R. Silva

BETA – OXIDACIÓN DEFINICIÓN LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR FUNCIÓN BIOLÓGICA REACCIONES ESQUEMA INTEGRACIÓN REGULACIÓN RELACIONES CLÍNICAS

DEFINICIÓN:

Consiste en la oxidación de los ácidos grasos, y ocurre en el átomo de carbono B(3)

LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR:

CELULAR: Tiene lugar en la mitocondria.

TISULAR: En todos los tejidos en que se encuentren mitocondrias, exceptuando el cerebro donde no se encuentra el complejo de enzimas de la B-oxidación conocido como “Oxidasas de los Ácidos Grasos”

FUNCIÓN BIOLÓGICA:

Producir Acetil-CoA para el ciclo de Krebs y equivalentes reductores para el transporte electrónico en condiciones de ayuno.

REACIONES

La oxidación de los ácidos grasos tiene lugar en la mitocondria de la célula; para ello los ácidos que penetran por la membrana celular hasta el citosol son "activados" por enzimas especializadas. El proceso de activación consiste en habilitarlos para que puedan penetrar la membrana mitocondríal mediante un mecanismo conocido como "lanzadera" de acidos grasos. Los mecanismos de lanzadera se basan en la combinación del sustrato con una molécula que sirve como transportadora del mísmo. En el caso de los ácidos grasos la Coenzima A ( CoA), y la Carnitina sirven como lanzaderas para el paso de éstos hacia el interior de la mitocondria.

7. 1

R. Silva

 ESTRATEGIA GENERAL DE LA OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS

Las cadenas hidrocarbonadas son porciones de las moléculas que poseen baja reactividad, debido a que son muy estables. Puesto que los ácidos carboxílicos (o ácidos grasos), están constituidos por cadenas hidrocarbonadas que normalmente oscilan en longitudes de 12 a 20 átomos de carbono, su oxidación depende de un proceso que se ha denominado "mecanismo de activación" , que es el mismo que sirve para que la molécula de ácido graso pueda ingresar a la matriz mitocondrial desde el citosol de la célula. La clave para este proceso de activación es el grupo carboxilo que poseen las moléculas de ácidos grasos en el extremo de su cadena.

El grupo carboxilo (COOH), de los ácidos, es su centro de reactividad; y es a través de ese sitio que las moléculas "activadoras" tales como la Coenzima A y la Carnitina, entre otras, "anclan" la molécula del ácido a sí mismas. El enlace que se forma entre la molécula activadora y el ácido se denomina "tioester" y la molecula formada, para el caso en que la coenzima A es la activadora, se denomina "Acil CoA".

DESHIDROGENACION EN LAS POSICIONES ALFA Y BETA DEL ÁCIDO GRASO ACTIVADO

Este "Acil-CoA" es la molécula que estamos denominando "acido graso activado". En esta etapa el Acil-CoA es oxidado por la enzima "Acil-CoA-deshidrogenasa", en los átomos de carbono a y b. Esta enzima utiliza la coenzima FAD como cofactor. El papel del FAD en este proceso es producir una insaturación entre los carbonos alfa y beta del ácido.

Existen varias clases de enzimas "Acil-CoA-deshidrogenasas" ( 4 tipos ); una especifica para cada intervalo de longitud de cadena de ácido graso. Otra particularidad que tiene este sistema de deshidrogenasas, es que la coenzima FAD está fuertemente adherida a la enzima, de tal forma que, en este caso, la coenzima funciona como grupo prostético, es decir no se separa de la enzima. Así, después de retirar los electrones del sustrato, la coenzima cede éstos a otra portadora de electrones de estructura similar, llamada "flavoproteina transferidora de electrones".

7. 2

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 HIDRATACION DEL ÁCIDO GRASO INSATURADO

El doble enlace producido en la etapa anterior es hidratado por la enzima "enoil-CoA-hidratasa"; una enzima específica para este tipo de ácidos insaturados ( pro supuesto, cuando están activados por la coenzima A, es decir cuando están en forma de enoil-CoA). OXIDACION DEL HIDROXIACIDO HASTA CETOACIDO

El hidroxiacil-CoA es oxidado por medio de la enzima "3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa": En esta etapa la enzima especifica para este sustrato utiliza NAD+ como coenzima. El resultado de la oxidación ( una deshidrogenación ) es la formación de un grupo carbonilo ("ceto") en la posición beta . El compuesto obtenido se denomina "3-oxoacil-CoA" o también "cetoacil-CoA"-

DESCOMPOSICION DEL BETA-CETOACIDOEl Beta-cetoacil-CoA experimenta la ruptura del enlace carbono-

carbono, (2-3) por medio de la enzima "Acetil-CoA-acetiltransferasa", comunmente conocida como "Tiolasa" : En esta reacción la ruptura se logra mediante la participación de otra molécula de coenzima A, cuyo papel es capturar el residuo de ácido que resulta de la escisión. El residuo restante denominado "grupo acetilo" sigue anclado a la coenzima A que participó en las tres etapas anteriores y se constituye en el complejo denominado "Acetil-CoA" ; El "Acetil-CoA"es la "materia prima para el ciclo de Krebs.

(Ver las fórmulas de las reacciones en la siguiente página)

7. 3

R. Silva

Reacciones de beta-oxidación

7. 4

O

O

CoA SH

Ácido Graso

CH2 CR-CH2

ATP

AMP + PPi

Mg2+

O

CoACH3SC

O

O

O

CH2

Fp (Flavoproteína)

R CoACH2 SC

Acil-CoA

CH2R CoACH2 SC

Acil-CoA

Fp H2

CHR CoACH SC

Trans-enoil-CoA

O

OO

CoA SH

CHR CoACH2 SC

3-hidroxi-acil-CoA

CR CoACH2 SC

3-Ceto-acil-CoA

H2O

OH

NAD+

NADH + H+

O

CoAR SC

Acetil-CoA

+Acil-CoA

MembranaMitocondrial

TransportadorCarnitina

Acil-CoASIntetasa

Acil-CoAdeshidrogenasa

Enoil-CoAhidratasa

3-Hidroxi-acil-CoAdeshidrogenasa

Tiolasa

R. Silva

ESQUEMA

7. 5

Ácido Graso

Acil-CoASIntetasa

Acil-CoAÁcido Graso Activado

MembranaMitotocondrial

TransportadorCarnitina

Acil-CoA

Trans-enoil-CoA

Fp (Flavoproteína)

Fp H2

H2O

3-hidroxi-acil-CoANAD+

NADH + H+

3-Ceto-acil-CoACoA-SH

Acil-CoA + Acetil-CoA

Acil-CoAdeshidrogenasa

Enoil-CoAhidratasa

3-Hidroxi-acil-CoAdeshidrogenasa

Tiolasa

CICLODELA.CIITRICO

CO2

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INTEGRACION

7. 6

T.A.G

BETA-OXIDACION

CICLO DE

KREBSS

CETOGENESIS

CADENA RESPIRATORIA

FOSFORILACIONOXIDATIVA

AGL

Acil.CoA

ACETIL CoA

COLESTEROL

NADH,HFADH2

ATP

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REGULACIÓN DE -OXIDACIÓN

La estimulación de la oxidación de Ac grasos por carnitina se debe a la acción de la enzima, Carnitin – Acil – Transferasa (CATI) que cataliza la transferencia del grupo acilo desde su enlace con el CoASH (Acil-CoA) a un enlace con el grupo hidróxilo de la cernitina (Enlace Acil-carnitina) altamente energético y así formado atraviesa después la membrana mitocondrial interna y en la última etapa el grupo acilo es transferido al CoASH intramitocondrial por acción de un segundo tipo de Carnitín-Acil-Transferasa (CATII) localizado en la superficie interna de la membrana.

FÓRMULA GLOBALAcil – Carnitina + CoA Acil – CoA + Carnitina

ESQUEMA

RELACIONES CLÍNICAS

7. 7

Citosol

R - C O

SCoA

Acil-CoA

Carnitina

CoASH

Acil-Carnitina

MMI

CATI

CAT

I

R - C

O

O-Carnitina

CAT

II

CoASH

R - C

O

O-Carnitina

R - C O

SCoA

Matriz Mitocondrial

Carnitina

CATII

Acil-Carnitina

Acil-CoA

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DEFICIENCIA DE CARNITINA : Se da principalmente en recién nacidos prematuros, también en

pacientes con Aciduria. Se debe a que al no haber carnitina, que participa en la transferencia de ácidos grasos al interior de las mitocondrias, para su oxidación. Esto justifica que estos pacientes presenten debilidad muscular e intolerancia al ejercicio por su incapacidad para lograr suficiente cantidad de energía derivada de la B-oxidación, también contribuye al acumulo de aciltrigliceridos en los músculos de los pacientes

DEFICIENCIA DE CARNITINPALMITOILTRANSFERASA HEPÁTICA I:

Trastorno de la oxidación de ácidos grasos que conlleva a debilidad muscular recurrente, Mioglobinuria, Hipoglicemia y baja concentración plasmática de cuerpos cetónicos

VOMITO JAMAIQUINO:Causada por ingestión de frutas verdes, contiene la toxina Hipo

glicina que inactiva la Acil-CoA deshidrogenasa inhibiendo así la B-oxidación y causando Hipoglucamia.

7. 8