Tazobaktam ise di¤erlerine ekolarak M. morganii ve C. freundii gibi bakterilere de bir miktar etkilidir. Ay-r›ca, özellikle B. fragilis baflta olmak üzere anaerob bakterilerin beta-lakta-mazlar›na en etkili olan inhibitördür. Genel olarak en etkili inhibitör tazobak-tamd›r. Bunu klavulanik asit ve sulbaktam izler. Ancak, klavulanik asitin beta-laktamaz indüksiyonu yapmas› gibi bir dezavantaj› vard›r. Di¤er ikisi beta-lak-tamaz indüksiyonuna neden olmazlar.

Günümüzde klinik kullan›mda olan beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kom-binasyonlar› flunlard›r.a) ampisilin/sulbaktamb) amoksisilin/klavulanik asitc) sefoperazon/sulbaktamd) tikarsilin/klavulanik asite) piperasilin/tazobaktam

Beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar›n›n klinik kullan›mlar›Ampisilin/sulbaktam ve amoksisilin/klavulanik asit daha çok toplumda kaza-

n›lm›fl infeksiyonlar›n tedavisinde oral veya parenteral yoldan kullan›l›r. Özel-likle H. influenzae, M. catarrhalis ve S. aureus beta-laktamazlar›na karfl› et-kili olmalar› nedeniyle akut sinüzit ve akut otitis media gibi üst solunum yoluinfeksiyonlar› ile pnömoni ve kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›n›n akut alev-lenmeleri gibi alt solunum yolu infeksiyonlar›nda çok etkilidirler. Ayr›ca, sta-filokokkal (metisiline duyarl› olmak kayd›yla) yumuflak doku ve deri infeksi-yonlar›, diyabetik ayak infeksiyonlar›, toplum kökenli üriner sistem infeksi-yonlar›nda infeksiyonun özelli¤ine göre oral veya parenteral yoldan kullan›la-bilirler.

Tikarsilin/klavulanik asit, sefoperazon/sulbaktam ve piperasilin/tazobaktamise ilk iki kombinasyona oranla daha genifl etki alanl› olduklar›ndan hastane-de geliflen infeksiyonlarda kullan›lmal›d›r. Ayrca bu preparatlar›n oral formla-r› da yoktur ve sadece parenteral kullan›l›r. Kateter kullan›m›na ba¤l› ürinersistem infeksiyonlar›, hastanede geliflen pnömoniler, bakteremiler, intraabdo-minal ve intrapelvik infeksiyonlar, osteomiyelitler, sepsis, nedeni bilinmeyenmikst infeksiyonlar, yo¤un bak›m infeksiyonlar› bafll›ca endikasyonlar›d›r. Ay-r›ca, her üç kombinasyon da febril nötropenik hastalar›n bafllang›ç tedavisin-de tercihan bir aminoglikozid ile kombine olarak kullan›labilir.

Bütün beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar› bafll›ca böbrekler yoluyla eli-mine olur. Yafll›larda ve böbrek yetmezli¤inde eliminasyonlar› azald›¤›ndandoz ayarlamas› gerekir.

Ampisilin/sulbaktam IM veya IV yoldan her 6 saatte bir 1.5-3 g uygulan›r (1g ampisilin + 0.5 g sulbaktam veya 2 g ampisilin + 1 g sulbaktam). Tikarsi-lin/klavulanik asit IV yoldan her 4-6 saatte bir 3.1 g (3 g tikarsilin+100 mgklavulanik asit) dozunda verilir. Piperasilin/tazobaktam dozu IV yoldan her 6saatte bir 3.375 g (3 g piperasilin + 375 mg tazobaktam) veya her 8 saattebir 4.5 g (4 g piperasilin + 0.5 g tazobaktam) olarak önerilir. Amoksisilin kla-vulanik asit oral yoldan kullan›l›r. Önerilen dozu 8 saatte bir 625 mg (500 mgamoksisilin+125 mg klavulanik asit) veya 12 saatte bir 1 g’d›r. Sefopera-zon/sulbaktam 12 saatte bir 1 g IV olarak kullan›l›r (10-12,17,18).

Beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar›n›n yan etkileriYan etki olarak beta-laktam antibiyotiklere benzer bir profil gösterir. Bu ne-denle, kombinasyondaki beta-laktam komponentinin yan etkilerinden önemlibir farkl›l›k göstermez. Oral kullan›lanlarda ishal s›k görülen bir yan etkidir(3,10-12).

II- K‹NOLONLARKinolonlar sentetik yap›da antimikrobiklerdir. Temel yap› olan iki halkal› çe-kirde¤e (naftridin ya da kinolin) de¤iflik pozisyonlarda eklenen farkl› molekül-

Antibiyotikler 139

ler ile çok say›da türev gelifltirilmifltir. ‹lk bulunan kinolon olan nalidiksik asi-tin antimikrobik etkinli¤i k›s›tl› olup doku penetrasyonu yetersizdir. Terapötikdoku düzeylerine ancak toksik dozlarda ulafl›labilir ve bu ilaça karfl› bakteriler-de h›zla direnç geliflir. Nalidiksik asit bu nedenlerle üriner sistem infeksiyonla-r› d›fl›nda kullan›m alan› bulamam›flt›r.

Kinolon halkas›n›n 6. pozisyonuna flor atomu eklenmesiyle elde edilen türev-ler florokinolon olarak adland›r›l›r. Florokinolonlar genifl etki spektrumlar›,gastrointestinal sistemden emilimlerinin iyi olmas› ve ciddi yan etkilere yol aç-mad›klar›ndan klinik kullan›mda önemli bir yer edinmifl antimikrobiklerdir(19).

Etki mekanizmas›Kinolonlar bakteride DNA ifllevlerini önleyerek bakterisidal etki gösterir. Te-mel etki mekanizmas› bakteri DNA-giraz enziminin inhibisyonudur. DNA-gi-raz enzimi bakteri kromozomunun süpersarmal oluflumunu sa¤layan, topoizo-merazlar s›n›f›na ait (topoizomeraz II) bir enzimdir. Bakteri kromozomunda buenzimin oluflturdu¤u süpersarmal k›vr›lma, replikasyonun bafllat›labilmesi vegenlerin transkripsiyonu için gereklidir. Bu olaylar bakteri için yaflamsal önemtafl›maktad›r. DNA-giraz enzimi farkl› basamaklarda ifllev gören A ve B altbi-rimlerinden oluflmaktad›r; florokinolonlar enzimin her iki altbirimini de inhibeeder. ‹leri araflt›rmalarda florokinolonlar›n DNA-giraz enzimini inhibe etmek-ten baflka baz› etkileri de oldu¤u saptanm›fl; bu etkilerin bakterisidal etkinlik-teki rolleri tam olarak anlafl›lamam›flt›r. Ökaryotik hücrelerde de topoizome-razlar bulunur. Memeli hücrelerindeki topoizomerazlar›n amino asit dizilimle-ri bakteri enzimlerinden oldukça farkl›d›r. Kinolonlar›n bu enzimlere afinitele-ri düflüktür; seçici toksik etki buna ba¤l›d›r (19,20).

Antimikrobik etkinlikKinolon çekirde¤ine eklenen farkl› moleküller ilac›n antimikrobik spektrumu-nu, farmakolojik özelliklerini ve yan etkilerini belirler. Bu yönlerden de¤ifliközelliklere sahip çok say›da kinolon türevi gelifltirilmifltir.

Florokinolonlar enterik basillere, Neisseria, Chlamydia, Mycoplasma, Ure-oplasma, Campylobacter türlerine, Vibrio cholerae, Legionella pneumop-hila, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis’e in vitro olarak etki-lidir.

Kinolonlar etki spektrumlar› dikkate al›narak sefalosporinlerde oldu¤u gibi s›-n›fland›r›lm›flt›r:

1. kuflak: Sadece enterik basillere etkili, klinik kullan›m› üriner sistem infek-siyonu ile k›s›tl› olanlar.

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›140

Nalidiksik asitOksolinik asitPipemidik asit

2. kuflak: Enterik basiller, Pseudomonas aeruginosa ve stafilokoklara de-¤iflik düzeylerde etkili olanlar. Bu gruptaki kinolonlar›n streptokoklara etki-si s›n›rl›d›r; enterokoklara ve anaerob bakterilere etkileri pratik olarak yok-tur.

OfloksasinSiprofloksasin*PefloksasinNorfloksasinLomefloksasin

3. kuflak: Gram negatif etkinli¤in yan› s›ra Gram pozitif bakterilere de güç-lü etkili olanlar. Bu grupta önemli bir solunum yolu patojeni olan Streptococ-cus pneumoniae baflta olmak üzere streptokoklara ayr›ca anaerob bakterile-re de etkili olan türevler bulunur. Bu gruptan trovafloksasin ve grepafloksasinklinik kullan›ma girdikten k›sa bir süre sonra yan etkileri nedeniyle kullan›m-dan kald›r›lm›fllard›r. Türkiye’de günümüzde kullan›mda olan tek yeni kuflakkinolon levofloksasindir. Ancak, çok k›sa bir süre sonra moksifloksasin klinikkullan›ma girecektir. Gatifloksasin ve gemifloksasin ülkemizde bulunmayan di-¤er üçüncü kuflak kinolonlard›r.

Trovafloksasin ve moksifloksasinin anaerob bakterilere ve pnömokoklara et-kinli¤i di¤erlerine k›yasla daha üstündür. Baz› araflt›rmac›lar taraf›ndan bu ki-nolonlar›n dördüncü kuflak olarak s›n›fland›r›lmas› önerilmektedir (19,20).

Kinolonlara direnç geliflmesi kromozomal mutasyon ile olmaktad›r. Tan›mlan-m›fl olan direnç mekanizmalar›:

1. Hedef molekül olan DNA-giraz enziminde yap›sal de¤ifliklik sonucu ilaç afi-nitesinin azalmas›

2. Hücre çeperinden ilaç geçiflinin azalmas›3. ‹lac›n bakteri hücresinden aktif transport yoluyla at›lmas› (efluks)

DNA-giraz enziminde (enzimin A parças›nda) de¤iflikli¤e neden olan mutas-yon yüksek düzey direnç oluflturur. ‹lac›n hücreye giriflini azaltan d›fl memb-ran de¤iflikli¤i ve efluks mekanizmas› ise M‹K’in 1-2 basamak yükselmesine(düflük düzey direnç) neden olur. Bu kökenlerde dirence ra¤men klinik uygu-lamada ilaç etkili olabilir.

Antibiyotikler 141

* Siprofloksasinin antipsödomonal etkinli¤i di¤erlerine göre belirgin olarak daha yüksektir.

Bakterilerde kinolonlar› inaktive eden bir enzim bildirilmemifltir. Kinolon di-renci sadece kromozomal de¤ifliklik sonucu ortaya ç›kar; plazmid kaynakl› di-renç saptanmam›flt›r (3,19,20).

FarmakolojiTüm florokinolonlar›n gastrointestinal sistemden emilimi iyidir. Oral kullan›m-dan 1-2 saat sonra (sparfloksasin için 4-5 saat) serum tepe düzeyine ulafl›r. Bir-kaç› d›fl›nda biyoyararlan›mlar› %80’in üzerindedir. Per oral kullan›m ile birçokdoku ve vücut s›v›s›nda klinik etkinlik sa¤layacak düzeylere ulafl›r. Kinolonlar›ndoku penetrasyonu çok iyidir; hücre içine kolayl›kla girer. Akci¤er, karaci¤er,uterus, kemik baflta olmak üzere dokularda serum düzeyinin çok üstünde dokuve vücut s›v›s› düzeyleri oluflturur. BOS’a geçiflleri çok iyi de¤ildir.

Eliminasyon yar› ömrü günde tek ya da iki doz uygulamaya yetecek kadaruzundur. De¤iflik oranlarda aktif veya inaktif metabolit fleklinde böbrekler yo-luyla at›l›r. Pefloksasin, trovafloksasin, grepafloksasin ve moksifloksasinin id-rarla at›l›m› daha az oranlardad›r. Kinolon kullan›lan böbrek yetmezli¤i olanhastalarda doz ayarlamas› gerekli olabilir. Siprofloksasin, norfloksasin, trovaf-loksasin için ancak ileri derecede yetersizlik söz konusu ise (kreatinin klirensi20-30 ml/dakika) doz ayarlamas›na gerek vard›r. Pefloksasin büyük ölçüdemetabolize oldu¤u için böbrek yetmezli¤inde doz ayarlamas› gerekmez(8,10,19,20).

Kinolonlar›n Klinik Kullan›m›Üriner sistem infeksiyonlar›:Florokinolonlar komplikasyonsuz üriner sistem infeksiyonlar›nda çok etkilidir;tercih edilecek ilaçlar aras›ndad›r. Standart k›sa süreli ve tek doz tedavi ile ba-flar›l› sonuçlar al›n›r. Komplike üriner sistem infeksiyonlar›nda oral kinolon te-davisinin etkinli¤i en az›ndan parenteral β-laktam ya da aminoglikozid uygu-lamas›na eflde¤erdir.

Cinsel yolla bulaflan hastal›klar:Florokinolonlar›n tümü tek doz oral kullan›m ile komplikasyonsuz gonore te-davisinde tam iyileflme sa¤lar.

Chlamydia infeksiyonlar›nda yedi günlük kinolon tedavisinin doksisiklin ile te-davi kadar etkili oldu¤u gösterilmifltir.

Chlamydia, streptokoklar ve anaeroblara karfl› etkili olan üçüncü kuflak floro-kinolonlar akut pelvik inflamatuar hastal›k monoterapisinde kullan›l›r.

Gastrointestinal sistem infeksiyonlar›:Enteropatojen Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Vib-rio türlerine etkili antimikrobikler olarak kinolonlar, bu tür infeksiyonlar›n te-

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›142

davisinde önemli bir yer tutar. Klinik çal›flmalar ishal ile seyreden enterik in-feksiyonlarda hem iyileflme hem de bakteri eradikasyonunda florokinolonlar›netkinli¤ini ortaya koymufltur.

Florokinolonlar enterik atefl tedavisinde ilk seçilecek ilaçlar aras›ndad›r. Oralkullan›m olana¤›, k›sa tedavi süresi, tafl›y›c›l›¤› önlemesi ve önemli yan etkile-re neden olmamas› nedeniyle bu infeksiyonlarda baflar›yla kullan›l›rlar.

Deri-yumuflak doku infeksiyonlar›:Deri ve yumuflak doku infeksiyonlar› ço¤unlukla Gram pozitif bakteriler ilegeliflir. ‹kinci kuflak florokinolonlarda streptokoklara etkinlik s›n›rl›d›r veMRSA kökenlerinde direnç oranlar› çok yüksektir. Diyabetik ayak infeksi-yonlar› ço¤u kez anaerob bakterilerin de rol ald›¤› mikst infeksiyonlard›r.‹kinci kuflak florokinolonlar anaerob bakterilere etkili de¤ildir. Bu infeksi-yonlar›n ampirik tedavisinde bu ilaçlar tek bafl›na kullan›lmaz. Üçüncü ku-flak florokinolonlar›n bu endikasyonlarda baflar›l› oldu¤unu bildiren çal›flma-lar vard›r.

Osteomiyelit:Florokinolonlar Gram negatif basillerin etken oldu¤u ve polimikrobik osteomi-yelit tedavisinde önemli yeri olan ilaçlard›r. Tedavi baflar› oranlar› %65-95olarak bildirilmifltir. P. aeruginosa’n›n etken oldu¤u olgularda etkinlik dahaazd›r. MRSA ve koagülaz negatif stafilokok kökenlerinde direnç oranlar›n›nyüksek oldu¤u ve tedavi s›ras›nda direnç geliflme olas›l›¤› dikkate al›nmal›d›r.Florokinolonlar bu olgularda ilk seçenek ilaçlar de¤ildir.

Solunum yolu infeksiyonlar›:Alt solunum yolu infeksiyonlar›nda bafllang›ç tedavisi ço¤u kez ampirik plan-lan›r. Kültür ya da serolojik testler yard›m›yla etiyolojik tan›ya birkaç gün ilebir hafta içinde ulafl›labilir. Ayr›ca olgular›n yar›s›nda tüm çabalara karfl›n eti-yolojik tan› konamaz. Nozokomiyal pnömoni olgular›nda kültürlerin de¤erlen-dirilmesi ve etkenin belirlenmesi daha zordur. Bu olgularda etiyolojik tan› ko-nuncaya kadar, olas› etkenleri etki spektrumuna alacak bir tedavi rejimi ampi-rik olarak bafllanmal›d›r.

Toplum kökenli pnömonilerde olas› etkenler; Haemophilus influenzae, Mo-raxella catarrhalis ve atipik pnömoni etkenleri Legionella pneumophila,Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae florokinolonlar›n etkispektrumu içinde yer al›r. Yeni kinolonlar, toplumsal pnömonin en s›k rastla-nan etkeni pnömokoklara da etkilidir.

Antimikrobik etki spektrumlar› ve farmakokinetik özellikleri nedeniyle floroki-nolonlar, özellikle yeni türevler toplum kökenli pnömoniler ve kronik obstrük-

Antibiyotikler 143

tif akci¤er hastal›¤› (KOAH) olgular›nda akut infeksiyon alevlenmelerinde gü-venle kullan›labilen ilaçlard›r.

Nozokomiyal pnömonilerin büyük ço¤unlu¤u enterik basiller ve Pseudomonasaeruginosa’ya ba¤l›d›r. Bu bakteriler florokinolonlara duyarl›d›r. Hastada stafi-lokok infeksiyonu için bir predispozan neden varsa ve metisilin direnci olas›l›¤›yüksek ise florokinolonlar tek bafl›na kullan›lmamal›d›r (9,19,20). Kinolonlar›nönerilen standart dozlar› ve uygulama yollar› Tablo III’te verilmifltir.

Kinolonlar›n kullan›lmamas› gereken durumlarAkut tonsillitte kinolonlar›n kullan›m endikasyonu yoktur. Her ne kadar yenikinolon türevleri streptokoklara etkili ise de A grubu beta hemolitik strepto-kok infeksiyonlar› için kinolonlardan daha uygun tedavi seçenekleri öncelikledüflünülmelidir. Sinüzit ve otitis media olgular›nda, ancak pnömokoklarda pe-nisilin direnç oranlar›n›n yüksek oldu¤u toplumlar için kinolon tedavisi öneri-lebilir.

Meningokok ve pnömokok menenjitlerinde ampirik tedavi için 3. kuflak sefa-losporinler ilk seçenek ilaçlard›r.

MRSA ve Pseudomonas aeruginosa infeksiyonlar›nda tek bafl›na kinolon kul-lan›lmamal›d›r.

Toplum kökenli basit üriner sistem infeksiyonlar›nda norfloksasin d›fl›ndakiflorokinolonlar›n kullan›lmas›na gerek yoktur.

Kinolonlar 16 yafl grubu alt›nda kullan›lmamal›d›r. Hayvan modellerinde kar-tilaj harabiyetine neden oldu¤u bildirilmifltir. Baflka bir antibiyoti¤in kullan›l-mas› olana¤›n›n olmad›¤› hastalarda kontrollü olarak kinolon kullan›lmas›naizin verilmektedir.

Gebelerde ve emziren annelerde kinolonlar kullan›lmamal›d›r. Gebelerde vefetustaki etkileri bilinmemektedir. Baz› kinolonlar›n anne sütüne bir miktargeçti¤i gösterilmifltir.

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›144

Tablo III. Kinolonlar›n önerilen standart günlük dozlar›

PO IV

Siprofloksasin 250 - 750 mg x 2 200 - 400 mg x 2Ofloksasin 200 - 400 mg x 2 200 - 400 mg x 2Pefloksasin 400 mg x 2 - 3 400 mg x 2 - 3Norfloksasin 200 - 400 mg x 2 -Levofloksasin 500 mg x 1-2 500 mg x 1-2

Böbrek yetmezli¤i olan olgularda kinolonlar›n ço¤unda doz ayarlamas› gere-kir. Karaci¤er yetmezli¤inde pefloksasin, enoksasin, siprofloksasin ve norflok-sasin dozlar›nda de¤ifliklik yap›lmas› gerekebilir (1,3,10-12,19,20).

Yan etkileriEn s›k rastlanan yan etki gastrointestinal sistem üzerinedir. Bulant›, kusma,kar›n a¤r›s› ve ishal görülebilir. ‹kinci s›kl›kta santral sinir sistemi yan etkilerigörülür. Özellikle nonsteroid antiinflamatuarlarla birlikte kullan›ld›¤›nda uyku-suzluk, bafl a¤r›s›, bafl dönmesi, konsantrasyonda azalma gibi belirtiler görü-lür. Hipersensitivite reaksiyonlar› %1-3 oran›nda bildirilmifltir. En s›k deri lez-yonlar› görülür. Anafilaktik reaksiyon oldukça nadirdir. Baz› kinolonlar›n kul-lan›m› s›ras›nda fotosensitivite ortaya ç›kabilir.

Deney hayvanlar›nda görülen kartilaj toksisitesi nedeniyle kinolonlar çocuklar-da kullan›lmaz (10-12).

‹laç etkileflimleriSiprofloksasin, enoksasin, pefloksasin teofilinin serum düzeyini yükseltir. ‹kiilaç birarada kullan›ld›¤›nda serum teofilin düzeyinin izlenmesi gerekir; toksisi-te görülebilir. Ayn› antibiyotiklerin kafein üzerine de benzer etkileri vard›r; ka-fein toksisitesi bildirilmifltir.

Tüm kinolonlar nonsteroid antiinflamatuar ilaçlarla birlikte kullan›l›yorsa sant-ral sinir sistemi toksisitesi akla getirilmelidir.

Kinolonlar antasitlerle birlikte kullan›ld›¤›nda emilim azal›r, biyoyararlan›mdaazalma olur. Bu antibiyotikleri antasitlerden iki saat önce veya sonra vermekgerekir (10-12,19,20).

III- AM‹NOGL‹KOZ‹DLERAminosiklitol halkas› ve buna glikozid ba¤lar› ile ba¤lanm›fl aminoflekerlerdenoluflur. Farkl› aminoglikozid (AG) moleküllerinde aminofleker gruplar›n›n yap›ve say›s›nda de¤ifliklikler vard›r.

Streptomisin, kanamisin, tobramisin Streptomyces türlerinden; gentamisinMicromonospora türlerinden elde edilir. Amikasin ve netilmisin semisentetiktürevlerdir. Bakteri ribozomunun 30 S bölgesine ba¤lanarak protein sentezi-ni inhibe eder. Baz› tam aç›klanamam›fl ikincil etkilerin de bulunmas› bakteri-sidal aktiviteyi oluflturur. Bakteri sitoplazmik membran›ndan geçiflleri oksijeneba¤l› aktif transport yolu ile olmaktad›r. Ortam›n asiditesi, osmotik bas›nç, Cave Mg gibi katyonlar›n yo¤unlu¤u, anaerob koflullar transportu bozar, aminog-likozidlerin etkinli¤ini azalt›r (21).

Antibiyotikler 145

Etki spektrumuEnterik basiller, Acinetobacter türleri, P. aeruginosa baflta olmak üzere ae-rob Gram negatif basillere etkilidirler. Stenotrophomonas maltophilia genel-likle amikasine duyarl›d›r. Amikasin, H. influenzae ve Neisseria türlerine dedi¤er aminoglikozidlerden daha etkilidir. Gram pozitif basillerden aminogliko-zidlerin etki spektrumu içinde yer alan tek grup stafilokoklard›r. Metisiline di-rençli kökenlerde aminoglikozidlere direnç oranlar› çok yüksektir. Enterokok-lar AG’lerin yüksek konsantrasyonlar› ile inaktive olur. Enterokok infeksiyon-lar›nda tek bafl›na AG kullan›lmas› ile klinik etkinlik sa¤lanamaz. Penisilin (yada ampisilin veya amoksisilin) ve glikopeptidlerin hücre duvar› sentezini boz-mas› ile bakteri hücresine girebilen aminoglikozid miktar› artar. Bu iki grubunaminoglikozidlerle kombinasyonu ile elde edilen sinerjistik etki enterokoklar-da bakterisidal etkinlik için gereklidir. AG’lere yüksek düzey direnç geliflen en-terokoklarda sinerjistik etki ortadan kalkar. Streptomisin, amikasin ve kana-misin mikobakterilere etkilidir. Streptomisin ve tetrasiklin kombinasyonu bru-selloz tedavisinde kullan›lan standart tedavi seçeneklerinden biridir (10-12,21,22).

Farmakolojik özelliklerAG’ler sindirim kanal›ndan emilmez. Beyin omurilik s›v›s›na (BOS), göz içi s›-v›lara, streptomisin d›fl›ndakiler safraya geçmez. Metabolize olmadan idrarlaat›l›r. ‹drar konsantrasyonlar› serumdakinin 80-100 kat›na ulafl›r. Eliminasyonyar› ömrü da¤›l›m hacmi, yafl ve böbrek fonksiyonlar›na ba¤l› olarak de¤iflken-lik gösterir. Plevra, sinovya, perikard, periton s›v›lar›na terapötik düzeylereulaflacak yo¤unlukta geçer. Akci¤er dokusunda yüksek konsantrasyonlara ç›-kar, ancak bronfl sekresyonlar›nda asit pH nedeniyle etkinlikleri düflüktür.

‹n vitro olarak beta-laktam antibiyotiklerle geçimsizdir, ayn› s›v› içinde veril-memelidir. Böbrek fonksiyon bozuklu¤unda AG’nin hepsi için doz ayarlama-s› gereklidir. Hemodiyaliz ve periton diyalizi ile at›l›rlar. Diyaliz hastalar›ndaher seans sonras› idame dozunun yar›s› verilmelidir. Kritik hastalarda tedaviserum düzeyleri izlenerek sürdürülmelidir. AG’ler nefrotoksik etkisi olan ilaç-larla birlikte kullan›lmamal›d›r.

AG’lerin günde tek doz kullan›lmas› ile yan etkilerin azald›¤›, buna karfl›n et-kinliklerinin önemli ölçüde artt›¤› saptand›ktan bu yana bu uygulama yayg›n-laflm›fl ve günümüzde standart hale gelmifltir (8,10,21,22).

Klinik kullan›mGram negatif bakteri infeksiyonlar›nda tek bafl›na veya kombinasyonlar için-de kullan›labilir. AG’lerin hücre duvar›na etkili ilaçlarla sinerjistik etkisi önem-li özelliklerinden biridir. Duyarl› bakterilerle oluflan alt ve üst üriner sistem in-feksiyonlar›nda kullan›labilir. Toplum kökenli pnömonilerin tedavisinde

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›146

AG’lerin yeri yoktur; nozokomiyal pnömonilerde s›kl›kla beta-laktam antibiyo-tiklerle birarada kullan›l›r. A¤›r akci¤er infeksiyonlar›nda tek bafl›na aminogli-kozid tedavisine güvenmek do¤ru de¤ildir.

Febril nötropenide AG’lerden biri ve antipsödomonal etkili bir beta-laktam an-tibiyotik kombinasyonu en yayg›n kullan›lan tedavi rejimlerinden biridir.Streptokok veya enterokok endokarditlerinde penisilin+aminoglikozid kombi-nasyonu kullan›l›r.

Aminoglikozidler anaerob bakteri infeksiyonlar›nda etkisizdir. Apse gibi kapa-l› ortamlara penetrasyonu yetersiz oldu¤undan klinik etkinlik beklenmemelidir(3,11,12,18,21). Aminoglikozidlerin kombine tedavide yer almas› gerekendurumlar ve günlük standart dozlar› Tablo IV ve Tablo V’te görülmektedir.

Yan etkileriAminoglikozidlerin tümü nefrotoksiktir. Bu etki hemen her zaman geri dönüfl-lüdür. ‹lac›n dozu ve tedavi süresi, hastan›n yafl›, böbrek fonksiyonlar› ve bera-berinde kullan›lan ilaçlara ba¤l› olarak nefrotoksisite görülme riski de¤iflir. Gen-tamisin di¤erlerinden daha fazla nefrotoksiktir. Bu yan etki tobramisin ve ami-kasinde daha az, netilmisinde en az ortaya ç›kar. ‹kinci önemli toksik etki oto-toksisitedir. Hem vestibüler hem de koklear toksik etkiler kal›c›d›r. Streptomi-

Antibiyotikler 147

Tablo IV. Aminoglikozidlerin kombine tedavide yer almas› gereken endikasyonlar›

• Ciddi Gram negatif basil (Enterobacteriaceae, P. aeruginosa) infeksiyonlar›: ‹ntra-ab-dominal ve kad›n genital sisteminden kaynaklanan polimikrobik infeksiyonlar

• Stafilokoklar›n etken oldu¤u sistemik infeksiyonlar: Metisiline dirençli kökenlerde ami-noglikozidlere direnç oranlar›n›n yüksek oldu¤u dikkate al›narak

• Streptokok ve enterokok endokarditleri ve di¤er sistemik infeksiyonlar: Aminoglikozid-lere yüksek düzey direnç olmayan kökenler

• Nötropenik olgularda ve yenido¤anda görülen infeksiyonlar

• Listeria infeksiyonlar›

• Göz infeksiyonlar›: Yüzeyel veya intra-vitreal infeksiyonlar

Tablo V. Aminoglikozidlerin günlük standart dozlar›

Eriflkin Çocuk

Gentamisin 3-5 mg/kg 3-7.5 mg/kg

Amikasin 15 mg/kg 15-22.5 mg/kg

Netilmisin 4-6 mg/kg 3-7.5 mg/kg

Tobramisin 3-5 mg/kg 3-5 mg/kg

Streptomisin 0.5-1 g x 1-2 20-40 mg/kg

‹sepamisin 8-15 mg/kg/gün 8 mg/kg/gün

sin ve gentamisin daha çok vestibüler, kanamisin ve amikasin daha çok iflitmefonksiyonlar›n› etkiler. Netilmisinin ototoksik etkisi di¤erlerinden daha azd›r.

Aminoglikozid kullanan kiflilerde seyrek olarak deri döküntüleri, ürtiker ile be-liren hipersensitivite reaksiyonlar›, nöromusküler blokaj, nötropeni, ishal, tre-mor gibi yan etkiler ortaya ç›kabilir (3,11,12,21,22).

IV- MAKROL‹DLERMakrolidler, 14,15 ya da 16 üyeli lakton halkas› ve buna glikozid ba¤lar›ylaba¤lanm›fl flekerlerden oluflan yap›dad›r. Grubun prototipi eritromisindir.Eritromisinin asit ortamda inaktive olmas› nedeniyle mide asidine dayan›kl›ve daha iyi farmakokinetik özellikleri olan yeni makrolid türevleri gelifltiril-mifltir.

Makrolidler, bakteri ribozomunun 50 S altbirimine ba¤lanarak protein sente-zini önler. Mikroorganizman›n türüne, konsantrasyona ba¤l› olarak bakteri-yostatik veya bakterisid etki gösterirler (23).

Etki spektrumuEritromisin ve yeni makrolidlerin etki spektrumu birbirine benzer. Streptokokve pnömokoklara, metisiline dirençli kökenler d›fl›nda stafilokoklara oldukçaetkilidir. Gram pozitif basiller makrolidlerin etki spektrumu içindedir. H. inf-luenzae’nin eritromisine direnç oranlar› oldukça yüksektir. Azitromisin ve kla-ritromisinin Haemophilus türlerine etkinli¤i eritromisinden daha iyidir. Mora-xella catarrhalis, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycop-lasma, Ureoplasma ve Chlamydia’lara karfl› aktiviteleri yüksektir. Enterik ba-sillere önemli bir etkinlikleri yoktur. Makrolidler Gram pozitif ve Gram nega-tif anaerob basillerin büyük ço¤unlu¤una etkilidir. Spiramisin Toxoplasmagondii ve Criptosporidium’a olan etkisi ile di¤er makrolidlerden ayr›l›r. Ülke-mizde klinik kullan›ma yeni giren diritromisin de genel olarak di¤er makrolid-lere benzer bir etki spektrumuna sahiptir.

Farmakolojik özelliklerMakrolidler alkali ortamlarda daha etkilidir. Eritromisinin biyoyararlan›m›n› ar-t›rmak için aside dayan›kl› esterleri ve enterik kapl› tabletleri kullan›l›r. BOSd›fl›nda tüm doku ve s›v›lara da¤›l›m› iyidir; plasentaya ve anne sütüne geçer.Polimorf nüveli lökositler ve makrofajlar içinde birikir. Yeni makrolid prepa-ratlar›n›n farmakolojik özellikleri eritromisinden üstündür. Roksitromisin enyüksek serum konsantrasyonu oluflturan makroliddir. Klaritromisinin gastroin-testinal sistem absorbsiyonu yiyeceklerden etkilenmez. Birçok dokuda oluflanklaritromisin düzeyi eritromisinden 2-10 kat daha yüksektir. Azitromisin dokupenetrasyonu ve dokularda birikme özelli¤i en fazla olan makroliddir. Serumdüzeyleri bakterilerin M‹K de¤erlerinin alt›nda iken, doku konsantrasyonlar›

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›148

çok yüksek de¤erlere ulafl›r. Dokulardan kana geri sal›nma özelli¤i ile yar› öm-rü çok uzundur. A¤›z yolu ile kullan›mdan 48 saat sonra hemen tüm dokular-daki yo¤unluk terapötik düzeylerdedir.

Makrolidler karaci¤erde metabolize olduktan sonra büyük k›sm› safra ile at›l›r.‹drar yolu ile ekskresyon minimum olup, böbrek yetmezli¤inde doz ayarlama-s›na gerek yoktur. A¤›r böbrek yetmezli¤i klaritromisinin metabolitlerinin yar›ömrünü uzat›r, doz ayarlamas› gerekir (8,10,23). Makrolidlere iliflkin önemlifarmakokinetik özellikler Tablo VI’da görülmektedir.

Klinik kullan›mÜst solunum yolu infeksiyonlar› ve a¤›z içi, difleti infeksiyonlar›nda penisilin al-lerjisi olan hastalar için en uygun seçenek makrolidlerdir. Tükürükte ve doku-larda yüksek konsantrasyonlara ulaflmas› bu alanda makrolidlere üstünlük sa¤-lamaktad›r. Bo¤maca tedavisi ve profilaksisinde ilk seçenek eritromisindir.

Klaritromisin ve azitromisin H. influenzae’ye karfl› en etkili makrolidlerdir. Builaçlar›n doku konsantrasyonlar› da çok yüksektir. Bu özellikleri ile sinüzit veotit tedavisinde eritromisinden daha etkilidirler. Azitromisin dokularda birikmeözelli¤i ile odontojen infeksiyonlarda k›sa süreli (üç gün) tedavide baflar›l›d›r.

Toplum kökenli pnömonilerde ampirik tedavide eritromisin en yayg›n olarakkullan›lm›fl bir antibiyotiktir. Makrolidler bu hastalarda majör etkenler olan Spneumoniae, H. influenzae ve M. catarrhalis’e olan etkinli¤i yan›nda atipiketkenlerin tümünü etki spektrumu içine almas›yla tedavideki yerini korumak-tad›r.

Makrolidler erizipel, selülit, ektima, lenfanjit, impetigo gibi stafilokok infeksi-yonlar›nda kullan›labilir.

Cinsel temasla bulaflan hastal›klar da makrolid kullan›m endikasyonlar› aras›n-dad›r. Non-gonokoksik üretrit ve servisitte, genital ülserlerde makrolid tedavi-

Antibiyotikler 149

Tablo VI. Makrolidlerin farmakokinetik özellikleri

Eritromisin Azitromisin Klaritromisin

Günlük doz: eriflkin 500 mg x 4 500 mg x 1 500 mg x 2çocuk 5-10 mg/kg x 4 10 mg/kg x 1 7.5 mg/kg x 2

Biyoyararlan›m %25 %37 %55Serum tepe düzeyi 0.3-1.9 Fg/ml 0.4 Fg/ml 2.1 Fg/mlPNL hücre içi/ekstraselüler 7.8 79 9.2Doku düzeyi/serum düzeyi 0.5-5 10-150 0.5-30Doku yar›lanma süresi 2 saat 68 saat 4.3 saat

si baflar›l›d›r. Dirençli kökenlerin s›kl›¤› nedeniyle gonore tedavisinde makro-lidler önerilmez.

Neisseria meningitidis, S. pneumoniae, L. monocytogenes gibi menenjitetkenlerine karfl› in vitro etkili olsa da di¤er dokular›n aksine BOS’a geçeme-dikleri için makrolidler menenjit tedavisinde kullan›lmaz. Metisiline dirençlistafilokok kökenlerinde makrolidlere direnç oranlar›n›n yüksek olmas› nede-niyle nozokomiyal stafilokok infeksiyonlar› için makrolidler uygun bir ampiriktedavi seçene¤i de¤ildir (3,23). Makrolidlerin klinik kullan›m endikasyonlar›Tablo VII’de görülmektedir.

Yan etkiler ve ilaç etkileflimleriEn s›k yan etki bulant›, kusma, ishal, epigastrik a¤r› gibi gastrointestinal ya-k›nmalard›r. Özellikle eritromisin ile görülen bir yan etki olan kolestatik hepa-tit, tedavinin kesilmesi ile birkaç günde normale döner. Hipersensitivite ve de-ri döküntüleri düflük oranda görülür.

Eritromisin ergot alkaloidleri, karbamazepin ve teofilinin serum düzeyini art›-r›r. Digoksin emilimini art›rarak serum düzeyini yükseltir. Roksitromisin, azit-romisin, klaritromisin ve spiramisinde bu tür etkileflimler gözlenmese de ergotalkaloidleri ile birlikte kullanmamak, digoksin ile birlikte kullan›mda dikkatli ol-mak gereklidir (3,12,22).

V- L‹NKOZAM‹DLERBu grupta linkomisin ve klindamisin bulunur. Etki mekanizmas› makrolidler ileayn›d›r. Linkozamidler ve makrolidler bakteri ribozomunun ayn› bölgesineba¤lanarak etki gösterdikleri için birarada kullan›ld›¤›nda antagonistik etki gös-terirler. Bu iki grup aras›nda çapraz direnç söz konusudur. Linkozamidlerin et-ki spektrumu içine stafilokoklar, streptokoklar ve anaerob bakteriler girmek-tedir. Per-oral ve parenteral formlar› vard›r. A¤›z yolundan iyi emilirler. Akci-¤er, karaci¤er, safra, kemik, eklem ve prostat dokusuna geçiflleri iyidir. Pla-

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›150

Tablo VII. Makrolidlerin klinik kullan›m›

En seçkin ilaç oldu¤u durumlar:

Mycoplasma pneumoniae pnömonisiChlamydia pneumoniae pnömonisiLegionella pneumoniae

infeksiyonlar›Neonatal Chlamydia pnömoni ve

konjunktivitiBo¤maca tedavi ve profilaksisiDifteri

Önemli bir seçenek oldu¤u durumlar:

Streptokoksik üst solunum yolu infeksiyonlar›

Toplum kökenli pnömonilerPeriodontal infeksiyonlarStreptokoksik minör deri infeksiyonlar›Endokardit profilaksisi

sentadan geçer, kan beyin bariyerini inflamasyon varl›¤›nda bile geçemezler.‹lac›n yar› ömrü 2.5 saat kadard›r. Yüzde 10’u de¤iflmeden idrarla, geri kala-n› karaci¤erde metabolize olduktan sonra idrar ve safra ile at›l›r. ‹leri derece-de böbrek ve karaci¤er yetmezli¤inde verilmesi zorunlu ise serum düzeyi izlen-melidir (23,24).

Klinik kullan›mLinkozamidlerin ilk seçenek olarak kullan›ld›¤› tek endikasyon anaerobik in-feksiyonlard›r. Özellikle intraabdominal ve pelvik infeksiyonlarda tedavi kom-binasyonunda yer al›rlar. Aspirasyon pnömonisi, akci¤er apsesi ve ampiyemolgular›nda tercih edilen ilaçlard›r.

Toxoplasma infeksiyonlar›nda primetamin ile, P. carinii infeksiyonunda pri-makin ile birlikte kullan›l›r (11,12,18).

Yan etkiler ve ilaç etkileflimleriEn s›k görülen yan etki bulant›, kusma ve ishaldir. En önemli yan etki ise psö-domembranöz enterokolittir. Yüzde 1-10 oranlar›nda görüldü¤ü bildirilmekte-dir. Tedavi kesildikten haftalar sonra bile ortaya ç›kabilir. Az oranda deri dö-küntüleri ve daha az oranda geri dönebilen kemik ili¤i inhibisyonuna nedenolur.

Bakteri üzerinde ortak etki bölgesi nedeniyle makrolidler ve kloramfenikol ileantagonistik etki gösterir. Nöromusküler iletiyi bloke ettiklerinden, birlikte kul-lan›ld›¤›nda bu tür ilaçlar›n etkilerini art›r›rlar.

Klindamisin fosfat tuzu solüsyon içinde ampisilin, barbitüratlar, fenitoin vemagnezyum sülfat ile geçimsizdir. Bu ilaçlar›n farkl› saatlerde verilmesi yarar-l›d›r (3,18).

VI- GL‹KOPEPT‹DLERSadece Gram pozitif bakterilere etkili olan, aerob ve anaerob Gram negatifle-re etki göstermeyen antibiyotiklerdir. Grubun ilk temsilcisi 1956 y›l›nda kulla-n›ma giren vankomisindir. Teikoplanin, yap›sal olarak ve antimikrobik etkin-lik olarak vankomisine benzeyen, daha iyi farmakolojik özellikleri ve güvenlikprofili ile alternatif olan yeni bir glikopeptid antibiyotiktir.

Glikopeptidler bakteri hücre duvar› sentezini önleyerek etki gösterirler. Buetki peptidoglikan tabakan›n amino açil D-alanil-D-alanin ucuna ba¤lanarakzincirin uzamas›n›n durdurulmas› ile oluflur. Bu temel mekanizman›n yan› s›-ra sitoplazmik zar›n geçirgenli¤ini bozma ve RNA sentezinin inhibisyonu gi-bi ikincil etkilerin de bulunmas› protoplastlar üzerindeki etkinli¤i aç›klamak-tad›r. Büyük molekül yap›s› nedeniyle lipid d›fl membrandan geçemedi¤i için

Antibiyotikler 151

Gram negatif bakterilere etki etmez. Aktif, bölünen bakteriler glikopeptidle-rin etkisine daha duyarl›d›r. Terapötik dozlarda enterokoklara karfl› bakteri-yostatik, etki spektrumunda yer alan di¤er bakterilere karfl› bakterisidal etki-lidir (25-27).

Etki spektrumuGlikopeptidler metisiline duyarl› ve dirençli tüm stafilokoklara, streptokoklara,enterokoklara, Corynebacterium jeikeum dahil olmak üzere difteroid basille-re, Listeria monocytogenes’e, Clostridium türlerine ve anaerob Gram pozi-tif koklara etkilidir. Teikoplaninin koagülaz negatif stafilokoklara etkinli¤i van-komisinden daha azd›r; M‹K de¤erleri 1-2 basamak daha yüksektir. Birçok ça-l›flmada koagülaz negatif stafilokoklarda vankomisinin etkinli¤i teikoplanindendaha yüksek bulunmufltur. Buna karfl›l›k enterokok kökenlerine karfl› teikop-lanin, vankomisinden daha etkilidir. Glikopeptidler Leuconostoc, Pediococ-cus türlerine, laktobasillere etkili de¤ildir.

FarmakolojiGlikopeptidler gastrointestinal sistemden emilmez. Vankomisin ‹V infüzyonfleklinde, teikoplanin hem ‹V yoldan bolus tarz›nda, hem de ‹M yoldan kulla-n›l›r. ‹ntramusküler uygulanan teikoplaninin biyoyararlan›m› %90’d›r.

Birçok dokuya penetrasyonlar› yeterlidir. Standart dozlarda akci¤er, karaci-¤er, safra, kalp, böbrekler, sinovya-eklemler, kemik, periton s›v›s›nda terapö-tik düzeylere ulafl›rlar.

Vankomisinin serum yar› ömrü 6 saattir. Her 6 saatte bir 500 mg veya 12saat ara ile 1 g dozda uygulan›r. Teikoplaninin yar› ömrü doza ba¤l› olarak de-¤iflmek üzere 40-70 saattir. Günde tek doz uygulanabilir. Vankomisinin tama-m›na yak›n› glomerüler filtrasyonla böbreklerden at›l›r. Böbrek yetmezli¤iolanlarda karaci¤erde k›smen metabolize olur. Teikoplaninin yaklafl›k %5’i ka-raci¤erde metabolize olur. As›l ekskresyon yolu böbreklerdir. Böbrek yetmez-li¤inde her iki ilaç için de doz ayarlamas› gereklidir (8,10,25-27).

Klinik kullan›mGlikopeptidlerin en önemli kullan›m alan› metisiline dirençli stafilokoklar›n et-ken oldu¤u ciddi infeksiyonlard›r. Beta-laktam allerjisi olan hastalarda görülenGram pozitif bakteri infeksiyonlar›n›n tedavisinde kullan›l›r. Streptokok, ente-rokok ve stafilokok endokarditleri, glikopeptidlerin bafll›ca endikasyonlar› ara-s›ndad›r. Ortopedik ve kardiyak implant cerrahisi stafilokok infeksiyonlar›n›ns›k görüldü¤ü giriflimler oldu¤u için bu olgularda geliflen infeksiyonlar›n stan-dart ampirik tedavi rejimlerinde glikopeptidler yer al›r. Gram negatif bakteri-lerin de infeksiyon etkenleri aras›nda bulunmas› olas›l›¤› nedeniyle ve entero-koklarda bakterisidal aktiviteyi sa¤lamak amac›yla aminoglikozidler ile kombi-

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›152

ne tedavi önerilir. Stafilokok infeksiyonlar›nda vankomisinin rifampisin veyaaminoglikozidler ile kombine edilmesi in vivo etkinli¤i art›rmaz.

Kateter infeksiyonlar›n›n ampirik tedavisinde tek bafllar›na veya aminogliko-zidler ya da aztreonam ile birarada kullan›l›rlar. Febril nötropeni olgular›ndainfeksiyonun kateter kaynakl› oldu¤unu düflündüren bir bulgu olmad›kça bafl-lang›çtaki ampirik antipsödomonal tedavide glikopeptid bulunmas› öneril-mez. Üçüncü günde yan›t al›nam›yorsa tedaviye glikopeptid eklenmelidir.Clostridium difficile ile oluflan psödomembranöz enterokolitin tedavisiamac›yla oral yoldan vankomisin kullan›l›r. Teikoplaninin de bu endikasyon-da eflde¤er etkinlikte oldu¤u gösterilmifltir. Glikopeptidlerin tedavide ilk se-çenek oldu¤u etken patojenler ve alternatifi ilaçlar Tablo VIII’de gösterilmifl-tir.

Metisilin direnç oranlar›n›n yüksek oldu¤u hastanelerde ortopedik ve kardiyakcerrahi implant olgular›nda glikopeptidler profilaktik olarak kullan›labilir. Be-lirtilen durumlar d›fl›nda glikopeptidlerin profilakside yeri yoktur. Psödomemb-ranöz enterokolit profilaksisi amac›yla vankomisin kullan›lmas› do¤ru de¤ildir.Metisiline dirençli stafilokoklar›n eradikasyonu amac›yla da glikopeptid kulla-

Antibiyotikler 153

Tablo VIII. Tedavide glikopeptidlerin ilk seçenek oldu¤u etkenler ve alternatif ilaçlar

Metisiline dirençli stafilokoklar Kotrimoksazol, minosiklin(Rifampisin ile birlikte)

Corynebacterium jeikeum Penisilin G + gentamisin, eritromisin Enterokoklar (Ampisiline dirençli) ??Pnömokoklar (Penisiline dirençli) Makrolid, kotrimoksazol, 4. kuflak kinolon

Tablo IX. Glikopeptidlerin kullan›lmamas› gereken durumlar

Profilaksi amac›ylaYo¤un bak›mda geliflen infeksiyonlarNötropenik hastalarda geliflen infeksiyonlarCerrahi giriflimler: ‹ntra-abdominal

Nöroflirürjifiant- vasküler greft operasyonlar›

Kateter infeksiyonlar›Sürekli ayaktan periton diyaliziPsödomembranöz kolit

Tedavi amac›ylaMRSA kolonizasyonuÜriner sistem enterokok infeksiyonlar›Di¤er antibiyotiklerle tedavi edilebilen Gram pozitif bakteri infeksiyonlar›

n›lmaz. Vankomisine dirençli enterokok (VRE) kökenlerinin yayg›nlaflmas›n›önlemek amac›yla kullan›m uygun endikasyonlar ile s›n›rl› tutulmal›d›r. Di¤erantibiyotikler ile tedavi edilebilen infeksiyonlarda glikopeptidler kullan›lmama-l›d›r. Glikopeptidlerin kullan›lmamas› gereken durumlar Tablo IX’da yer al-maktad›r.

Yan etki ve ilaç etkileflimleri‹lk kullan›ma girdi¤i y›llarda vankomisin ile görülen yan etkilerin, büyükoranda ilac›n saflaflt›r›lmas›n›n yetersizli¤ine ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir.Günümüzde kullan›lan preparatlarda yan etkiler oldukça azalm›flt›r. Vanko-misin uygun dozda ve flekilde kullan›ld›¤›nda güvenli bir antibiyotik olarakkabul edilebilir. Vankomisin infüzyonu s›ras›nda, özellikle h›zl› verildi¤indeyüz, boyun ve gövdenin üst taraf›ndan bafllayan deride k›zarma fleklinde or-taya ç›kan k›rm›z› boyun (red neck) sendromu görülebilir. Doza ve verilifl h›-z›na ba¤l›d›r. Deri bulgular› yan›nda üflüme, titreme, atefl görülebilir. Böbrekyetmezli¤i olan olgularda ve yafll›larda yüksek dozda ve uzun süreli kullan›l-d›¤›nda geri dönüfllü veya kal›c› olabilen ototoksisite görülebilir. Kardiyovas-küler kollaps ve kardiyak arrest gibi yan etkiler oldukça enderdir. Yan etki-ler teikoplanin daha az s›kl›kta ve daha hafiftir. Glikopeptidler primer nefro-toksik ilaçlar de¤ildir; ancak aminoglikozidler, amfoterisin B, siklosporin, fu-rosemid gibi nefrotoksik etkili ilaçlar ile birarada kullan›ld›¤›nda dikkatli olun-mal›d›r (25-27).

VII- TR‹METOPR‹M - SULFAMETOKSAZOLBakteriler, memeli hücrelerinden farkl› olarak nükleik asit sentezi için gerekliolan folik asidi kendileri sentez ederler. Sulfonamidler folik asit sentezinin ilkbasama¤›nda gerekli bir madde olan para-aminosalisilik asit (PABA) ile ben-zer yap›dad›r. Bir sulfonamid olan sulfametoksazol PABA’dan dihidrofolik asitoluflmas›n› kompetitif olarak inhibe eder. Trimetoprim ise bakterinin dihidro-folat redüktaz enzimini inhibe ederek dihidrofolik asitten tetrahidrofolik asitoluflmas›n› engeller. Kotrimoksazol (trimetoprim+sulfametoksazol) farkl› yap›-daki iki antibakteriyel ilac›n 1/5 oran›ndaki kombinasyonudur. Bu kombinas-yonun kullan›lmas› bakteri metabolizmas›nda birbirini izleyen iki basama¤›ninhibisyonuna neden olur. Böylece folik asit sentezi ve buna ba¤l› olarak DNAve RNA sentezinin durmas› sonucu bakterisidal etki oluflur. Sulfametoksazolve trimetoprim tek bafllar›na bakteriyostatik etkili iken kombinasyon(TMP+SMX) bakterisidal etkilidir (28).

Etki spektrumuKotrimoksazol Gram pozitif ve negatif birçok bakteriye karfl› etkilidir. Etkispektrumu içine Escherichia, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella tür-leri, Brucella, Vibrio cholerae, H. influenzae, gonokok ve meningokoklar,stafilokok, pnömokok girmektedir. P. carinii’ye etkilidir. P. aeruginosa, A

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›154

grubu streptokoklar, enterokoklar kotrimoksazole dirençlidir. Anaerob bakte-rilere etkileri yoktur.

FarmakolojiOral yolla al›nd›¤›nda G‹S’in üst k›sm›ndan tam olarak emilir. Bir-dört saatsonra serum tepe konsantrasyonuna ulafl›r. ‹nflamasyon varl›¤›nda meninks-ler dahil birçok dokuda serum konsantrasyonunun %20-50’si oran›na ulafl›r.Her iki ilac›n %10-30’u metabolize olur, di¤er bölümü aktif olarak idrarla at›-l›r. ‹drardaki konsantrasyon serum konsantrasyonunun yaklafl›k 100 kat› ka-dard›r. Kreatinin klirensi 30 ml/dk’dan az olan hastalarda doz ayarlamas› ge-reklidir. Böbrek yetmezli¤i olan hastalarda tedavi s›ras›nda serum düzeyi izlen-melidir (8,10,28).

Klinik kullan›mDuyarl› mikroorganizmalar›n etken oldu¤u kronik ve tekrarlayan üriner sisteminfeksiyonlar›, akut ve kronik prostatitler, üretritlerin tedavisinde kullan›l›r. Erifl-kin ve çocuklarda uzun süreli düflük doz süpresyon tedavisi etkili olmaktad›r.

Salmonella infeksiyonlar› (özellikle ampisilin ve kloramfenikole dirençli kö-kenler) ve tafl›y›c›l›¤›n›n tedavisinde etkilidir. Shigella ve enterotoksinojen Esc-herichia coli gastroenteritlerinde uygun bir seçenektir. Metisiline dirençli sta-filokoklar›n ço¤unlu¤u kotrimoksazole duyarl›d›r. Streptococcus pneumoni-ae ve Haemophilus influenzae’ye etkili olmas› nedeniyle otitis media, sinü-zit, bronflitler ve KOAH alevlenmelerinde, toplum kökenli pnömonilerde kul-lan›labilir. ‹mmünsüprese hastalarda P. carinii ile oluflan f›rsatç› akci¤er infek-siyonlar›n›n tedavisinde etkilidir.

Bruselloz, akut ve kronik osteomiyelitler, periodontal infeksiyonlar, nokardi-yoz, Stenotrophomonas maltophilia ve Burkholderia cepacia’n›n etken ol-du¤u nozokomiyal infeksiyonlar kotrimoksazolün endikasyonlar› aras›ndad›r.TMP-SMX’in ilk seçenek oldu¤u durumlar Tablo X’da yer almaktad›r.

Yan etkilerTrimetoprim-sulfametoksazol uzun süreli kullan›mda bile iyi tolere edilir. Yanetkiler trimetoprime ba¤l› olabilirse de genellikle sulfonamide ba¤l› olarak or-

Antibiyotikler 155

Tablo X. Tedavide kotrimoksazolün ilk seçenek oldu¤u etkenler ve alternatifilaçlar

Etken mikroorganizma Alternatif tedavi

Burkholderia cepacia Seftazidim, kinolonlarStenotrophomonas maltophilia Minosiklin, kinolonlar, tikarsilin/klavulanatNocardia Amikasin, minosiklin, sefalosporin, karbapenemPneumocistis carinii Pentamidin

taya ç›kmaktad›r. Hastalar›n yaklafl›k %3’ünde bulant›, kusma, ishal, kar›n a¤-r›s› görülebilir. Yine ayn› oranlarda yayg›n makülopapüler veya eritem tarz›n-da deri lezyonlar› görülebilir. Eksfoliyatif dermatit, Steven-Johnson sendromugibi ciddi yan etkiler nadir olarak ortaya ç›kabilir. Anemi, trombositopeni, nöt-ropeni, kemik ili¤i aplazisi az görülür. Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikli¤iolan hastalarda hemolize neden oldu¤undan kullan›lmas› kontrendikedir. Hay-vanlarda teratojenik etki saptanm›flt›r; gebelerde ve emziren annelerde kulla-n›lmamal›d›r. Yenido¤an döneminde kernikterus riskini art›r›r, bu nedenle ikiayl›ktan küçük çocuklarda kontrendikedir. Böbrek hastal›¤› olanlarda geçicirenal disfonksiyon görülebilir (3,11,28).

VIII- TETRAS‹KL‹NBu grupta antibakteriyel etkinlikleri ayn›, ancak lipofilik özellikleri ve bunaba¤l› olarak yar›lanma süreleri farkl› olan tetrasiklin türevleri bulunur. K›sa et-kililer tetrasiklin ve oksitetrasiklin, uzun etkililer ise minosiklin ve doksisiklinolup en yayg›n kullan›lan türevlerdir.

Tetrasiklinler ribozomun 30 S altbirimine ba¤lanarak protein sentezini önler.Terapötik konsantrasyonlarda bakteriyostatiktir. Bakteri d›fl membran›ndanporinlerden ve pasif difüzyon yoluyla, sitoplazmik zardan ise aktif transportyoluyla geçer. Hücre içinde birikerek etkili yo¤unlu¤a ulafl›r (29,30).

Etki spektrumuGenifl spektrumlu antimikrobiklerdir. Tümünün etki spektrumu ayn› olmaklabirlikte lipofilik olanlar daha aktiftir. Birçok aerob veya anaerob bakteriye kar-fl› etkili olmakla birlikte direnç oranlar›n›n artmas› ve alternatif ilaçlar›n gelifl-tirilmesi ile kullan›m alanlar› k›s›tlanm›flt›r. Brucella, Francisella, Pasteurel-la, Actinomyces, Mycoplasma, Ureoplasma, Chlamydia türlerine, spiroketve riketsiyalara etkilidir.

FarmakolojiLipofilik özellikte olan uzun etkili türevlerin (minosiklin ve doksisiklin) G‹S emi-limi tama yak›nd›r. Hemen bütün dokulara iyi da¤›l›r. Tetrasiklinlerin BOS’ageçen miktarlar› terapötik düzeylerin alt›ndad›r. Plasentaya ve süte geçer, diflve kemiklerde birikir. Tetrasiklinler karaci¤erde metabolize olur safrada yük-sek yo¤unluklara ulafl›r. Esas olarak idrarla, daha az oranda d›flk› ile at›l›r.Böbrek yetmezli¤inde doksisiklin d›fl›ndakilerin yar› ömrü uzar.

Klinik kullan›mTetrasiklinler genifl etki spektrumlar›, ucuz ve güvenilir olmalar› nedeniyle baz›infeksiyonlar›n tedavisinde ilk seçenek olma özelliklerini korumaktad›r. Nongo-nokoksik üretrit, lenfogranüloma venerum, granüloma inguinale, Chlamydia,Leptospira ve Borrelia infeksiyonlar›, riketsiyoz tedavisinde tetrasiklinler seçil-

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›156

melidir. Brusellozda streptomisin veya rifampisin ile kombine edilir. Meningo-kok tafl›y›c›l›¤›n›n eradikasyonunda ve profilaksisinde rifampisine alternatiftir.

Gram pozitif koklara etkili olmas›na karfl›n direnç geliflimi nedeniyle streptokokve stafilokok infeksiyonlar›nda kullan›lmamaktad›r. Gram negatif basillerde deyüksek direnç oranlar› nedeniyle tedavide yeri yoktur. Alt solunum yolu infeksi-yonlar›nda Mycoplasma pnömonisi d›fl›nda kullan›lmaz (3,11,12,29,30).

Yan etki ve ilaç etkileflimleriEn önemli yan etki çocuklarda difl ve kemiklerde birikme sonucu oluflan renkde¤iflikli¤i ve iskelet gelifliminde duraklamad›r. Sekiz yafl›n alt›ndaki çocuklar-da ve gebelerde kullan›lmaz. Gastrointestinal irritasyon çok s›k görülür. Deridöküntüleri ve afl›r› duyarl›l›k nadirdir. Böbrek yetmezli¤i olanlarda hepatotok-sisite geliflebilir.

Absorbsiyonu besinlerden etkilenir. Antasitler, süt ve demir preparatlar› ilebirlikte kullan›lmamal›d›r (3,8,10,29,30). Tetrasiklinlerin klinik kullan›mlar›Tablo XI’de, ilaç etkileflimleri ise Tablo XII’de gösterilmifltir.

IX- N‹TRO‹M‹DAZOLLERÖnceleri sadece protozoon infeksiyonlar›nda kullan›lan metronidazolün anti-anaerob etkisi tesadüfen anlafl›lm›flt›r. Bu grupta bulunan ornidazol ve tinida-

Antibiyotikler 157

Tablo XI. Tetrasiklinlerin klinik kullan›mlar›

Etken hastal›k Alternatif tedavi

Riketsiyoz KlorafenikolBruselloz Streptomisin, kotrimoksazolBorrelia infeksiyonlar› Makrolid, kloramfenikolMycoplasma pneumoniae MakrolidTurist ishali Kinolon, kotrimoksazolLegionella infeksiyonlar› Makrolid

Tablo XII. Tetrasiklinlerin ilaç etkileflimleri

Antasitler Emilim azal›rDemir preparatlar› Emilim azal›rSimetidin Emilim azal›rKarbamazepin, difenilhidantoin Doksisiklin yar› ömrü k›sal›rBarbitüratlar Doksisiklin yar› ömrü k›sal›rKronik alkolizm Doksisiklin yar› ömrü k›sal›rOral kontraseptifler Östrojen düzeyi azal›rPenisilin Penisilinin bakterisidal etkinli¤i azal›r

zolün etkinli¤i ve farmakolojisi metronidazol ile ayn›d›r; seknidazol ise sadeceprotozoonlara etkilidir. Nitroimidazoller hücre içine pasif diffüzyonla girer.Anaerob bakterilerde nitro gruplar› indirgenerek aktif hale geçer. Redüksiyonsonucu hücre içi düzey azald›¤› için hücre içine girifl h›zlan›r ve hücre içindeyo¤unlafl›r. Aktif metabolitler DNA’ya ba¤lanarak sarmal yap›y› bozar, k›r›l-malara neden olur (24).

Etki spektrumu Nitroimidazoller Trichomonas, Entamoeba, Giardia türlerine; metronidazol or-nidazol, tinidazol bunlar›n yan›nda anaerob bakterilerin ço¤una etkilidir. Duyarl›bakterilerde zaman içinde metronidazole direnç geliflmedi¤i bildirilmifltir. Aerobbakterilere, Actinomyces, Propionibacterium türlerine etkili de¤ildir (12,24).

FarmakolojiGastrointestinal sistemden çok iyi emilir. Biyoyararlan›mlar› çok yüksektir.Tüm vücut s›v›lar›na ve dokulara da¤›l›r. Karaci¤erde metabolize olur. Aktifhalde veya metabolitler halinde %60-80’i idrar ile; %15 kadar› safra ile at›l›r.Karaci¤er yetmezli¤inde ve ileri derecede böbrek yetmezli¤inde doz ayarlama-s› gerekir (8,10,24).

Klinik kullan›mKolon ve genital kanal floras›ndan kaynaklanan intraabdominal ve pelvik infek-siyonlarda kullan›l›r. Anaerob intrakraniyal infeksiyonlarda, beyin apselerinde ilkseçenek ilaçlard›r. Anaeroblara ba¤l› bakteremi, endokardit, kemik eklem infek-siyonlar›nda, gingivostomatitlerde ve periodontitlerde son derece etkilidir. Clost-ridium difficile ile oluflan psödomembranöz enterokolit tedavisinde vankomi-sinden daha ekonomik oldu¤u için ayr›ca enterokoklarda vankomisine dirençlikökenlerin yayg›nlaflmas›n› önlemek amac›yla metronidazol tercih edilmelidir.

Anaeroblara ba¤l› pnömoni ve ampiyemde klindamisin ve penisilinden dahaetkilidir. Anaerob infeksiyonlar genellikle mikst etkenli oldu¤undan daima ae-rob bakterilere etkili bir antimikrobik ile, s›kl›kla aminoglikozidler ile kombinekullan›l›r.

Yukar›da say›lan protozoonlar ile oluflan infeksiyonlar nitroimidazollerin kul-lan›m endikasyonlar› aras›ndad›r (3,12,24).

Yan etki ve ilaç etkileflimleriYan etki görülme s›kl›¤› azd›r; metronidazolde di¤erlerinden daha azd›r. Bu-lant›, kusma, ishal, oral kandidiyaz, psödomembranöz enterokolit görülebilir.Nitroimidazollerin neden oldu¤u enterokolit tablosunda oral vankomisin kulla-n›lmas› gereklidir. Uzun süre kullan›m sonucu veya santral sinir sistemi hasta-l›¤› olanlarda periferik nöropati, parestezi, ataksi, bafl dönmesi, bafl a¤r›s›,

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›158

konfüzyon gibi nörolojik yan etkiler ortaya ç›kabilir. Uzun süre kullan›mdahayvanlarda kanserojen etki gösterilmifltir.

Yap›sal olarak disulfirama benzedi¤i için nitroimidazol kullanan hastalar›n alkol al-mamas› önerilir. Kumadinin antikoagülan etkisini art›r›r. Simetidin ile birlikte al›n-d›¤›nda nitroimidazollerin metabolizmas› yavafllar ve yan etkiler artar (3,24).

X- S‹STEM‹K ETK‹L‹ ANT‹FUNGALLERTemelde antibakteriyel kemoterapiye benzemekle birlikte antifungal kemote-rapinin önemli baz› farkl›l›klar› vard›r. Ökaryotlarda seçici toksik etki elde et-mek daha güçtür; yan etkiler daha s›k ve a¤›rd›r. Mantarlar›n bakterilerden da-ha yavafl üreyen mikroorganizmalar olmas› nedeniyle tedaviye yan›t daha ya-vaflt›r. Antifungal duyarl›l›k testleri ile elde edilen in vitro sonuçlar tedavi ya-n›t› ile her zaman uyumlu de¤ildir. Bakterilerde oldu¤u gibi bütün mantarlaraetkili ilaçlar yoktur. Etki spektrumuna göre ilac›n seçilmesi önemlidir (31).

AMFOTER‹S‹N BÖkaryotik hücre membran›ndaki sterollere ba¤lanarak seçici geçirgenli¤i bo-zar, hücre ölümüne neden olur. Mantar hücresinde bulunan ergosterole olanaffinite memeli hücre duvar›nda bulunan kolesterole karfl› olan affiniteden da-ha fazlad›r. Klinik uygulamadaki en toksik antimikrobikolmas›na karfl›n baz›sistemik mantar infeksiyonlar›nda standart tedavi ilac› olma özelli¤ini koru-maktad›r. Lipozomal formunun toksik etkileri, daha yüksek dozlar›n kullan›l-mas›na izin verecek kadar düflüktür, ancak RES d›fl›ndaki dokulara da¤›l›m›genellikle iyi de¤ildir.

Etki spektrumuTorulopsis glabrata, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis,Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Sporotrix türlerineetkilidir. Candida albicans genellikle amfoterisin B’ye duyarl›d›r, di¤er kandi-da türlerine etkinli¤i azd›r.

FarmakolojiAmfoterisin B gastrointestinal sistemden emilmez; ‹M uygulanamaz. ‹ntrave-nöz infüzyon fleklinde kullan›l›r. Karaci¤er, dalak, böbrek, akci¤erler, kas vederiye penetre olur. Serebrospinal s›v› düzeyleri düflüktür. Proteinlere yüksekoranda ba¤lan›r. Eliminasyonu bifaziktir, karaci¤er veya böbrek yetmezli¤i se-rum düzeylerini etkilemez.

Klinik kullan›mAzol tedavisine yan›t al›namayan kandidemi ve özofageal kandidozda, kandi-da endoftalmitinde kullan›l›r. Hepatosplenik kandidiyaz tedavisinde uzun süre-li kullan›mda bile yan›t oran› düflüktür.

Antibiyotikler 159

Kriptokok menenjitinde standart tedavi amfoterisin B ve flusitozin kombinas-yonudur. ‹nvazif aspergillozta tek tedavi seçene¤idir. Histoplasma, Blastomy-ces, Coccidioides infeksiyonlar›nda kullan›l›r. Nötropenik hastalarda antibak-teriyel tedaviden yan›t al›namayan olgularda yedinci günden sonra ampirik te-davi kombinasyonuna amfoterisin B eklenir.

Yan etkilerEn önemli yan etki nefrotoksisitedir. Tedavi alanlar›n %80’inde nefrotoksisitegörülür, ancak kal›c› böbrek hasar› nadirdir. Bunun d›fl›nda üflüme, titreme,atefl, bafl a¤r›s›, bulant›, anemi, hipotansiyon, bronkospazm, dispne gibi yanetkiler görülebilir. Konfüzyon, depresyon, konvülziyonlar, psikotik davran›fl-lar, görme bozuklu¤u, iflitme kayb› gibi nörotoksik yan etkiler bildirilmifltir. Te-davi s›ras›nda tromboflebit geliflebilir, santral venlerden verilmesi gereklidir.Lipozomal amfoterisin B’nin yan etkileri daha azd›r.

Di¤er nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullan›lmas› yan etkileri art›r›r. Flusitozin ilekombine edildi¤inde her iki ilac›n toksik etkileri artar. Kombine tedavide flusi-tozinin serum düzeyleri izlenmelidir.

FLUS‹TOZ‹NFlusitozin sitozinin florlu bir analo¤udur. Hücre içinde sitozin deaminaz etkisiile 5-florourasile dönüflerek DNA sentezini inhibe eder.

Etki spektrumu: Cryptococcus neoformans, Candida türlerinin büyükço¤unlu¤u flusitozine duyarl›d›r. Aspergillus türlerinin duyarl›l›¤› de¤iflkendir.Difazik mantarlara etkili de¤ildir. Tedavi s›ras›nda flusitozine kolayca dirençgeliflir.

Farmakoloji: Oral al›nan ilaç tama yak›n absorbe olur. Da¤›l›m hacmi ol-dukça genifltir. BOS’a geçer. ‹lac›n %90’› de¤iflmeden böbrekten at›l›r, böb-rek yetmezli¤inde doz ayarlamas› gerekir.

Klinik kullan›m: Direnç geliflimi nedeniyle tek bafl›na kullan›lmamal›d›r.Kriptokok menenjitlerinde amfoterisin B ile kombine kullan›ld›¤›nda etkinliktek bafl›na amfoterisin B’den üstündür.

Yan etki: Böbrek fonksiyonlar› tam olan hastalarda önemli bir yan etkisiyoktur. En ciddi yan etki uzun süre kullan›mda ortaya ç›kan kemik ili¤i süpres-yonudur. Bulant›, kusma, ifltahs›zl›k, ishal tedavi kesildikten sonra normale dö-nen transaminaz art›fl› görülebilir.

AZOLLERAnaerob bakterilere etkili olan nitroimidazollere benzer yap›da olan imidazolve triazol türevleri sistemik mantar infeksiyonlar›nda kullan›l›r. Mikonazol, it-

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›160

rakonazol, ketokonazol ve flukonazol bu gruptand›r. Ergosterol sentezini inhi-be ederek antifungal etki gösterir. Tüm türevler Candida albicans’a etkilidir.Ketokonazol Candida tropicalis’e, flukonazol Candida crusei’ye etkili de¤il-dir. Aspergillus türlerine etkili tek türev itrakonazoldür.

Flukonazol hem oral hem de intravenöz yoldan kullan›l›r. Oral preparat›n bi-yoyararlan›m› iyidir, absorbsiyonu g›dalardan ve mide asiditesinden etkilen-mez. Dokulara ve vücut s›v›lar›na yüksek konsantrasyonlarda geçer. ‹drarlaat›l›r, böbrek yetmezli¤inde doz ayarlamas› gerekir. Oral, özofageal, vajinalkandidoz tedavisinde baflar›yla kullan›l›r. ‹drarda yüksek konsantrasyonlaraulaflmas› nedeniyle üriner sistem infeksiyonlar›nda çok etkilidir. Nötropenikhastalarda kandida infeksiyonu profilaksisinde kullan›l›r. Candida crusei veTorulopsis glabrata flukonazole dirençlidir. Flukonazolün kullan›m› k›s›tlay›c›etkileri oldukça azd›r. Gastrointestinel semptomlar, transaminaz yükselmesidüflük oranlarda görülebilir. Steroid sentezine etkisi yoktur. Fenitoin, varfarin,oral antidiyabetikler ve siklosporin metabolizmalar›n› yavafllatarak serum dü-zeylerini yükseltir.

‹trakonazol per-oral kullan›l›r, gastrointestinal sistemden iyi emilir. Oldukçayüksek doku düzeyleri (plazma düzeyinin 2-5 kat›) oluflur. Tükürük, idrar,BOS’a geçmez. Karaci¤erde metabolize edilir. A¤›r karaci¤er yetmezli¤indedikkatli kullan›lmal›d›r. Aspergilloz tedavisinde amfoterisin B’ye alternatif ilaç-t›r. Uzun süreli kullan›mda minör yan etkiler geliflmektedir. Siklosporin düze-yini art›rd›¤› bildirilmifltir. Rifampisin, fenitoin ve fenobarbital ile birlikte uygu-land›¤›nda itrakonazolün plazma düzeyleri düfler.

Ketokonazol oral yoldan kullan›l›r. Absorbsiyon hastadan hastaya büyükde¤ifliklikler göstermektedir. H-2 reseptör blokerleri, antasitler, g›dalar ab-sorbsiyonu etkiler. Eliminasyon karaci¤er yoluylad›r. Pulmoner ve ekstrapul-moner blastomikoz tedavisinde kullan›l›r. Yüzeyel dermatofit ve maya infek-siyonlar›nda baflar›l›d›r. Bulant›, kusma gibi yan etkiler s›k görülür. Andro-jen sentezinin inhibisyonuna ba¤l› jinekomasti, oligospermi görülebilir. He-patotoksisite en önemli yan etkidir. Karaci¤er yetmezli¤inde kullan›lmama-l›d›r.

Mikonazol sadece invazif Pseudoallecheria boydii infeksiyonunda sistemikkullan›l›r.

XI- ANT‹V‹RAL ‹LAÇLARVirüsler kendi metabolik aktiviteleri olmayan zorunlu hücre içi paraziti mikro-organizmalard›r. Konak hücre enzim sistemlerini kullanarak ço¤al›rlar. Bu ne-denle konak hücreye zarar vermeden antiviral etkinlik elde etmek güçtür. Kli-nik kullan›ma girmifl çok say›da antiviral ilaç yoktur (32).

Antibiyotikler 161

Amantadin ve RimantadinVirüsün zarf›n›n hücre membran›yla füzyonunu engelleyerek hücre içine giri-flini önler. Bu etki viral adherans proteinlerinin inhibisyonu ile olur. ‹nfluenzaA virüsü infeksiyonlar›n›n tedavisinde kullan›l›r. Bulaflmadan sonra erken dö-nemde kullan›ld›¤›nda koruyucu etkisi vard›r. Uyku bozuklu¤u, irritabilite, kon-santrasyon güçlü¤ü, kulak ç›nlamas› yan etkileri vard›r.

Nükleozid analoglar›Asiklovir guanozin analo¤udur. Herpesvirüsler ile infekte hücrelerde virü-sün kodlad›¤› timidin kinaz enzimi arac›l›¤›yla fosforile olarak aktif hale ge-çer. Bu nedenle infekte olmam›fl hücrelere zarar vermez. Fosforile olmuflasiklovir, guanozin trifosfat›n yerini alarak DNA polimeraz› inhibe eder. Vi-ral DNA polimeraz üzerine olan etki konak hücre enzimine karfl› olandan100 kat daha fazlad›r. Virüs taraf›ndan üretilen timidin kinaz miktar› ilac›netkinli¤ini belirler. HSV-1 ve HSV-2’ye etki en fazlad›r; di¤er herpes virüs-lerine karfl› daha az aktiftir. CMV’ye etkisizdir. Hem oral hem de intrave-nöz yoldan uygulan›r. BOS’a geçer. Herpes ensefaliti, herpes labialis ve ge-nital herpeste kullan›l›r. Latent herpes infeksiyonunda eradikasyon sa¤la-maz.

Gansiklovir, asiklovirden farkl› olarak viral timidin kinaz olmadan da aktiveolur. Bu nedenle CMV’ye de etkilidir. Viral DNA polimeraza selektif afinitenedeniyle konak hücreye zarar minimumdur. CMV retiniti ve ensefalitindekullan›l›r. Kemik ili¤ine toksik etki bildirilmifltir.

Adenin arabinozid adenozin analo¤udur. Konak hücre enzimleri ile fosfori-le olur. Viral DNA polimeraza afinite daha fazla olmakla birlikte enfekte olma-yan hücrelere de toksik etkilidir.

Ribavirin, guanozin analo¤udur. DNA sentezi yan›nda mRNA sentezini deinhibe eder. Etki alan› genifltir, direnç geliflme riski yoktur. ‹nfluenza A ve B,RSV, k›zam›k infeksiyonlar›nda kullan›lmaktad›r.

Revers transkriptaz inhibitörleri (RT‹) HIV infeksiyonu tedavisinde kullan›lan antiviral ilaçlar›n en önemli grubunuoluflturur. Revers transkriptaz enzimini inhibe ederek HIV RNA replikasyonu-nu önler.

Nükleozid analo¤u RT‹: Azidotimidin (AZT), zidovudin (ZDV), didanozin(ddI), dideoksisitidin (ddC), sitavudin (c4T), lamivudin (3TC) ve zalsitabin bugrubun üyeleridir. Deoksinükleozid trifosfatlar›n revers transkriptaza ba¤lan-mas›n› kompetitif olarak inhibe eder. Hücre içine girdikten sonra fosforile ola-rak aktif hale geçer. Kemik ili¤i toksisitesi, periferik nöropati ve karaci¤er tok-sisitesi gibi yan etkileri vard›r

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›162

Nükleozid olmayan RT‹: Nevirapin, delavidin loviriddir. Revers transkripta-z›n hidrofobik bölgesine ba¤lanarak etkisiz hale getirir. Nükleozid analo¤uRT‹’leri ile çapraz direnç yoktur. HIV-1’e etkilidir. Karfl›laflma sonras› profi-laksi ve maternal fetal geçiflin engellenmesi amac›yla kullan›l›r. Deri döküntü-leri, Steven-Johnson sendromu, konjünktivit, kas eklem a¤r›lar›, atefl gibi yanetkiler görülebilir.

Proteaz inhibitörleriHIV’e karfl› etkili yeni bir antiviral ilaç grubudur. Sakinavir, ritonavir, indina-vir ve nelfinavir bu gruptand›r. Hücre içinde aktive olmalar› gerekmez. Do¤-rudan HIV proteaz enzimini inhibe eder.

Kaynaklar1. Akal›n E ed, Klinik Uygulamada Antibiyotikler ve Di¤er Antimikrobiyal ‹laçlar. 1. bas-

k›. Ankara: Günefl Kitabevleri; 1994.

2. Andriole VT, ed. The Quinolones. 2nd ed. London: Academic Press; 1998.

3. Benneth JE. Antifungal agents. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Principlesend practice of infectious diseases 4th ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: 401-10.

4. Cunha BA, Gill MV. Cefepime. Med Clin North Am. 1995; 79:721-32.

5. Cunha BA. The antibiotic treatment of community-acquired, atypical and nosocomialpneumonias. Med Clin North Am. 1995; 79:581-97.

6. Cunha BA. Vancomycin. Med Clin North Am. 1995; 79:817-31.

7. Drusano GL. Pharmacology of anti-infective agents. In: Mandel GL, Bennett JE, DolinR; eds. Principles end practice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churchill Li-vingstone; 1995: 225-32.

8. Falagas ME, Gorbach SL. Clindamycin and metronidazole. Med Clin North Am. 1995;79:845-67.

9. Fekety R. Vancomycin and teicoplanin. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Prin-ciples end practice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churchill Livingstone;1995: 346- 53.

10. Giamarellou H. Empiric therapy for infections in the febrile, neutropenic, compromi-sed host. Med Clin North Am. 1995; 79:559-80.

11. Gilbert DN. Aminoglycosides. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Principles endpractice of infectious diseases 4th ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: 279-305.

12. Gorbach SL, Mensa J, Gatell SM, eds. Pocket Book of Antimicrobial Therapy & Pre-vention. 7nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997.

13. Hayden FG. Antiviral agents. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R; eds. Principles endpractice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1995: 411- 49.

14. Johnson DH, Cunha BA. Aztreonam. Med Clin North Am. 1995; 79:733-43

15. Klein NC, Cunha BA. Tetracyclines. Med Clin North Am. 1995; 79:789-801.

16. Klein NC, Cunha BA. Third generation cephalosporins. Med Clin North Am. 1995;79:705-19.

17. Lortholary O, Tod M, Cohen Y, Petitjean O. Aminoglycosides. Med Clin North Am.1995; 79:761-87.

Antibiyotikler 163

18. Ma MY, Rho JP. Considerations in antimicrobial prescribing. Med Clin North Am.1995; 79:537-59.

19. Meyers BR. Antimicrobial Therapy Guide. 12nd ed. Pennsylvania: Antimicrobial Presc-ribing Inc, 1997.

20. Moellering RC. Principles of anti-infective therapy. In: Mandel GL, Bennett JE, DolinR; eds. Principles end practice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churchill Li-vingstone; 1995: 199-211.

21. Nichols RL. Surgical antibiotic prophylaxis. Med Clin North Am. 1995; 79:509- 22.

22. Nicolau DP, Quintiliani R, Nightingale CH. Antibiotic kinetics and dynamics for the cli-nician. Med Clin North Am. 1995; 79:477-95.

23. Norrby SR. Carbapenems. Med Clin North Am. 1995; 79:745-59.

24. Sanford JPA, Gilbert DN, Moellering RC, Sende MA. Guide to antimicrobial chemot-herapy. 28nd ed. Dallas: Antimicrobial Chemotherapy Inc; 1998.

25. Schlossberg D. Azythromycin and clarithromycin. Med Clin North Am. 1995; 79:803-15.

26. Sensakoviç JW, Smith LG. Beta-lactamase inhibitor combinations. Med Clin NorthAm. 1995; 79:7695-704.

27. Shea KW, Cunha BA. Teicoplanin. Med Clin North Am. 1995; 79:833-44.

28. Standiford HC. Tetracyclines and Chloramphenicol. In: Mandel GL, Bennett JE, DolinR; eds. Principles end practice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churchill Li-vingstone; 1995: 306- 16.

29. Suh B, Lorber B. Quinolones. Med Clin North Am. 1995; 79:869-94.

30. Yalman A, ed. Antibiyotik Kullan›m› ve Antibiyotiklerin ‹stenmeyen Etkileri. 1. bask›.‹stanbul, Logos Yay›nc›l›k, 1993.

31. Yüce K. Antibiyotikler ve ‹nfeksiyon Hastal›klar›nda Tedavi Prensipleri. ‹zmir: BilgehanBas›mevi: 1988.

32. Zinner SH, Kenneth HM. Sulfonamides and trimethoprim. In: Mandel GL, Bennett JE,Dolin R; eds. Principles end practice of infectious diseases 4nd ed. New York: Churc-hill Livingstone; 1995: 354-63.

Solunum Sistemi ‹nfeksiyonlar›164