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Estrutura química dos anticorpos

Rodney R. Porter, Gerald M. Edelman

1972

Aquisição da tolerância imunológica

F. Macfarlane BurnetPeter Medawar

1960

Anti histamínicosDaniel Bovet1957

Vacina da febre amarelaMax Theiler1951

Grupos sanguíneos humanos

Karl Landsteiner1930

Bacteriólise pelo complemento

Jules Bordet1919

AnafilaxiaCharles Richet1913

FagocitoseAntitoxinas na imunidade

Elie Metchnikoff Paul Ehrlinch

1908

Imunidade celular para a tuberculose

Robert Koch1905

Antitoxinas no soro Emil von Behring1901

Tema LaureadoData

Transdução de sinalG. Blobel1999

PrionsS. B. Prusiner1997

A especificidade da resposta imune celular

Peter C. Doherty, Rolf M. Zinkernagel

1996

Imunologia da transplantação

E. Donnall Thomas, Joseph Murray

1991

Rearranjos genéticosSusumu Tonegawa1987

Teorias da regulação imunitária

Niels K. Jerne

Anticorpos monoclonaisCesar MilsteinGeorges F. Kohler

1984

Antígenos major de histocompatibilidade

George SnellJean DaussetBaruj Benacerraf

1980

Radio imuno ensaioRosalyn R. Yalow1977

TemaLaureadoData


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1. Reconhecimento e Eliminação de Células Lesadas e/ou Mortas

2. Reconhecimento e Eliminação de Parasitas(Vírus, Bactérias, Fungos, Protozoários, Helmintos versus Mecanismos de Imunidade Inata e de Imunidade Específica).

3. Reconhecimento e Eliminação de Células Tumorais (Vigilância Imunológica no Câncer).

4. Reconhecimento e Eliminação de Células, Tecidos e/ou Órgãos de Origem Genética Diferente (Alo ou Xeno-Enxertos ou Transplantes).


-Papel Positivo/Benéfico do Sistema Imune ��

-Proteção Específica contra Agentes Infecciosos (Vírus, Bactérias, Fungos, Protozoários e Helmintos) e contra Tumores (Câncer).

-Papel Negativo do Sistema Imune ��

-Imunopatologia: Hipersensibilidades (Alergias), Doenças Auto-Imunes, Imunossupressão e Rejeição à Transplantes.

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Linfocitos TLinfocitos B

Células NKFagócitos (PMN e MN)Cels. Dendríticas

Elementos celulares

AnticorposPerforinasCitocinasQuimiocinas

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Elementos solúveis

Imunidade AdaptativaImunidade Inata

Linfocitos TLinfocitos B

Células NKFagócitos (PMN e MN)Cels. Dendríticas

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AnticorposPerforinasCitocinasQuimiocinas

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Imunidade AdaptativaImunidade Inata


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-Imunoprofilaxia (Vacinas eVacinação = Medicina Preventiva).-Imunodiagnóstico Sorologia /Sorodiagnóstico /Caracterização Antigênica de MicroganismosPatogênicos/ Alergo-Diagnóstico Cutâneo = Medicina Preventiva).-Imuno-Hematologia, Imunidade em Tumores, Imunidade nas Alergias, Doenças Auto-Imunes, Imunidade em Transplantes, etc.


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FUNÇÃO PRIMORDIAL DO SI:Manter o Equilíbrio da Composição

Macromolecular Normal de Organismos Vertebrados, através do RECONHECIMENTO e

ELIMINAÇÃO de moléculas não próprias àcomposição normal do referido organismo.


2.1.- Fenômenos Imunes Básicos →→→→ IMUNIZAÇÃO →→→→ PROTEÇÃO ESPECÍFICA CONTRA AGENTES INFECCIOSOS.-Variolação.-Imunização contra Varíola Humana ("smalçlpox") com Material de Varíola Bovina ("cowpox") - 1798, Edward Jenner..-Imunização = Vacinação (do latim Vacca, em referência ao processo realizado por E. Jenner) de galinhas contra peste aviária (doença infecciosa graves em galinhas causada por Pasteurella multocida) - 1879-1881, Louis Pasteur.-Vacinação preventiva e terapêutica anti-rábica de pessoas - 1885, Louis Pasteur. 2.2.- Elucidação Inicial do Funcionamento dos Principais Elementos e

Mecanismos do Sistema Imune•Fagocitose - ↑↑↑↑ Eliminação de Microrganismos in vivo - 1883 - ElieMetchnikoff �� TEORIA CELULAR DA IMUNIDADE-Ação Antitóxina do Soro Sanguíneo - Neutraliza a atividade tóxica / letal da toxina diftérica / toxina tetânica - 1888, Emile Roux & Alexander Yersin - descoberta da toxina diftérica e 1890, Emil Von Behring & Shibasaburu Kitasato - Ação Antitóxica de Soros de Cobaias Imunizadas com Filtrados Inativados (toxina diftérica inativada) da Cultura da Bactéria da Difteria �� TEORIA HUMORAL DA IMUNIDADE.

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2.3.- Descobertas em Imunoquímica e Reações Sorológicas (Ag + Ac)-Ações Bactericidas e Bacteriolítica de Soros Imunes contra o Vibrião Colérico. 1893, Hans Büchner, 1894, Pfeiffer e 1895, Bordet & Gengou.-Ação Aglutinante de Acs combinados a Bactérias, 1896, Max Von Gruber & Herbert E. Durham.-Ação Precipitante de Acs combinados com Ags Macromoleculares Solúveis em Meio Líquido. 1897, Rudolf Kraus.-Natureza química dos Acs como proteínas. 1926, Felton & Bailey.-Acs = globulinas e posteriormente = imunoglobulinas através da técnica de eletroforese ou imunoeletroforese do soro sanguíneo. 1937-39, Tiselius & Kabat e 1950, Grabar & Williams.2.4.- Elucidação do Papel de Linfócitos na RIC- Transferência do Estado de Hipersensibilidade Tardia (eczema ouhipersensibilidade de contato e reatividade cutânea à tuberculina / teste de Mantoux ) por meio da transferência de linfócitos sanguíneos de animais sensibilizados para animais normais. 1942, 1945, Landsteiner & Chase.

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© [email protected] 2000. Slide 4/43

History & impact of immunology on human health

200 yearsafter Jenner

WHO announcesmallpox eradicated

1965 1970 1975 1980

Countries withmore than onesmallpox case

per month

30

15

0

1700 19001800 2000

Jenner Vaccination

1600

JansenMicroscope

Müller Bacteria

Koch’sPostulatesMetchnikoff

PhagocytosisWright

Antisera

Kohler & MilsteinMonoclonal Abs

1955

MillerT cells



Immune responses

Skin & Mucous membranesrapidly regenerating surfaces, peristaltic

movement, mucociliary escalator,vomiting, flow of urine/tears, coughing

Cellular and humoral defenceslysosyme, sebaceous/mucous secretions,

stomach acid, commensalorganisms,complement proteins,

phagocytosis, NK cells

Invasion& infection

Barriers

Innate immunity

Adaptive immunity

+

+

Inflammation

Cellular and humoral defencesAntibodies, cytokines, T helper cells,

cytotoxic T cells

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Resposta Imune Inata

Pronta para atuar contra agentes infecciosos

• Praticamente desde o nascimento está presente• Não é Ag-específica

Não aumentada após uma segunda exposição ao patógeno• Não apresenta memória

• Usa componentes celulares e humorais

• É muito pouco efetiva sem a imunidade adaptiva

É também envolvida na geração e amplificação dasrespostas imunes adaptativas



Imunidade Adaptativa

Esta Imunidade se desenvolve como resposta de adaptação do organismo hospedeiro aos agentes infecciosos

• Confere imunidade (proteção) patógeno-específica

• Aumenta após a segunda exposição ao patógeno

• Apresenta memória

• Usa componentes celulares e humorais

• É pouco efetiva sem a participação da imunidade inata


Imunidade Inata Imunidade Adaptiva

Componentes �� Inata e Adaptiva

Componentes �� Inata e Adaptiva

pele, mucosa intest., trato respirat

Fagócitos, Cels. NK, Eosinófilos, Cels. K

Barreiras físicas

Fatores solúveis

Células

nenhuma

Imunoglobulinas(Acs)

Linfócitos T and B

S. Complemento, MBL, Prots. Fase Aguda.


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••RECONHECIMENTORECONHECIMENTO: : BCR, TCR, MHCBCR, TCR, MHC--I / III / II

••ESPECIFICIDADEESPECIFICIDADE: : SSíítios Combinattios Combinatóórios (BCR/TCR) x rios (BCR/TCR) x EpEpíítopostopos ((AgsAgs))

••MEMMEMÓÓRIARIA: : Expansão e DiferenciaExpansão e Diferenciaçção de Clones Respondedores ão de Clones Respondedores c/ c/ BCRsBCRs//TCRsTCRs EpEpíítopotopo--EspecEspecííficosficos

CARACTERCARACTERÍÍSTICAS FUNDAMENTAIS das RIS STICAS FUNDAMENTAIS das RIS ADQUIRIDAS / ADAPTATIVA:ADQUIRIDAS / ADAPTATIVA:--


O princípio do reconhecimento molecular. Interação ligante/receptor de antígenos e anticorpos. Moléculas biológicas interagem por meio de reconhecimento e ligação um com o outro de forma altamente específica.


© [email protected]. Slide 11/43

Cels. do SI

ProgenitorLinfóide Comum

ProgenitorMilelóide

MacrófagoMonócito

NeutrófiloPMN

Eosinófilo

Basófilo

Mastócitos

Fagocitose Apresentação Ag

Anti-bacteriana

Anti-parasitaimunidade

?Proteção deSuperfícies mucosas?

Linfócito Imunidade Adquirida

Fagocitose

?Proteção deSuperfícies mucosas?

Cel. TroncoHematopoiéticaTotipotente



Subpopulações de Linfócitos

Ativa cels. Be macrófagosCELS. T HELPER

ThMata celsinfectadas c/ virusCELS. T CITOTÓXICAS

CTLProdução de anticorpos

PLASMÓCITOS

PC

T B

CELS. T CELS. BCLPProgenitorLinfóide Comum



Receptores p/ Ags em LinfócitosAté 1960’s, os linfócitos não tinham uma função conhecida.

Cels. T e B são essencialmente inativas até elesEncontrarem o Ag.

As cels T e B expressam RECEPTORES P/ Ags

Lyc

Cada receptor de Ag liga-se a um Ag específico

BO receptor p/ Ag de Linfócitos B é uma Ig ligada à membrana

IMUNOGLOBULINA DE SUPERFÍCIE - BCR

TT CELL ANTIGEN RECEPTOR - TCR

O receptor p/ Ag de Linfócitos T não é uma Ig ligada à membranae sim uma molécula diferente (TCR)



Teoria da SeleçãoClonalMacFarlaneBurnet 1957

Cada linfócito possue um único tipo de receptor com uma única especificidadeA interação com o Ag leva a ativação de linfócitos.

As cels. Linfóides possuem a mesma especificidade antigênica da cel parental



Seleção Clonal induz proliferação celulare aumenta o número de cels. efetoras

No Cels.

c/ Especificidade

p/ um dado Ag No de divisões Celulares

Limiar da Função Efetora

de proteção contra um dado

Ag


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4.- TIPOS PRINCIPAIS DE REPOSTAS IMUNES4.1.- RIH : é fundamentalmente mediada por Acs produzidos por

plasmócitos que são células derivadas de linfócitos B estimuladas após contato e reconhecimento específico de Ags.

4.1.1.- Propriedades Principais dos Acs:-Neutralização do Agente Infeccioso (Vírus) e/ou de seus Produtos de Secreção (Toxinas/ Enzimas), ou ainda de venenos.-Aglutinação de Ags Particulados (Células Eucariontes/Procariontes - Protozoários, Leveduras e Bactérias).-Precipitação de Ags Macromoleculres Solúveis.-Citólise de Ags Particulados (Ac + Sistema Complemento).-Opsonização (↑↑↑↑ da Fagocitose de Agentes Infecciosos por células fagocitárias / Neutrófilos e Macrófagos do Organismo Vertebrado (Hospedeiro).-Mediação de Reações de Hipersensibilidade do Tipo Anafilático (Tipo I), do Tipo Citotóxico (Tipo II) e Produzida por Imunecomplexos (Tipo III) �� ↑↑↑↑ Reação Inflamatória e ↑↑↑↑ Lesões Teciduais.



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Immune effector mechanisms against extracellular pathogens & toxins

NEUTRALISATION

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Y` `

Toxin releaseblocked

Preventstoxicity

NEUTRALISING ANTIBODIES

Adhesion tohost cells blocked

Preventsinvasion



Effector mechanisms againstextracellular pathogens

OPSONISATION

OPSONISATION Phagocytosis

Bacteria in extracellular space

Ab

+

bindingFc receptor



Effector mechanisms againstextracellular pathogens

COMPLEMENTBacteria in plasma

Ab & COMPLEMENT

+

PhagocytosisOpsonisation

binding

Complement &Fc receptor

Lysis


4.- TIPOS PRINCIPAIS DE REPOSTAS IMUNES

4.2.- RIC: é fundamentalmente mediada por linfócitos T (TCD4+ / Th-1 - T auxiliares/inflamatórios, com a participação de Macrófagos e/ou por TCD8+/ T citotóxicos.

4.2.1.- Propriedades principais da RIC:-Citotoxidade mediada por diretamente pelos linfócitos Tc (CD8+)-Atração Quimiotáctica e Ativação de Macrófagos através de citocinas ou inter-leucinas (Ils/principalmente o interferon γγγγ) secretadas por linfócitos Th-1 ativados e em presença de Agsespecíficos (*** importante na defesa de patógenos/bactéias, leveduras/protozoários intra-celulares facultativos, pois macrófagos ativados dessa forma adquirem uma maior capacidade fagocítica e microbicida).-Indução de reação de hipersensibilidade tardia contra agente infeccioso *patógenos intra-celulares) ou seus produtos estruturais/secretrados, mediada principalmente por linfócitos Th-1 e pelas ILs secretadas por essas células.



CTL

Effector mechanisms againstintracellular pathogens

CYTOXICITY

Viral infection

CTL

Lethal hit

Target celldeath

CTL


© crah1@ le.ac.uk 2000. Slide 42/43

Effector mechanisms against intracellular bacteria

MACROPHAGE ACTIVATION

InflammatoryT cell Th

Resting Macrophage

Cytokines

Th

Activated macrophageActivation of killing mechanisms


5.- FASES DAS RESPOSTAS IMUNES:5.1.- Indução: é caracterizada pelo reconhecimento específico dos

Ags pelas células imunocompetentes (linfócitos B e T) seguido por vários ciclos de mitoses que vão fazer a expansão clonal das células que reconheram especificamente o Ag.

5.2.- Efetora: é caracterizada pelo desenvolvimento de processos imunes específicos mediados pelos produtos da RIH e/ou RIC; Acs ou por linfócitos T (Th-1 / Tc + Macrófagos) que entrando em contato com o Ag agem no sentido de neutralizar a ação patogênica desse Ag e na sua eliminação, o que quase sempre é acompanhado pelo desenvolvimento de reações inflamatórias e dentro desse processo há um aumento da fagocitose, da citólise e, portanto, eliminação final dos agentes infecciosos ou de seus produtos tóxicos e de seus fatores de virulência (toxinas, proteínas estruturais e enzimas).


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1.- MOLECULAR:

2.- CELULAR:

3.- ANATÔMICA:


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1.- MOLECULAR:

•• Receptores para reconhecimento de Receptores para reconhecimento de AgsAgs em em LinfLinfóócitos T (TCR) em Linfcitos T (TCR) em Linfóócitos B (BCR)citos B (BCR)

••Produtos do Complexo Principal de Produtos do Complexo Principal de HistocompatibilidadeHistocompatibilidade (MHC(MHC--I e MHCI e MHC--II/Ia) e II/Ia) e MolMolééculas de culas de citocito--adesividadeadesividade (B7, CD28, etc.)(B7, CD28, etc.)

••Anticorpos (Anticorpos (AcsAcs) e ) e ImuneglobulinasImuneglobulinas..

••CitocinasCitocinas e/ou Interleucinase/ou Interleucinas


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2.- CELULAR:

••CCéélulas lulas ImunocompetentesImunocompetentes::

organizadas em clones com organizadas em clones com

uma uma úúnica especificidade p/ nica especificidade p/

reconhecimento de reconhecimento de AgsAgs

•• CCéélulas Auxiliares das RIs /lulas Auxiliares das RIs /

••CCéélulas Apresentadoras de Aglulas Apresentadoras de Ag

••LinfLinfóócitos Bcitos B

••LinfLinfóócitos Tcitos T

••MacrMacróófagosfagos

••CCéélulas Reticulares lulas Reticulares DendrDendrííticasticas

••CCéélulas lulas InterdigitantesInterdigitantes

••CCéélulas de lulas de LangerhansLangerhans


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Infecção

Ativação de Fagócitos

Como as cels. Do S. Imune se comunicam: MEDIADORES SOLÚVEIS

CITOCINAS & QUIMIOCINASColeção de diversas proteínas solúveis

produzidas por cels. que afetam ocomportamento de outras cels. O balanço

& nível das citocinas e quimiocinassecretadas afetam o curso das

Respostas Imunes INFLAMAÇÃO

Os eventos precoces envolvem as cels. Endoteliais, resultandono acúmulo de fluido, plasma proteínas &

leucócitos.Os eventos tardios envolvem a ativação ematuração de linfócitos e outras

Cels. (granulócitos).



CONTATO CEL.-CEL. Tecidos linfóides periféricos capturam as cels. Fagocíticas contendo Ags

e concentram as cels. Para promover um > contato cel.-cel.Estes contatos ocorrem em muitos estágios das RIs.

T

CTL

T

BY

Produção de AcsAtivação de Cels. Acessórias

Apresentação Ag

Target cell

Citotoxidade

Como as cels. Do S. Imune se comunicam:


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3.- ANATÔMICA:

••ÓÓrgãos Linfrgãos Linfóóides Primides Primááriosrios

••ÓÓrgãos Linfrgãos Linfóóides Secundides Secundááriosrios

••Timo (MamTimo (Mamííferos e Aves)feros e Aves)

••Medula Medula ÓÓssea (Mamssea (Mamííferos e feros e Aves)Aves)

••BursaBursa de de FabriciusFabricius (Aves)(Aves)

••BaBaçço (Mamo (Mamííferos e Aves)feros e Aves)

••LinfonodosLinfonodos (Mam(Mamííferos)feros)

••Tonsilas (MamTonsilas (Mamííferos)feros)

••Placas de Placas de PeyerPeyer (Mam(Mamííferos e Aves)feros e Aves)

••FolFolíículos Linfculos Linfóóides Submucososides Submucosos

••Tonsila Tonsila CecalCecal e e GlGl. de . de HarderHarder (Aves)(Aves)


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•Conhecer melhor as características antigênicas dos microrganismos, especialmente os que são patogênicos.

•Desenvolver métodos imunológicos mais eficazes de detecção e identificação de tais microrganismos �� DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO / EPIDEMIOLOGIA.

•Conhecer melhor as características imunoquímicas dos fatores de virulência de microrganismos (Agentes Infecciosos) ��DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO / EPIDEMIOLOGIA.

•No caso de animais e do próprio homem, conhecer melhor as respostas imunes (humoral e/ou celular) induzidas pelos microrganismos (Agentes Infecciosos) para desenvolver métodos mais eficazes de detecção e quantificação dessas respostas imunes �� DIAGNÓSTICO IMUNOLÓGICO / EPIDEMIOLOGIA.

•Desenvolvimento, Produção e Controle de Qualidade de Vacinas.


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• Pesquisa e Diagnóstico de Doenças Causadas por Disfunção do Sistema Imune.

•Reações de Hipersensibilidade – Alergias.

•Doenças Autoimunes.

•Controle e Bloqueio de Reações de Rejeição a Alo-Enxertos.

•Imunodeficiências Primárias e Secundárias.

•Imunologia dos Tumores


Figure 2A. Lymphocytes. This figure shows examples of two normal white blood cells (WBC). The PMN stands for polymophonuclear because they contain many nuclei (the oval dark purple structures). A PMN is a nonspecific phagocytic WBC. The cell on the right is probably a LYMPHOCYTE of some type and thusis a component of the specific immunity system.

Figure 2B. These four cells are various WBC. The one on the top left is a PLASMA CELL which makesantibody. Can you identify these same cells on the blood smears in lab and in the Atlas?


Estrutura Básica da Molécula de Anticorpo (Ig)


Isótipos de Imunoglobulinas (Acs)



• Os termos básicos termos usados na imunologia

• As características e interdependência das imunidades inata e adquirida

• Os nomes e funções das cels. do sistema imune

• A estrutura e função de órgãos linfóides

•O objetivo da recirculação de linfócitos

• Como as cels. do sistema imune se comunicam

• Como a distribuição clonal de receptores para Ags do sistema imune possibilita a especificidade de reconhecimento, a tolerância e a memória

What you should know by the end of this lecture



Lymphocyte antigen receptors

Until the 1960’s, lymphocytes had no known function.

T and B cells are essentially inactive until theyencounter antigen.

T and B cells express ANTIGEN RECEPTORS

Lyc

Each antigen receptor binds to a different antigenEach cell has only one antigen specificity

BThe B cell antigen receptor is a membrane-bound antibody

SURFACE IMMUNOGLOBULIN

TThe T cell antigen receptor IS NOT membrane bound antibody but a distinct molecule

T CELL ANTIGEN RECEPTOR

3.1.- RECONHECIMENTO: os materiais ou substâncias estranhas (Ags), isto é, não próprias ("non self") à composição macromolecular normal de um dado organismo vertebrado são reconhecidos na sua estrutura molecular por receptores presentes na membrana celular de células imune-competentes (linfócitos T e linfócitos B / TCR e BCR). Esses receptores se combinam especificamente (encaixe semelhante à chave-fechadura) com pequenos trechos presentes na superfície da molécula do Ag (constituída, na maioria das vezes, por pequenos agrupamentos de aminoácidos/proteínas ou monossacarídeos / polissacarídeos), que são denominados de determinantes antigênicos ou epítopos.

3.2.- ESPECIFICIDADE: é a capacidade de no processo de reconhecimento, a resposta imune distinguir pequenas diferenças (alterações em grupos de 3 a 6 aminoácidos presentes no Ag proteíco ou de 3 a 6 monossacarídeos presentes no Ag de natureza poli-oligossacarídica) que aparecem na composição dos epítopos. Essa propriedade permite o desenvolvimento de respostas imunes diferentes com um grau muito elevado de distinção entre Ags completa ou parcialmente diferentes em relação à constituição de seus epítopos.

3.3.- MEMÓRIA: é a capacidade que o sistema imune tem de modificar qualitativamente (genética/ bioquímica e fisiologicamente) e quantitativamente (banco de linfócitos B e T de memória) a função das células imuno-competentes que já fizeram um primeiro contato com um Ag para levá-las a produzir respostas imunes (RIH/RIC) de maior intensidade e levando um menor intervalo de tempo para alcançar essa alta intensidade, quando o sistema imune entra pela segunda vez em contato com um dado Ag, desenvolvendo o que se chama de resposta secundária ou anamnéstica �� Base do Funcionamento das Vacinas de Uso Rotineiro em Medicina Humana e Veterinária.

3.- BASES PRINCIPAIS DO FUNCIONAMENTO DO SISTEMA IMUNE

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•Antígenos (Ags) – Substâncias (Moléculas) estranhas ao SI que são reconhecidas por receptores específicos em linfócitos B e T e também por Anticorpos.

•Linfócitos B – Células linfocitárias derivadas da medula óssea (mamíferos) ou bursa de Fabricius(aves).

•Linfócitos T - Células linfocitárias derivadas do timo.

•Anticorpos (Acs) – Proteínas do tipo globulina, no caso imunoglobulinas com sítios específicos para interação com os antígenos e que são sintetizadas por linfócitos B e plasmócitos (células derivadas de Linfócitos B).


Summary:

• Reminder of 2 nd year immunology

• Characteristics and components of adaptive and innate immunity

• Peripheral lymphoid organs & lymphocyte recirculation

• Intercellular communication by cytokines and cell-cell contact

• Clonal selection: Ag recognition, self tolerance and memory

• Effector mechanisms

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