011c dioxinas opsr (1).pptx
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POPs
Docena sucia
Dibenzodioxinas y dibenzofuranos policlorados
dioxina
Formación de dioxinas
• Incineración y combustión• Industria química• Papeleras - Depuración aguas
Las PCDD y los PCDF no tienen interés industrial como tales y por ello nunca han sido sintetizados de forma intencionada, salvo a escala de laboratorio con fines científicos y/o analíticos. En el ámbito industrial son producidos como elementos de desecho a partir de diversos procesos químicos y de combustión.
DIOXINAS en la Industria
Constituyen desechos
Efectos de las dioxinas
• Cloracné (H y C)*• Letalidad• Atrofia del timo• Pérdida de peso• Supresión del
sistema inmune
• Toxicidad reproductiva y del desarrollo
• Porfiria/hepatotoxicidad• Modulación de la
carcinogenicidad• Disruptor endocrino
Dependen mucho de especie, cepa, edad y sexo, tejido u órgano blanco
*H y C: seres humanos y conejos
TCDD
Vida media en el organismo
7,5 años humanos
20 días rata
12 días ratón
Cobayo 90 días
Vida media
IARC y Dioxina
IARC (Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer)
El cáncer producido por la dioxina se debería a su acción a través del receptor Ah
IARC (1997) reúne varios argumentos y evidencias y asigna a la dioxina la categoría de carcinógeno en seres humanos
209 isómeros
PCBs: Bifenilos policlorados
Aparecieron como productos comerciales(luego se restringió su uso)
209 isómeros posibles
PCBs
Los PCBs se han usado en gran escala como agentes dieléctricos, fluidos hidráulicos.
Nombres comerciales; Aroclores, muchos otros
PCB y riesgos para la salud
De estudios epidemiológicos dietarios los PCBs se han asociado con:
• Inmunotoxicidad
• Efectos neuroconductuales
• Peso reducido al nacer y cáncer
• Para IARC (1987) y USEPA (1997) PCBs son carcinógenos humanos probables
En la industria: cloracné, dolores de cabeza, vértigo,depresión, nerviosismo y fatiga
CGL-espectrometría de masas
FORMACIÓN Y FUENTES DE LAS DIOXINAS: LAS DIOXINAS Y LA INDUSTRIA DEL CLORO
FORMACIÓN Y FUENTES DE LAS DIOXINAS: LAS DIOXINAS Y LA INDUSTRIA DEL CLORO
FORMACIÓN Y FUENTES DE LAS DIOXINAS: LAS DIOXINAS Y LA INDUSTRIA DEL CLORO
FORMACIÓN Y FUENTES DE LAS DIOXINAS: LAS DIOXINAS Y LA INDUSTRIA DEL CLORO
LAS ESTRUCTURAS QUÍMICAS AROMÁTICAS BÁSICAS QUE PUEDEN CONVERTIRSE EN LOS
ISOSMEROS APROXIMADOS DE TCDD SOBRE LA HALOGENACIÓN LATERAL.
MECANISMO DE LA TOXICIDAD DE DIOXINA• Descubrimientos recientes en el área de la toxicidad de dioxinas han
conducido a un importante esfuerzo para evaluar su riesgo. 2.3.7.8 Tetrachlorodibenzo-p-dioxina (TCDD), comúnmente conocida
como la "dioxina", es el miembro más tóxico de una clase de compuestos químicos relacionados incluyendo el caso dibenzo-p-dioxinas, dibenzofuranos policlorados, naftalenos, azo - y metilazoximetilo-bencenos, cuya toxicidad puede ser expresada como equivalencias fraccionales de TCDD.
• Estos productos químicos ejercen sus efectos mediante la interacción
con una proteína intracelular específica, la Ah receptor. Mientras que no es necesario enlace al receptor, no es suficiente provocar una cadena de acontecimientos que condujeron a varios efectos de inducción, inmunotoxicidad, reproductivo y endocrino incluyendo respuestas de enzimas, teratogenicidad, Cloracné, promoción tumoral, etc..
•
FIGURA N° 1: Caricatura para el mecanismo de la acción de TCDD y productos químicos relacionados. Abreviaciones: L, ligando; R, receptor; hsp, calienta choque a proteína; *, activación.Como cualquier tipo de la hormona que actúa como un segundo mensajero en la celda, acción de TCDD pueden ser inimaginados como suponiendo tres pasos separados: a) reconocimiento de la señal; b) transduction de la señal; y la c ) la respuesta.
Figura 3. El mecanismo posible de la especificidad de gen
• Dosis bajas que causan letalidad en cierta especie animal tal como el conejillo de Indias (muerte por una pérdida severa de la masa corporal, llame el síndrome devastador). No letal, pero altamente tóxico. Pueden resultar también en el desgaste severo , atrofia de los tejidos linfoides, tal como el timo y bazo, y de las pruebas ocurrir a dosis agudamente tóxicas en los animales adultos.
• Los cambios hiperplásticos y/o metaplásticos son también característicos de ciertos tejidos epiteliales. El hígado es un órgano de objetivo de dioxina en muchas especie.
• Dosis más altas. Necrosis y cambios grasientos. Cloracne
RESPUESTAS BIOLÓGICAS A TCDD• Induce anormalidades estructurales
principales siguiendo la exposición prenatal sólo en el ratón donde causa hidronefrosis y fisura palatina a dosis que no son tóxicas festejar o maternalmente. Los estudios recientes han demostrado que en la exposición de utero al cachorro de rata masculino en desarrollo lleva a de masculinización persistente -- tion y afeminación.
• Carcinogenicidad El TCDD ha sido examinada en 17 estudios en los animales de laboratorio Todos estos estudios demostraron que la dioxina es un carcinógeno animal positivo en la rata, ratón, y hámster. Causa tumores a los sitios múltiples en ambos sexos. Además, estudios recientes con el pescado han demostrado que dioxina es un carcinógeno mulltiple.
Resultados: Toxicidad aguda
Especie LDcfl, mg / kg. poConejillo de Indias 0.6—2.5
Piel de visón 4
Rata 22-320
Mono <70
Conejo 115-275
Ratón 114-280
Perro >100- <3000
Hámster 1150-5000
• Dioxina y compuestos relacionados causan una displasia ectodérmica generalizada y resultante en alteraciones en los dientes y uñas en ambos humanos y monos, así como efectos en el acto de los ratones pelado.
CLORACNE: sello de toxicidadEsta es una forma severa del acné cístico suponiendo ambos hiperplástico y hiperqueratósico cambia en la piel, así como pigmentación alterada.(hombre, monos, ratones de pelado, y conejos)
RESPUESTAS BIOLÓGICAS A TCDD
METODO DE EVALUACION DE RIESGO DE LA OMS Y DEL MINISTERIO DE SALUD Y BIENESTAR SOCIAL DE CANADA
Mecanismos de acción
TCDD se une al receptor Ah, el cual es miembro de una familia de proteínas regulatorias que actúan a nivel genéticofavoreciendo caminos de señalización que dan respuestas adaptativas, hiperplasia e hipertrofia, bloqueo de la apoptosis
Dioxina y receptor Ah
El receptor Ah es importante para muchas de las respuestas tóxicas
TCDD es promotor de cáncer. El mecanismo sería a través de su interacción con AhR
Inducción de enzimas de biotransformación
Al inducirse enzimas de biotransformación se forman metabolitos del benzopireno reactivos con el ADN
Favorece CáncerIniciador
Metabolitos reactivos
Las dioxinas se ordenaron de acuerdo con su toxicidad
Primero según su afinidad por el receptor Ah
Posteriormente teniendo en cuenta efectos tóxicos
Toxicidad relativa para mamíferos
El factor de equivalencia tóxica (TEF) es un número que representa la potencia tóxica de un compuesto particular para inducir efectos mediados por AhR en relación con los de la sustancia de referencia que es la TCDD. El TEF de la TCDD es 1,0. Se usa en la evaluación de riesgos
TEF
TEF y TEQ
Multiplicando los TEF por las respectivas concentraciones se obtienen los equivalentes de toxicidad TEQs
TEQs de Mezclas
El factor de equivalencia tóxica (TEF) es un número que representa la potencia tóxica de un compuesto particular para inducir efectos mediados por AhR, en relación con TCDD. El TEF de la TCDD es 1,0
TEF: PCDD y PCDF
Se han elaborado TEQ sólo para los 17 compuestos con sustituyentes en las posiciones 2,3,7 y 8. Para todos los otros compuestos los factores de equivalencia se consideran cero.
TEF: PCBs
El sistema TEF se extendió a los PCBs que producen efectos similares a las dioxinas
Son los que no tienen sustituyentes en orto o los que tienen un solo sustituyente en orto (PCBs “coplanares”)
Dioxinas y alimentos
TDI (ingesta diaria tolerable)
1- 4 pg TEQ /kg peso corporal y día
En evaluaciones efectuadas entre 1985 y 2001 varias agencias y organizaciones científicas han concluido que la dosis de:
con alta probabilidad no produce efectos adversos para la salud. Esto se refiere a puntos finales tanto carcinogénicos como no carcinogénicos
Efectos en seres humanos
A las más bajas concentraciones se observan efectos en la reproducción y en el desarrrollo y estos efectos se tuvieron en cuenta para obtener los TDI (ingesta diaria tolerable)
La reciente contaminación con dioxinas en pollos procedentes de determinadas
granjas de Bélgica, que habían sido alimentados con piensos adulterados con grasas de origen industrial que contenían
dioxinas, ha vuelto a poner de relieve este grupo de sustancias,
DIOXINAS EN POLLOS
Acciones Prohibiciones de consumoHabilitación de laboratorios capacitados para el análisis de muestras Previsiones para el futuro
Presencia de PCBs “no-coplanares”
• Adición de un sustituyente en orto aumenta la “actividad distinta de dioxina”.
• Varios congéneres de este grupo son prevalentes tanto en PCBs comerciales como en muestras ambientales.
• Algunos de ellos (PCBs 105, 118, 156) se pueden encontrar en suero y tejido adiposo en niveles de hasta 3 órdenes de magnitud superiores que los PCBs “coplanares”, PCDDs y PCDFs
• Hay PCBs no coplanares “neurotóxicos”.
PCBs
Similares a dioxinas (coplanares)
No similares a dioxinas –no-coplanares– (semejanza con fenobarbital)
Mixtos
Inducen CYP 1A
Inducen CYP 2B1 y 2B2
PCBs e inducción de CYP P450
PCBs no coplanares y tumores
Algunos de los PCBs no semejantes a las dioxinas son persistentes en el organismo, actúan sobre un receptor (CAR), inducen CYPs de la familia 2B y a semejanza del fenobarbital son también potentes inductores de tumores
Actualmente existe evidencias que diferentes clases de contaminantes con diferentes modos de acción (ej dioxinas y algunos PCBs, o PCBs “coplanares” y “no-coplanares”) no dan una respuesta aditiva
Son aditivas las respuestas???
POPs
Soluciones propuestas a nivel mundial
Se consideran desechos de PCBs en los siguientes casos:
• Todas las mezclas y desechos o basuras que contienen más de 50 ppm en peso de PCB,
• Cualquier objeto que conteniendo PCB y debido a su interacción física o química con otro objeto produjera contaminación por encima de los 50 ppm (en peso),
• Cualquier recipiente vacío sospechoso de haber contenido, previamente, PCB en concentraciones iguales o mayores a 50 ppm.
Desechos de PCBs
El receptor de aril hidrocarburos (AHR o AHR) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen AHR. El receptor de aril hidrocarburos es un factor de transcripción activados por ligando implicado en la regulación de las respuestas biológicas a Planar hidrocarburos aromáticos. Este receptor se ha demostrado que regulan las enzimas que metabolizan xenobióticos-tales como citocromo P450.El receptor de aril hidrocarburos es un miembro de la familia de factores básicos de transcripción hélice-bucle-hélice. AHR une varios ligandos exógenos como los flavonoides de plantas naturales, polifenoles e indoles, así como los hidrocarburos aromáticos policíclicos sintéticos y compuestos similares a las dioxinas. Ahr es un factor de transcripción citosólica que es normalmente inactiva, con destino a varios co-chaperonas. Tras la unión del ligando a productos químicos tales como 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), los acompañantes se disocian dando lugar a Ahr translocación en el núcleo y dimerizing con ARNT (AHR translocador nuclear), dando lugar a cambios en la transcripción de genes
Ahr ligandos han sido generalmente clasificados en dos categorías , sintético o de origen natural . Los primeros ligandos para ser descubiertos eran sintéticas y los miembros de los hidrocarburos aromáticos halogenados ( Policlorodibenzodioxina , dibenzofuranos y bifenilos ) y los hidrocarburos aromáticos policíclicos ( 3 - metilcolantreno , benzo ( a) pireno , benzanthracenes y benzoflavones ). [ 8 ] [ 9 ] Sin embargo , el trabajo reciente se ha centrado en compuestos de origen natural con la esperanza de identificar un ligando endógeno .Compuestos naturales que han sido identificados como ligandos de Ahr incluyen derivados de triptófano , tales como tinte de índigo y indirubina , [ 10 ] tetrapirroles tales como bilirrubina , [ 11 ] el ácido araquidónico metabolitos de la lipoxina A4 y prostaglandina G , [ 12 ] modificados de baja densidad lipoproteína [ 13 ] y varios carotenoides de la dieta . [ 9 ] un supuesto hecho en la búsqueda de un ligando endógeno es que el ligando será un agonista del receptor . Sin embargo , el trabajo de Savouret et al. ha mostrado que esto puede no ser el caso , ya que sus hallazgos demuestran que 7 - cetocolesterol inhibe eficazmente la transducción de señales Ahr
Ahr Signaling Pathway - Denison MS, Nagy SR (2003). "La activación del receptor de aril hidrocarburos por estructuralmente diversos productos químicos exógenos y endógenos". Annu. Rev. Pharmacol. Toxicology. 43: 309-34. * Reproducido, con autorización, de la Revisión Anual de Farmacología y Toxicología, Volumen 43 (c) 2003 por exámenes anuales.
Figure 1: Proposed mechanisms of crosstalk between AhR and ER signaling pathwaysAhR has been reported to inhibit ER activity through a combination of several different mechanisms: direct inhibition by the activated AhR/ARNT heterodimer through binding to inhibitory XRE (iXRE) present in ER target genes; squelching of shared coactivators, including ARNT; synthesis of an unknown inhibitory protein; increased proteasomal degradation of ER; and altered estrogen synthesis/metabolism through increase in aromatase, cytochromeP450 1A1 and 1B1 expression. Modified from Safe and Wormke, 2003
Los efectos tóxicos de las dioxinas se miden en equivalencias fraccionarias de TCDD ( 2,3,7,8 - tetraclorodibenzo - p-dioxina ) , el miembro más tóxico y mejor estudiado de su clase (véase la TCDD para una descripción más detallada del mecanismo ) . La toxicidad está mediada a través de la interacción con una proteína específica intracelular , receptor de hidrocarburo de arilo ( AH ) , un promotor de la transcripción , que afecta a un número de otras proteínas reguladoras . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Este receptor es un factor de transcripción que es implicados en la expresión de muchos genes . TCDD la unión al receptor AH induce la clase citocromo P450 1A de enzimas que funcionan para descomponer compuestos tóxicos , por ejemplo , hidrocarburos policíclicos carcinógenos tales como benzo ( a) pireno . [ 8 ]
Mecanismo de la toxicidadMientras que la afinidad de las dioxinas y tóxicos industriales relacionados con este receptor no puede explicar completamente todos sus efectos tóxicos, incluyendo la inmunotoxicidad , efectos endocrinos y promoción tumoral, respuestas tóxicas parecen ser típicamente dependiente de la dosis dentro de ciertos rangos de concentración . Una relación dosis-respuesta multifásica también se ha informado , lo que lleva a la incertidumbre y el debate sobre el verdadero papel de las dioxinas en las tasas de cáncer . [ 9 ]El actuar como perturbadores endocrinos de dioxinas se cree que ocurre en función de aguas abajo de la activación del receptor AH , con el estado de la tiroides , en particular, siendo un marcador sensible de la exposición. Es importante tener en cuenta que la TCDD , junto con los demás PCDD , PCDF y PCB coplanares similares a las dioxinas no son agonistas directos o antagonistas de hormonas , y no son activos en ensayos que pantalla directamente para estas actividades , tales como ER- CALUX y AR- CALUX . Estos compuestos Tampoco se han demostrado tener actividad mutagénica o genotóxica directa. [ 10 ] Su acción principal en causar el cáncer es la promoción del cáncer . Una mezcla de PCBs como Aroclor puede contener compuestos de PCB que se conocen agonistas de estrógenos , pero por otra parte no están clasificados como similares a las dioxinas en términos de toxicidad . Efectos mutagénicos han sido establecidas para algunos productos químicos clorados inferiores , tales como 3 - chlorodibenzofuran , que no es ni permanente ni un agonista del receptor AH
Toxicidad en los animales [ editar]Los síntomas al parecer, relacionados con la toxicidad de la dioxina en los estudios en animales están muy amplio alcance , tanto en el ámbito de los sistemas biológicos afectados y en el rango de la dosis necesaria para que éstos cerca . [ 2 ] [ 3 ] Los efectos agudos de alta dosis única la exposición a dioxinas incluyen el síndrome de desgaste , y por lo general una muerte retardada del animal en 1 a 6 semanas. [ 7 ] Por el momento se han realizado la mayoría de los estudios de toxicidad utilizando 2,3,7,8- tetraclorodibenzo -p -dioxina .La DL50 de TCDD varía enormemente entre las especies e incluso cepas de la misma especie , con la disparidad más notable entre las especies aparentemente similares de hamster y cuy . La DL50 oral para los conejillos de indias es tan bajo como 0,5 a 2 mg / kg de peso corporal , mientras que la DL50 oral para hamsters puede ser tan alta como de 1 a 5 mg / kg de peso corporal . [ 3 ] Incluso entre las diferentes cepas de ratón o rata allí puede ser diez veces a mil veces las diferencias en la toxicidad aguda . [ 3 ] Muchos hallazgos patológicos se observan en el hígado , timo y otros órganos .Algunas exposiciones crónicas y sub - crónicos pueden ser perjudiciales a niveles mucho más bajos , sobre todo en determinadas etapas de desarrollo incluyendo fetal, neonatal y etapas pubescentes . [ 12 ] Los efectos del desarrollo bien establecidos son el paladar hendido , hidronefrosis, alteraciones en el desarrollo de los dientes y el desarrollo sexual , así como efectos endocrinos
Toxicidad humana [ editar]Las dioxinas se han considerado altamente tóxico y capaz de causar problemas reproductivos y de desarrollo , dañar el sistema inmune , interferir con las hormonas y también causar cáncer . [ 13 ] Esto se basa en estudios en animales . El mejor resultado es cloracné . [ 2 ] Incluso en los envenenamientos con grandes dosis de TCDD , los únicos efectos persistentes después del malestar inicial han sido cloracné y la amenorrea . [ 14 ] [ 15 ] en lugares de trabajo muchos de los síntomas se han visto, pero las exposiciones tienen siempre ha sido a una multitud de productos químicos con inclusión de clorofenoles , herbicidas de ácido clorofenoxi , y disolventes . Por lo tanto la prueba de dioxinas como factores causales ha sido difícil . [ 16 ] Los efectos sospechosos en adultos son daños en el hígado , y alteraciones en el metabolismo del grupo hemo , niveles de lípidos séricos , funciones de la tiroides , así como la diabetes y efectos inmunológicos . [ 16 ]En línea con los estudios en animales , los efectos del desarrollo pueden ser mucho más importantes que los efectos en los adultos. Estos incluyen alteraciones del desarrollo de los dientes , [ 17] y del desarrollo sexual. [ 18 ] Un ejemplo de la variación en las respuestas se ve claramente en un estudio después de la catástrofe de Seveso lo que indica que el conteo de espermatozoides y la motilidad se vieron afectados de manera diferente en los hombres expuestos , dependiendo de si fueron expuestos antes, durante o después de la pubertad . [ 19 ]La exposición intrauterina a las dioxinas y compuestos similares a las dioxinas como una toxina ambiental en el embarazo tiene efectos sutiles en el niño más adelante en la vida que incluyen cambios en la función hepática , niveles de la hormona tiroidea , niveles de glóbulos blancos y disminución del rendimiento en pruebas de aprendizaje y la inteligencia. [ 20 ]
Carcinogenicidad [ editar]Las dioxinas son sustancias cancerígenas en ensayos sobre animales bien establecidos, aunque la función mecánica exacta no está clara. Las dioxinas no son mutagénicos o genotóxicos. La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos ha clasificado las dioxinas , y la mezcla de sustancias asociadas a fuentes de toxicidad de las dioxinas como " probable carcinógeno humano " . [ 21 ] La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer ha clasificado la TCDD como carcinógeno humano (clase 1 ) sobre la base de clara carcinogénesis en animales y datos limitados en humanos , pero no era capaz de clasificar otros dioxinas . [ 22 ] se cree que la presencia de dioxina puede acelerar la formación de tumores y afectar negativamente a los mecanismos normales para inhibir el crecimiento del tumor , sin realidad instigar el evento carcinogénico. [ 10 ]Al igual que con todos los puntos finales tóxicos de la dioxina , una clara relación dosis-respuesta es muy difícil de establecer. Después de las exposiciones laborales accidentales o altas existen pruebas sobre carcinogenicidad en seres humanos . [ 23 ] [ 24 ] Hay mucha controversia sobre todo en el riesgo de cáncer en los bajos niveles de población de las dioxinas. [ 9 ] [ 23 ] [ 25 ] Entre los pescadores con altas concentraciones de dioxinas en sus cuerpos , las muertes por cáncer se redujeron en lugar de aumentar . [ 26 ] también se han propuesto algunos investigadores que la dioxina induce la progresión del cáncer a través de una vía mitocondrial muy diferentes. [ 27 ]
Dioxinas y PCBs
“Mecanismos de acción y aspectos regulatorios”
Eva Kesten
Toxicología y Química Legal
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
Congreso Tiaft 2005