22/04/23 1

TRASTORNO BIPOLARTRASTORNO BIPOLARTRASTORNO BIPOLARTRASTORNO BIPOLAR

UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIAUNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIAUNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIAUNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIA

Dr. Luis FeijóoDr. Luis FeijóoDr. Luis FeijóoDr. Luis Feijóo

222/04/23 2

TRASTORNO BIPOLARTRASTORNO BIPOLAR• Grupo de desórdenes del estado de ánimo Grupo de desórdenes del estado de ánimo

por lo general gravespor lo general graves• Trastornos depresivos de larga evolución Trastornos depresivos de larga evolución

con episodios maníacos, hipomaníacos o con episodios maníacos, hipomaníacos o mixtosmixtos

• Cuadro clínico a lo largo de la vidaCuadro clínico a lo largo de la vida• Tratamiento a lo largo de la vidaTratamiento a lo largo de la vida

322/04/23 3

CLASIFICACION DE PREVALENCIA CLASIFICACION DE PREVALENCIA

Estudio ECA (Weisman, 1980) 0.8%Estudio ECA (Weisman, 1980) 0.8%

NCS (Kessler, 1984) NCS (Kessler, 1984) 1.6% 1.6%

USA (Lewinsohn, 1995) 5.7%USA (Lewinsohn, 1995) 5.7%

Suiza (Angst, 1998) 8.3% Suiza (Angst, 1998) 8.3% Suiza (Angst, 2002) 10.2%Suiza (Angst, 2002) 10.2%

4

DEMOGRAFIA DE TRASTORNOS DEMOGRAFIA DE TRASTORNOS BIPOLARESBIPOLARES

• Urbano Urbano rural rural

• Ninguna diferencia de género o étnicaNinguna diferencia de género o étnica

• Otro Otro > casado> casado

• Inicio promedio tempranoInicio promedio temprano

5

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Número de Pacientes

Menos de10

10-19años

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 y más

Edad de Inicio

EDAD DE INICIO

6

GENETICA BIPOLAR• Alta heredabilidad

Paciente con TB 75% de posibilidades de tener un pariente cercano con TB o DM

Parientes de primer grado : 25%

Ambos padres/Gemelos idénticos : 75-90%• Cromosomas

4, 12, 18, 21, X

7

DEPRESION UNIPOLAR vs. BIPOLAR

• Bipolar comienza más temprano

• Historia familiar

• Abuso de sustancia

• Distribución de género

822/04/23 8

ETIOPATOGENIAETIOPATOGENIA• Alteraciones de los sistemas endocrinosAlteraciones de los sistemas endocrinos H-P-A, H-P-T ( hipotiroidismo: ciclaje rápido y resistentes)

• Alteraciones a nivel de los neurotransmisoresAlteraciones a nivel de los neurotransmisores Dopamina, serotonina, norepinefrina, GABA, glutamato,

acetilcolina.

Neuropeptidos (endorfinas, somatostatina, vasopresina, oxitocina)

• Alteraciones a nivel de los segundos mensajerosAlteraciones a nivel de los segundos mensajeros Fosfatidilinositol, Ca+ + ( plaquetas y linfocitos) ( plaquetas y linfocitos)

9

• La neuroglia afecta a varios procesos:La neuroglia afecta a varios procesos:

• Almacenamiento y metabolismo de la glucosa • Absorción del glutamato• Regulación de potasio extracelular

Todos los cuales son cruciales para la actividad neuronal.

Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Oct 27;95 (22):13290-5 9789081 (P,S,E,B) Cited:6 Glial reduction in the subgenual prefrontal cortex in mood disorders. D Ongür, W C Drevets, J L Price

1022/04/23 10

Disminución de la disponibilidad de nutrientes y otros factores esenciales para la neuroprotección

Pérdida glial y neuronal

Disfunción Lóbulo frontal -Manejo de los estímulos -Modulación de los impulsos -Organización de respuestas apropiadas Lóbulo temporal -Hipocampo: Memoria -Amígdala : Impulsividad Regulación del humor

11

12

Características de la bipolaridadCaracterísticas de la bipolaridad• Episodios depresivos: Breves, recurrentes, atípicos, 25 años• Resistentes al tto. Antidepresivo• Antidepresivos : manía o hipomanía• Historia familiar: bipolar, abuso de

substancias, esquizofrenia• Personalidad hipertímica

• Estudios de linkage :Estudios de linkage : han identificado señales han identificado señales de importantes vínculos SZ – BPD en varias de importantes vínculos SZ – BPD en varias regiones cromosómicas ( 13q, 22q, 18 y 6q ) y regiones cromosómicas ( 13q, 22q, 18 y 6q ) y algunos de ellos claramente se superponen en algunos de ellos claramente se superponen en ambos trastornos. ambos trastornos. 

• Estudios de expresión :Estudios de expresión : apoyan la participación apoyan la participación de los mismos genes en SZ y la DBP ( DAOA , de los mismos genes en SZ y la DBP ( DAOA , DISC1, NRG1, COMT, GRK3 )DISC1, NRG1, COMT, GRK3 )

14

¿QUE ES EL TRASTORNO ¿QUE ES EL TRASTORNO BIPOLAR?BIPOLAR?

• Una enfermedad de toda la vida Una enfermedad de toda la vida que genera episodios maniacos que genera episodios maniacos y/o hipomaniacosy/o hipomaniacos

15

• Los síntomas depresivos predominan Los síntomas depresivos predominan sobre los síntomas sobre los síntomas maniacos/hipomaniacos y mixtosmaniacos/hipomaniacos y mixtos

Mitchell P. 5th International Conference on Bipolar Disorder. Pittsburg June 12-14, 2003Mitchell P. 5th International Conference on Bipolar Disorder. Pittsburg June 12-14, 2003

• Los pacientes bipolares pasan más días Los pacientes bipolares pasan más días de su enfermedad en la fase depresiva de su enfermedad en la fase depresiva que maníaca/hipomaníacaque maníaca/hipomaníaca

Judd LL,Akiskal HS,Schetter PJ et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:530-537Judd LL,Akiskal HS,Schetter PJ et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:530-537

16

TipTip

Se puede tener muchos episodios Se puede tener muchos episodios depresivos, pero solo depresivos, pero solo se requiere de se requiere de un episodio maníaco o hipomaníacoun episodio maníaco o hipomaníaco

para hacer el diagnóstico de para hacer el diagnóstico de depresión bipolar.depresión bipolar.

17

PRESENTACIONES DE LA MANIAPRESENTACIONES DE LA MANIA• ACTIVIDAD PSICOMOTORAACTIVIDAD PSICOMOTORA

Disminución de la necesidad de sueñoDisminución de la necesidad de sueño

HiperactividadHiperactividad

Gran energía y vitalidadGran energía y vitalidad

Exaltación de la libidoExaltación de la libido

Hiper comunicaciónHiper comunicación

Tono elevado Tono elevado

18

TipTip

El criterio maníaco más fiable y útil es la El criterio maníaco más fiable y útil es la reducción de la necesidad de reducción de la necesidad de

dormirdormir. Identifique primero ello durante . Identifique primero ello durante la entrevista, y luego, dentro de ese la entrevista, y luego, dentro de ese marco, evalúe el resto de síntomas marco, evalúe el resto de síntomas

relacionados con la manía.relacionados con la manía.

19

PRESENTACIONES DE LA MANIAPRESENTACIONES DE LA MANIA• AFECTOAFECTO Exaltación afectivaExaltación afectiva Aumento de la autoestimaAumento de la autoestima Sensación de omnipotenciaSensación de omnipotencia

Alegría exageradaAlegría exagerada Irritabilidad Irritabilidad Generosidad sin límitesGenerosidad sin límites ImprudenciaImprudencia

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PRESENTACIONES DE LA MANIAPRESENTACIONES DE LA MANIA• PENSAMIENTO, PERCEPCIONPENSAMIENTO, PERCEPCION Aceleración del pensamientoAceleración del pensamiento VerborreaVerborrea Poca autocríticaPoca autocrítica MegalomaníaMegalomanía Delusiones persecutorias , referencialesDelusiones persecutorias , referenciales Alucinaciones Alucinaciones Pobre concentraciónPobre concentración

21

SINTOMAS MANIACOS ESPECIFICOSSINTOMAS MANIACOS ESPECIFICOS

Necesidad disminuida de sueñoNecesidad disminuida de sueño

Estado de ánimo elevado o irritableEstado de ánimo elevado o irritable

Hiperactividad Hiperactividad

Distracción Distracción

22

TipTip

La diferencia clave entre la manía y la La diferencia clave entre la manía y la hipomanía es que hipomanía es que la manía se asocia con la manía se asocia con

una significativa disfunción social o una significativa disfunción social o laborallaboral ( gastos excesivos, indiscreciones ( gastos excesivos, indiscreciones

sexuales, conducción temeraria e sexuales, conducción temeraria e impulsividad), mientras que la hipomanía impulsividad), mientras que la hipomanía

no.no.

23

EPISODIOS MIXTOSEPISODIOS MIXTOS

• Depresión y manía combinadosDepresión y manía combinados

• Más probable en mujeresMás probable en mujeres

• Problema severoProblema severo

• Mayor hostilidad, agitación y deterioro Mayor hostilidad, agitación y deterioro cognoscitivocognoscitivo

2422/04/23 24

TRASTORNOS DEL ANIMO DSM-IV –TR (2000)TRASTORNOS DEL ANIMO DSM-IV –TR (2000)

• BipolarBipolar- Trastorno Bipolar I- Trastorno Bipolar II- Trastorno Ciclotímico- Bipolar NOS

• UnipolarUnipolar- Trastorno Depresivo Mayor- Trastorno Distímico- Trastorno Depresivo NOS

25

TipTip

Los ciclados rápidos son comunes en el Los ciclados rápidos son comunes en el

Trastorno Bipolar IITrastorno Bipolar II, ,

especialmente entre las especialmente entre las mujeresmujeres

2622/04/23 26

ESPECTRO BIPOLAR ESPECTRO BIPOLAR Akiskal H, 1999Akiskal H, 1999

• BP IBP I Manía Manía Depresión + Cuadros maníacosDepresión + Cuadros maníacos• BP I ½BP I ½ Hipomanía Prolongada Hipomanía ProlongadaDepresión + Hipomanía prolongadaDepresión + Hipomanía prolongada• BP IIBP II Hipomanía EspontáneaHipomanía EspontáneaDepresión + Hipomanía breveDepresión + Hipomanía breve

2722/04/23 27

• BP II ½BP II ½ Depresión CiclotímicaDepresión Ciclotímica Habitualmente mujeres con temperamento Habitualmente mujeres con temperamento

ciclotímico de base, ciclos muy rápidos ciclotímico de base, ciclos muy rápidos (inestabilidad afectiva)(inestabilidad afectiva)

• BP IIIBP III Hipomanía Asociada con ADHipomanía Asociada con AD Hipomanía inducida por antidepresivos y por Hipomanía inducida por antidepresivos y por

otros factores como la exposición al sol, otros factores como la exposición al sol, alteración del ritmo circadiano, privación del alteración del ritmo circadiano, privación del sueño, TEC. Trastorno distímico de base.sueño, TEC. Trastorno distímico de base.

2822/04/23 28

• BP III ½ Hipomanía estimulada por el OHBP III ½ Hipomanía estimulada por el OH

Bipolaridad enmascarada por el alcoholismo o Bipolaridad enmascarada por el alcoholismo o la drogadicción. Antecedentes familiares.la drogadicción. Antecedentes familiares.

• BP IVBP IV Depresión Hipertímica Depresión Hipertímica Varones de edad avanzada jubilados con Varones de edad avanzada jubilados con

temperamento hipertímico de base que desarrollan temperamento hipertímico de base que desarrollan episodios depresivos con agitación y gran episodios depresivos con agitación y gran impulsividadimpulsividad

2922/04/23 29

PREVALENCIAPREVALENCIA

Desorden Bipolar IDesorden Bipolar I 0.0% - 1.7% 0.0% - 1.7%

Desorden Bipolar IIDesorden Bipolar II 0.2% - 3.0% 0.2% - 3.0%

Espectro BipolarEspectro Bipolar 2.6% - 6.5% 2.6% - 6.5%

Angst J. The Emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect Disord. Angst J. The Emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect Disord. 1998;50:143-1511998;50:143-151

3022/04/23 30

INDICADORES DE POBRE

PRONOSTICO

• Características psicóticas

• Deterioro académico, ocupacional, social

• Abuso de sustancia

• Episodios mixtos

• Inicio después de los 65 años de edad

3122/04/23 31

• 80% a 90% de los pacientes bipolares tienen repeticiones múltiples

• La duración del intervalo libre de síntoma disminuye con la edad y el número de episodios anteriores

• Del 10% al 19% de los bipolares cometen suicidio. El riesgo es 15 veces mayor que en la población general. Las tasas son más altas que en la depresión unipolar.

3222/04/23 32

• Inicio tempranoInicio temprano

• Humor inestableHumor inestable

• Antecedentes familiaresAntecedentes familiares

33

TipTip

La hipomanía puede ser difícil de La hipomanía puede ser difícil de distinguir de la felicidad normal, sin distinguir de la felicidad normal, sin embargo, recuerde que los embargo, recuerde que los episodios episodios

repetidos sin una causa que los justifiquerepetidos sin una causa que los justifique usualmente reflejan un desorden del usualmente reflejan un desorden del

humor subyacentehumor subyacente

3422/04/23 34

COMORBILIDAD• La comorbilidad es muy frecuente en el desorden

bipolar

• El desorden bipolar “puro” es muy raro

• Desordenes de ansiedad 92.1%

• Consumo de substancias 71.0%

• Desordenes de conducta 59.4%

• Conducta antisocial 29.0%

Regier et al.1990; Robbins 1991; Kessler et al. NCS 1997

3522/04/23 35

Factores de Protección Factores de RiesgoFactores de Protección Factores de RiesgoMedicación profiláctica AlcoholMedicación profiláctica AlcoholAbstinencia de alcohol DrogadicciónAbstinencia de alcohol DrogadicciónAbstinencia de drogas recreativas AntidepresivosAbstinencia de drogas recreativas AntidepresivosSueño y vigilia regulares Trastornos del sueñoSueño y vigilia regulares Trastornos del sueñoFamilia Conflicto interpersonalFamilia Conflicto interpersonalAmigos Husos horariosAmigos Husos horariosPsicoterapia EstrésPsicoterapia Estrés

36

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial

TRASTORNO FRONTERIZO DE LA TRASTORNO FRONTERIZO DE LA PERSONALIDADPERSONALIDAD

• Cambios de ánimo relacionados con Cambios de ánimo relacionados con acontecimientos que evocan la vivencia de acontecimientos que evocan la vivencia de abandono y/o frustraciónabandono y/o frustración

• Menos frecuente la alteración del apetito y el Menos frecuente la alteración del apetito y el sueño sueño

• Ausencia de historia familiar de bipolaridadAusencia de historia familiar de bipolaridad

37

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial

EsquizofreniaEsquizofrenia

• Curso de la enfermedadCurso de la enfermedad

• Aplanamiento afectivoAplanamiento afectivo

• Transmisión y control del pensamientoTransmisión y control del pensamiento

• Ausencia de historia familiar de Ausencia de historia familiar de

bipolaridadbipolaridad

3822/04/23 38

POBLACIONES ESPECIALESPOBLACIONES ESPECIALES

• AdolescentesAdolescentes

• MaternidadMaternidad

• AncianosAncianos

• SecundariaSecundaria

3922/04/23 39

ADOLESCENTESADOLESCENTES• 1/3 de los pacientes bipolares se inician en la 1/3 de los pacientes bipolares se inician en la

adolescenciaadolescencia• < 18 años de edad: 20%< 18 años de edad: 20%• < 13 años de edad: 30%< 13 años de edad: 30%• Alta carga genéticaAlta carga genética• Varones > mujeres (sobretodo si el inicio es < 13)Varones > mujeres (sobretodo si el inicio es < 13)• Se inicia más a menudo con un episodio depresivoSe inicia más a menudo con un episodio depresivo

40

TipTip

Niños o adolescentes con depresiones Niños o adolescentes con depresiones resistentes al tratamiento pueden resistentes al tratamiento pueden

estar padeciendo un estar padeciendo un TB no reconocidoTB no reconocido y y deben explorarse.deben explorarse.

4122/04/23 41

ADOLESCENTESADOLESCENTES• El diagnóstico y tratamiento tempranos El diagnóstico y tratamiento tempranos

disminuye el impacto en el desarrollodisminuye el impacto en el desarrollo• Curso más pobreCurso más pobre• 10% - 60% de los bipolares son 10% - 60% de los bipolares son

diagnosticados en la infancia como diagnosticados en la infancia como trastorno de hiperactividad y déficit de la trastorno de hiperactividad y déficit de la atenciónatención

42

TipTip

Más que eufóricos, los niños bipolares han Más que eufóricos, los niños bipolares han sido descritos como propensos a sersido descritos como propensos a ser

irritables,irritables, con episodios prolongados de con episodios prolongados de rabia y agresividadrabia y agresividad

4322/04/23 43

MATERNIDADMATERNIDAD• Riesgos de tratamientoRiesgos de tratamiento

-Teratogenicidad (espina bífida, defectos -Teratogenicidad (espina bífida, defectos craneofaciales, hipoplasia digital), craneofaciales, hipoplasia digital), toxicidad neonatal, toxicidad maternatoxicidad neonatal, toxicidad materna

• Riesgos de la enfermedadRiesgos de la enfermedad- Suicidio, imprudencia, pobre nutrición, - Suicidio, imprudencia, pobre nutrición, privación del sueño, abuso de sustanciaprivación del sueño, abuso de sustancia

4422/04/23 44

ANCIANOSANCIANOS• 1% - 3% tienen un inicio tardío1% - 3% tienen un inicio tardío• La historia familiar es positiva con menos La historia familiar es positiva con menos

frecuenciafrecuencia• La manía secundaria es más comúnLa manía secundaria es más común• Ciclo rápidoCiclo rápido• Resistencia al tratamientoResistencia al tratamiento• Curso más pobreCurso más pobre• El suicidio es frecuenteEl suicidio es frecuente

4522/04/23 45

SECUNDARIASECUNDARIA

• Trastorno de ánimo inducido por Trastorno de ánimo inducido por sustanciassustancias:: - PCP, LSD, THC- PCP, LSD, THC

- Cortisol, tiroides - Cortisol, tiroides - Agonistas dopaminérgicos- Agonistas dopaminérgicos- Anticolinérgicos- Anticolinérgicos- Alcohol- Alcohol- Cocaína- Cocaína- Antidepresivos, ECT- Antidepresivos, ECT

46

TipTip

Los Los esteroidesesteroides son, probablemente la son, probablemente la clase de medicamentos que con mayor clase de medicamentos que con mayor

frecuencia se relacionan con cambios de frecuencia se relacionan con cambios de ánimo.ánimo.

4722/04/23 47

SECUNDARIASECUNDARIA• Trastorno de ánimo secundario a otra Trastorno de ánimo secundario a otra condición médica:condición médica:

- Epilepsia- Epilepsia - Periparto - Periparto

- Esclerosis múltiple- Esclerosis múltiple - SIDA - SIDA

- ACV- ACV - Influenza - Influenza

- Neo cerebral- Neo cerebral - Sífilis terciaria - Sífilis terciaria

- TEC- TEC

48

TipTip

Las condiciones médicas que Las condiciones médicas que frecuentemente están relacionadas con frecuentemente están relacionadas con

cambios del ánimo son las de orígen cambios del ánimo son las de orígen cardíaco, endocrinológico y neurológicocardíaco, endocrinológico y neurológico

4922/04/23 49

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

• Manía AgudaManía Aguda

- Haloperidol I.M- Haloperidol I.M

- Olanzapina I.M- Olanzapina I.M

- Ziprazidona I.M- Ziprazidona I.M

5022/04/23 50

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOEstabilizadores del HumorEstabilizadores del Humor

• LitioLitio-Tratamiento profiláctico del Desorden Bipolar-Tratamiento profiláctico del Desorden Bipolar-Tratamiento adyuvante con otros -Tratamiento adyuvante con otros estabilizadores del ánimoestabilizadores del ánimo-Comenzar con dosis bajas (300 mg. tid)-Comenzar con dosis bajas (300 mg. tid)-Titular hasta concentraciones en suero de -Titular hasta concentraciones en suero de 0.5 – 1.2 mEq/Lt 0.5 – 1.2 mEq/Lt

5122/04/23 51

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

Estabilizadores del HumorEstabilizadores del Humor• LitioLitio

Predictores del buen resultado con litio:Predictores del buen resultado con litio:

- Buena reacción anterior- Buena reacción anterior

- Manía pura- Manía pura

- Niveles en sangre > 0.8 mEq/Lt.- Niveles en sangre > 0.8 mEq/Lt.

- Relativamente pocos episodios- Relativamente pocos episodios

5222/04/23 52

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

Estabilizadores del HumorEstabilizadores del Humor• LitioLitio

Predictores de pobre resultado con litio:Predictores de pobre resultado con litio:

- Cuadro mixto, severo- Cuadro mixto, severo

- Abuso de sustancias- Abuso de sustancias

- Ciclo rápido- Ciclo rápido

- Intolerancia previa- Intolerancia previa

5322/04/23 53

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOEstabilizadores del HumorEstabilizadores del Humor

• LitioLitioEfectos secundarios:Efectos secundarios:- Tremor- Tremor - Pérdida del cabello- Pérdida del cabello- Trastornos GI- Trastornos GI - Acné- Acné- Poliuria/polidipsia- Poliuria/polidipsia - Edema- Edema- Aumento de peso- Aumento de peso - Psoriasis- Psoriasis- Sedación- Sedación - Hipotiroidismo- Hipotiroidismo

5422/04/23 54

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO Estabilizadores del HumorEstabilizadores del Humor

• Carbamazepina: 200 – 600 mg. Carbamazepina: 200 – 600 mg. (4-12 ug/ml)(4-12 ug/ml)• Divalproato de sodio: 750-1500 mg. Divalproato de sodio: 750-1500 mg. (45-125 ug/ml.)(45-125 ug/ml.)• Lamotrigina: 25-200 mg./díaLamotrigina: 25-200 mg./día• Oxcarbazepina: 600-2400 mg./día Oxcarbazepina: 600-2400 mg./día

J Clin Psychiatry. 2003 Aug;64(8):943-5

5522/04/23 55

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOAntipsicóticos atípicosAntipsicóticos atípicos

- Quetiapina 600 mg./día- Quetiapina 600 mg./día- Olanzapina 5-20 mg./día- Olanzapina 5-20 mg./día- Clozapina 200-400 mg./día- Clozapina 200-400 mg./día- Aripiprazol 15 –30 mg./día- Aripiprazol 15 –30 mg./día

- Ziprasidona 80-160 mg./día- Ziprasidona 80-160 mg./día

5622/04/23 56

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOMantenimientoMantenimiento

• Estabilizadores del humorEstabilizadores del humor• Antipsicóticos atípicosAntipsicóticos atípicos• Estabilizadores + AAEstabilizadores + AA

5722/04/23 57

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

• Reconocer que el curso de la enfermedad Reconocer que el curso de la enfermedad puede cambiar con el tiempopuede cambiar con el tiempo

• Aliviar los síntomas agudos y Aliviar los síntomas agudos y prevenir/reducir las repeticionesprevenir/reducir las repeticiones

• Evaluar y tratar condiciones comórbidasEvaluar y tratar condiciones comórbidas

• Máxima adherencia terapéuticaMáxima adherencia terapéutica

22/04/23 58