06/11/2014

ÇOCUK NÖROLOJİ BİLİM DALIOLGU SUNUMU

Dr. Emek Uyur Yalçın

Olgu 1• 4 yaş 8/12 aylık erkek hasta• Şikayeti: Nöbet geçirme• Öyküsü: 1.5 yaşında nöbetleri başlayan hasta, tarafımızdan dirençli

epilepsi tanısı ile takipli.• Özgeçmişi: • Prenatal takibinde özellik yok.• Natal: Term AGA (3680 gram) olarak C/S ile doğmuş.• Postnatal : Doğar doğmaz ağlamış, siyanozu olmamış, hipoglisemi

yaşamamış, YD sarılığı nedeni ile 2 gün FT almış.• Nöromotor gelişimi: Baş tutma: 2 ay Desteksiz oturma: 7 ay Dil gelişimi: kelime: 15 ay cümle kurma: 3 yaş Yürüme :15 ay• Soygeçmiş: • Akraba evliliği yok, babada FK ve kuzende epilepsi öyküsü mevcut.

Olgu 1• FM: Gövdede beş adet hipopigmente leke• EKO: Normal• Göz muayenesi: Normal• Üriner USG: Her iki böbrekte anjiyomiyolipom ile uyumlu

çok sayıda hiperekojen lezyonlar• Kranyal MRG: • Bilateral frontal, oksipital, parietal ve temporal loblarda

kortikal -subkortikal alanda ve derin beyaz cevherde kortikal tuberler ile uyumlu T2 hiperintens lezyonlar

• Bilateral lateral ventriküllerde subependimal nodüllere ait T2 hiperintens kontrast tutan lezyonlar

Olgu 1

Olgu 1

Patolojik Bulgular:

• Vücutta hipopigmente lekeler (5 adet)• Dirençli epilepsi• Kognitif sorunlar, dil gelişiminde gerilik• Her iki böbrekte anjiyomiyolipomla uyumlu

kitleler• Kranyal görüntülemede yaygın kortikal

tuberler ve subependimal nodüller

•Ön tanı?

İzlemde;

• Takipte hastanın sol fokal tonik nöbetleri belirgin artış gösterdi (günde 30-40 kez).

• Sol hemiparezi gelişti, kognitif sorunlar ortaya çıktı.

• EEG’lerinde; yaygın organizasyon bozukluğu zemininde sağ fronto-temporal ve sol frontal bölgelerde oldukça aktif epileptiform anomali saptandı.

Kranyal PET:

• En belirgini sol frontal lobda olmak üzere her iki frontal, parietal ve temporal loblarda MRG'de tanımlanan T2 hiperintens lezyonlar ile uyumlu hipometabolik alanlar

İktal SPECT:•MRG' de tanımlanan tuberlere uyan alanlarda hipoaktif görünüm izlendi.

•Epileptik odak ile uyumlu bulgu saptanmadı.

Aldığı tedavi:• VGB• VGB + KBZ• VGB + KBZ + LEV• VPA + LEV• OXKBZ*• VGB + LEV• VGB + KBZ + TPM• KLNZPM• KLBZM

Olgu 1• Almakta olduğu tedavi: Karbamazepin Levetirasetam Sirolimus (1mg/m2/gün, 1 yıldır)

• Bu tedavi altındaki nöbet sıklığı: 3-4 ayda bir (enfeksiyon sırasında)• Son EEG’si: Hafif ve yaygın organizasyon bozukluğu

• Denver testi: Kişisel-sosyal: 4 yaş İnce motor: 4 yaş Dil: 3 yaş 6/12 ay Kaba motor:3 yaş 9/12 ay

• Özel eğitim ve FTR desteği almaya devam ediyor.

Tuberoz Skleroz Kompleksi (TSK)• Bouneville hastalığı• Beyin, böbrek, kalp, göz, akciğer ve deri tutulumu ile

seyreden multisistemik nörokutanöz bir genetik hastalıktır.

• TSK, sırasıyla hamartin ve tuberin proteinlerini kodlayan TSC1 ve TSC2 genlerinde oluşan mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar.

• Bu proteinler hücre büyümesini ve çeşitlenmesini kontrol eder, ayrıca tümör büyümesini engeller.

• Görülme sıklığı: 1/5000-10000• %80 de novo mutasyon, %20 OD kalıtım söz konusu.• Hastalığın şiddeti, aynı aile bireyleri arasında bile

farklılık gösterebilmekte (somatik mozaisizm)

TSK Tanı Kriterleri:• Major Kriterler:Fasyal anjiyofibromlar veya alında fibröz plak ‘Shagreen patch’ (konnektif doku nevusu)Üç veya daha fazla hipomelanotik makülNon-travmatik ungual veya periungual fibromLenfanjiyoleiyomiyolipomRenal anjiyomiyolipomKardiyak rabdomiyomÇoklu retinal nodüler hamartomGlionöronal hamartom (kortikal tuber)Subependimal nodül (SEN)Subependimal dev hücreli astrositom (SEGA)

TSK Tanı Kriterleri:• Minör Kriterler:Konfeti cilt lezyonları (çoklu 1-2 mm çapında

hipomelanotik makülGingival fibromDental enamelde ‘pitting’Hamartomatöz rektal polipÇoklu renal kistNon-renal hamartomlarKemik kistleriRetinal akromik yamaSerebral ak maddede radyal migrasyon çizgisi

• Kesin tanı: 2 major kriter (kadınlarda sadece renal anjiyomiyolipom ve pulmoner lenfanjiyomiyomatozis) veya 1 major ve 2 minör kriter

• Olası tanı: 1 major ve 1 minör kriter• Muhtemel tanı: Sadece 1 major veya 2 veya

daha fazla minör kriter (major olmadan)

TSK/mTOR (mammalian target of rapamisin) ilişkisi

• TSC olgularının %90’ında epilepsi mevcut.• Bu olguların ise, 2/3’ünde dirençli epilepsi söz konusu.• Tüberoskleroz kompleksinde mental gelişim çoğunlukla

olumsuz olarak etkilenmekte ve bilişsel gerilik %50-55 oranında bildirilmekte.

• Otizm, TSK hastalarında %20-50 oranında görülmekte.• mTOR (mammalian target of rapamisin); hücre

büyümesi, proliferasyonu ve hücrelerin hayatta kalmasında anahtar rol oynayan bir protein kinaz.

• TSC1 ve TSC2 tümör supresör genlerdeki mutasyon, mTOR yolağında inhibisyonun ortadan kalkmasına ve hiper-aktivasyona neden olmakta.

mTOR inhibitörleri (sirolimus, everolimus)

• mTOR inhibitörleri ise; kayıp/eksik olan inhibitör sinyali sağlayarak, etki göstermektedir.

• TSC olgularında nöbet kontrolünü sağlamada etkili (Wong, 2010; Krueger ve ark., 2013; Cardamone ve ark., 2014).

• SEGA, anjiyomiyolipom boyutlarında küçülme sağlamakta (Bissler ve ark., 2013; Franz ve ark., 2013; Krueger ve ark., 2013; Miller ve ark.,2014)

• Ancak etkisi kalıcı değil, kullanıldığı sürece etkili!

• Sirolimus:• Doz: Yükleme dozu yok, 1 mg/m²/gün• Hedef kan düzeyi: 4-10 ng/mL• Yan etki: Bulantı, kusma, diyare, gingivit, stomatit,

dislipidemi, anemi, trombositopeni, nötropeni• Everolimus:• Doz: VYA≤1.2 m²:2.5 mg, VYA:1.3-2.1 m²: 5 mg,

VYA 2.2 m2:7.5 mg• Hedef kan düzeyi: 5-15 ng/mL

Öneriler:

• İmmunosupresyon, lenfoma ve özellikle ciltte diğer malign oluşumların gelişim riskini artırabilir.

• Bu nedenle sirolimus kullanan hastalar, güneş ışığı ve UV ışığına karşı korunmak için koruyucu kıyafetler giymeli ve yüksek koruma faktörü taşıyan güneş kremleri kullanmalıdırlar.

• mTOR inhibitörleri ile tedaviye başlamadan önce, çocuklarda aşı programları gözden geçirilmeli ve eksik aşılar (özellikle canlı) tamamlanmalıdır.

Olgu 2• 11 yaşında erkek hasta• Şikayeti: Nöbet geçirme

• Öyküsü: 1 yaşında nöbetleri başlayan hasta, tuberoz skleroz ve epilepsi tanısı farklı bir merkezden takipli. Valproat ile nöbet kontrolü sağlanmış olan hasta, artan fasyal anjiyofibromlar nedeni ile başvurdu.

• Özgeçmişi: • Prenatal takibinde, gebeliğin 7. ayında rabdomyom saptanmış.• Natal: Term AGA (3250 gram) olarak C/S ile doğmuş.• Postnatal : Adaptasyon sorunu olmamış.• Nöromotor gelişim basamaklarını yaşına uygun olarak tamamlamış.

• Soygeçmiş: • Akraba evliliği yok, ailede epilepsi ve benzer hastalık öyküsü yok.

Olgu 2

• FM: Fasyal anjiyofibromlar, ‘shagreen patch’• EKO: Normal• Üriner USG: Her iki böbrekte anjiyomyolipom ile

uyumlu çok sayıda hiperekojen lezyonlar• Göz muayenesi: Normal• Kranyal MRG: • Bilateral yaygın kortikal tüberler• Bilateral bazıları kalsifiye subependimal nodüller;

(solda izlenen subependimal nodül kontrast tutmakta)• EEG: Normal

Olgu 2

Olgu 2

Patolojik bulgular:

• Prenatal dönemde saptanmış olan kardiyak rabdomyom

• Fasyal anjiyofibromlar, ‘shagreen patch’ lekesi• Her iki böbrekte anjiyomiyolipomlar• Kranyal görüntülemede kortikal tuberler ve

subependimal nodüller• Epilepsi varlığı

• Aldığı tedavi: • Sodyum valproat (3.5 yıldır nöbetsiz)• Topikal sirolimus (6 ay)

• 5. sınıfa gidiyor, okul başarısı iyi.

• Fasyal anjiyofibromlar; yüz görünümünde yarattığı disfigürasyon nedeni ile olgularda psikolojik sorunlara yol açmakta.

• Sistemik tedavinin olası yan etkilerinden arınmış bir tedavi ihtiyacı Topikal sirolimus

• Sirolimus; VEGF salınımını azaltarak, anjiyogenezi ve kollajen liflerin proliferasyonunu inhibe ediyor.

• Topikal sirolimus, TSC olgularında fasyal anjiyofibromlar için güvenli ve etkili bir tedavi seçeneği (DeKlotz et al, 2011; Koenig et al, 2012; Wheless and Almoazen, 2013; Tanaka et al; 2013)

• Toleransı iyi, cilt irritasyonu dışında lokal ve sistemik yan etkisi yok.

P.E. Dill et al. Pediatric Neurology.51 (2014) 109-113

• Everolimus sirolimusa göre ek bir hidroksi grup taşımakta;

Suda çözünebilirliği daha fazla, Cilt penetrasyonu daha iyi,Yarılanma ömrü daha kısa (sistemik kullanımda

özellikle önemli!)Dermatolojik bir preparat için daha uygun.• Kombine tedavi yaklaşımı (cerrahi ve/veya lazer

tedaviye ek olarak)

• 10 yaşında kız hasta• 9 aylıkken infantil spazmları başlamış, tuberoskleroz tanısı

almış. • EKO: rabdomyom• Üriner USG: Normal• Kranyal MRG: Multiple kortikal tuberler, subependimal

nodüller• Nöbetleri kontrol altında iken, 9 yaşında artan fasyal

anjiyofibromlar nedeni ile lazer tedavisi için yönlendirilmiş.• Sistemik tedavi açısından kriterleri karşılamadığından onay

alınamadığı için topikal kullanma kararı alınmış.

• Petrolatum (vaseline) içinde %0.4’lük konsantrasyonda everolimus merhemi• Günde 1 kez, gece yatmadan önce topikal kullanım• Karıncalanma ve güneşe maruziyet dışında iyi tolere edilmiş. • İlk 2 haftanın sonunda lezyonlar tekrar ortaya çıkınca, günde 2 kez uygulamaya

geçilmiş.• Kan everolimus düzeyi 3 ayda bir bakılmış, sonuç kanda tespit edilemeyecek düzeyde

bulunmuş.

Özetle;• TSK; multidisipliner yaklaşım ve düzenli takip

gerektiren bir hastalık grubu (Ç. Kardiyoloji Ç. Nefroloji, Ç. Nöroloji, Ç. Onkoloji, Göz, Ç. Psikiyatrisi, Dermatoloji)

• TSK olgularında; epilepsi, kognitif problemler, otizm, öğrenme güçlükleri yüksek oranda görülmekte.

• SEGA (dolayısıyla hidrosefali) ve diğer malignite

(böbrek, beyin ve yumuşak doku) gelişimi açısından olguların izlemi önemli.

• Sirolimus gibi mTOR inhibitörleri tedavide umut vaad etmekle birlikte, uzun dönem yan etkileri bilinmiyor.

Güzel bir gün dileğiyle…