不斉 NHC配位子‐金属錯体の設計、合成と

触媒活性に関する研究

Research on Design, Synthesis, and Catalytic Activity of Chiral N-Heterocyclic

Carbene Ligand-Metal Complexes

2016 年 2 月

早稲田大学大学院 先進理工学研究科

化学・生命化学専攻 化学合成法研究

碓井 建佑

Kensuke USUI

略語表

Ac : acetyl AIBN : 2,2'-azo-bisisobutylonitrile Alloc : allyloxycarbonyl aq. : aqueous Ar : aryl BINAP : 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl BINOL : 1,1'-bi-2,2'-naphthol Bn : benzyl Bu : butyl cod : 1,5-cyclooctadiene Cp : cyclopentadienyl Cy : cyclohexyl DART : direct analysis in real time DCE : 1,2-dichloroethane DIBAL-H : diisobutylaluminum hydride DME : 1,2-dimethoxyethane DMF : N,N-dimethylformamide DMSO : dimethylsulfoxide ee : enantiomeric excess equiv. : equivalent ESI : electrospray ionization Et : ethyl HFIP : 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol HPLC : high-pressure liquid chromatography HRMS : high-resolution mass spectrometry KHMDS : potassium bis(trimethylsilyl)amide LRMS : low-resolution mass spectrometry Me : methyl Mes : mesityl MOM : methoxymethyl mp : Melting point MS : molecular sieves N.R. : no reaction NBS : N-bromosuccinimide

NHC : N-heterocyclic carbene NMP : N-methyl-2-pyrrolidinone NMR : nuclear magnetic resonance ORTEP : oak ridge thermal ellipsoid plot ovn : overnight Ph : phenyl pTSA : p-toluenesulfonic acid Rf : retention factor in chromatography rt : room temperature sat. : saturated soln. : solution solv. : solvent temp. : temperature Tf : trifluoromethansulfonyl TFAA : trifluoroacetic anhydride THF : tetrahydrofuran TLC : thin-layer chromatography TON : turnover number

目次 第 1章 序論

第 1節 研究背景 … 1 第 2節 NHC配位子 … 2 第 3節 不斉 NHC配位子の分類 … 4

第 2章 C2対称不斉三座 NHC配位子の設計と合成に関する研究

第 1節 配位子設計 … 6 第 2節 アキラル NHC配位子の合成戦略 … 8 第 3節 アキラル NHC配位子の合成（ジアミンの合成） … 9 第 4節 アキラル NHC配位子の合成（イミダゾリニウム塩の合成） … 10 第 5節 キラル NHC配位子の合成戦略 … 14 第 6節 キラル NHC配位子の合成（ジアミンの合成） … 15 第 7節 キラル NHC配位子の合成（イミダゾリニウム塩の合成） … 17

第 3章 C2対称不斉ビナフチル NHC配位子の設計と合成、及び触媒活性に関する研究

第 1節 配位子設計 … 20 第 2節 合成戦略 … 21 第 3節 8員環 1,2-ジケトンの合成 … 22 第 4節 イミダゾリウム塩の合成 … 25 第 5節 NHC-ロジウム(I)錯体の合成と不斉 1,2-付加反応の検討 … 27 第 6節 NHC-金(I)錯体の合成 … 29 第 7節 不斉エン-イン環化反応の検討 … 31

第 4章 C2対称不斉ビスビナフチル NHC配位子の設計と合成、及び触媒活性に関する研究

第 1節 配位子設計 … 34

第 2節 合成戦略 … 36 第 3節 イミダゾリウム塩の合成 … 37 第 4節 NHC-金(I)錯体の合成 … 40 第 5節 不斉エン-イン環化反応の検討 … 42

第 5章 総括 … 48

第 6章 実験項 … 50 参考文献 … 100

1

第 1章 序論 第 1節 研究背景 有機合成化学は、これまで医薬品をはじめ、農薬や有機機能性分子などの発展に大き

く寄与し、人間社会に対して多大な貢献をしてきた。なかでも、人体に投与するため精

密な合成が必要とされる医薬品合成において、有機合成化学が果たしてきた役割は非常

に大きい。こうした生物活性化合物の精密合成において重要なのが、いかにして光学純

度の高い光学活性化合物を得るか、ということである。光学活性化合物を合成するため

には、キラルプール法や光学分割といった手法があるが、前者は合成手法が限られてし

まうため、後者は一方の鏡像異性体を無駄にしてしまうため効率が低い。一方、不斉触

媒反応は、光学不活性化合物から望みの光学活性化合物を選択的に合成することができ、

加えて触媒量の不斉源で効率的に行えるため、社会的要請である省資源や省エネルギー、

低環境負荷にも対応できる有用な手法である。なかでも不斉遷移金属触媒反応は、少な

い触媒量で反応が進行し、これまでは合成が困難であった構造をもつ化合物も合成可能

となることから非常に重要な反応といえる。この不斉遷移金属触媒反応の反応性や選択

性の鍵を握るのが不斉配位子である。そのため、これまでに多くの研究者によって様々

な不斉配位子が開発されてきたが、また、それと同時に新たな配位子や遷移金属触媒反

応が開発されており、まだまだ発展の余地を含んでいる。そこで著者は効率的な不斉遷

移金属触媒反応を開発するため、近年、急速に研究が展開されている含窒素複素環カル

ベン(N-heterocyclic carbene、以下 NHC)配位子に着目した。

2

第 2節 NHC 配位子 NHC とは窒素原子によって安定化された環状のカルベン種であり、1968 年に Öfele1)

とWanzlick2)によってそれぞれ金属錯体が合成された(Fig. 1A, B)。そして彼らの研究から二十年余り後の 1991 年、Arduengo3)によって安定な NHC が合成され、X 線結晶構造解析によってカルベン構造が確認された(Fig. 1C)。

N N

Cr(CO)5

Öfele's NHC-chromium complex

N

NHg

N

N

Ph

Ph

Ph

Ph2+

2ClO4

Wanzlick's NHC-mercury complex

N N

Arduengo's free NHC

A B C

Figure 1. Pioneering studies on NHC.

これらの先駆的な研究を皮切りに、NHC に関して盛んに研究がなされ、その化学的

特徴から多くの研究者の興味を引いてきた 4)。NHC は特に σ ドナー性と π アクセプター性を併せ持つため、後期遷移金属に対して強く配位することができ、安定な錯体を形

成するという特徴をもつ(Fig. 2)。

NN

R

R

M

-acceptation

NN

R

R

M

-donation

Figure 2. NHC's coordination character. 後期遷移金属に対する配位子としてはリン配位子が古くから研究されており、一般的

によく用いられているが、NHC 配位子の配位能はリン配位子よりも強く、そのためリ

ン配位子よりも安定な錯体を形成する。また、リン配位子は空気中で酸化されやすいた

め、配位子やその錯体は取扱いが煩雑となる場合があるが、NHC 配位子は空気中でも

安定であり取扱いは容易である。加えて、NHC 配位子はリン配位子よりも σ ドナー性が強く πアクセプター性が弱いため、金属原子の電子密度を高くし高原子価状態を安定化させることで、錯体の反応性を高めることが知られている(Scheme 1)。

3

Scheme 1. Ring-Closing Metathesis with Grubbs Catalyst I or II5)

Ru

PCy3

PCy3

ClCl Ph

Grubbs I

Ru

PCy3

ClCl Ph

Grubbs II

NN MesMes

MeE E

OH OH

Me

EEGrubbs I or II (5 mol%)

10 min

Grubbs I or II(5 mol%)

10 min

1st: 20%2nd: quant.

1st: 0%2nd: quant.

E = CO2Et

以上の理由から NHC 配位子は既存のリン配位子に代わる新たな配位子として盛んに

研究されてきたが、不斉 NHC配位子の研究は未発達である 6)。それは NHC配位子の構造上の問題に起因している。NHC配位子の窒素原子上の置換基は、炭素–窒素結合や炭素–金属結合の自由回転により、効果的な不斉環境を構築することが困難となるからである(Fig. 3)。そこで筆者は、不斉 NHC配位子に関する研究、そして不斉遷移金属触媒反応の発展に寄与すべく、この問題を解決するような新規不斉 NHC 配位子を設計、合成し、その性能を評価することを研究目的とした。

N N Me

Ph

Me

PhN N

Ph

Ph

Me

MeN N

Ph

Me

Ph

Me

C–N bondrotation

C–N bondrotation

Figure 3. C–N bond rotation on chiral NHC.

4

第 3節 不斉 NHC 配位子の分類 これまでに報告されている NHC 配位子はイミダゾリリデン型(Fig. 4A)とイミダゾリニリデン型(Fig. 4B)に大別される。このほかにも6員環(Fig. 4C)や 7員環(Fig. 4D)のNHC配位子や、カルベン炭素の位置が異なるアブノーマル NHC 配位子(Fig. 4E)などが報告されているが、安定性や合成の容易さなどからイミダゾリリデン型とイミダゾリニリデ

ン型の NHC配位子が大部分を占めている。この二種類の違いは NHCの 4,5位に二重結合が導入されているか否かである。二重結合により π電子の共役系が拡張されているイミダゾリリデン型は安定性の面で優れており、一方で 4,5位が飽和炭素であるイミダゾリニリデン型は σ ドナー性に優れている。

N N N N

imidazolylidene type imidazolinylidene type

N N

6-membered NHC

N N

7-membered NHC

NN

abnormal NHC

4 5 4 5

4

A B

C D E

Figure 4. Examples of various NHC ligand7). また不斉 NHC配位子は、配位子のどこに不斉源があるのかで次の二つに分類される。一つ目は、イミダゾリニリデン環の 4,5位の炭素原子を不斉炭素原子とし、それにより窒素原子上の置換基 Rに不斉環境を誘起させるタイプである(Type A, Fig. 5)。このタイプは置換基 R に制限がないため、様々な機能をもつ置換基を導入することができ、多

様なNHC配位子を合成することが可能である。その反面、イミダゾリニリデン型のNHC配位子に限定されてしまうため、前述の理由でイミダゾリリデン型 NHC 配位子よりもNHC、前駆体ともに不安定であり、しばしば慎重な取り扱いが必要となる。 二つ目は、窒素原子上の置換基に不斉炭素原子を導入することで、直接不斉環境を構

築するタイプである(Type B, Fig. 5)。このタイプはイミダゾリニリデン型、イミダゾリリデン型ともに合成することが可能であり、またイミダゾリリデン型であれば 4,5位の置換基の電子的な性質を変化させることで配位子のドナー性やアクセプター性などの

5

電子的な調整を行いやすい。その反面、置換基 R の構造が制限されてしまうことに加

え、炭素–窒素結合の自由回転によって効果的な不斉環境の構築が困難となる。後者の問題点に関しては、窒素原子上の置換基をイミダゾリリデン環(またはイミダゾリニリデン環)の 4,5 位と結合させ、固定することで改善した NHC 配位子も報告されている

(Type B’, Fig. 5)。

N N

R'R'

RR

N NR R

R'R'

N NR

R

R'R'

N NR

R

R'R'

Type A Type BType A' Type B'

Figure 5. Types of chiral NHC ligand. 筆者は異なる３つのアプローチで不斉 NHC 配位子の開発に関する研究を行った。第2章では三座で配位することができるType Aの不斉NHC配位子の開発に関する研究を、第 3章ではType Aの問題点である安定性の問題点を解決したType A’(Fig. 5)の不斉NHC配位子の開発に関する研究を、第 4章では第 3章にて開発した配位子の問題点を解決した Type B’の不斉 NHC配位子の開発に関する研究を記載する。

6

第 2章 C2対称不斉三座 NHC配位子の設計と合成に関する研究 第 1節 配位子設計 第１章で述べた NHC 配位子の問題を克服する新たな不斉 NHC 配位子を設計するに

当たり、金属に対し三座で強固に配位することができるピンサー型配位子に着目した。 ピンサー型配位子は 1970 年代初頭より研究されてきた配位子であり、安定な金属錯体を形成することで知られている 8)。その特徴として、炭素–金属結合を有するため金属周りの電子状態を容易に調節することができ、また、窒素原子やリン原子などのドナ

ーを分子内に有し三座で金属に配位するため、熱的に非常に安定な錯体を形成する点が

挙げられる。そのため触媒反応においてピンサー錯体は高い触媒回転数を示すことが報

告されている(Scheme 2)。 Scheme 2. Heck Reaction with Pincer-Pd Catalyst9)

PdO O

PPArOArO

OArOAr

I

I CO2nBu

Na2CO3, hydroquinone

NMP, 180 °C, 22 h

89% yield, TON = 8,900,000

CO2nBu

Ar = 4-MeO-C6H4Shibasaki's catalyst

(0.1 ppm)

このようなピンサー型配位子の特徴と NHC 配位子を組み合わせれば、第 1 章で述べ

た炭素–窒素結合や炭素–金属結合の自由回転による問題を三座配位により克服し、効果的な不斉環境が構築できるだけでなく、触媒回転数の高い反応が開発できると考えた。

NHC配位子とピンサー型配位子を組み合わせたピンサー型NHC配位子はこれまでにも研究、開発されてきたが、その数は少なく 8e)、不斉配位子ともなると極めて少ない(Fig. 6)。加えて、それらを用いた不斉触媒反応は報告が無く、未だ開拓の余地を大きく残している。そこでピンサー型 NHC 配位子の不斉触媒反応における知見を集積するためにも、新規な C2対称不斉三座 NHC配位子を設計することにした。

7

N NMe Me

Fe

Fe

PPh2 Ph2P

Togni's NHC ligand

N N

N

O

O N

Gade's NHC ligand

N N

NN

Angelici's NHC ligand Figure 6. Examples of reported chiral tridentate NHC ligand10). 設計した不斉 NHC配位子を Figure 7に示す。合成の簡便さを考慮して、前述の Type

A の不斉 NHC 配位子を選択した。これにより市販されている光学活性なエチレンジアミン誘導体から短工程での合成が可能になると考えた。またイミダゾリニリデン環とド

ナー部位とを結ぶリンカーには、剛直な平面により効果的に 4,5位の不斉炭素からの不斉誘起が期待できるベンゼン環を採用した。ドナー部位は平面性の高いピリジン環とす

ることで効果的な不斉環境の構築ができると考えた。また配位子を C2 対称な構造とす

ることで、不斉触媒反応において取りうる遷移状態を限定的にした。

N N

M OON N

RR

NN

O

O

N

N

M

R

R

C2-symmetry

NN

M

RR

N N

N N

N

N

M

C2-symmetry

R

R

Figure 7. Designed chiral tridentate NHC ligand.

8

第 2節 アキラル NHC 配位子の合成戦略 前述のようにピンサー型 NHC 配位子に関する研究はほとんど行われていないため、まずイミダゾリニリデンの 4,5 位に不斉炭素原子をもたないアキラルなピンサー型

NHC 配位子を合成し、その物性や反応性についての知見を得ることにした。本配位子

の合成戦略を Scheme 3に示す。配位子前駆体であるイミダゾリニウム塩 2はジアミン3から合成できると考え、ジアミン 3はジイミン 4もしくはジアミド 5を還元することで得られると考えた。ジイミン 4およびジアミド 5はオルト位にピリジンを有するアニリン誘導体 6から合成できるものとした。

Scheme 3. Synthetic Plan for Achiral Tridentate NHC Ligand 1

3

NH HN

N N

2

N N

N NX

1

N N

N N

4

N N

N N

NH HN

OO

N N

5

NH2 N

6

or

9

第 3節 アキラル NHC 配位子の合成（ジアミンの合成） アキラル三座 NHC 配位子を合成するに当たり、まずオルト位にピリジンを有するア

ニリン誘導体 6 を Oalmann らの報告に従って合成し 11)、これを用いてジイミンの合成

を検討した(Table 1)。まず一般的な手法である、触媒量のギ酸を用いて 6とグリオキサール溶液との反応を試みたが、反応は進行しなかった(entry 1)。続いて反応性を向上させるため、グリオキサール溶液を凍結乾燥させて得たグリオキサールポリマーと pTSAを用いて無溶媒で反応を行ったが、この条件においても反応は全く進行しなかった

(entry 2)12)。また、コバルト塩を鋳型として用いた反応も試したが、微量のアリールア

ミン-コバルト錯体が観測されるのみで、所望のジイミン 4は全く得られなかった(entry 3)13)。 Table 1. Dehydrative Concentration of Arylamine 6 with Glyoxal

entry

123

conditions resultN.R.N.R.N.R.

glyoxal soln. HCO2H, MeOH, reflux, 72 hglyoxal polymera, pTSAH2O, 70 °C, 24 h

glyoxal soln. CoCl2·6H2O, MeOH, reflux, 48 haGlyoxal polymer was prepared from glyoxal solution by freeze-drying.

NH2 N

64

N N

N N

この結果は、一般的にアニリンは求核性が低いことに加え、アニリンのオルト位に置

換基が張り出しているため窒素原子上の非共有電子対が置換基側を向いていることで、

その求核性が著しく低下していることが原因と考えられた。 そこで、より求電子性の高い二塩化オキサリルとの反応を試みた(Scheme 4)。二塩化オキサリルに対して、塩基存在下、アニリン誘導体 6を反応させたところ、期待通り反応は進行し対応するオキサリルジアミド 5を合成することに成功した。つづいて、得られたオキサリルジアミドを還元することによりジアミン 3を合成した。 Scheme 4. Preparation of Diamine 3a

NH HN

OO

N N

5 aReagents and conditions: (a) (COCl)2, Et3N, CH2Cl2, rt, 1 h, 88%; (b) DIBAL-H, 1,4-dioxane, 50 °C, 3 h, 30%.

3

NH HN

N N

NH2 N

6

a) b)

10

第 4節 アキラル NHC 配位子の合成（イミダゾリニウム塩の合成） オルト位にピリジンを有するジアミン 3が合成できたため、配位子前駆体となるイミダゾリニウム塩の合成に取り掛かった(Table 2)。まず常法に則り、触媒量のギ酸とアンモニウム塩存在下、オルトギ酸トリエチルを溶媒として反応を行ったところ、イミダゾ

リニウム塩は全く得られず、代わりにホルムアミド 7とビスホルムアミド 8が得られた(entry 1)。ここで問題となるのはビスホルムアミドが生成したことである。これはすなわち、片方のアミンがオルトエステルと反応してイミニウムイオンが生じた後、もう一

方のアミンがイミニウムイオンに対して分子内で反応するよりも、もう一分子のオルト

エステルと分子間で反応するほうが速いことを意味している。そこでトルエンでオルト

エステルを希釈することで分子内反応を優先させようとしたが、entry 2 の条件でもビスホルムアミド 8が得られてしまった。entry 3 の条件ではビスホルムアミドは得られなかったが、ホルムアミド 7が得られるのみであり、イミダゾリニウム塩を合成することは出来なかった。 この結果はジアミン 3の求核性が非常に低いことが原因と考えた。一般的にアリールアミンの求核性は低いことが知られているが、ジアミン 3の場合、それに加えて分子内水素結合による影響も考えられた。ジアミン 3の 1H NMRを解析してみると、アミン上のプロトンのケミカルシフト値が δ(CDCl3) = 8.38 ppm、δ(DMSO-d6) = 8.62 ppmであり、

一般的なアリールアミンに比べると大きく低磁場シフトしている。このことからジアミ

ン 3は分子内水素結合していることが示唆された(Fig. 8)。そのためピリジン環が窒素原子の近傍に固定され、立体的にも求核性が低下していると思われた。 また、この水素結合によるアミン部位の嵩高さによって二つのアミンが反対方向を向

いてしまうことが、分子内反応を進行しにくくする原因と考えた。 以上のことから、分子内水素結合を阻害できれば分子内反応が進行しやすくなると考

え、アルコールの添加を試みた。まず、100 °C以上の反応条件にも耐える 1-ブタノールを溶媒として用いたところ、期待通り反応は進行し、TLC上で目的のイミダゾリニウム塩と思われる化合物が確認された(entry 4)。しかしながらこの化合物はヘキサンなどの低極性の溶媒中では不安定であり、溶媒として用いた 1-ブタノールやオルトギ酸トリエチルを除く際に、徐々にホルムアミド 7へと分解してしまい単離することが出来なかった。そこで容易に留去することができる揮発性の高いアルコールとして 1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)に着目した。HFIP は分子内に 6 つのフッ素原子を有するため分子間力が弱く揮発性が高い。また、ベンズイミダゾールやアミジンを合成

する際の溶媒として有用なことが報告されており 14)、イミダゾリニウム塩の合成に適し

ていると考えた。オルトギ酸トリエチルの代わりに、より沸点の低いオルトギ酸トリメ

チルを用いて反応を行ったところ、室温でも反応が速やかに進行し、対応するイミダゾ

リニウム塩を良好な収率で与えた(entries 5 and 6)。

11

Table 2. Preparation of Imidazolinium Salts 2

3

NH HN

N N

2

N N

N NX

entry reagent (equiv) solv. temp. (°C) yielda (%)

123456

NH4BF4 (3), HCO2H (cat.)NH4BF4 (3)

NH4BF4 (3), CH(OEt)3 (2)NH4BF4 (3)

NH4BF4 (1.2)NH4Cl (1.2)

CH(OEt)3CH(OEt)3/toluene = 1/10

tolueneCH(OEt)3/nBuOH = 1/10CH(OMe)3/HFIP = 1/10CH(OMe)3/HFIP = 1/10

120refluxrefluxreflux

rtrt

0b

0b

0c

0d

79 (X = BF4)73 (X = Cl)

aYields were determined by 1H NMR using fluorene as internal standard. bFormamide 7 and bisformamide 8were obtained. cFormamide 7 was obtained.dImidazolinium salt was observed at TLC, but it decomposed toformamide 7 at purification.

N HN

N N

OHC

N N

N N

OHC CHO

7

8

time (h)

2424242411

N

N

H

H

N

N

H(amine)CDCl3) = 8.38 ppmDMSO-d6) = 8.62 ppm

3

Figure 8. Hydrogen bonds between amine and pyridine on diamine 3. 合成したイミダゾリニウム塩 2は、低極性溶媒中や無溶媒では不安定であったが、興味深いことに、メタノールや DMSO といった高極性溶媒中では安定であった。そこで

構造決定は未精製のイミダゾリニウム塩のメタノール、または DMSO 溶液を用いて行

った(Fig. 9)。まずイミダゾリニウム塩のメタノール溶液を用いて高分解能質量分析を行ったところ、対アニオンのないイミダゾリニウムカチオンの m/zが観測された。つづいてイミダゾリニウム塩の重 DMSO溶液を用いて 1H NMRの測定を行ったところ。Hbの

ケミカルシフト値がジアミン 3と比較して約 0.7 ppm低磁場シフトしていること、およ

び 8.9 ppm 付近に Haのシグナルが観測された。これらを持ってイミダゾリニウム塩が

合成できていることを確認した。なお対アニオンは、反応条件からの推定である。

12

3

NH HN

N N2-BF4

N N

N N

BF4

N N

N NCl

2-Cl

Hb

HRMS (ESI)[M-BF4]

Calcd.: 377.1761Found: 377.1754

HRMS (ESI)[M-Cl]

Calcd.: 377.1761Found: 377.1760

Hb Hb

Ha Ha

1H NMR(DMSO-d6)(Hb) = 3.45 ppm

1H NMR(DMSO-d6)(Hb) = 4.17 ppm(Ha) = 8.92 ppm

1H NMR(DMSO-d6)(Hb) = 4.18 ppm(Ha) = 8.89 ppm

Figure 9. Structure determination of imidazolinium salts 2. 配位子前駆体であるイミダゾリニウム塩 2 が合成できたので、NHC-金属錯体の合成に取り掛かった(Table 3)。前述のようにイミダゾリニウム塩は分解しやすいため、直前に調製したものを、減圧下、溶媒を留去するのみで続く反応に用いた。 まず、様々な金属塩と金属交換可能なNHC-銀(I)錯体の合成を試みた。MS 4Å存在下、

塩基性の銀塩である酸化銀(I)との反応を行ったが、塩基性を強めるために水酸化ナトリウムを添加しても反応は進行せず、徐々にイミダゾリニウム塩がホルムアミド 7に分解されるのみであった(entries 1–3)。 銀錯体を経由する方法は困難であったため、つぎに塩基存在下、直接金属塩と反応さ

せる手法を検討した。これまでの知見から、イミダゾリニウム塩はメタノール中では安

定に存在できることが分かっていたので、まず、溶媒としてメタノール、塩基としてナ

トリウムメトキシドを用いて検討した。一価および二価の塩化銅を用いて反応を行った

ところ、複雑な混合物を得るのみであった(entries 4 and 5)。二価および三価の塩化鉄を用いたところ、ジアミン 3とホルムアミド 7が分解物として得られた(entries 6 and 7)。二価および三価の塩化クロムを用いたところ、二価の塩からは目的の錯体ではない複雑

な化合物が得られ、三価の塩からはジアミド錯体 10 (Fig. 10)と思われる化合物が得られた(entries 8 and 9)。二価の塩化パラジウムおよび酢酸パラジウムとの反応を行ったところ、ともにジアミド錯体 11 (Fig. 10) と思われる化合物が得られた(entries 10 and 11)。 つづいて溶媒として THF、塩基として KHMDS およびカリウム tert-ブトキシドを用

いて反応を行った。まず一価および二価の塩化銅を用いて反応を行ったところ、この反

応条件においても複雑な混合物が得られるのみであった(entries 12 and 13)。つぎに二価の塩化パラジウムおよび酢酸パラジウムとの反応を行った。イミダゾリニウム塩の対ア

ニオンとパラジウムの対アニオンがともに塩化物イオンの場合は、興味深いことに、ジ

アミド錯体はほとんど生成せず、ジアミンとホルムアミドに分解するのみであった

(entries 14 and 16)。それ以外の組み合わせではジアミド錯体 11が得られた(entries 15, 17

13

and 18)。 このように様々な条件を検討したが、イミダゾリニウム塩 2 が不安定であったため

NHC-金属錯体の合成は困難であった。 Table 3. Attempted Synthesis of Tridentate NHC-Metal Complex 9

NH HN

N N

N N

N NX

2

NH4X (1.2 equiv)HFIP/CH(OMe)3

NN

MN N

9

3

entry MYn temp. (°C) yield (%)

1a

2a

3a

456789101112131415161718

Ag2Ob

Ag2Ob

Ag2Ob

CuClCuCl2FeCl2FeCl3CrCl2

CrCl3THFPdCl2

Pd(OAc)2CuClCuCl2PdCl2

Pd(OAc)2PdCl2PdCl2

Pd(OAc)2

505050rtrt50

reflux50

reflux60rtrtrtrtrtrtrtrt

X

ClCl

BF4ClClClClClClCl

BF4ClClCl

BF4Cl

BF4BF4

base (1.5 eq)MYn (1.5 eq)

base

noneNaOHnone

NaOMeNaOMeNaOMeNaOMeNaOMeNaOMeNaOMeNaOMeKHMDSKHMDSKHMDSKHMDSKOtBuKOtBuKOtBu

solv.

DCEDCEDCE

MeOHMeOHMeOHMeOHMeOHMeOHMeOHMeOHTHFTHFTHFTHFTHFTHFTHF

N.R.c

N.R.c

N.R.c

complex mixturecomplex mixture

0d

0d

00e

0f

0f

complex mixturecomplex mixture

0d

0f

0d

0f

0f

aMS 4Å was added. b0.6 equiv. of Ag2O was used. cImidazolinium salt gradually decomposed toformamide 7. dDiamine 3 and formamide 7 were obtained.eDiamide-Cr complex 10 was probablyobtained. fDiamide-Pd complex 11 was obtained.

time (h)

2427241719181318131414202017281719

N N

N N

11

PdN N

N N

10

CrCl

LRMS (ESI)

[M-Cl]Calcd.: 416.11Found: 416.07

[M-Cl+MeOH]Calcd.: 448.14Found: 448.08

LRMS (ESI)

[M+H]Calcd.: 471.08Found: 471.06

Figure 10. Obtained diamide-metal complexes.

14

第 5節 キラル NHC 配位子の合成戦略 第 4節にて、アキラルな NHC-金属錯体を合成することは出来なかったが、その前駆

体となるイミダゾリニウム塩の合成には成功した。そこでキラル NHC 配位子の合成を次なる目的とした。アキラル NHC 配位子の配位子前駆体は安定性に問題があったが、イミダゾリニリデン環の 4,5 位にシクロヘキサン環が縮環したキラルな NHC 配位子の前駆体であれば、それによって配座が固定され分解が抑えられると期待した。 本配位子の合成戦略を Scheme 5に示す。配位子前駆体であるイミダゾリニウム塩 13

はジアミン 14から合成できると考え、ジアミン 14は市販されているキラルなエチレンジアミンとオルト位にドナーとなる置換基、もしくはそれに変換可能な官能基を有する

ブロモベンゼン誘導体 15から Buchwaldカップリングにて合成できるものとした。 Scheme 5. Synthetic Plan for Chiral Tridentate NHC Ligand 12

13

N N

R RX

H2N NH2

(1R,2R)-1,2-cyclo-hexanediamine

BrR+

15

N N

X = none or O12

14

NH HN

R R

O O

N N

15

第 6節 キラル NHC 配位子の合成（ジアミンの合成） キラル三座 NHC 配位子を合成するに当たり、まずオルト位にドナーとなる置換基、もしくはそれに変換可能な官能基を有するブロモベンゼン誘導体の合成を行った

(Scheme 6)。まず 2-フェニルピリジンを、パラジウムを用いた C–H官能基化によって、オルト位にピリジンを有するブロモベンゼン 16を合成した 15)。つづいて 2-ブロモフェノールの水酸基をピリジル化することで、ブロモベンゼン誘導体 17 を合成した。また、のちにドナー部位を導入可能な、ベンジル保護されたブロモフェノール 18も合成した。 Scheme 6. Preparation of o-Substituted Bromobenzene Derivativesa

NBrN

2-phenylpyridine 16

a)Br

OHBr

O N

172-bromophenol

b)

BrOH

2-bromophenol

BrOBn

18

c)

aReagents and conditions: (a) Pd(OAc)2, NBS, MeCN, 120 °C, 5 d, 23%; (b) 2-fluoropyridine, NaH, DMF,120 °C, 2 d, 59%; (c) BnCl, K2CO3, DMF, 70 °C, 1.5 h, 99%.

つづいて合成したブロモベンゼン誘導体と(1R,2R)-1,2-シクロヘキサンジアミンとのBuchwaldカップリングの検討を行った(Table 4)。その結果、16や 17を用いた場合、オルト位の立体障害のためか反応は全く進行しなかった(entries 1 and 2)。しかし 18との反応は進行し、中程度の収率でカップリング体を得ることに成功した(entry 3)。 Table 4. Buchwald Coupling of Aryl Bromide with 1,2-Cyclohexanediamine

Pd2(dba)3 (5 mol%)(R)-BINAP (12 mol%)

NaOtBu (3 equiv.)

ArBr2.5 equiv 14

NH HN

R RH2N NH2

(1R,2R)-1,2-cyclo-hexanediamine

entry ArBr yield (%)

123

161718

N.R.N.R.53

aDegassed solvent was used.

solv.a temp. (°C)

toluenetoluenetoluene

refluxrefluxreflux

BrR+

time (h)

242424

16

カップリング体 19 が得られたので、次にドナーとなるピリジン部位を導入した

(Scheme 7)。19を、ベンジル基の加水素分解により脱保護し、生じたフェノール性ヒドロキシ基をピリジル化することでジアミン 21の合成に成功した。 Scheme 7. Preparation of Diamine 21a

HNNH

BnO OBn19

HNNH

HO OH20

2HClHNNH

21

OO

N N

a) b)

aReagents and conditions: (a) Pd/C, H2, MeOH/AcOH = 1/1, rt, 5 d; then aq. HCl, quant.; (b) 2-fluoropyridine,NaH, DMF, 2 d,120 °C, 35%.

17

第 7節 キラル NHC 配位子の合成（イミダゾリニウム塩の合成） ドナーとしてピリジルエーテル部位を持つ、キラルなジアミン 21 が合成できたので、配位子前駆体となるイミダゾリニウム塩の合成に取り掛かった(Table 5)。まず常法に則り、アンモニウム塩存在下、オルトギ酸トリエチルを溶媒として反応を行ったところ、

21 が分解するのみであった(entries 1 and 2)。そこでオルトギ酸トリエチルを、立体障害がより小さいオルトギ酸トリメチルへと換え、反応温度をさらに下げて反応を行った。

その結果、反応温度が 50 °Cでは痕跡量のイミダゾリニウム塩と思われる化合物が TLC上で確認されたが、21の大部分は分解してしまい(entry 3)、室温では、反応は全く進行しなかった(entry 4)。また、あらかじめジアミン 21の塩酸塩を調製してオルトギ酸トリエチルとの反応を試みたが、この条件でも 21が分解するのみであった(entry 5)。そこで第 4節にて見出した手法を用いて反応を行ったところ、このジアミンにおいても温和な条件のもとで反応は進行し、目的の配位子前駆体であるイミダゾリニウム塩 22 を中程度の収率で得ることに成功した(entries 6 and 7)。 Table 5. Preparation of Imidazolinium Salts 22

HNNH

21

OO

N N

NN

22

OO

N N

X

entry reagent (equiv) solv. temp. (°C) yielda (%)

12345c

67

NH4BF4 (5)NH4BF4 (5)NH4BF4 (5)NH4BF4 (5)

-NH4BF4 (1.2)NH4Cl (1.2)

CH(OEt)3CH(OEt)3CH(OMe)3CH(OMe)3CH(OEt)3

CH(OMe)3/HFIP = 1/10CH(OMe)3/HFIP = 1/10

1208050rt

120rtrt

decompositiondecomposition

traceb

N.R.decomposition59 (X = BF4) 73 (X = Cl)

aYields determined by 1H NMR using phenanthrene as internal standard. bTrace amount of 22 wasobserved with decomposition products by TLC analysis. cDiamine 21 hydrochloride was used.

time (h)

2424442411

合成したイミダゾリニウム塩 22 も、低極性溶媒中や無溶媒では不安定であったが、メタノールや DMSO といった高極性溶媒中では安定であった。そこで構造決定は未精

製のイミダゾリニウム塩のメタノール、または DMSO溶液を用いて行った(Fig. 11)。まずイミダゾリニウム塩のメタノール溶液を用いて高分解能質量分析を行ったところ、対

アニオンのないイミダゾリニウムカチオンの m/zが観測された。つづいてイミダゾリニウム塩の重 DMSO溶液を用いて 1H NMRの測定を行ったところ。Hbのケミカルシフト

18

値がジアミン 20と比較して約 0.6 ppm低磁場シフトしていること、および 9.5 ppm付近

に Ha のシグナルが観測された。これらを持ってイミダゾリニウム塩が合成できている

ことを確認した。なお対アニオンは反応条件からの推定である。

HNNH

21

OO

N N

NN

OO

N N

BF4Hb

1H NMR (DMSO-d6)(Hb) = 3.28 ppm

Hb

Ha

NN

OO

N N

Cl

Hb

Ha

1H NMR (DMSO-d6)(Hb) = 3.91 ppm(Ha) = 9.47 ppm

1H NMR (DMSO-d6)(Hb) = 3.91 ppm(Ha) = 9.47 ppm

HRMS (ESI)[M-BF4]

Calcd.: 463.2129Found: 463.2129

HRMS (ESI)[M-Cl]

Calcd.: 463.2129Found: 463.2131

22-BF4 22-Cl

Figure 11. Structure determination of imidazolinium salts 22. 配位子前駆体であるイミダゾリニウム塩 22が合成できたので、NHC-金属錯体の合成に取り掛かった(Table 6)。前述のようにイミダゾリニウム塩は分解しやすいため、直前に調製したものを、減圧下、溶媒を留去するのみで続く反応に用いた。 まず、様々な金属塩と金属交換可能なNHC-銀(I)錯体の合成を試みた。MS 4Å存在下、

塩基性の銀塩である酸化銀(I)との反応を行ったが、いずれの反応条件においても複雑な混合物を得るか、分解物であるホルムアミド 24を得るのみであった(entries 1 –3)。 つぎに、塩基と酢酸パラジウム(II)より NHC-パラジウム錯体の合成を試みたところ、

アキラルのイミダゾリニウム塩の際に見られたジアミド錯体の生成は質量分析にて観

測されず、複雑な混合物が得られるのみであった(entries 4–6)。

19

Table 6. Attempted Synthesis of Chiral Tridentate NHC-Metal Complex 23

NH HN NH4X (1.2 equiv.)

HFIP/CH(OMe)3

21

entry MYn temp. (°C) yield (%)

1a

2a

3a

456

Ag2Ob

Ag2Ob

Ag2Ob

Pd(OAc)2Pd(OAc)2Pd(OAc)2

rt80rtrtrtrt

XClCl

BF4BF4BF4BF4

base (1.5 equiv.)MYn (1.5 equiv.)

basenonenonenone

NaOMeKHMDSKOtBu

solv.DCEDCEDCE

MeOHTHFTHF

complex mixture0c

complex mixturecomplex mixturecomplex mixturecomplex mixture

aMS 4Å was added. b1 equiv. of Ag2O was used. cFormamide 24 was obtained.

N N

M OON N

23

O O

N N

N HN

24

O O

N N

CHO

NN

22

OO

N N

X

time (h)

211221171616

以上のように、本章にて設計した C2対称不斉三座 NHC配位子は、その前駆体となるイミダゾリニウム塩が非常に分解しやすく、合成は困難であった。しかし、それゆえに

既存の手法よりも非常に温和なイミダゾリニウム塩の合成法を見出すことができた。こ

れは、今後の NHC配位子の開発のための新知見となるものである。

20

第 3 章 C2対称不斉ビナフチル NHC 配位子の設計と合成、及び触媒活性に関

する研究 第 1節 配位子設計 第 2 章にて設計した不斉 NHC 配位子は、その前駆体であるイミダゾリニウム塩が不安定であったため、取扱いが難しく、NHC–金属錯体を合成することができなかった。そこで、より安定なイミダゾリリデン型 NHC 配位子であれば配位子やその前駆体を容易に取り扱うことができると考え、不斉イミダゾリリデン型 NHC 配位子を新たに設計することにした。第 1章で述べたように、イミダゾリリデン型の不斉 NHC 配位子ではType Aの配位子を作ることができない。しかし Type Aであれば、不斉 NHC配位子の問題点である炭素–窒素結合の自由回転を制限することができ、また、不斉環境に直接関与する窒素原子上の置換基を自由に調整することができるため、そのメリットは大き

い。そこでイミダゾリリデン環の 4,5位の置換基上に不斉源を持つ Type A’の不斉 NHC配位子を設計することにした。 設計した不斉 NHC 配位子を Figure 12 に示す。本配位子を設計するに当たり重要な

のは、不斉源の構造をどのような構造にするのか、である。イミダゾリリデン環の背後

に不斉源を設けると窒素原子上の置換基との距離が遠くなるため、窒素原子上の置換基

の向きを制御することにより効果的な不斉環境を構築するには、4,5 位の置換基を非常に剛直な構造とする必要がある。そこで着目したのが軸不斉をもつビナフチル構造であ

る。剛直なビナフチルを炭素 8 員環で固定しイミダゾリリデン環と連結させることで、ビナフチル上の 3,3’位のフェニル基によって炭素–窒素結合の自由回転を制限し、ビナフチルの軸不斉を窒素原子上の置換基に遠隔誘起させる戦略をとった。加えてビナフチ

ル骨格はこれまでにも、不斉二座リン配位子の BINAP をはじめとして様々な不斉触媒へと用いられてきたため 16)、構造修飾の知見は多く得られており、設計した配位子の迅

速な合成が可能と考えた。また、配位子を C2 対称な構造とすることで、不斉触媒反応

において取りうる遷移状態を限定的にした。

N

N

Ph

Ph

R

R

3

3'

3

3'

remote induction ofasymmetric environment

N NR

RC2-symmetry

Figure 12. Designed chiral NHC ligand.

21

第 2節 合成戦略 本配位子の合成戦略を Scheme 8に示す。配位子前駆体であるイミダゾリウム塩 26はジイミン 27 から合成できると考え、ジイミン 27 は 1,2-ジケトン 28 と種々のアミンとを脱水縮合させることで、置換基 R の異なる多様な配位子を合成終盤にて作り分けら

れると考えた。1,2-ジケトン 28 はジアルデヒド 29 をピナコールカップリングすることで 8 員環を構築し、その後酸化することで得られるものとし、アルデヒド 29 はジブロモ体 30 から誘導できると考えた。ジブロモ体 30 は丸岡らによって、市販されている(R)-BINOL から合成できることが既に報告されている 17)。

Scheme 8. Synthetic Plan for Binaphthyl NHC Ligand 25

N

N

Ph

Ph

R

R

25

N

N

Ph

Ph

R

R

26

N

N

Ph

Ph

R

R

27

X

O

O

Ph

Ph28

Ph

Ph

CHO

CHO

29

Ph

Ph

Br

Br

30

OHOH

(R)-BINOL

22

第 3節 8員環 1,2-ジケトンの合成 まず本配位子を合成する上で重要な中間体である 8 員環 1,2-ジケトン 28 の合成を、Wittig反応を経由した合成ルートで試みた(Scheme 9)。丸岡らの報告を参考に、市販されている(R)-BINOL からジブロモ体 30の合成を行い、つづいてこれを Kornblum酸化す

ることでジアルデヒド 31 を合成した。ピナコールカップリング前駆体であるジアルデヒド 29 を合成するため、得られた 31 に対して Wittig 反応を行い、得られた 32 の加水分解を行ったが、分子内アルドール縮合によって 33や 34が得られるのみで、目的のジアルデヒド 29を得ることはできなかった。

Scheme 9. Attempted Preparation of Dialdehyde 29 via Wittig Reactiona

OHOH

(R)-BINOL

Ph

Ph

Br

Br

30

Ph

Ph

CHOCHO

31

Ph

Ph32

OMeOMe

Ph

Ph

CHO

CHO

29

a) b)

c)

Ph

Ph

CHO

OH

Ph

Ph

CHO

33 34

aReagents and conditions: (a) NaHCO3, DMSO, 100 °C, ovn, 58%; (b) Ph3P(Cl)CH2OMe, KOtBu, THF, rt, 4 h, 60%(two isomers mixture); (c) aq. HCl, THF, rt, 3 d, 33: 56%, 34: 44%.

そこで Scheme 10 に示す合成ルートにて 8員環 1,2-ジケトン 28 の合成を行った。まずジブロモ体 30に対してシアノ化を行い、続いて DIBAL-Hを用いてシアノ基を還元することでピナコールカップリング前駆体となるジアルデヒド 29 を合成した。前述のように 29 は分子内アルドール縮合が起こりやすく、通常の後処理方法では不飽和アルデヒド 34 が、分離することのできない副生成物として得られた(Table 7)。シアノ基のDIBAL-H を用いた還元では塩酸による後処理が一般的だが、本反応においては複雑な

混合物を与えるのみであった(entry 1)。次に塩酸よりも酸性の弱い塩化アンモニウム水溶液での後処理を行ったところ、ジアルデヒド 29が不飽和アルデヒド 34との混合物として得られた(entry 2)。そこで塩基性である Rochelle 塩水溶液を用いて後処理を行ったが、この条件においても 29と 34の混合物が得られるのみであった(entry 3)。これらの結果は、水溶液による後処理によって温度が 0 °C 付近まで上昇してしまうことが原因と考えられた。そこで弱酸性であり、また微量の水分を含んでいるシリカゲルを用いて、

23

低温下で後処理を行い、素早くシリカゲルクロマトグラフィーでアルミニウムイオンと

生成物を分離することで、副反応を完全に抑え、ジアルデヒド 29 のみを収率 73%で得ることに成功した(entry 4)。 得られたジアルデヒド29に対して低原子価チタンを用いたピナコールカップリング 18)

を行うことで、一般的に合成が困難とされる 8 員環を構築し、トランス体とシス体の

1,2-ジオール 36 をそれぞれ収率 59%、26%で得た。最後にトランス体とシス体の 36 をそれぞれ Swern酸化することで、重要な中間体である 1,2-ジケトン 28を合成した。 Scheme 10. Preparation of 8-Membered 1,2-Dione 28a

Ph

Ph

Br

Br

30

Ph

Ph

CN

CN

35

Ph

Ph

CHO

CHO

29

a) b)

aReagents and conditions: (a) NaCN, DMF, 80 °C, 8 h, 64%; (b) DIBAL-H, toluene, -78 °C, 1 h; then SiO2, 73%;(c) Zn, TiCl4, THF, rt, ovn, trans-diol: 59%, cis-diol: 26%; (d) DMSO, (COCl)2, CH2Cl2, -78 °C, 1 h; then Et3N, rt,72% (from trans-diol), 50% (from cis-diol).

O

O

Ph

Ph28

OH

OH

Ph

Ph36

c)

d)

Table 7. Reduction of Nitrile 35 with DIBAL-H

Ph

Ph

CN

CN

35

Ph

Ph

CHO

CHO

29

DIBAL-H, toluene, –78 °C, 1 h;

then quenching reagent

Ph

Ph

CHO

34

entry

1234

quenching reagenta

1M-HClsat. NH4Cl

sat. Rochelle saltSiO2

29:34b

complex mixture40:6018:82

100:0 (73%c)

aQuenching reagent was added at -78 °C. bRatio was determinedby 1H NMR analysis. cIsolated yield.

24

合成した 1,2-ジケトン 28の光学純度を確認するため、別途(S)-BINOL から鏡像異性体ent-28 を合成しキラルカラムを用いた HPLCにて分析を行った。しかし、一部がエノール化してしまうためか、28 と ent-28 のピークの分離を行うことができなかった。そこで、それぞれをモノメチルエノールエーテル 37 へと変換を行い光学純度の確認を行った(Scheme 11)。その結果、合成した 1,2-ジケトン 28の光学純度は 99% ee 以上であり、合成過程において軸不斉のラセミ化は起きていないことが確認された。 Scheme 11. Preparation of 1,2-Dione Derivative 37a

O

O

Ph

Ph28

O

OMe

Ph

Ph37

aReagents and conditions: (a) Me2SO4, K2CO3, acetone, reflux, 4 h, 82%.

a)

25

第 4節 イミダゾリウム塩の合成 1,2-ジケトン 28の合成に成功したので、つづいて NHC配位子前駆体となるイミダゾリウム塩の合成を行った(Scheme 12)。28に対してエタノール加熱還流下、過剰量のアミン 38a-f を触媒量のギ酸存在下で反応させることで、39 を、エナミン 40 との混合物として得た。反応温度や時間、アミンの当量などの検討を行ったが、完全に 28を 39へ変換することはできなかった。また、この反応の生成物はいずれの置換基 R の場合に

おいても、イミンの一方がエナミン構造となっていることが 1H NMR により確認された。しかし、一方がエナミンになっていたとしても、異性化によって最終的には、芳香族性

をもつ安定なイミダゾリウム塩へと収束すると考え、続く反応を行った。得られた 39と 40の混合物に対し、過剰量のクロロメチルメチルエーテルを用いてTHF溶媒中 50 °Cで反応を行ったところ、NHC前駆体であるイミダゾリウム塩 26a-f をそれぞれ良好な収率で合成することに成功した。合成したイミダゾリウム塩はいずれも期待通り安定な化

合物であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製が可能であった。 Scheme 12. Synthesis of Imidazolium Salts 26a

O

O

Ph

Ph28

a)

NH

N

Ph

Ph39

R

R

N

N

Ph

Ph

R

R

26

Cl

b)

aReagents and conditions: (a) RCH2NH2 (38), HCO2H, EtOH, reflux, 2 d; (b) MOMCl, THF, 50 °C, ovn, 61-93%(for 2 steps).

Ph Ph PhPh Ph Ph PhR =

a b c d f

Ph Ph

eO

NH

Ph

Ph40

R

なお本配位子の合成に用いたアミン 38b-f は、ジフェニルアセトニトリル 41 およびフェニルアセトニトリル 43 のアルキル化とつづく還元反応により容易に合成可能であった(Scheme 13)。

26

Scheme 13. Preparation of Amines 38a

CNPh

Ph

R CN

PhPh

R

PhPhNH2

a) b)

aReagents and conditions: (a) RX, NaH, DMF, rt, 1 h; (b) LiAlH4, Et2O, rt,ovn, 53-91% (for 2 steps); (c) Br(CH2)5Br, NaH, DMF, rt, 1 h, 73%.

41

CNPh

43

42b-e

c)

CNPh42f

b)

Ph38f

NH2

38b-e

27

第 5節 NHC-ロジウム(I)錯体の合成と不斉 1,2-付加反応の検討 NHC配位子前駆体となるイミダゾリウム塩の合成に成功したので、続いて NHC-金属錯体を用いた不斉触媒反応によって、合成した不斉 NHC 配位子の機能を評価することにした。そこでまず一価のロジウム錯体に着目した 19)。一価のロジウムは四配位構造を

とるため、[RhCl(cod)]2錯体との反応で得られる NHC-ロジウム(I)錯体においては配位子と反応場がシスの位置関係にあり、不斉触媒反応において不斉 NHC 配位子の与える影響が大きいと考えた。 錯体の合成は、NHC前駆体であるイミダゾリウム塩 26に対し、強塩基として KOtBu

を用いることで反応系中にて NHCを調製し、[RhCl(cod)]2と反応させる手法にて行った

(Table 8)。その結果、いずれの置換基のイミダゾリウム塩においても室温で速やかに反応が進行し、対応するロジウム(I)錯体を良好な収率で合成することに成功した(entries 1–3, 5)。しかし 26dを用いた際には、その置換基の嵩高さのためか 50 °Cの反応温度と70 時間もの反応時間を要し、収率も中程度に留まった(entry 4)。この反応は反応濃度による影響が大きく、イミダゾリウム塩の濃度が 0.01 M の時は 26bを用いた際でも 60 °C以上の反応温度を要し、収率も 60%程度であった。合成したロジウム(I)錯体はいずれも安定な黄色の固体であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製が可能で

あった。 Table 8. Synthesis of NHC-Rhodium (I) Complexes 44

N

N

Ph

Ph

R

R

26

Cl

Ph Ph PhPh Ph Ph PhR =

a b c d f

N

N

Ph

Ph

R

R

44

RhCl

[RhCl(cod)]2 (0.5 equiv.)KOtBu (1.5 equiv.)

THF (0.1M)

entry

12345

abcdf

R

rtrtrt50rt

temp. (°C)

1.51.51.5701.5

time (h)

7685695690

yield (%)

28

NHC-ロジウム(I)錯体を合成することができたので、これらの錯体をアルデヒドに対するボロン酸の 1,2-付加反応に用いることでその触媒活性の評価を行った(Table 9)。反応は 1-ナフトアルデヒドに対し、3 mol%の NHC-ロジウム(I)錯体 44 と過剰量のフッ化カリウム存在下、tert-ブチルアルコールとメタノールの混合溶媒中、80 °C の温度条件

でフェニルボロン酸を用いて行った 20)。その結果、いずれの錯体を用いた際でも反応は

速やかに進行し、1,2-付加体 46 を高い収率で得られることを見出した(entries 1–5)。興味深いことに、置換基 R が嵩高い方が高いエナンチオ選択性で付加体が得られると予

想していたが、実際にはその逆であり、嵩が小さくなるにつれその選択性は上昇してい

った(entries 2–4)。しかし、エナンチオ選択性は最高でも 37% ee であり(entry 2)、また反応温度を 60 °Cに下げても、反応時間の伸長と収率の低下を伴って 39% ee に留まるのみであった(entry 6)。 Table 9. Catalytic Asymmetric 1,2-Addition of Boronic Acid to Aldehyde 45

entry

123456c

abcdfb

R

21.50.50.50.528

time (h)

989198929969

yielda (%)

283718–32539

eeb (%)

H

O

Ph

OH44 (3 mol%),

PhB(OH)2 (2 equiv.)KF (6 equiv.)

tBuOH/MeOH = 5/1, 80 °C

45 46

aIsolated yield. bEe were determined by HPLC analysis using chiralcolumn. cReaction was carried out at 60 °C.

N

N

Ph

Ph

R

R

44

RhCl

Ph Ph Ph

Ph Ph Ph Ph

R =a b c

d f

合成した NHC-ロジウム(I)錯体は CODが配位しているため、本来意図していた C2対

称性が崩れており、結果の考察は困難であった。しかし、高収率で反応が進行し、低い

ながらもエナンチオ選択性が観察されたことから、不斉配位子のさらなる検討により、

エナンチオ選択性の向上が期待できると考えられる。

29

第 6節 NHC-金(I)錯体の合成 第 5節にて合成した NHC-ロジウム(I)錯体は、補助配位子により C2対称性が崩れてい

るため、それを用いた不斉触媒反応の評価や考察は困難であった。そこで次に一価の金

錯体に着目した 21)。一価の金原子は直線二配位構造をとるため、その錯体は C2対称性

を保つことができ、不斉触媒反応の評価や考察が容易になると考えた。また直線二配位

という特性から不斉配位子と反応場がトランスの位置関係となるため、不斉触媒反応に

おいて触媒中心が不斉配位子から離れてしまう。そのためエナンチオ選択性の発現が困

難であり、これまでに不斉 NHC-金(I)錯体による不斉触媒反応はほとんど報告されていない。したがって、NHC-金(I)錯体を合成し、不斉触媒反応における触媒活性の評価や考察することから得られる知見は大きいと考えた。 錯体の合成は、NHC前駆体であるイミダゾリウム塩 26に対し酸化銀(I)を用いること

で一度 NHC-銀(I)錯体 47 を合成し、これを塩化金(I)ジメチルスルフィド錯体と金属交換する手法を用いた(Scheme 14)。その結果、いずれのイミダゾリウム塩からも良好な収率で NHC-金(I)錯体 48a-f の合成に成功した。合成した金(I)錯体はいずれも安定な白色～淡黄色の固体であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製が可能で

あった。 Scheme 14. Synthesis of NHC-Gold (I) Complexes 48a

N

N

Ph

Ph

R

R

26

Cl N

N

Ph

Ph

R

R

47

Ag ClN

N

Ph

Ph

R

R

48

Au Cla) b)

Ph Ph PhPh Ph Ph PhR =

a b c d f

Ph Ph

e

aReagents and conditions: (a) Ag2O, CH2Cl2, rt, ovn; (b) AuCl·SMe2, CH2Cl2, rt, 0.5 h, 81-95% (for 2 steps).

30

合成した NHC-金(I)錯体 48c をクロロホルム/ヘキサンから再結晶したところ、単結晶を得ることができ、その X線結晶構造解析を行うことができた。その結果を Figure 13に示す。結晶状態において窒素原子上の置換基は、背後に位置するビナフチルの 3,3’位(C18, C28)のフェニル基による立体障害を避ける方向に伸長しており、ビナフチルが有する軸不斉から不斉環境が期待通り誘起されていることが確認できる。また、C33,C40の炭素原子に着目してみると、嵩高い二つのフェニル基が金原子との立体障害を避ける

方向に配置しており、それによって最も嵩の小さいエチル基が金原子の方向に伸長して

いることが確認できた。

Figure 13. ORTEP diagram of 48c (hydrogen atoms and co-crystalized CHCl3 are omitted). 合成した NHC-金(I)錯体 48c の光学純度を確認するため、別途(S)-BINOL から鏡像異性体 ent-48c を合成し、キラルカラムを用いた HPLC にて分析した。その結果、合成した NHC-金(I)錯体 48c の光学純度は 99% ee以上であり、合成過程において軸不斉のラセミ化は起きていないことが確認された。

31

第 7節 不斉エン-イン環化反応の検討 第 6 節にて NHC-金(I)錯体を合成することに成功したので、この錯体を用いて 1,6-エンイン化合物の不斉エン-イン環化反応を行うことで、その触媒活性を評価した。カチオン性の金(I)錯体によるエン-イン環化反応は原子効率が 100％と高く、また温和な条件下で反応が進行することから有用な反応である 22)。しかし前述したとおり、金(I)原子は直線二配位という特性上、不斉配位子と反応場との距離が離れているため、効果的な不

斉環境を構築することが難しい遷移金属である。これまでにも不斉 NHC 配位子が開発され不斉エン-イン環化反応へと用いられてきたが、未だ高いエナンチオ選択性を示すものは報告されておらず 23)、Kündigらが報告している 72% eeが最高値である(Scheme 15)。そのため不斉エン-イン環化反応は挑戦的な不斉触媒反応のひとつである。 Scheme 15. Reported Ene-Yne Cyclization Reaction with Highest Enantioselectivity23e)

PhO2S

PhO2S Ph

51 (5 mol%)AgNTf2 (5 mol%)MeOH (5 equiv.)

CH2Cl2, rt

90% yield, 72% ee

PhO2S

PhO2S PhOMe

49a 50a

N NtBu tBu

OMeMeO

Ph Ph

AuCl

51

Kündig らの反応条件を参考に、合成した NHC-金(I)錯体 48 とトリフルイミド酸銀

(AgNTf2)とをそれぞれ 5 mol%用い、それらをジクロロメタン溶媒中であらかじめ反応させることで活性種となるカチオン性金(I)錯体を系中で調製し、その溶液に対しメタノールと反応基質である 1,6-エンイン 49a を順次加えることで反応を行った(Table 10)。その結果、合成した NHC-金(I)錯体 48 はいずれも高い触媒活性を示し、目的物であるメトキシ化されたエン-イン環化体 50aを高い収率で得ることに成功した(entries 1–6)。得られた 50a の ee を測定したところ、48a と 48b の錯体を用いた条件では非常に低い値であった(entries 1 and 2)。一方で 48c と 48d の錯体を用いた条件では比較的高い値を示しており(entries 3 and 4)、特に 48dを用いた際には最も高い 44% ee であった(entry 4)。また 48eと 48f の錯体を用いた条件ではそれらの中間の値であった(entries 5 and 6)。

32

Table 10. Catalytic Asymmetric Ene-Yne Cyclization of 49a

PhO2S

PhO2S Ph

48 (5 mol%)AgNTf2 (5 mol%)

CH2Cl2/MeOH = 2/1, rtPhO2S

PhO2S PhOMe

entry

123456

12991266

time (h)

988991989896

yielda (%)

–6430441718

eeb (%)

aIsolated yield. bEe was determined by HPLC analysis usingchiral HPLC.

49a 50a

abcdef

R

N

N

Ph

Ph

R

R

48

Au Cl

Ph Ph Ph

Ph Ph Ph Ph

R =a b c

d f

Ph Ph

e

この結果は 48cの X 線結晶構造解析から考察することができる。48aと 48bの置換基

を比較すると 48bの方が非常に嵩高いが、エナンチオ選択性の大きさにはほとんど差がなかった。Figure 13より、窒素原子上の置換基 Rの C33 および C40の炭素原子は金原子との立体反発を避けるため、最も嵩の小さい置換基が金原子の方向に配置している。

48aと 48bの場合、C33および C40に対応する炭素原子上の置換基の中で最も小さい置換基は両方ともメチル基である。そのため、同程度のエナンチオ選択性であったものと

思われる。そしてこのことは、C33 および C40に対応する炭素原子上の最小の置換基がメチル基(48b)、エチル基(48c)、イソプロピル基(48d)と嵩高くなるにつれてエナンチオ選択性が向上していることにも合致している。一方で 48eを用いた場合にはエナンチオ選択性の低下がみられたことから、イソブチル基のような嵩高くとも自由度の高い置換

基は適していないと思われる。48f の場合は、おそらくシクロヘキサン環が金原子から遠ざかる方向に配置していたため効果的に作用せず、高いエナンチオ選択性を与えなか

ったものと思われる。

33

以上のように、本章にて設計、合成した C2対称不斉ビナフチル NHC配位子は、その剛直な構造により、窒素原子上の置換基にビナフチルが有する軸不斉を遠隔不斉誘起さ

せることに成功した。本配位子のカチオン性金(I)錯体による不斉エン-イン環化反応においては中程度のエナンチオ選択性に留まる結果であった。しかし本配位子は、これま

でにも様々な不斉配位子や不斉触媒へと用いられてきたビナフチル骨格を、合成困難な

8 員環として NHC と連結させた初めての例であり、今後の不斉配位子設計の幅を広げ

るものである。

34

第 4 章 C2対称不斉ビスビナフチル NHC 配位子の設計と合成、及び触媒活性

に関する研究 第 1節 配位子設計 第 3 章にて設計した C2対称不斉ビナフチル NHC 配位子の金(I)錯体は不斉エン-イン環化反応において高い触媒活性を示したものの、そのエナンチオ選択性は 44% eeに留まるものであった。NHC-金(I)錯体 48は、意図していたビナフチル上のフェニル基による窒素原子上の置換基への遠隔不斉誘起には成功したが、置換基そのものの自由度の高

さや、また遠隔不斉誘起させるために用いたフェニル基自体の立体障害により効果的な

不斉環境が構築できていなかったと思われる(Fig. 14)。そこで第 3章にて得られた知見を活かし、より剛直な骨格をもつ Type B’の不斉 NHC配位子を設計することにした。

Figure 14. Flexibility of substituents on nitrogens and extra steric barriers of previously designed NHC Ligand.

Type B’の不斉NHC配位子はこれまでにもHerrmann24)やGlorius25)らによって報告され

ているが、これらの配位子では金属との立体反発を避けるため不斉炭素上の置換基が擬

アキシアル方向に配置されてしまい効果的な不斉環境を構築することは難しい(Fig. 15A)。そこで軸不斉をもつビナフチルを不斉源とした剛直な不斉 NHC配位子を新たに設計した(Fig. 15B)。配位子やその前駆体の取り扱いの容易さを考え、第 3 章にて設計した配位子と同様、イミダゾリリデン型 NHC 配位子とした。そして、二つのビナフチルを 7員環でイミダゾリリデン環と連結させることで剛直な骨格をつくり、それによりビナフチルの 3 位に導入されたフェニル基が効果的な不斉環境を構築すると期待した。また、配位子を C2 対称な構造とすることで、不斉触媒反応において取りうる遷移状態

を限定的にした。

N N

PhPh

N N

PhPh

PhPh Au

Cl

Au

Cl

Ph

Ph

Ph

iPriPr

Ph

extra stericbarrier

C-C bond rotation

48d

35

N N

Ph Ph

N N

333

3

C2-symmetryrigid scaffold

N NPhPh

N NPhPh

N N

OO

Herrmann's chiral NHC ligands Glorius' chiral NHC ligand

A

B

Figure 15. (A) Previously reported type B' chiral NHC ligands and (B) newly designed chiral NHC ligand.

36

第 2節 合成戦略 本配位子の合成戦略を Scheme 16 に示す。配位子前駆体であるイミダゾリウム塩 53

は、ビナフチル NHC配位子の合成と同様にジイミン 54から合成できると考えた。ジイミン 54 は、55 のアミンの脱保護を行うことで、生じた一級アミンが 1,2-ジケトン部位へ分子内脱水縮合することで合成できると期待した。1,2-ジケトン 55 はアルデヒド 56の、分子間ピナコールカップリングによる二量化と続く酸化反応によって得られると考

えた。二量化前駆体であるアルデヒド 56はトリブロモ体 57の官能基変換によって誘導し、トリブロモ体 57 はジメチル体 58から、隣接するフェニル基の立体障害を利用してベンジル位の酸化段階を調節することで合成できると考えた。ジメチル体 58は Page らによって、市販されている(S)-BINOLから合成できることが既に報告されている 26)。 Scheme 16. Synthetic Plan for Bis-Binaphthyl NHC Ligand 52

NN

PhPh

52

NN

PhPh

53

Cl

NN

PhPh

54 R = protecting group55

CHO

Ph

NHR

R = protecting group56

Ph

Br

57

BrBr

MeMe

Ph

58

OHOH

(S)-BINOL

O O

Ph PhNHR RHN

37

第 3節 イミダゾリウム塩の合成 まず Page らの報告を参考に、市販されている(S)-BINOL からジメチル体 58を合成した。この 58をラジカルブロモ化の条件(NBS, AIBN)に付すことで、立体障害の大きい 2位のメチル基はモノブロモ化を、立体障害の小さい 2’位のメチル基はジブロモ化を行い、トリブロモ体 57を合成した。つづいて、得られた 57をギ酸加熱還流条件に付すことで2’位のジブロモメチル基の変換を行い、アルデヒド 59 を合成した。得られたアルデヒド 59 を一度アセタールで保護したのち、2 位ブロモメチル基にアジド基を導入することでアジド体 60 へと誘導した。最後に、導入したアジド基の Staudinger 反応による還元、生じたアミノ基の Alloc 基による保護、アセタールの加水分解を行うことで二量化前駆体であるアルデヒド 61を合成した。 Scheme 17. Preparation of Dimerization Precursor 61a

OHOH

(S)-BINOL

MeMe

Ph Ph

Br

BrBr

a)

CHO

Ph

Br

b)

Ph

N3c), d)

CHO

Ph

NHAlloce) – g)

58 57

59 60 61

OO

aReagents and conditions: (a) NBS, AIBN, benzene, reflux, ovn, 100%; (b) HCO2H, reflux, 6.5 h, 85%; (c)(CH2OH)2, pTSA, toluene, reflux, ovn, 94%; (d) NaN3, DMF, 60 °C, ovn, 100%; (e) PPh3, THF/H2O = 10/1,50 °C, ovn; (f) AllocCl, Et3N, rt, 15 min, 91% (for 2 steps); (g) pTSA, acetone/H2O = (15/1), rt, 4 h, 88%.

2

2'

二量化前駆体であるアルデヒド 61 の合成に成功したので、続いて分子間ピナコールカップリングによる二量化の検討を行った(Table 11)。まずヨウ化サマリウム(II)を用いた条件を検討したところ、目的物である 1,2-ジオール 62 がジアステレオマーの混合物として収率 33%で得ることできたが、アルデヒドが還元された 63が収率 62%で得られた(entry 1)。そこで、低原子価チタンによるピナコールカップリングを検討した。不斉ビナフチル NHC 配位子の合成の際に用いた条件で反応を行ったところ、サマリウムを用いた際に得られた 63の生成を抑えることに成功したが、代わりに McMurry反応が進行した 64が収率 48%で得られた(entry 2)18)。次に、四塩化チタンの代わりに二塩化チタ

ノセンを用いて反応を行ったところ、若干ながら 64の生成を抑えることができた(entry 3)27)。一般的にピナコールカップリングの条件で反応温度が高くなるとMcMurry反応が

38

進行してしまうと言われているため、反応温度を–78 °Cに下げたところ反応はほとんど進行しなかった(entry 4)。そこで 0 °Cまで昇温したところ、McMurry反応をほとんど抑えつつピナコールカップリングが進行し、微量の不純物交じりではあるが 1,2-ジオール62 をジアステレオマーの混合物として収率 70%で得ることに成功した。 Table 11. Intermolecular Pinacol Coupling of 61

CHO

Ph

NHAlloc

61

HO OH

Ph PhR R

R = NHAlloc62

Ph PhR R

R = NHAlloc64

Ph

NHAlloc

63

OH

entry

12345

reagents (equiv.)

SmI2 (3 + 1.5 + 1.5)TiCl4 (1.3), Zn (2.6)

Cp2TiCl2 (1.3), Zn (3.9), ZnCl2 (0.6)Cp2TiCl2 (1.3), Zn (3.9), ZnCl2 (0.6)Cp2TiCl2 (1.3), Zn (3.9), ZnCl2 (0.6)

temp. (°C)

rt0 to rt

rt–78

–78 to 0

time (h)

42 + 22 + 63 to ovn

ovn3.5

0.5 to 3

results

62: 33%a, 63: 62%62: 44%a, 64: 48%62: 42%a, 64: 40%

almost N.R.62: 70%a,b, 64: 8%

aDiastereomixture. bTrace amount of inseparable impurity was mixed.

reagents

THF

アルデヒド 61の分子間ピナコールカップリングによる二量化に成功したので、NHC前駆体であるイミダゾリウム塩の合成を行った(Scheme 18)。前述のとおり、分子間ピナコールカップリングの生成物である 1,2-ジオール 62はジアステレオマーの混合物として得られたため、これらをまとめて活性 DMSO酸化することで 1,2-ジケトン 65へと変換した。得られた 65の Alloc 基を脱保護したところ 28)、生じた一級アミンが 1,2-ジケトン部位と脱水縮合することで 7員環のイミンが形成され、ジイミン 54を得ることができた。そして 54を過剰量のクロロメチルメチルエーテルと THF 溶媒中 50 °Cで反応させることで、NHC前駆体であるイミダゾリウム塩 53を良好な収率で合成することに成功した。このイミダゾリウム塩も期待通り安定な化合物であり、シリカゲルカラムク

ロマトグラフィーにて単離精製が可能であった。

39

Scheme 18. Synthesis of Imidazolium Salt 53a

O O

Ph PhR R

N N

Ph Ph

N N

Ph PhCl

a), b)

R = NHAlloc65

c)

d)

54 53

CHO

Ph

NHAlloc

61

aReagents and conditions: (a) Cp2TiCl2, Zn, ZnCl2, THF, -78 °C to 0 °C, 10 to 30 min; (b) DMSO, TFAA,CH2Cl2, -60 °C; then Et3N, rt; (c) Pd(PPh3)4, Me2NSiMe3, AcOSiMe3, CH2Cl2, rt, ovn, 84% (for 3 steps);(d) MOMCl, THF, 50 °C, 24 h, 87%.

40

第 4節 NHC-金(I)錯体の合成

NHC 配位子前駆体となるイミダゾリウム塩の合成に成功したので、続いて合成した

不斉 NHC配位子の機能を評価すべく NHC-金(I)錯体の合成を行った(Scheme 19)。不斉ビナフチル配位子の時と同様に、イミダゾリウム塩 53 に対し酸化銀(I)を用いることで一度 NHC-銀(I)錯体 66 を合成し、これを塩化金(I)ジメチルスルフィド錯体と金属交換することで、良好な収率で NHC-金(I)錯体 66 の合成に成功した。合成した金(I)錯体は安定な白色～淡黄色の固体であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製

が可能であった。

Scheme 19. Synthesis of NHC-Gold (I) Complex 67a

aReagents and conditions: (a) Ag2O, CH2Cl2, rt, ovn; (b) AuCl·SMe2, CH2Cl2, rt, 4.5 h, 76% (for 2 steps).

N N

Ph PhCl

53

N N

Ph PhAuCl

67

N N

Ph PhAgCl

66

a)

b)

合成した NHC-金(I)錯体 67 をベンゼン/ヘキサンから再結晶したところ、単結晶を得

ることができ、その X 線結晶構造解析を行うことができた。その結果を Figure 16 に示す。イミダゾリリデン環の両側の 7 員環は、4 原子がビナフチル部位の、2 原子がイミダゾリリデン環部位の原子から構成されているため柔軟性に欠き、剛直な骨格を形成し

ている。それによりビナフチルの 3位のフェニル基はしっかりと固定され、剛直な不斉環境を構築している。また側面から見ると、このフェニル基は、配位子とは金原子を挟

んでトランスに位置している塩素原子まで張り出している(Fig. 16B)。そのためこの不斉 NHC 配位子は、不斉触媒反応における金(I)錯体の問題点である不斉配位子と反応場との距離の問題を克服し、効果的な不斉環境が構築することが期待できる。

41

A. diagonal view

B. side view

Figure 16. ORTEP diagram of 67 (hydrogen atoms and co-crystalized hexane are omitted).

42

第 5節 不斉エン-イン環化反応の検討 第 4 節にて NHC-金(I)錯体を合成することに成功したので、この錯体を用いて 1,6-エンイン化合物の不斉エン-イン環化反応を行うことで、その触媒活性を評価した。前述のように不斉 NHC-金(I)錯体による不斉触媒反応は、金(I)原子の直線二配位という特性上、反応場に効果的な不斉環境を構築することが困難であり、挑戦的である。第 3章にて設計、合成した不斉 NHC配位子を用いたカチオン性金(I)錯体による不斉エン-イン環化反応では、目的物を高い収率で得ることに成功したが、そのエナンチオ選択性は 44% ee に留まった。しかし本章にて合成した不斉 NHC配位子は、X線結晶構造解析の結果から、効果的な不斉環境が構築され、高いエナンチオ選択性を示すことが期待される。 反応は第 3 章で行った時と同様に、合成した NHC-金(I)錯体 67 とトリフルイミド酸銀(AgNTf2)とをそれぞれ 5 mol%用い、それらをジクロロメタン溶媒中であらかじめ反応させることで活性種となるカチオン性金(I)錯体を系中で調製し、その溶液に対しメタノールと反応基質である 1,6-エンインを順次加えることで行った(Table 12)。まず、第 3章でも用いた反応基質、アルキン末端がフェニル基の 49a を用いて反応を行った(entry 1)。その結果、嵩高く剛直な配位子とアルキン末端のフェニル基との立体反発のためか反応の進行は非常に遅く、またエナンチオ選択性は 33% eeであった。そこで、反応基質と配位子との立体反発を小さくするためアルキン末端が水素の 49b を用いて反応を

行ったところ、予想通り反応は速やかに進行し、そのエナンチオ選択性は 78% eeと向上した(entry 2)。次に、アルキン末端がメチル基の 49c を用いて反応を行ったところ、反応の進行は 49bを用いた時と比べ遅くなったが、そのエナンチオ選択性は 89% ee と非常に高かった(entry 3)。このエナンチオ選択性は不斉 NHC-金(I)錯体を用いたエン-イン環化反応のなかで、筆者の知る限り最も高いものであり、設計した剛直な NHC 配位子が期待していた効果的な不斉環境を形成していることが実証された。 本配位子のさらなる評価を行うべく、反応基質の置換基を様々に変えて検討を続けた。

entry 1 と entry 3 の結果から、Rが鎖状の置換基であれば高いエナンチオ選択性で生成物が得られると考え、アルキン末端がエチル基の 49dと n-ブチル基の 49e を用いて反応を行ったところ、反応時間は 49cよりも遅くなってしまったが、両方とも期待通り 89% ee、88% eeという高いエナンチオ選択性で生成物を与えた(entries 4 and 5)。つづいて、4位のフェニルスルホニル基を、より嵩の小さいメチルエステル基へと変えた 49f–hを用いて反応を行った。49f を用いた反応では 49a を用いた時と同程度のエナンチオ選択性で生成物を得たが、49gを用いた反応では 49b を用いた時よりもエナンチオ選択性は大きく低下してしまう結果となった(entries 6 and 7)。また 49hを用いた反応では、エン-イン環化体 50hは全く得られず、反応系中に微量に存在している水によってアルキンが水和された生成物 68h が得られた(entry 8)。これはフェニルスルホニル基を嵩の小さいメチルエステル基に変えたことで、Thorpe–Ingold 効果 29)が弱まりエン-イン環化反応が

43

遅くなったことに加え、立体障害が緩和されたことでアルキンの水和反応が速くなった

ためと思われる。 Table 12. Catalytic Asymmetric Ene-Yne Cyclizations of 49

E

E R

67 (5 mol%)AgNTf2 (5 mol%)

CH2Cl2/MeOH = 3/2, rt

E

E ROMe

aIsolated yield. bEe was determined by HPLC analysis using chiralcolumn. cHydrated product 68h was obtained.

49a (E = SO2Ph, R = Ph)49b (E = SO2Ph, R = H)

49c (E = SO2Ph, R = Me)49d (E = SO2Ph, R = Et)

49e (E = SO2Ph, R = nBu)49f (E = CO2Me, R = Ph)49g (E = CO2Me, R = H)

49h (E = CO2Me, R = Me)

entry

12345678

substrate

49a49b49c49d49e49f49g49h

50a (E = SO2Ph, R = Ph)50b (E = SO2Ph, R = H)

50c (E = SO2Ph, R = Me)50d (E = SO2Ph, R = Et)

50e (E = SO2Ph, R = nBu)50f (E = CO2Me, R = Ph)50g (E = CO2Me, R = H)

50h (E = CO2Me, R = Me)

time (h)

880.348168168168210

yielda (%)

4010077676935840c

eeb (%)

33788989884338–

MeO2C

MeO2C

O68h

N N

Ph PhAuCl

67

44

本章にて合成した C2対称不斉ビスビナフチル NHC 配位子-金(I)錯体を用いた 1,6-エンインの不斉エン-イン環化反応は高いエナンチオ選択性で進行することを見出した。そこで、この結果について考察を行った。 得られたエン-イン環化体 50c を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶したところ、>99% ee

の単結晶を得ることができ、その X 線結晶構造解析を行うことができた。その結果、

新たに形成された不斉炭素原子は Rの絶対配置であることが確認された(Fig. 17)。

Figure 17. ORTEP diagram of 50c.

一価のカチオン性金触媒によるエン-イン環化反応の反応機構は Michelet らによってScheme 20のように提唱されている 30)。すなわち、まずカチオン性の金触媒に対しアル

キンが配位して A となり、それによって活性化されたアルキンに対してアルケンが反

応することでシクロプロパンを含む金カルベノイド中間体 Bとなる。金カルベノイド Bとアルケニル金 C は相互変換可能な関係にあり、そのため三級カルボカチオンが生じ

る 5-exo 環化が進行する。この中間体 B もしくは C に対して外部求核剤が付加するこ

とで D となり、最後にプロトン脱金反応によりカチオン性の金触媒が再生される。し

たがってエナンチオ選択性が決定するのは Aから中間体 B もしくは Cへ変化するときである。

45

Scheme 20. Michelet Proposed Catalytic Cycle

[AuL*]+Z

R1R2

Z

R1R2

[AuL*]+

Z

HR1

R2

[AuL*]+

ZR2

[AuL*]

R1H

ZR1

[AuL*]

R2H Nu

A

BC

D

NuH

H+

H+

ZR1

H

R2H Nu

coordination

cyclizationnucleophilic

addition

proto-deauration

エン-イン環化体 50c の絶対配置が R であったことから、A から中間体 B もしくは Cへ変化するとき Figure 18 に示すような反応遷移状態を経由しているものと思われる。まずアルキンがカチオン性の金原子に対して配位するとき、ビナフチル上の 3位のフェニル基が金原子のトランス位まで張り出しているので、二つのフェニル基との立体反発

を最小にするために、これらに対して平行に配位すると考えられる。その後、嵩高いス

ルホニル基との立体反発を避けるために、プレニル基が擬エカトリアルに配置するエン

ベロープ型の遷移状態(TS 1 or TS 2)を経由して環化反応が進行するものと思われる。その際、TS 1 にくらべて TS 2 では擬アキシアルに配置したスルホニル基と配位子のフェニル基が接近してしまうため立体反発が生じてしまう。それにより TS 1から優先的に反応が進行し、Rの絶対配置が優先したと考えている。

46

Figure 18. Proposed transition state model on the ene-yne cyclization of 49c. 他の生成物では絶対配置の決定は行えていないが、このモデルにより結果の考察を行

うことができる。アルキン末端の置換基 R がフェニル基のような嵩高い場合(49a)、立体反発によりアルキンが配位子上のフェニル基に対してうまく平行に配位できず、

Figure 18 のような遷移状態から崩れてしまうことが原因ではないかと考えている。逆にアルキン末端の置換基 Rが水素のような嵩の小さい場合(49b)、Figure 18のような遷移状態の自由度が高いため、若干エナンチオ選択性が低下したものと思われる。アルキ

ン末端の置換基 Rが鎖状の置換基の場合(49d、49e)、Figure 12の遷移状態に対して特に影響を与えないため、高いエナンチオ選択性が保たれたものと思われる。また、フェニ

ルスルホニル基をより嵩の小さいメチルエステル基に換えた場合(49f、49g)、TS 2 における配位子上のフェニル基との立体反発が小さくなるため、エナンチオ選択性が低下し

たものと思われる。

N NAu

N NAu

PhO2S

PhO2S OMeR

PhO2S

PhO2S OMeR

S

S RO

OPh

Ph

OO

TS 1 (favored)

TS 2 (unfavored)

50c (R = Me)

ent-50c (R = Me)

R

S

NAuN

NAuN

R

S

Ph O

O

S

O

Ph

O

RSO

PhO

SO

Ph

O

R

S

S

O

Ph O

Ph

O O

47

以上のように、本章にて設計、合成した C2対称不斉ビスビナフチル NHC 配位子は、剛直な骨格とそれによって支えられたフェニル基の立体障害により、効果的な不斉環境

を有していることが確認できた。この NHC-金(I)錯体を用いることで、これまで高いエナンチオ選択性が報告されていないカチオン性金(I)錯体による不斉エン-イン環化反応において、非常に高いエナンチオ選択性が発現することを見出した。今後、不斉エン-イン環化反応の基質一般性や配位子上の置換基効果に関する知見の集積だけでなく、金

(I)錯体や他の遷移金属錯体による様々な不斉触媒反応への応用が期待できる。

48

第 5章 総括 本論文を以下に総括する。 1. C2対称不斉三座 NHC配位子の設計と合成に関する研究において、1,1,1,3,3,3-ヘキ

サフルオロイソプロパノールを溶媒として用いることで、温和な反応条件で NHC前駆体であるイミダゾリニウム塩が合成できることを見出した。この手法により、

従来の手法では合成が困難であった 2 種類のイミダゾリニウム塩の合成に成功し

た。

3

NH HN

N N

2

N N

N NXNH4X (1.2 equiv.)

HFIP/CH(OMe)3 = 10/1,rt, 1 h

79% (X = BF4)73% (X = Cl)

21

NH HN

22

N N

X

NH4X (1.2 equiv.)

HFIP/CH(OMe)3 = 10/1,rt, 1 h

59% (X = BF4)73% (X = Cl)

O O O O

N N N N

49

2. C2対称不斉ビナフチル NHC 配位子の設計と合成、及び触媒活性に関する研究において、軸不斉を有するビナフチルを 8員環で NHCと連結させた新規不斉 NHC配位子、およびそのロジウム(I)錯体と金(I)錯体の合成に成功した。特に金(I)錯体は、不斉エン-イン環化反応において高い触媒活性を有し、中程度のエナンチオ選択性で反応が進行することを見出した。

OHOH

(R)-BINOL

N

N

Ph

Ph

R

R

44

RhCl N

N

Ph

Ph

R

R

48

Au Cl

Ph Ph PhPh Ph Ph PhR =

a b c d f

Ph Ph

e

PhO2S

PhO2S Ph

48 (5 mol%)AgNTf2 (5 mol%)

CH2Cl2/MeOH = 2/1, rt

up to 98% yield, 44% ee

PhO2S

PhO2S PhOMe

49a 50a

3. C2対称不斉ビスビナフチル NHC 配位子の設計と合成及び触媒活性に関する研究において、二つの軸不斉を有するビナフチルをそれぞれ 7 員環で NHC と連結させた新規不斉 NHC配位子、およびその金(I)錯体の合成に成功した。特に金(I)錯体は、不斉エン-イン環化反応において非常に高いエナンチオ選択性で反応が進行することを見出した。

OHOH

(S)-BINOL

N N

Ph PhAuCl

67

E

E R

67 (5 mol%)AgNTf2 (5 mol%)

CH2Cl2/MeOH = 3/2, rt

E = SO2Ph, CO2MeR = H, Me, Et, nBu, Ph

up to 79% yield, 89% ee

E

E ROMe

49 50

50

第 6章 実験項 General Information 1H and 13C NMR spectra were recorded on a JEOL AL-400 spectrometer or a JEOL ECZ500R spectrometer. Chemical shifts are reported in ppm with the residual solvent resonance as internal standard (CDCl3

1H, δ = 7.26 ppm, 13C, δ = 77.16 ppm; (CD3)2SO 1H, δ = 2.50 ppm, 13C, δ = 39.52 ppm). The following abbreviations were used to explain the multiplicities: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; sep, septet; br, broad. IR spectra were recorded on a JASCO FT/IR-8300. Melting points (mp) are uncorrected, recorded on a Yanaco micro melting point apparatus. Optical rotations were measured using a 2 mL cell with a 1 dm path length on a JASCO DIP-1000. Mass spectra analyses were provided at the Materials Characterization Central Laboratory, Waseda University. Chiral HPLC analysis was performed on a JASCO PU-980 and UV-970 detector. X-ray crystallographic analysis was performed with a Rigaku R-AXIS RAPID-F or a Rigaku R-AXIS RAPID-II. All reactions were carried out under an argon atmosphere with dry, freshly distilled solvents under anhydrous conditions, unless otherwise noted. All reactions were monitored by thin-layer chromatography carried out on 0.25 mm E. Merck silica gel plates (60F-254) using UV light as visualizing agent, and phosphomolybdic acid, basic potassium permanganate, p-anisaldehyde, or ninhydrin and heat as developing agents. Kanto Chemical Silica Gel 60N (spherical, neutral, 63-210 μm or 40-50 μm partial size) was used for flash chromatography. Preparative thin-layer chromatography (PTLC) separations were carried out on self-made 0.3 mm E. Merck silica gel plates (60F-254). TLC Rfs of purified compounds were included.

Materials THF, Et2O and 1,4-dioxane were distilled from sodium/benzophenone ketyl, and CH2Cl2, (CH2Cl)2, MeCN, benzene, and hexane from calcium hydride. DMF and DMSO were distilled from calcium hydride under reduced pressure. Toluene and EtOH were distilled from sodium. MeOH was distilled from magnesium and I2. All reagents were purchased from Aldrich, TCI, Merck, or Kanto Chemical Co. Ltd.

51

Chapter 2. Research on Design and Synthesis of C2-Symmetric Chiral Tridentate N-Heterocyclic Carbene Ligand

2-Nitrophenylboronic Acid (69) NO2

B(OH)2

To a solution of 1-iodo-2-nitrobenzene (7.36 g, 29.6 mmol) in THF (30 mL) was added phenylmagnesium bromide (1.1 M solution in THF, 30.0 ml, 33.0 mmol) at –60 °C. After stirring at this temperature for 45 min, then to the solution was added B(OMe)3 (3.96 ml, 35.4 mmol) at –60 °C. After stirring at this temperature for 30 min, to the reaction mixture was added 2 M-HCl (30 mL) and diluted with Et2O (30 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (50 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (50 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was triturated with hexane/Et2O = 2/1 to afford X (3.50 g, 71%) as white solid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report31).

Rf = 0.19 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ppm. 1-Nitro-2-(pyridin-2-yl)benzene (70)

NO2 N

To a suspension of K2CO3 (4.65 g, 33.6 mmol), Pd(OAc)2 (0.189 g, 0.840 mmol), and PPh3 (0.882 g, 3.36 mmol) in DME/ethanol/H2O = 4/1/1 (170 mL) was added 69 (3.37 g, 20.2 mmol) and 2-bromopyridine (1.60 ml, 16.8 mmol). After stirring at 70 °C overnight, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was added water (100 mL) and Et2O (100 mL), and the aqueous layer was extracted with Et2O (50 mL x 2). The combined organic layers were washed with brine (50 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 6/1) to afford 70 (2.23 g, 66%) as white solid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report32).

Rf = 0.28 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63

52

(dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H) ppm.

2-(Pyridin-2-yl)aniline (6)

NH2 N

According to previous literature11), 6 was synthesized. To a solution of 70 (2.23 g, 11.1 mmol) in THF/methanol = 20/1 (230 mL) was added NaBH4 (2.53 g, 66.9 mmol). After stirring at room temperature for 3 days, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was added water (100 mL) and Et2O (100 mL), and the aqueous layer was extracted with Et2O (50 mL x 2). The combined organic layers were washed with brine (50 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 10/1) to afford 6 (1.68 g, 89%) as reddish oil. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report33).

Rf = 0.43 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21–7.15 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (br, 2H) ppm.

N1,N2-Bis(2-(pyridin-2-yl)phenyl)oxalamide (5)

NH HN

OO

N N

To a solution of 6 (1.68 g, 9.89 mmol) and Et3N (1.67 mL, 11.9 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) was dropped a solution of (COCl)2 (ca. 0.5 mL) in CH2Cl2 (2 mL) at room temperature until completely consumption of starting material. The resulting mixture was quenched with aqueous NaHCO3 (20 mL), and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (20 mL x 2). The combined organic layers were washed with water (20 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by trituration (hexane/ethyl acetate = 2/1) to afford 5 (1.71 g, 88%) as reddish brown solid.

Rf = 0.41 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.68 (s, 2H), 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 2H),

53

7.25 (dd, J = 8.3, 7.8 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.9, 157.5, 148.3, 137.6, 136.3, 129.9, 128.9, 127.3, 124.5, 122.6, 122.1, 121.8 ppm; IR (ATR): 3059.2, 1678.4, 1583.6, 1512.0, 1474.1, 1439.3, 1419.7, 1312.5, 753.6, 547.9 cm-1; HRMS (ESI) Calcd. for C24H19O2N4 (M+H+): 395.1503, Found 395.1502; mp: 225.3 °C.

N1,N2-Bis(2-(pyridin-2-yl)phenyl)ethylenediamine (3)

NH HN

N N

To a solution of 5 (105 mg, 0.266 mmol) in 1,4-dioxane (2.7 mL) was dropped DIBAL (1.02 M solution in toluene, 2.22 mL, 2.26 mmol). After stirring at 50 °C for 3 h, the resulting mixture was added aqueous Rochelle salt (3 mL) and diluted with Et2O (5 mL), and the aqueous layer was extracted with Et2O (5 mL x 2). The combined organic layers were washed with brine (5 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 15/1) to afford 3 (29.0 mg, 30%) as yellowish solid.

Rf = 0.50 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (br, 2H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 3.55 (s, 4H) ppm; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (br, 2H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 3.46 (br, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.6, 147.6, 147.3, 136.7, 130.3, 129.4, 122.1, 121.6, 120.6, 115.8, 111.4, 42.6 ppm; IR (ATR): 3257.7, 3056.6, 2849.0, 1602.7, 1580.9, 1560.6, 1510.2, 1477.0, 1439.0, 744.2, 626.3 cm-1; HRMS (ESI) Calcd. for C24H23N4 (M+H+) 367.1917, Found 367.1917; mp: 146.4 °C.

General Procedure for Preparation of Imidazolinium Salt (Table 2, entries 5 and 6) To a suspension of 3 and NH4X (1.2 equiv. of diamine) in HFIP (0.1 M) was added

trimethyl orthoformate (10% v/v of HFIP). After stirring at room temperature for 1 h, (the mixture was added fluorine as internal standard, and then: for sample) the excess trimethyl orthoformate and HFIP were removed under reduced pressure to afford a crude residue. The residue was dissolved in methanol or DMSO-d6, and the solution was analyzed. NMR yields were obtained via careful integration against the internal standard.

54

1,3-Bis(2-(pyridin-2-yl)phenyl)imidazolinium Tetrafluoroborate (2-BF4)

N N

N NBF4

According to general procedure, 2-BF4 was prepared from 3 (8.0 mg, 0.022 mmol) and NH4BF4 (2.7 mg, 0.026 mmol). NMR yield was obtained using fluorene (3.9 mg, 0.024 mmol) as an internal standard (79%). A couonter anion was presumed tetrafluoroborate based on reaction condition.

Rf = 0.25 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.78–7.74 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66–7.60 (m, 6H), 7.50 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 158.9, 157.2, 155.0, 149.5, 137.7, 136.0, 133.7, 131.2, 130.0, 127.3, 124.0, 123.2, 52.7 ppm; HRMS (ESI) Calcd. for C25H21N4 (M-BF4

–) 377.1761, Found 377.1754.

1,3-Bis(2-(pyridin-2-yl)phenyl)imidazolinium Chloride (2-Cl)

N N

N NCl

According to general procedure, 2-Cl was prepared from 3 (9.1 mg, 0.025 mmol) and NH4Cl (1.6 mg, 0.030 mmol). NMR yield was obtained using fluorene (5.2 mg, 0.031 mmol) as an internal standard (73%). A couonter anion was presumed chloride based on reaction condition.

Rf = 0.14 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 7.75–7.72 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.65–7.59 (m, 6H), 7.48 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 158.9, 157.3, 155.0, 149.5, 137.7, 136.0, 133.7, 131.1, 130.0, 127.3, 124.0, 123.2, 52.7 ppm; HRMS (ESI) Calcd. for C25H21N4 (M-Cl–) 377.1761, Found 377.1761.

55

N1-Oxomethyl-N1,N2-bis(2-(pyridin-2-yl)phenyl)ethylenediamine (7)

N HN

N N

OHC

Rf = 0.67 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76–8.47 (m, 2H), 8.33–8.21 (m, 2H), 7.80–7.33 (m, 8H), 7.28–7.09 (m, 4H), 6.78–6.56 (m, 2H), 3.75–3.63 (m, 2H), 3.32–3.10 (m, 2H) ppm.

N1,N2-Dioxomethyl-N1,N2-bis(2-(pyridin-2-yl)phenyl)ethylenediamine (8)

N N

N N

OHC CHO

Rf = 0.61 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.70–7.38 (m, 8H), 7.30–7.17 (m, 6H), 3.33 (s, 4H) ppm.

1-Bromo-2-(2-pyridin-2-yl)benzene (16)

NBr

A suspension of 2-phenylpyridine (0.750 mL, 5.27 mmol), NBS (1.03 g, 5.79 mmol), and Pd(OAc)2 (21.3 mg, 0.948 mmol) in MeCN (30 mL) was stirred at 120 °C for 5 days using sealed tube. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 20/1) to afford 16 (289 mg, 23%) as clear oil. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report15). Rf = 0.36 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) ppm.

56

1-Bromo-2-(pyridine-2-yloxy)benzene (17) Br

O N

To a suspension of NaH (60% oil dispersion, 0.274 g, 6.84 mmol) in DMF (60 mL) was added 2-bromophenol (1.07 g, 6.22 mmol) and 2-fluoropyridine (1.07 mL, 12.4 mmol). After stirring at 120 °C for 3 days, to the reaction mixture was added water (50 mL) and Et2O (50 mL), and the aqueous layer was extracted with Et2O (50 ml x 2). The combined organic layers were washed with water (100 mL) and brine (50 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography

(hexane/ethyl acetate = 10/1) to afford 17 (920 mg, 59%) as white solid. Rf = 0.44 (benzene); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ppm.

1-Benzyloxy-2-bromobenzene (18)

BrOBn

To a suspension of 2-bromophenol (1.79 g, 10.4 mmol) and K2CO3 (2.86 g, 20.7 mmol) in DMF (10 mL) was added benzylchloride (1.31 mL, 11.4 mmol). After stirring at 70 °C for 1.5 h, the resulting mixture was added methanol (0.5 mL), Et2O (20 mL) and water (20 mL), and the aqueous layer was extracted with Et2O (10 mL x 2). The combined organic layers were washed with water (20 mL) and brine (20 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 100/1) to afford 18 (2.69 g, 99%) as clear liquid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report34). Rf = 0.71 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 5.17 (s, 2H) ppm.

57

(1R,2R)-N1,N2-Bis(2-benzyloxyphenyl)-1,2-cyclohexanediamine (19)

HNNH

BnO OBn

To a suspension of NaOtBu (980 mg, 10.2 mmol), (R)-BINAP (254 mg, 0.407 mmol) and Pd2(dba)3 (156 mg, 0.170 mmol) in degassed toluene (12 mL), was added a solution of (1R,2R)-1,2-cyclohexanediamine (388 mg, 3.40 mmol) and 18 (2.24 g, 8.48 mmol) in degassed toluene (5 mL). After stirring at 140 °C for 25 h, the resulting mixture was diluted with Et2O (30 mL), filtered through a Celite pad, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 50/1) to afford 19 (1.46 g, 90%) as clear viscous liquid.

Rf = 0.35 (hexane/ethyl acetate = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26–7.12 (m, 10H), 6.88 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.57 (br, 2H), 3.30 (br, 2H), 2.31 (br, 2H), 1.75 (br, 2H), 1.43 (br, 2H), 1.31 (br, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 146.4, 138.4, 137.2, 128.4, 127.7, 127.1, 121.8, 116.3, 111.9, 110.5, 70.5, 57.0, 32.4, 24.5 ppm; IR (ATR): 3405.7, 3062.2, 2928.7, 2856.2, 1599.8, 1506.4, 1444.7, 1023.4, 732.0, 696.1 cm-1; HRMS (ESI) Calcd. for C32H35O2N2 (M+H+) 479.2693, found 479.2695; [α]D

27 = +5.42 (c = 0.54, CHCl3).

(1R,2R)-N1,N2-Bis(2-hydroxyphenyl)-1,2-cyclohexanediamine Dihydrochloride (20)

HNNH

HO OH

2HCl

To a solution of 19 (336 mg, 0.701 mmol) in methanol/acetic acid = 1/1 (8 mL) was added Pd/C (743 mg, 0.0701 mmol). After vigorously stirring under H2 atmosphere at room temperature for 5 days, the resulting mixture was diluted with ethyl acetate (10 mL) and filtered through a Celite pad. The filtrate was added conc. HCl (0.2 mL) and concentrated at reduced pressure, then the residue was triturated with ethyl acetate to afford 20 (284 mg, quant.) as gray powder.

Rf (before hydrochloride salt) = 0.35 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (br, 2H), 8.36 (br, 2H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H),

58

6.92 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.58 (br, 2H), 1.88 (br, 2H), 1.66 (br, 2H), 1.40 (br, 2H), 1.21 (br, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 148.9, 127.3, 124.9, 120.4, 119.3, 115.7, 58.7, 28.5, 23.5 ppm; IR (ATR): 2941.7, 2680.2, 1736.7, 1600.4, 1508.6, 1470.6, 1236.5, 1097.8, 1039.9, 751.1 cm-1; HRMS (ESI) Calcd. for C18H22O2N2Na (M–2HCl+Na+) 321.1573, Found 321.1574; mp: 110.6 °C (decomposition); [α]D

29 = –16.0 (c = 0.50, methanol).

(1R,2R)-N1,N2-Bis(2-(pyridin-2-yloxy)phenyl)-1,2-cyclohexanediamine (21)

NH HN

O O

N N

To a suspension of NaH (60% oil dispersion, 132 mg, 3.29 mmol) in DMF (3.3 mL) was added 20 and 2-fluoropyridine (0.283 mL, 3.29 mmol). After stirring at 120 °C for 2 days, the resulting mixture was added water (5 mL) and Et2O (5 mL), and the aqueous layer was extracted with Et2O (5 mL x 2). The combined organic layers were washed with water (10 mL) and brine (5 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 4/1) to afford 21 (103 mg, 35%) as clear viscous liquid. Rf = 0.35 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.34 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 4.09 (br, 2H), 3.20 (br, 2H), 2.09 (br, 2H), 1.23 (br, 6H) ppm; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 6.8, 4.9 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 4.54 (br, 2H), 3.28 (br, 2H), 1.92 (br, 2H), 1.58 (br, 2H), 1.18 (br, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ163.5, 147.8, 141.1, 140.4, 139.3, 125.9, 121.5, 118.4, 116.7, 112.3, 110.4, 56.4, 31.7, 24.0 ppm; IR (ATR): 3394.8, 3056.8, 2930.3, 2855.7, 1606.3, 1509.7, 1466.3, 1424.5, 1234.9, 736.5 cm-1; HRMS (ESI) Calcd. for C28H28O2N4Na (M+Na+) 475.2104, Found 475.2110; [α]D

28 = +1.36 (c = 1.20, CHCl3)

General Procedure for Preparation of Imidazolinium Salt (Table 5, entries 4 and 5) To a suspension of 21 and NH4X (1.2 equiv. of diamine) in HFIP (0.1 M) was added

trimethyl orthoformate (10% w/w of HFIP). After stirring at room temperature for 1 h, (the

59

mixture was added fluorine as internal standard, and then: for sample) the excess trimethyl orthoformate and HFIP were removed under reduced pressure to afford a crude residue. The residue was dissolved in methanol or DMSO-d6, and the solution was analyzed. NMR yields were obtained via careful integration against the internal standard.

(3aR,7aR)-1,3-Bis(2-(pyridin-2-yloxy)phenyl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydrobenzoimidazolium Tetrafluoroborate (22-BF4)

NN

OO

N N

BF4

According to general procedure, 22-BF4 was prepared from 21 (13.1 mg, 0.029 mmol) and NH4BF4 (3.6 mg, 0.034 mmol). NMR yield was obtained using phenanthrene (4.9 mg, 0.028 mmol) as an internal standard (59%). A couonter anion was presumed tetrafluoroborate based on reaction condition. Rf = 0.28 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.92 (br, 2H), 2.06 (br, 2H), 1.76 (br, 2H), 1.42 (br, 2H), 1.19 (br, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 161.7, 160.6, 148.2, 147.4, 140.8, 130.8, 126.9, 126.8, 125.8, 123.2, 120.1, 111.7, 69.5, 27.0, 23.1 ppm; HRMS (ESI) Calcd. for C29H27O2N4 (M-BF4

–) 463.2129, Found 463.2129.

(3aR,7aR)-1,3-Bis(2-(pyridin-2-yloxy)phenyl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydrobenzoimidazolium Chloride (22-Cl)

NN

OO

N N

Cl

According to general procedure, 22-Cl was prepared from 21 (13.4 mg, 0.030 mmol) and NH4Cl (1.9 mg, 0.036 mmol). NMR yield was obtained using phenanthrene (5.3 mg, 0.030 mmol) as an internal standard (73%). A couonter anion was presumed chloride based on

60

reaction condition. Rf = 0.13 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.91 (br, 2H), 2.04 (br, 2H), 1.74 (br, 2H), 1.40 (br, 2H), 1.18 (br, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 161.7, 160.6, 148.3, 147.4, 140.7, 130.8, 127.0, 126.9, 125.7, 123.1, 120.1, 111.7, 69.6, 27.0, 23.1 ppm; HRMS (ESI) Calcd. for C29H27O2N4 (M-Cl–) 463.2129, Found 463.2131.

(1R,2R)- N1-Oxomethyl-N1,N2-bis(2-(pyridin-2-yloxy)phenyl)-1,2-cyclohexanediamine (24)

N HN

O O

N N

CHO

Rf = 0.11 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09–8.05 (m,

2H), 7.78 (s, 1H), 7.66–7.58 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.19–6.63 (m, 11H), 4.43 (br, 1H), 4.32 (br, 1H), 3.41 (br, 1H), 2.30 (br, 1H), 1.94 (br, 1H), 1.66 (br, 2H), 1.28–1.00 (m, 4H) ppm.

61

Chapter 3. Research on Design, Synthesis and Catalytic Activity of C2-Symmetric Chiral Binaphthyl N-Heterocyclic Carbene Ligand

(R)-2,2'-Bis(methoxymethoxy)-1,1’-binaphthyl (71)

OMOMOMOM

To a suspension of NaH (60% dispersion, 4.61 g, 115 mmol) in THF (105 mL) was added (R)-BINOL (15.0 g, 52.4 mmol) slowly at 0 °C, and then added MOMCl (8.77 mL, 110 mmol). After stirring at 0 °C for 1 h, to the reaction mixture was added water (100 mL) and Et2O (50 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (50 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (50 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was triturated with hexane to afford 71 (17.2 g, 88%) as white solid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report35).

Rf = 0.72 (hexane:EtOAc = 2:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H) ppm.

(R)-3,3’-Dibromo-2,2'-bis(methoxymethoxy)-1,1’-binaphthyl (72)

OTfOTf

Br

Br To a solution of 71 (20.2 g, 53.9 mmol) in THF (216 mL) was added nBuLi (1.6 M solution in hexane, 81.1 mL, 129 mmol) at –78 °C. After stirring at 0 °C for 1 h, Br2 (8.33 mL, 162 mmol) in hexane (53 mL) was added at –78 °C. After stirring at room temperature for 20 min, to the reaction mixture was added saturated Na2SO3 (100 mL) and Et2O (50 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (50 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (50 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was dissolved in THF (107 mL), and added conc. HCl (2.3 mL). After stirring at 50 °C for 5 h, to the reaction mixture was added water (100 mL) and Et2O (50 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (50 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (50 mL), dried over

62

Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was dissolved in CH2Cl2 (215 mL) and added Et3N (22.4 mL, 159 mmol), to the solution was added Tf2O (22.0 mL, 134 mmol) at –78 °C. After stirring at room temperature for 1 h, to the reaction mixture was added 1M-HCl

(100 mL) and aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (50 mL x 2). Combined organic layer was washed with water (50 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/CH2Cl2/ethyl acetate = 2/1/1) to afford 72 (33.9 g, 89% for 3 steps) as white solid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report17).

Rf = 0.38 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 2H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm.

(R)-2,2'-Bis(trifluoromethanesulfonyloxy)-3,3’-diphenyl-1,1’-binaphthyl (73)

OTfOTf

Ph

Ph A mixture of 72 (33.9 g, 47.9 mmol), PhB(OH)2 (14.0 g, 115 mmol), K3PO4 (30.5 g, 144 mmol), Pd(OAc)2 (537 mg, 2.40 mmol) and PPh3 (2.51 g, 9.58 mmol) in THF (140 mL) was refluxed overnight. To a reaction mixture was added saturated NH4Cl (100 mL) and Et2O (50 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (50 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (50 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/CH2Cl2 = 4/1) to afford 73 (29.7 g, 98%) as white solid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report17).

Rf = 0.43 (hexane/ethyl acetate = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67–7.33 (m, 16H) ppm.

(R)-3,3’-Diphenyl-2,2’-dimethyl-1,1’-binaphthyl (74)

MeMe

Ph

Ph To a mixture of 73 (29.7 g, 42.2 mmol) and NiCl2(PPh3)2 (2.76 g, 4.22 mmol) in Et2O (42 mL) was added methylmagnesium iodide (1 M solution in Et2O, 222 mL, 222 mmol) at 0 °C.

63

After stirring at reflux temperature for 68 h, a reaction mixture was poured into 1 M-HCl (200 mL) and filtered through cotton. An aqueous layer was extracted with Et2O (50 mL x 2) and combined organic layer was washed with brine (50 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 50/1 to 10/1) to afford 74 (11.5 g, 63%) as white solid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report17).

Rf = 0.47 (hexane/ethyl acetate = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.51–7.37 (m, 12H), 7.25 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 6H) ppm.

(R)-2,2’-Bis(bromomethyl)-3,3’-diphenyl-1,1’-binaphthyl (30) Ph

Ph

Br

Br

A suspension of X (10.4 g, 23.9 mmol), NBS (8.50 g, 47.8 mmol), and AIBN (392 mg,

2.39 mmol) in benzene (60 mL) was refluxed for 1.5 h. To the reaction mixture was added Et2O (50 mL) and water (50 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (50 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (50 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 20/1) to afford X (14.4 g, quant.) as white solid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report17).

Rf = 0.61 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.54–7.42 (m, 8H), 7.30 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 10.5 Hz, 2H) ppm.

(R)-2,2’-Bis(oxomethyl)-3,3’-diphenyl-1,1’-binaphthyl (31) Ph

Ph

CHOCHO

A suspension of 30 (62.8 mg, 0.106 mmol) and NaHCO3 (26.7 mg, 0.318 mmol) in

DMSO (1 mL) was stirred at 100 °C overnight. To the reaction mixture was added water (1 mL) and Et2O (1 mL) and aqueous layer was extracted with Et2O (1 mL x 2). Combined organic

64

layer was washed with water (2 mL) and brine (2 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 10/1) to afford 31 (28.4 mg, 58%) as white solid.

Rf = 0.33 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.89 (s, 2H), 8.03 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61–7.41 (m, 12H), 7.31 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm.

(R)-2,2’-Bis(2-methoxyethenyl)-3,3’-diphenyl-1,1’-binaphthyl (32) Ph

Ph

OMeOMe

To a solution of Ph3P(Cl)CH2OMe (18.9 mg, 0.0552 mmol) and tBuOK (6.2 mg,

0.0552 mmol) in THF (0.4 mL) was added a solution of 31 (8.5 mg, 0.0184 mmol) in THF (0.4 mL) at 0 °C. After stirring at room temperature for 4 h, to the reaction mixture was added sat. NH4Cl (0.5 mL) and Et2O (0.5 mL) and aqueous layer was extracted with Et2O (1 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (1 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by PTLC (hexane/ethyl acetate = 4/1) to afford 32 (5.6 mg, 60%, mixture of two diastereomer) as white solid.

Rf = 0.52 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (m, 4H), 7.58–7.11 (m, 16H), 5.77 (d, J = 13.3 Hz, 0.4H), 5.73 (d, J = 12.8 Hz, 1.2H), 5.38–5.29 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.9 Hz, 0.4H), 3.03 (s, 3.6H), 3.01 (s, 1.2H), 2.77 (s, 1.2H) ppm.

(R)-β-Hydroxyaldehyde (33)

Ph

Ph

CHO

OH

Analytical sample of 33 was purified by PTLC. Rf = 0.26 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H),

7.99 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58–7.21 (m, 16H), 5.00 (dd, J = 5.9, 11.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.01 (dd, J = 5.9, 11.3 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 11.3, 11.3 Hz, 1H) ppm.

65

(R)-Unsaturated Aldehyde (34)

Ph

Ph

CHO

Analytical sample of 34 was purified by PTLC. Rf = 0.46 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H),

7.96 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57–7.09 (m, 17H), 3.77 (dd, J = 7.7, 12.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 7.7, 12.2 Hz, 1H) ppm.

(R)-2,2’-Bis(cyanomethyl)-3,3’-diphenyl-1,1’-binaphthyl (35) Ph

Ph

CN

CN

A suspension of 30 (15.4 g, 26.0 mmol) and NaCN (3.82 g, 78.0 mmol) in DMF (190

mL) was heated at 80 °C for 8 h. To the reaction mixture was added water (150 mL) and Et2O (200 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (50 mL x 2). Combined organic layer was washed with water (50 mL) and brine (50 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/CH2Cl2/ethyl acetate = 4/1/1) to afford 35 (8.06 g, 64%) as white solid.

Rf = 0.30 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 2H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61–7.44 (m, 12H), 7.38 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 16.9 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 140.6, 140.1, 136.2, 133.3, 131.6, 130.8, 129.5, 129.0, 128.5, 128.2, 127.8, 127.7, 126.4, 126.0, 117.5, 20.8 ppm; IR (ATR): 3060.4, 2245.7, 1491.3, 1443.1, 1408.2, 893.6, 752.0, 702.7 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C36H24N2Na: 507.1832 (M+Na+), Found 507.1833; mp 234.9 °C; [α]D

24 +34.8 (c 0.40, CHCl3).

66

(R)-2,2’-Bis(2-oxoethyl)-3,3’-diphenyl-1,1’-binaphthyl (29) Ph

Ph

CHO

CHO

To a solution of 35 (2.44 g, 5.04 mmol) in toluene (50 mL) was added DIBAL (1 M solution in toluene, 11.1 mL, 11.1 mmol) at –78 °C. After stirring at –78 °C for 1 h, to the reaction mixture was added silica gel (5 g) at –78 °C, and the suspension was quickly filtered through a pad of silica gel and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 10/1) to afford 29 (1.80 g, 73%) as white solid.

Rf = 0.47 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 2H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.53–7.36 (m, 12H), 7.29 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.7, 141.6, 141.3, 137.2, 132.9, 132.2, 129.6, 129.5, 128.6, 128.3, 127.7, 126.9, 126.8, 126.3, 47.1 ppm; IR (ATR): 3052.8, 2822.8, 2724.4, 1720.2, 1491.4, 890.9, 750.3, 701.7 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C36H26O2Na: 513.1825 (M+Na+), Found 513.1826; mp 145 °C (decomposition); [α]D

24 +9.8 (c 0.32, CHCl3).

(R)-1,2-Diol (36)

OH

OH

Ph

Ph

To a suspension of activated zinc dust (1.22 g, 18.6 mmol) and TiCl4 (1 M solution in CH2Cl2, 10.2 mL, 10.2 mmol) in THF (80 mL) was added a solution of 29 (2.28 g, 4.65 mmol) in THF (10 mL) at room temperature. After stirring overnight, the reaction mixture was added CH2Cl2 (100 mL) and sat. NaHCO3 (50 mL), and aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (50 mL x 2). Combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (CH2Cl2/ethyl acetate = 100/1 to 20/1) to afford trans-36 (1.50 g, 59%) and cis-36 (597 mg, 26%) as white solid.

trans-36: Rf = 0.42 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89

67

(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.51–7.38 (m, 12H), 7.24 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 9.6, 13.3 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 141.8, 140.9, 135.4, 134.1, 132.1, 129.7, 129.6, 128.5, 128.0, 127.5, 127.4, 126.3, 126.0, 76.4, 35.3 ppm; IR (ATR): 3567.0, 3453.7, 3046.4, 1493.7, 1446.6, 1037.3, 748.6, 701.0 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C36H28O2Na: 515.1982 (M+Na+), Found 515.1984; mp 300 °C (sublimation), [α]D

24 +19.7 (c 0.33, CHCl3). cis-36: Rf = 0.24 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d,

J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55–7.37 (m, 12H), 7.25–7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.56–3.49 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 10.5, 12.8 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 9.6, 13.3 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 135.6, 131.6, 130.3, 129.6, 129.5, 129.3, 128.5, 128.4, 128.0, 128.0, 127.5, 127.3, 127.2, 127.1, 126.2, 126.0, 125.9, 74.5, 68.5, 33.3, 31.0 ppm; IR (ATR): 3383.2, 3052.6, 2925.1, 1493.1, 1445.5, 891.4, 747.9, 700.4 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C36H28O2Na: 515.1982 (M+Na+), Found 515.1983; mp 177.9 °C; [α]D

24 +32.9 (c 0.35, CHCl3).

(R)-1,2-Diketone (28)

O

O

Ph

Ph

From trans-36: To a solution of (COCl)2 (1.22 mL, 14.2 mmol) and DMSO (1.35 mL, 19.0 mmol) in CH2Cl2 (40 mL) was added a solution of trans-36 (1.17 g, 2.37 mmol) in CH2Cl2/DMSO (10/1, 8 mL) at –78 °C. After stirring at –78 °C for 1 h, the reaction mixture was added Et3N (2.67 mL, 19.0 mmol) at –78 °C, warmed to room temperature, and added 1 M-HCl (20 mL). Aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (30 mL x 2) and combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 50/1) to afford 28 (838 mg, 72%) as white solid. From cis-36: To a solution of (COCl)2 (0.523 mL, 6.06 mmol) and DMSO (0.576 mL, 8.08 mmol) in CH2Cl2 (15 mL) was added a solution of cis-36 (499 mg, 1.01 mmol) in CH2Cl2 (5 mL) at –78 °C. After stirring at –78 °C for 1 h, the reaction mixture was added Et3N (1.14 mL, 8.08 mmol) at –78 °C, warmed to room temperature, and added 1 M-HCl (10 mL). Aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (15 mL x 2) and combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel

68

chromatography (hexane/ethyl aetate = 50:1) to afford 28 (249 mg, 50%) as white solid. Rf = 0.51 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 2H),

7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57–7.38 (m, 12H), 7.31 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 19.2 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 206.9, 141.4, 140.6, 137.4, 133.4, 131.6, 130.5, 129.6, 128.8, 128.6, 128.4, 127.8, 127.3 127.3, 125.5, 43.4 ppm; IR (ATR): 3052.7, 1707.5, 1493.1, 1026.0, 893.6, 874.3, 749.6, 702.7 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C36H24O2Na: 511.1669 (M+Na+), Found 511.1671; mp 270 °C (decomposition); [α]D

24 –25.7 (c 0.35, CHCl3).

Monomethl Enol Ether (37)

O

OMe

Ph

Ph

To a suspension of 28 (6.2 mg, 0.0127 mmol) and K2CO3 (8.8 mg, 0.0635) in acetone (0.5 mL) was added Me2SO4 (1 drop). After stirring at reflux temperature for 4 h, to the reaction mixture was added water (0.5 mL) and Et2O (0.5 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (1 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (1 mL), dried over Na2SO4 and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by PTLC (hexane/ethyl acetate = 4/1) to afford 37 (5.2 mg, 82%) as white solid.

Rf = 0.37 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51–7.20 (m, 14H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H) ppm; Ee was confirmed by chiral HPLC analysis (Daicel Chiralpak ID-3 column, hexane/2-propanol = 19/1, 1 mL/ min, 254 nm, tR = 12.0 min ((R)-isomer) and 17.9 min ((S)-isomer)

General Procedure for Preparation of Amines To a suspension of NaH (60% dispersion, 1.2 equiv. of diphenylacetonitrile) in DMF (0.5 M) was added diphenylacetonitrile slowly at room temperature, and then added alkyl halide (1.1 equiv. of diphenylacetonitrile). After stirring at room temperature for 1 h, to the reaction mixture was added water and Et2O, and aqueous layer was extracted with Et2O (x 2). Combined organic layer was washed with water and brine, dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure to afford crude alkylated nitrile. To a suspension of LiAlH4 (1.1 equiv. of

69

diphenylacetonitrile) in Et2O (0.5 M), was added a solution of the crude alkylated nitrile in Et2O slowly at 0 °C. After stirring at room temperature overnight, to the reaction mixture was added sat. Na2SO4 until end of gas evolution. The mixture was filtered through a pad of Celite and acidified to pH 1 with 5 M-HCl. Aqueous layer was washed with Et2O, basified to pH 13 with NaOH, and added NaCl and Et2O. Organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure to afford corresponding pure amine.

2,2-Diphenyl-1-propylamine (38b)

NH2

Ph Ph

According to general procedure, amine 38b (yellowish oil, 1.92 g, 86%) was prepared from diphenylacetonitrile (2.00 g, 10.5 mmol) and MeI (0.784 mL, 11.6 mmol).

Rf = 0.46 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33–7.17 (m, 10H), 3.31 (s, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.08 (br, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 147.7, 128.4, 127.7, 126.1, 52.4, 48.7, 26.3 ppm; IR (ATR): 3385.7, 3055.5, 2966.8, 1493.7, 1443.9, 1026.9, 755.9, 697.1 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C15H18N: 212.1424 (M+H+), Found 212.1434.

2,2-Diphenyl-1-butylamine (38c)

NH2

Ph Ph

According to general procedure, amine 38c (yellowish oil, 1.04 g, 83%) was prepared from diphenylacetonitrile (1.08 g, 5.56 mmol) and EtBr (0.457 mL, 6.12 mmol).

Rf = 0.50 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32–7.15 (m, 10H), 3.32 (s, 2H), 2.16 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.08 (br, 2H), 0.67 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 146.6, 128.5, 128.1, 126.1, 52.2, 48.4, 28.9, 8.7 ppm; IR (ATR): 3386.9, 3055.8, 2965.9, 2876.8, 1494.1, 1444.0, 754.1, 698.9 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C16H20N: 226.1590 (M+H+), Found 226.1591.

2,2-Diphenyl-3-methyl-1-butylamine (38d)

NH2

Ph Ph

According to general procedure, amine 38d (yellowish oil, 1.36 g, 53%) was prepared from diphenylacetonitrile (2.00 g, 10.4 mmol) using iPrBr (1.07 mL, 11.4 mmol) and LiAlH4 (2.2 equiv. 0.866 g, 23.1 mmol).

70

Rf = 0.52 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33–7.18 (m, 10H), 3.27 (s, 2H), 2.75 (sept. J = 6.9 Hz, 1H), 1.05 (br, 2H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.3, 130.2, 127.6, 126.2, 57.3, 50.3, 29.8, 18.6 ppm; IR (ATR): 3387.9, 2963.2, 2877.2, 1599.1, 1495.0, 1443.1, 754.4, 702.8 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C17H22N: 240.1747 (M+H+), Found 240.1747.

2,2-Diphenyl-4-methyl-1-pentyllamine (38e)

PhPhNH2

According to general procedure, amine 38e (yellowish oil, 1.29 g, 91%) was prepared from diphenylacetonitrile (1.08 g, 5.61 mmol) and iBuBr (0.666 mL, 6.17 mmol). Rf = 0.52 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30–7.15 (m, 10H), 3.35 (s, 2H), 2.07 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.51–1.40 (m, 1H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ppm. (1-Phenylcyclohexyl)methylamine (38f)

NH2Ph According to general procedure, amine 38f (yellowish oil, 1.21 g, 73%) was prepared from phenylacetonitrile (instead of diphenylacetonitrile, 1.00 mL, 8.71 mmol) using Br(CH2)5Br (1.30 mL, 9.58 mmol) and NaH (2.2 equiv. 0.766 g, 19.2 mmol).

Rf = 0.28 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38–7.32 (m, 4H), 7.22–7.17 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.19–2.10 (m, 2H), 1.62–1.32 (m, 8H), 1.11 (br, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 144.8, 128.5, 127.4, 125.8, 55.0, 43.7, 33.9, 26.9, 22.3 ppm; IR (ATR): 2927.4, 2856.0, 1598.8, 1453.5, 759.5, 699.2 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C13H20N: 190.1590 (M+H+), Found 190.1591.

General Procedure for Synthesis of Imidazolium Salts To a solution of dione 28 and amine (10 equiv. of dione 28) in ethanol (0.1 M) was added formic acid (2 drops). After refluxing for 2 day, the reaction mixture was evaporated at reduced pressure. Excess amine was removed by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 20/1) to afford mixture of di-imine and mono-imine. To a solution of this mixture in THF (0.1 M) was added MOMCl (5 equiv. of dione 28). After stirring at 50 °C overnight, the reaction mixture was evaporated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (CH2Cl2/methanol = 1/0 to 50/1) to afford corresponding imidazolium salt as yellowish to white solid.

71

(R)-Imine-Enamine (39b)

N

NH

Ph

Ph

Ph Ph

Ph Ph Analytical sample of 39b was purified by PTLC.

Rf = 0.37 (hexane/ethyl acetate = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91–7.84 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.45–6.84 (m, 36H), 4.88 (s, 1H), 4.51 (br, 1H), 3.81 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.06–2.75 (m, 3H), 2.51 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H) ppm.

(R)-Ketone-Enamine (40b)

O

NH

Ph

Ph

Ph Ph

Analytical sample of 40b was purified by PTLC.

Rf = 0.26 (hexane/ethyl acetate = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92–7.86 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.46–6.91 (m, 26H), 5.47 (s, 1H), 4.28 (br, 1H), 3.85 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 6.4, 11.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H) ppm.

(R)-Imidazolium Salt (26a)

Ph

Ph

N

N

Cl

According to general procedure, imidazolium salt 26a (81.2 mg, 62%) was prepared from dione 28 (95.2 mg, 0.195 mmol), neopentylamine (0.230 mL, 1.95 mmol) and MOMCl (0.0728 mL, 0.975 mmol). A couonter anion was presumed chloride based on reaction

72

condition. Rf = 0.36 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (br, 1H),

8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.55–7.43 (br, 12H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 0.63 (s, 18H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 140.7, 139.7, 139.4, 136.5, 132.4, 130.8, 130.1, 130.1, 129.9, 129.2, 128.8, 128.5, 128.3, 127.1, 127.1, 127.0, 56.5, 32.7, 27.6, 27.0 ppm; IR (ATR): 2958.7, 1550.5, 1479.0, 1370.6, 1188.1, 894.8, 748.4, 704.5 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C47H47N2: 639.3734 (M–Cl-), Found 639.3731; mp 207.4 °C; [α]D

24 +163.6 (c 0.50, CHCl3).

(R)-Imidazolium Salt (26b)

Ph

Ph

N

N

Ph Ph

PhPh

Cl

According to general procedure, imidazolium salt 26b (146 mg, 72%) was prepared from dione 28 (104 mg, 0.212 mmol), amine 38b (448 mg, 21.2 mmol) and MOMCl (0.0872 mL, 1.06 mmol). A couonter anion was presumed chloride based on reaction condition.

Rf = 0.30 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (br, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.78–7.59 (m, 8H), 7.45–7.33 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.20–7.02 (br, 4H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.55–6.46 (m, 8H), 5.86 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.71 (d, J = 15.6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 146.0, 144.3, 141.1, 139.4, 136.3, 130.9, 130.6, 129.6, 129.4, 129.3, 128.5, 128.2, 128.1, 127.0, 126.8, 126.7, 126.6, 126.3, 55.7, 47.2, 26.2, 23.7 ppm; IR (ATR): 3053.1, 1548.6, 1495.1, 1443.7, 1187.4, 1027.3, 753.5, 697.4 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C67H55N2: 887.4360 (M–Cl-), Found 887.4355; mp 234.0 °C; [α]D

24 +36.8 (c 0.47, CHCl3).

73

(R)-Imidazolium Salt (26c)

Ph

Ph

N

N

Ph Ph

PhPh

Cl

According to general procedure, imidazolium salt 26c (284 mg, 77%) was prepared from dione 28 (189 mg, 0.388 mmol), amine 38c (874 mg, 3.88 mmol) and MOMCl (0.155 mL, 1.94 mmol). A couonter anion was presumed chloride based on reaction condition.

Rf = 0.30 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.78–7.67 (m, 6H), 7.62 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.43–7.32 (m, 6H), 7.25 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.21–7.04 (br, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.53 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 4H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 5.81 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.06 (dt, J = 13.7, 7.3 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 13.7, 7.3 Hz, 2H), 0.69 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 0.59 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.4, 141.0, 139.5, 136.3, 132.3, 130.9, 130.7, 129.5, 129.5, 129.0, 128.3, 128.1, 128.0, 126.8, 126.7, 126.6, 126.3, 53.5, 51.5, 29.1, 24.0, 9.3 ppm; IR (ATR): 3054.5, 1548.0, 1495.7, 1443.4, 1186.7, 1026.9, 751.3, 699.8 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C69H59N2: 915.4673 (M–Cl-), Found 915.4669; mp 226.9 °C; [α]D

24 +50.5 (c 0.42, CHCl3).

(R)-Imidazolium Salt (26d)

Ph

Ph

N

N

Ph Ph

PhPh

Cl

According to general procedure, imidazolium salt 26d (78.0 mg, 78%) was prepared from dione 28 (49.7 mg, 0.102 mmol), amine 38d (244 mg, 1.02 mmol) and MOMCl (0.0405 mL, 0.510 mmol). A couonter anion was presumed chloride based on reaction condition.

Rf = 0.44 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (s, 2H), 8.04 (br, 1H), 7.73–7.64 (br, 6H), 7.61 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.25–6.58 (br, 24H), 6.09 (br, 2H), 5.30 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.71–2.56 (br, 4H), 0.84–0.64 (br, 2H), 0.73 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.67 (d, J =

74

6.0 Hz, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 140.8, 139.5, 136.3, 132.3, 130.9, 130.2, 129.7, 129.2, 128.1, 128.0, 127.7, 127.4, 126.7, 126.7, 126.6, 126.4, 55.8, 53.3, 29.8, 23.6, 18.6, 18.0 ppm; IR (ATR): 2968.2, 1549.5, 1496.3, 1443.0, 1187.3, 1026.8, 756.4, 703.2 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C71H63N2: 943.4986 (M–Cl-), Found 943.4981; mp 248.2 °C; [α]D

24 +25.9 (c 0.53, CHCl3).

(R)-Imidazolium Salt (26e)

N

N

Ph

Ph

Cl

Ph Ph

Ph Ph

According to general procedure, imidazolium salt 26e (94.2 mg, 93%) was prepared from dione 28 (49.2 mg, 0.101 mmol), amine 38e (255 mg, 1.01 mmol) and MOMCl (0.0382 mL, 0.505 mmol). A couonter anion was presumed chloride based on reaction condition.

Rf = 0.39 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.28 (br, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (s, 2H), 7.64–6.99 (m, 26H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.54 (br, 4H), 6.03 (br, 2H), 5.45 (br, 2H), 3.16 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.36 (br, 2H), 1.77–1.60 (br, 6H), 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ppm

(R)-Imidazolium Salt (26f)

Ph

Ph

N

N

Cl

Ph

Ph According to general procedure, imidazolium salt 26f (55.9 mg, 61%) was prepared from dione 28 (50.6 mg, 0.104 mmol), amine 38f (196 mg, 1.04 mmol) and MOMCl (0.0413 mL, 0.520 mmol). A couonter anion was presumed chloride based on reaction condition.

Rf = 0.32 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83–8.72 (br, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.55 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 7.19–6.98 (br, 4H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 6.50 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 4H), 5.79 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz,

75

2H), 4.13–4.03 (br, 2H), 2.63 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 1.55–1.14 (m, 12H), 1.07–0.85 (m, 4H), 0.71 (d, J = 15.6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 141.0, 139.5, 136.3, 132.3, 131.0, 130.0, 129.6, 129.4, 129.2, 128.7, 128.1, 128.0, 127.2, 126.8, 126.6, 125.9, 58.5, 42.9, 34.0, 32.3, 25.9, 23.3, 21.6, 21.5 ppm; IR (ATR): 2932.7, 1548.0, 1495.6, 1470.9, 1188.2, 1026.7, 747.4, 700.4 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C63H59N2: 843.4673 (M–Cl-), Found 843.4667; mp 208.3 °C; [α]D

24 +100.9 (c 0.58, CHCl3).

General Procedure for Synthesis of Rhodium (I) Complexes (Table 8) A solution of imidazolium salt 26, [RhCl(cod)]2 (0.5 equiv. of imidazolium salt) and KOtBu (1.5 equiv. of imidazolium salt) in THF (0.1 M) was stirred (reaction temperature and

time were described Table 8). Then the reaction mixture was diluted with Et2O, filtered through a pad of Celite, and concentration at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 10/1) to afford corresponding NHC-rhodium (I) complex as yellow solid.

(R)-NHC-Rhodium (I) Complex (44a)

N

N

Ph

Ph

RhCl(cod)

According to general procedure, NHC-rhodium (I) complex 44a (52.1 mg, 76%) was prepared from imidazolium salt 26a (50.9 mg, 0.0754 mmol), [RhCl(cod)]2 (18.6 mg, 0.0377 mmol) and KOtBu (12.7 mg, 0.113 mmol). The structure was presumed based on similarity between 1H NMR of 44a and 44c.

Rf = 0.34 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94–7.88 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52–7.30 (m, 16H), 5.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.07–4.92 (m, 2H), 4.62 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.66–3.56 (m, 3H), 3.25–3.18 (m, 1H), 2.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.55–2.45 (m, 1H), 2.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.38–2.24 (m, 3H), 2.06–1.78 (m, 4H), 0.85 (s, 9H), 0.79 (s, 9H) ppm.

76

(R)-NHC-Rhodium (I) Complex (44b)

N

N

Ph

Ph

RhCl(cod)

Ph Ph

Ph Ph According to general procedure, NHC-rhodium (I) complex 44b (33.2 mg, 85%) was prepared from imidazolium salt 26b (31.7 mg, 0.0343 mmol), [RhCl(cod)]2 (8.5 mg, 0.0172 mmol) and KOtBu (5.8 mg, 0.0515 mmol). The structure was presumed based on similarity

between 1H NMR of 44b and 44c. Rf = 0.48 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.2

Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60–7.10 (m, 22H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 6.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.62 (br, 2H), 3.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.72–3.53 (m, 2H), 3.37 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.50–2.38 (m, 3H), 2.31–1.71 (m, 8H), 2.03 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 0.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H) ppm.

(R)-NHC-Rhodium (I) Complex (44c)

N

N

Ph

Ph

RhCl(cod)

Ph Ph

Ph Ph According to general procedure, NHC-rhodium (I) complex 44c (33.2 mg, 85%) was prepared from imidazolium salt 26c (49.7 mg, 0.0522 mmol), [RhCl(cod)]2 (12.9 mg, 0.0261 mmol) and KOtBu (8.8 mg, 0.0783 mmol). A couonter anion was presumed chloride based on reaction condition.

Rf = 0.39 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54–6.94 (m, 26H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.17 (br, 1H), 5.11 (br, 1H), 3.67 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.59–3.42 (m, 2H), 3.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.88–

77

1.71 (m, 15H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 0.49 (d, J = 15.1 Hz, 1H) ppm, LRMS (ESI) Calcd for C77H70N2Rh: 1125.5 (M–Cl-), Found 1125.5.

(R)-NHC-Rhodium (I) Complex (44d)

N

N

Ph

Ph

RhCl(cod)

Ph Ph

Ph Ph According to general procedure, NHC-rhodium (I) complex 44d (23.6 mg, 60%) was prepared from imidazolium salt 26d (32.3 mg, 0.0330 mmol), [RhCl(cod)]2 (8.1 mg, 0.0165 mmol) and KOtBu (5.5 mg, 0.0495 mmol). The structure was presumed based on similarity between 1H NMR of 44d and 44c.

Rf = 0.52 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 78.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65–6.07 (br, 35H), 5.76 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (br, 1H), 5.06 (br, 1H), 3.96 (br, 1H), 3.52 (br, 1H), 3.37 (br, 1H), 3.27 (br, 1H), 3.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.64 (br, 1H), 2.48–1.65 (m, 12H), 2.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 0.74 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.36 (d, J = 16.3 Hz, 1H) ppm.

(R)-NHC-Rhodium (I) Complex (44f)

N

N

Ph

Ph

RhCl(cod)

Ph

Ph According to general procedure, NHC-rhodium (I) complex 44f (33.0 mg, 90%) was prepared from imidazolium salt 26f (29.6 mg, 0.0337 mmol), [RhCl(cod)]2 (8.3 mg, 0.0169 mmol) and KOtBu (5.7 mg, 0.0506 mmol). The structure was presumed based on similarity

between 1H NMR of 44f and 44c. Rf = 0.57 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 7.8

Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52–7.21 (m, 14H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.32–6.23 (m, 4H), 5.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.14

78

(br, 2H), 4.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 (br, 1H), 3.49 (br, 1H), 2.82 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.69–1.12 (m, 31H), 0.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 0.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H) ppm.

General Procedure for Asymmetric 1,2-Addition of Boronic Acid to Aldehyde (Table 9) To a suspension of NHC-RhCl(cod) 44 (5 mol% of substrate), KF (6 equiv. of substrate) and PhB(OH)2 (2 equiv. of substrate) in tBuOH/methanol = 5/1 (0.74 mL) was added 1-naphthoaldehyde (45) (0.01 mL, 0.0736 mmol). After stirring at 80 °C (or 60 °C) for the time described on Table 9, to the reaction mixture was added 10% NaOH (1 mL) and Et2O (1 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (1 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (1 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 10/1 to 5/1) to afford 1,2-adduct 46 as white solid. Isolated product yield and enantiomeric excess were described on Table 9.

(1-Naphthyl)phenylmethanol (46)

Ph

OH

Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report36). Ee was determined by chiral HPLC analysis (Daicel Chiralpak ID-3 column, hexane/2-propanol = 19/1, 1 mL/ min, 254 nm, tR = 11.1 min (minor) and 13.0 min (major).

Rf = 0.33 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06–8.02 (m, 1H), 7.89–7.85 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52–7.40 (m, 5H), 7.36–7.26 (m, 3H), 6.55 (s, 1H) ppm.

General Procedure for Synthesis of Gold (I) Complexes A suspension of imidazolium salt 26 and Ag2O (1 equiv. of imidazolium salt) in CH2Cl2 (0.05 M) was stirred at room temperature in the absence of light overnight. Then the resulting mixture was filtered through a pad of Celite and concentrated at reduced pressure. A solution of the crude NHC-silver (I) complex and AuCl·SMe2 (1 equiv. of crude silver complex) in CH2Cl2 (0.05 M) was stirred at room temperature for 30 min. Then the resulting mixture was filtered through a pad of Celite and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 10/1) to afford corresponding NHC-gold (I) complex as yellowish to white solid.

79

(R)-NHC-Gold (I) Complex (48a)

Ph

Ph

N

NAuCl

According to general procedure, NHC-gold (I) complex 48a (34.5 mg, 88%) was prepared from imidazolium salt 26a (30.3 mg, 0.0449 mmol), Ag2O (10.4 mg, 0.0449 mmol) and AuCl·SMe2 (13.1 mg, 0.0444 mmol).

Rf = 0.43 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.53 (ddd, J = 8.3, 6.4, 1.4 Hz, 2H), 7.49–7.32 (br, 14H), 3.97 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 0.73 (s, 18H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.0, 141.1 136.3, 132.2, 131.5, 130.9, 130.0, 129.8, 128.9, 128.8, 128.4, 127.9, 127.2, 126.8, 126.5, 58.1, 33.0, 29.8, 29.0 pm; IR (ATR): 2954.3, 1446.6, 1394.6, 1366.5, 1217.8, 1026.6, 748.4, 702.1 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C47H46N2AuClNa: 893.2907 (M+Na+), Found 893.2902; mp 235 °C (decomposition); [α]D

24 +155.2 (c 0.42, CHCl3).

(R)-NHC-Gold (I) Complex (48b)

Ph

Ph

N

N

Ph Ph

PhPh

AuCl

According to general procedure, NHC-gold (I) complex 48b (23.5 mg, 88%) was prepared from imidazolium salt 26b (22.1 mg, 0.0239 mmol), Ag2O (5.5 mg, 0.0239 mmol) and AuCl·SMe2 (7.0 mg, 0.0236 mmol).

Rf = 0.37 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.67–7.50 (m, 8H), 7.34–7.18 (m, 12H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.34 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 4H), 5.76 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H), 0.52 (d, J = 15.1 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.9, 131.0, 130.5, 129.1, 128.9, 128.5, 128.4, 128.0, 127.9, 127.8, 127.0, 126.8, 126.7, 126.5, 126.3, 125.9, 57.2, 47.1, 28.3, 25.1 ppm; IR (ATR): 3054.6, 1493.8, 1443.5, 1401.2, 1219.9, 1026.0, 747.0, 695.5 cm-1;

80

HRMS (ESI) Calcd for C67H54N2AuClNa: 1141.3533 (M+Na+), Found 1141.3531; mp 345 °C (decomposition); [α]D

24 +54.9 (c 0.42, CHCl3).

(R)-NHC-Gold (I) Complex (48c)

Ph

Ph

N

N

Ph Ph

PhPh

AuCl

According to general procedure, NHC-gold (I) complex 48c (296 mg, 95%) was prepared from imidazolium salt 26c (259 mg, 0.272 mmol), Ag2O (63.1 mg, 0.272 mmol) and AuCl·SMe2 (80.5 mg, 0.272 mmol).

Rf = 0.50 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.65–7.50 (m, 8H), 7.32–7.17 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 6.49 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 6.33 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 4H), 5.68 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.63 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.76 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 0.68 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 6H), 0.53 (d, J = 15.1 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.9, 130.9, 130.5, 129.4, 129.3, 129.0, 128.3, 128.1, 128.0, 127.8, 127.6, 126.8, 126.5, 126.3, 125.9, 54.2, 51.3, 30.0, 25.4, 10.9 ppm; IR (ATR): 2970.3, 1494.8, 1443.3, 1396.8, 1116.1, 1026.4, 753.7, 699.3 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C69H58N2AuClNa: 1169.3846 (M+Na+), Found 1169.3840; mp 342.2 °C; [α]D

24 +50.5 (c 0.42, CHCl3), Ee was confirmed by chiral HPLC analysis (Daicel Chiralpak ID-3 column, hexane/ 2-propanol = 4/1, 1 mL/ min, 254 nm, tR = 12.8 min ((R)-isomer) and 14.2 min ((S)-isomer).

(R)-NHC-Gold (I) Complex (48d)

Ph

Ph

N

N

Ph Ph

PhPh

AuCl

According to general procedure, NHC-gold (I) complex 48d (23.9 mg, 89%) was prepared from imidazolium salt 26d (22.4 mg, 0.0229 mmol), Ag2O (5.3 mg, 0.0229 mmol) and AuCl·SMe2 (6.4 mg, 0.236 mmol).

81

Rf = 0.50 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.67–7.47 (br, 6H), 7.51 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.38–7.06 (br, 12H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 6.68–6.25 (br, 8H), 5.91–5.58 (br, 2H), 5.04 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.37–3.12 (br, 2H), 3.21 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 0.89–0.61 (br, 2H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.69 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.5, 141.6, 141.0, 139.6, 131.1, 130.5, 129.6, 128.0, 127.8, 127.1, 126.7, 126.5, 126.5, 126.3, 55.1, 54.0, 30.6, 25.8, 20.8, 18.4 ppm; IR (ATR): 2983.3, 1495.3, 1442.8, 1389.5, 1218.3, 1026.8, 745.3, 702.1 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C71H62N2AuClNa: 1197.4159 (M+Na+), Found 1197.4160; mp 350 °C (decomposition); [α]D

24 +33.8 (c 0.39, CHCl3).

(R)-NHC-Gold (I) Complex (48e)

N

N

Ph

Ph

Au Cl

Ph Ph

Ph Ph According to general procedure, NHC-gold (I) complex 48e (35.8 mg, 81%) was prepared from imidazolium salt 26e (37.0 mg, 0.0367 mmol), Ag2O (8.5 mg, 0.0367 mmol) and AuCl·SMe2 (10.3 mg, 0.348 mmol). The structure was presumed based on similarity between 1H NMR of 48e and 48d.

Rf = 0.54 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.56 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.48–7.09 (m, 24H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.38 (d, J = 7.3, 7.8 Hz, 4H), 5.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.45–2.35 (m, 4H), 1.68–1.61 (m, 2H), 1.40–1,27 (m, 2H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.55 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 0.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ppm.

(R)-NHC-Gold (I) Complex (48f)

Ph

Ph

N

N

Ph

Ph

AuCl

According to general procedure, NHC-gold (I) complex 48f (23.9 mg, 89%) was prepared from imidazolium salt 26f (21.8 mg, 0.0248 mmol), Ag2O (5.7 mg, 0.0248 mmol) and

82

AuCl·SMe2 (7.3 mg, 0.247 mmol). Rf = 0.51 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 7.8

Hz, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.58–7.42 (m, 12H), 7.29 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 6.40 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 4H), 5.74 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.03–1.82 (m, 4H), 1.45–1.04 (m, 12H), 0.98–0.82 (m, 2H), 0.59 (d, J = 15.1 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.8, 141.4, 139.8, 130.9, 129.7, 129.2, 128.8, 128.4, 128.0, 127.7, 127.6, 126.8, 126.5, 126.2, 125.5, 60.3, 43.4, 35.9, 34.7, 26.2, 25.0, 21.9, 21.7 ppm; IR (ATR): 2929.2, 1495.2, 1445.1, 1400.3, 1219.4, 1027.5, 748.3, 699.7 cm-1; HRMS (ESI) Calcd for C63H58N2AuClNa: 1097.3846 (M+Na+), Found 1097.3833; mp 198.9 °C; [α]D

24 +114.9 (c 0.43, CHCl3).

General Procedure for Asymmetric Ene–Yne Cyclization (Table 10) A solution of AgNTf2 in toluene (0.05 M in toluene, 5 mol% of substrate) was evaporated at reduced pressure, and added NHC-AuCl 48 (5 mol% of substrate) and CH2Cl2 (0.4 mL). After stirring at room temperature in the absence of light for 30 min, to the suspension was added CH2Cl2 (0.4 mL), MeOH (0.4 mL) and substrate 49a (30 mg, 0.063 mmol). After stirring at room temperature in the absence of light for the time described on Table 10, the reaction mixture was diluted with CH2Cl2 (2 mL), filtered through a pad of Celite and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography

(hexane/ethyl acetate = 8/1 to 6/1) to afford cyclized product 50a as white solid. Isolated product yield and enantiomeric excess were described on Table 10.

7-Methyl-1-phenyl-4,4-bis(phenylsulfonyl)-oct-6-en-1-yne (49a)

Ph

PhO2S

PhO2S

According to previous literature report37), 49a was prepared. Spectroscopic analyses were in agreement with the report.

Rf = 0.41 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 4H), 7.33–7.25 (m, 5H), 5.47 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.58 (s, 3H) ppm.

83

(Z)-3-Benzylidene-4-(2-methoxypropan-2-yl)-1,1-bis(phenylsulfonyl)cyclopentane (50a)

PhOMePhO2S

PhO2S Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report37). Ee was

determined by chiral HPLC analysis (Daicel Chiralpak IF-3 column, hexane/2-propanol = 2/1, 1 mL/ min, 254 nm, tR = 8.5 min (major) and 10.1 min (minor).

Rf = 0.28 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15–8.08 (m, 4H), 7.75–7.66 (m, 2H), 7.64–7.58 (m, 2H), 7.58–7.52 (m, 2H), 7.34–7.31 (m, 4H), 7.25–7.19 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.77 (dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 8.7, 15.6 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.80 (s, 3H) ppm; [α]D

24 –67.6 (44% ee, c 0.82, CHCl3).

84

Chapter 4. Research on Design, Synthesis and Catalytic Activity of C2-Symmetric Chiral Bis-Binaphthyl N-Heterocyclic Carbene Ligand

(S)-2,2'-Bis(methoxymethoxy)-1,1’-binaphthyl (75)

OMOMOMOM

To a suspension of NaH (60% dispersion, 1.85 g, 46.2 mmol) in THF (42 mL) was added (S)-BINOL (6.01 g, 21.0 mmol) slowly at 0 °C, and then added MOMCl (3.51 mL, 44.1 mmol). After stirring at 0 °C for 1 h, to the reaction mixture was added water (30 mL) and Et2O (30 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (20 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (20 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was triturated with hexane to afford 75 (7.24 g, 92%) as white solid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report35).

Rf = 0.72 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H) ppm.

(S)-2,2'-Dihydroxy-3-phenyl-1,1’-binaphthyl (76)

OHOH

Ph

To a solution of 75 (4.78 g, 12.8 mmol) in THF (25 mL) was added nBuLi (1.55 M

solution in hexane, 9.88 mL, 15.3 mmol) at –78 °C. After stirring for 1.5 h, Br2 (0.85 mL, 16.6 mmol) in hexane (6 mL) was added at –78 °C. After stirring at room temperature for 10 min, to the reaction mixture was added saturated Na2SO3 (20 mL) and Et2O (20 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (15 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (15 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue, PhB(OH)2 (2.02 g, 16.6 mmol), K3PO4 (8.12 g, 38.3 mmol), Pd(OAc)2 (143 mg, 0.64 mmol) and PPh3 (669 mg, 2.55 mmol) were dissolved in THF (36 mL) and the mixture was refluxed overnight. To a reaction mixture was added saturated NH4Cl (20 mL) and Et2O (20 mL), and aqueous layer was

85

extracted with Et2O (15 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (15 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was dissolved in THF (32 mL), and added conc. HCl (0.56 mL). After stirring at 50 °C for overnight, to the reaction mixture was added water (20 mL) and Et2O (20 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (15 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (15 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 20/1 to 10/1 to 8/1) to afford 76 (3.06 g, 66% for 3 steps) as white solid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report38).

Rf = 0.33 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7 8.7 Hz, 2H), 7.75–7.70 (m, 2H), 7.28–7.54 (m, 8H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.11 (s, 1H) ppm.

(S)-2,2'-Bis(trifluoromethanesulfonyloxy)-3-phenyl-1,1’-binaphthyl (77)

OTfOTf

Ph

To a solution of 76 (4.00 g, 11.0 mmol) in CH2Cl2 (36 mL) was added DIPEA (4.8 mL,

27.6 mmol) and Tf2O (5.43 mL, 33.1 mmol) at 0 °C. After stirring for 30 min, to the reaction mixture was added 1M-HCl (20 mL) and aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (15 mL x 2). Combined organic layer was washed with water (15 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 20/1) to afford 77 (6.49 g, 94%) yellowish to white solid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report39).

Rf = 0.60 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35–7.65 (m, 10H), 7.27–7.20 (m, 2H) ppm.

(S)-3-Phenyl-2,2’-dimethyl-1,1’-binaphthyl (58)

MeMe

Ph

To a mixture of 77 (6.49 g, 10.4 mmol) and NiCl2(dppp) (449 mg, 0.83 mmol) in Et2O

(35 mL) was added MeMgBr (3 M solution in Et2O, 13.8 mL, 41.4 mmol) at 0 °C. After stirring

86

at reflux temperature for overnight, a reaction mixture was poured into 1 M-HCl (50 mL) at 0 °C and filtered through cotton. An aqueous layer was extracted with Et2O (20 mL x 2) and combined organic layer was washed with brine (20 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 100/1) to afford 58 (3.41 g, 92%) as white solid. Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report26).

Rf = 0.62 (hexane/ethyl acetate = 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34–7.49 (m, 7H), 7.12–7.26 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) ppm.

(S)-2-Bromomethyl-2’-dibromomethyl-3-phenyl-1,1’-binaphthyl (57)

Ph

Br

BrBr

A suspension of 58 (3.40 g, 9.48 mmol), NBS (5.91 g, 33.2 mmol), and AIBN (156 mg,

0.95 mmol) in benzene (32 mL) was refluxed overnight. To the reaction mixture was added Et2O (20 mL) and water (20 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (15 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (15 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 20/1) to afford 57 (5.64 g, 100%.) as white solid.

Rf = 0.49 (hexane/ethyl acetate = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96–7.90 (m, 3H), 7.64–7.59 (m, 2H), 7.55–7.43 (m, 5H), 7.35–7.27 (m, 2H),7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 141.1, 140.3, 137.3, 134.3, 133.9, 133.2, 133.1, 131.8, 131.3, 131.0, 130.5, 130.3, 129.7, 128.4, 128.2, 128.1, 127.8, 127.7, 127.6, 127.1, 127.0, 126.3, 40.2, 30.4 ppm; IR (ATR): 3057.6, 1493.7, 1220.2, 902.2, 747.3, 701.4, 590.5 cm-1; HRMS (DART) [M–Br–] Calcd for C28H19Br2: 512.9848, Found 512.9838; mp 208 °C; [α]D

24 –58.5 (c 0.40, CHCl3).

87

(S)-2-Bromomethyl-2’-oxomethyl-3-phenyl-1,1’-binaphthyl (59)

CHO

Ph

Br

To a solution of 57 (894 mg, 1.50 mmol) in formic acid (15 mL) was refluxed for 6.5 h.

The reaction mixture was added CH2Cl2 (10 mL) and water (10 mL), and aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (15 mL x 2). Combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography

(CH2Cl2/ethyl acetate = 100:1 to 75:1) to afford 59 (579 mg, 85%) as yellow solid. Rf = 0.29 (hexane/ethyl acetate = 10/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.65 (s, 1H),

8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66–7.60 (m, 3H), 7.55–7.43 (m, 4H), 7.40–7.34 (m, 1H), 7.31–7.27 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 192.2, 141.8, 140.7, 140.1, 136.5, 134.4, 133.2, 132.9, 132.8, 132.5, 130.8, 129.7, 129.5, 129.2, 128.7, 128.4, 128.2, 127.9, 127.5, 127.5, 127.4, 126.8, 126.5, 122.5, 30.7 ppm; IR (ATR): 3055.3, 2843.3, 1678.2, 1225.1, 788.8, 750.4, 698.0, 586.2 cm-1; HRMS (ESI) [M+Na+] Calcd for C28H19BrONa: 473.0511, Found 473.0513; mp 218 °C; [α]D

24 –124.8 (c 0.40, CHCl3).

(S)-2-Bromomethyl-2’-(1,3-dioxolanyl)-3-phenyl-1,1’-binaphthyl (78)

Ph

Br

OO

A Dean-Stark distillation apparatus was set up containing 59 (1.20 g, 2.65 mmol),

ethylene glycol (0.89 mL, 16.0 mmol), and TsOH·H2O (50.4 mg, 0.27 mmol) in toluene (27 mL) was refluxed for 2.5 h. Then, ethylene glycol (0.30 mL, 5.32 mmol) was added and refluxed for 2 h. To the reaction mixture was added saturated NaHCO3 (20 mL) and Et2O (15 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (15 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (15 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 50/1 to 30/1) to afford 78 (1.23 g, 94%) as white solid.

Rf = 0.41 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.7

88

Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91–7.86 (m, 3H), 7.64–7.60 (m, 2H), 7.52–7.42 (m, 5H), 7.31–7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.15–4.07 (m, 2H), 3.87–3.74 (m, 2H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 140.7, 140.7, 136.1, 135.0, 134.3, 134.2, 133.0, 132.8, 132.7, 132.5, 130.2, 129.7, 129.2, 128.3, 128.1, 127.8, 127.6, 127.4, 127.3, 127.1, 126.8, 126.8, 126.3, 123.7, 101.9, 65.6, 31.1 ppm; IR (ATR): 3058.9, 2889.1, 1213.4, 1062.6, 942.0, 813.4, 754.6, 723.5 cm-1; HRMS (ESI) [M+Na+] Calcd for C30H23BrO2Na: 517.0774, Found 517.0776; mp 204 °C; [α]D

24 –58.3 (c 0.40, CHCl3).

(S)-2-Azidomethyl-2’-(1,3-dioxolanyl)-3-phenyl-1,1’-binaphthyl (60)

Ph

N3

OO

A suspension of 78 (643 mg, 1.30 mmol) and NaN3 (211 mg, 3.24 mmol) in DMF (13

mL) was heated at 60 °C for overnight. To the reaction mixture was added Et2O (10 mL) and water (10 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (5 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (5 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 40/1 to 30/1) to afford

60 (592 mg, 100%) as white solid. Rf = 0.41 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.7

Hz, 1H), 7.97–7.86 (m, 4H), 7.56–7.47 (m, 6H), 7.46–7.40 (m, 1H), 7.33–7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.20–4.07 (m, 4H), 3.85–3.76 (m, 2H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 140.9, 140.7, 136.4, 135.2, 134.3, 134.1, 132.8, 132.8, 132.6, 131.5, 129.9, 129.6, 129.2, 128.4, 128.2, 127.9, 127.6, 127.1, 127.0, 126.8, 126.8, 126.7, 123.7, 101.9, 65.7, 50.8 ppm; IR (ATR): 3057.2, 2890.1, 2074.7, 1240.6, 1098.8, 817.1, 748.1, 701.6 cm-1; HRMS (ESI) [M+Na+] Calcd for C30H23N3O2Na: 480.1682, Found 480.1684; mp 76 °C [α]D

24 –87.0 (c 0.33, CHCl3).

(S)-2-(N-Allyloxycarbonylaminomethyl)-2'-(1,3-dioxolanyl)-3-phenyl-1,1'-binaphthyl (79)

Ph

NHAlloc

OO

89

A suspension of 60 (927 mg, 2.03 mmol) and PPh3 (797 mg, 3.04 mmol) in THF (20 mL) and water (2 mL) was heated at 50 °C for overnight. The reaction mixture was concentrated at reduced pressure and a phosphine oxide was removed by short silica gel chromatography (CH2Cl2 to CH2Cl2/methanol = 20/1) to afford crude amine. The crude amine was dissolved in THF (20 mL) and added Et3N (0.56 mL, 4.05 mmol), to the solution was added AllocCl (0.29 mL, 2.43 mmol) at room temperature. After stirring at room temperature for 15 min, to the reaction mixture was added water (15 mL) and aqueous layer was extracted with Et2O (10 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (10 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 10/1 to 5/1) to afford 79 (956 mg, 91%) as white solid.

Rf = 0.36 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96–7.84 (m, 4H), 7.53–7.26 (m, 9H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.83–5.45 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.20–4.88 (m, 2H), 4.34–3.58 (m, 8H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.1, 141.6, 140.9, 135.7, 135.5, 134.1, 134.0, 133.9, 133.5, 132.7, 132.6, 132.2, 130.0, 129.5, 128.9, 128.3, 128.2, 127.9, 127.5, 127.0, 126.9, 126.9, 126.8, 126.4, 126.1, 123.5, 116.5, 101.8, 66.0, 65.2, 64.9, 41.0 ppm; IR (ATR): 3306.7, 3060.3, 2884.9, 1681.7, 1541.1, 1249.2, 1097.8, 703.7 cm-1; HRMS (ESI) [M+Na+] Calcd for C34H29NO4Na: 538.1989, Found 538.1989; mp 108 °C; [α]D

24 –167.9 (c 0.33, CHCl3).

(S)-2-(N-Allyloxycarbonylaminomethyl)-2'-oxomethyl-3-phenyl-1,1'-binaphthyl (61)

CHO

Ph

NHAlloc

A suspension of 79 (1.78 g, 3.46 mmol) and TsOH·H2O (328 mg, 1.73 mmol) in

acetone/water (35mL/2.3mL) was stirred at room temperature for 4 h. To the reaction mixture was added saturated NaHCO3 (20 mL) and Et2O (20 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (15 mL x 2). Combined organic layer was washed with brine (15 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by recrystallization (CH2Cl2/ethanol) to afford 61 (1.43g, 88%) as white solid.

Rf = 0.49 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.68 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.54–7.27 (m, 9H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (br, 1H), 5.13–5.07 (m, 2H), 4.23–3.92 (m, 5H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 192.0, 154.7, 142.7, 140.7, 140.6, 136.4, 133.1, 133.0, 132.9, 132.5, 132.4, 130.5, 129.3, 129.1,

90

128.7, 128.7, 128.1, 127.8, 127.2, 127.0, 126.9, 126.6, 122.6, 117.5, 65.4, 41.2 ppm; IR (ATR): 3304.3, 3060.7, 1682.4, 1540.8, 1254.3, 749.9, 700.8, 652.6 cm-1; HRMS (ESI) [M+Na+] Calcd for C32H25NO3Na: 494.1727, Found 494.1727; mp 180 °C; [α]D

24 –40.3 (c 0.33, CHCl3).

(S)-2-(N-Allyloxycarbonylaminomethyl)-2'-hydroxymethyl-3-phenyl-1,1'-binaphthyl (63)

Ph

NHAlloc

OH

Rf = 0.31 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95–7.85 (m, 4H), 7.54–7.40 (m, 7H), 7.32–7.23 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (br, 1H), 5.13–5.03 (m, 2H), 4.67 (br, 1H), 4.45–4.00 (m, 6H) ppm.

(S,S)-1,2-Bis(2'-N-allyloxycarbonylaminomethyl-3'-phenyl-1,1'-binaphthyl-2-yl)ethan-1,2-dione (65)

O O

Ph PhR R

R = NHAlloc

To a suspension of Cp2TiCl2 (323 mg, 1.30 mmol), activated zinc dust (255 mg, 3.89 mmol) and ZnCl2 (1 M solution in Et2O, 0.66 mL, 0.66 mmol) in THF (4 mL) was added a solution of 62 (583 mg, 1.24 mmol) in THF (8 mL) at –78 °C. After stirring 30 min at 0°C, the reaction mixture was added CH2Cl2 (20 mL) and sat. NaHCO3 (10 mL), and aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (20 mL x 2). Combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 8/1 to 6/1 to 2/1) to afford mixture of 1,2-diol diastereomers. To a solution of TFAA (1.02 mL, 7.42 mmol) and DMSO (0.70 mL, 9.89 mmol) in CH2Cl2 (4 mL) was added a solution of mixture of 1,2-diol diastereomers in CH2Cl2 (8 mL) at –60 °C. After stirring at –60 °C for 1.5 h, the reaction mixture was added Et3N (1.38 mL, 9.89 mmol) at –60 °C, warmed to room temperature, and added 1 M-HCl (10 mL). Aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (5 mL x 2) and combined organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated at

91

reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 10/1 to 4/1) to afford 65 with inseparable impurity as yellow solid. Analytical sample of 65 was purified by PTLC.

Rf = 0.28 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92–7.81 (m, 6H), 7.76–7.62 (m, 2H), 7.57–7.08 (m, 20H), 7.03–6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.69 (br, 2H), 5.50–4.77 (m, 6H), 4.26–3.68 (m, 8H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 195.6, 155.0, 141.1, 140.9, 139.2, 135.4, 135.3, 133.4, 133.3, 132.9, 132.9, 131.9, 131.1, 130.2, 129.4, 129.0, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 127.6, 127.5, 127.4, 126.6, 126.4, 126.0, 125.7, 117.1, 65.2, 41.7 ppm; IR (ATR): 3342.6, 3055.3, 1712.2, 1494.0, 1218.3, 1027.8, 746.2, 701.4 cm-1; HRMS (ESI) [M+Na+] Calcd for C64H48N2O6Na: 963.3405, Found 963.3402; mp 108 °C; [α]D

24 –14.8 (c 0.25, CHCl3).

(S,S)-Diimine (54)

N N

Ph Ph

To a solution of crude 65 (568 mg, 0.60 mmol) and Pd(PPh3)4 (34.9 mg, 0.030 mmol) in CH2Cl2 (12 mL) was added Me2NSiMe3 (0.29 mL, 1.81 mmol) and AcOSiMe3 (0.27 mL, 1.81 mmol) at room temperature. After stirring 6 h, the solution was concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 30/1 to 15/1 to 8/1) to afford 54 (374.3 mg, 84% for 3 steps from aldehyde 61) as white solid.

Rf = 0.57 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (br, 4H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.28–7.10 (m, 8H), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 168.0, 140.9, 140.8, 139.0, 137.4, 133.4, 132.9, 132.5, 131.9, 131.8, 131.4, 130.2, 129.9, 128.9, 128.5, 128.4, 128.1, 127.9, 127.6, 127.4, 127.0, 126.3, 125.9, 125.8, 123.9, 52.9 ppm; IR (ATR): 3054.1, 2855.7, 1586.0, 1492.5, 1206.7, 1044.8, 807.8, 749.8, 703.4 cm-1; HRMS (ESI) [M+H+] Calcd for C56H37N2: 737.2951, Found 737.2947; mp 233 °C; [α]D

24 +694.5 (c 0.33, CHCl3).

92

(S,S)-Imidazolium Salt (53)

N N

Ph PhCl

To a solution of 54 (810 mg, 1.10 mmol) in THF (22 mL) was added MOMCl (0.83 mL, 11.0 mmol) at room temperature. After stirring at 50 °C for overnight, the solution was concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography

(CH2Cl2 to CH2Cl2/methanol = 20/1) to afford 53 (755 mg, 87%) as white solid. A couonter anion was presumed chloride based on reaction condition.

Rf = 0.34 (CH2Cl2/methanol = 10/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.18–8.07 (m, 8H), 7.69–7.53 (m, 16H), 7.44–7.35 (m, 6H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 14.7 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 139.3, 138.8, 135.1, 134.0, 133.6, 133.6, 133.2, 132.8, 132.3, 130.9, 130.2, 129.9, 129.7, 129.7, 128.6, 128.5, 128.4, 127.9, 127.3, 127.3, 127.1, 126.9, 126.4, 124.2, 47.9 ppm; IR (ATR): 3307.0, 3052.0, 1589.6, 1493.1, 1446.4, 1179.5, 819.6, 749.7, 703.9 cm-1; HRMS (ESI) [M–Cl–] Calcd for C57H37N2: 749.2951, Found 749.2946; mp 307 °C (decomposition); [α]D

24 +394.2 (c 0.33, CHCl3).

(S,S)-NHC-Gold (I) Complex (67)

N N

Ph PhAuCl

To a mixture of 53 (158 mg, 0.20 mmol) and Ag2O (46.5 mg, 0.20 mmol) was added CH2Cl2 (4 mL). After stirring at room temperature in the absence of light overnight, resulting mixture was filtered through a pad of Celite and concentrated at reduced pressure. The crude NHC-silver (I) complex was added AuCl·SMe2 (59.3 mg 0.20 mmol) and CH2Cl2 (4 mL). After stirring at room temperature for 4.5 h, resulting mixture was filtered through a pad of Celite and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (CH2Cl2) to afford corresponding NHC-gold (I) complex 67 (149 mg, 76% for 2 steps) as

93

yellowish to white solid. A counter anion was determined by X-ray crystallography. Rf = 0.59 (benzene/ethyl acetate = 20/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93–7.87 (m,

6H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63–7.19 (m, 24H), 5.98 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 14.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.4, 139.9, 138.9, 135.2, 134.6, 133.9, 133.1, 133.0, 132.3, 130.2, 129.8, 129.3, 128.7, 128.5, 128.4, 127.4, 127.2, 126.9, 126.8, 126.6, 126.5, 48.8 ppm; IR (ATR): 3054.0, 1493.6, 1398.7, 899.0, 819.3, 745.7, 694.1 cm-1; HRMS (ESI) [M–Cl–] Calcd for C57H36N2Au: 945.2539, Found 945.2522, [M–Cl–+NH3] Calcd for C57H39N3Au: 962.2804, Found 962.2803; mp 319 °C (decomposition); [α]D

24 +207.0 (c 0.33, CHCl3).

General Procedure for Asymmetric Ene–Yne Cyclization (Table 12) A solution of AgNTf2 in toluene (0.05 M in toluene, 5 mol% of substrate) was evaporated at reduced pressure, and added a solution of NHC-AuCl complex 67 (5 mol% of substrate) in CH2Cl2 (0.2 mL). After stirring at room temperature in the absence of light for 30 min, to the suspension was added MeOH (0.3 mL) and a solution of substrate 49 (0.035 mmol) in CH2Cl2 (0.2 mL). After stirring at room temperature in the absence of light for the time described on Table 12, the reaction mixture was diluted with CH2Cl2, filtered through a pad of Celite, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography or PTLC to afford cyclized product 50. Isolated product yield was described on Table 12.

(Z)-3-Benzylidene-4-(2-methoxypropan-2-yl)-1,1-bis(phenylsulfonyl)cyclopentane (50a)

PhOMePhO2S

PhO2S Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report37). Ee was

determined by chiral HPLC analysis (Daicel Chiralpak IF-3 column, hexane/2-propanol = 9/1, 1 mL/ min, 254 nm, tR = 21.1 min (minor) and 26.8 min (major), 33% ee).

Rf = 0.28 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15–8.08 (m, 4H), 7.75–7.66 (m, 2H), 7.64–7.58 (m, 2H), 7.58–7.52 (m, 2H), 7.34–7.31 (m, 4H), 7.25–7.19 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.77 (dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 8.7, 15.6 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.80 (s, 3H) ppm; [α]D

24 +60.2 (33% ee, c 0.42, CHCl3).

94

7-Methyl-4,4-bis(phenylsulfonyl)-oct-6-en-1-yne (49b)

H

PhO2S

PhO2S

According to previous literature report40), 49b was prepared. Spectroscopic analyses were in agreement with the report.

Rf = 0.33 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 4H), 5.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.18 (d, 2.8 Hz, 2H), 3.05 (d, 6.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.58 (s, 3H) ppm.

4-(2-Methoxypropan-2-yl)-3-methylidene-1,1-bis(phenylsulfonyl)cyclopentane (50b)

OMePhO2S

PhO2S Spectroscopic analyses were in agreement with previous literature report37). Ee was

determined by chiral HPLC analysis (Daicel Chiralpak ID-3 column, hexane/2-propanol = 2/1, 1 mL/ min, 254 nm, tR = 15.8 min (major) and 18.2 min (minor), 78% ee).

Rf = 0.22 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 5.03–4.97 (m, 2H), 3.46 (ddd, J = 16.9, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.05–2.98 (m, 1H), 2.77 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 15.6, 9.2 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) ppm; [α]D

24 –15.0 (78% ee, c 0.40, CHCl3).

8-Methyl-5,5-bis(phenylsulfonyl)-non-7-en-2-yne (49c)

Me

PhO2S

PhO2S

To a suspension of NaH (60% dispersion, 179 mg, 4.47 mmol) in DMF (40 mL) was added 4-methyl-1,1-bis(phenylsulfonyl)-pent-3-ene37) (1.48 g, 4.07 mmol) slowly at 0 °C, and then added 1-bromobut-2-yne (0.427 mL, 4.88 mmol). After stirring at room temperature for 6 h, additional 1-bromobut-2-yne (0.427 mL, 4.88 mmol) was added. After stirring at room temperature overnight, to the reaction mixture was added water (20 mL) and Et2O (20 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (10 mL x 2). Combined organic layer was washed with

95

water (20 mL) and brine (20 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 10/1 to 8/1) to afford 49c (1.69 g, 60%) as white solid. Rf = 0.38 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 4H), 5.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.66 (t, J = 2.3 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 137.2, 136.9, 134.6, 131.7, 128.5, 115.3, 89.8, 81.7, 71.1, 28.3, 26.3, 21.1, 18.4, 3.9 ppm; IR (ATR): 2916.3, 1448.8, 1327.8, 1309.8, 1141.3, 1073.2, 721.9, 576.2 cm-1; HRMS (ESI) [M+Na+] Calcd for C22H24O4S2Na: 439.1008, Found 439.1009; mp 133.6 °C.

(R)-(Z)-3-Ethylidene-4-(2-methoxypropan-2-yl)-1,1-bis(phenylsulfonyl)cyclopentane (50c)

MeOMePhO2S

PhO2S Ee was determined by chiral HPLC analysis (Daicel Chiralpak ID-3 column, hexane/2- propanol = 2/1, 1 mL/ min, 254 nm, tR = 17.7 min (major) and 19.0 min (minor), 89% ee).

Rf = 0.24 (hexane/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, 7.8 Hz, 2H), 7.99 (d, 7.8 Hz, 2H), 7.73–7.65 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 5.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.95–2.84 (m, 2H), 2.78–2.68 (m, 1H), 2.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 137.8, 137.7, 136.6, 134.6, 134.5, 131.2, 131.1, 128.8, 128.7, 123.0, 92.1, 78.7, 49.4, 47.7, 41.9, 32.9, 23.9, 22.7, 16.4 ppm; IR (ATR): 2927.3, 1446.4, 1326.1, 1307.7, 1141.2, 1071.2, 685.8, 605.3 cm-1; HRMS (ESI) [M+Na+] Calcd for C23H28O5S2Na: 471.1270, Found 471.1273; mp 34.3 °C; [α]D

24 +8.9 (89% ee, c 0.61, CHCl3).

9-Methyl-6,6-bis(phenylsulfonyl)-dec-8-en-3-yne (49d)

PhO2S

PhO2S Et

To a suspension of NaH (60% dispersion, 26.2 mg, 0.654 mmol) in DMF (1.5 mL) was added 4-methyl-1,1-bis(phenylsulfonyl)-pent-3-ene37) (217 mg, 0.595 mmol) in DMF (1.5 mL) slowly at 0 °C, and then added 1-bromopent-2-yne (0.0730 mL, 0.714 mmol). After stirring at room temperature for 18 h, then the reaction mixture was heated at 70 °C and stirred

96

additional 1.5 h. To the reaction mixture was added 1M-HCl (10 mL) and Et2O (10 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (10 mL x 2). Combined organic layer was washed with water (10 mL) and brine (10 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 10/1 to 8/1) to afford 49d (150 mg, 58%) as white solid. Rf = 0.57 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.69 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 4H), 5.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (dq, J = 2.4, 7.8 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ppm.

(Z)-4-(2-Methoxypropan-2-yl)-1,1-bis(phenylsulfonyl)-3-propylidenecyclopentane (50d)

PhO2S

PhO2S EtOMe

Ee was determined by chiral HPLC analysis (Daicel Chiralpak IE-3 column, hexane/2- propanol = 2/1, 1 mL/ min, 254 nm, tR = 20.5 min (major) and 24.8 min (minor), 89% ee).

Rf = 0.33 (benzene/ethyl acetate = 20/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11–8.02 (m, 4H), 7.73–7.67 (m, 2H), 7.62–7.53 (m, 4H), 5.24 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.14–1.95 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ppm.

11-Methyl-8,8-bis(phenylsulfonyl)-dodec-10-en-5-yne (49e)

PhO2S

PhO2S nBu

To a suspension of NaH (60% dispersion, 33.9 mg, 0.846 mmol) in DMF (1 mL) was added 4-methyl-1,1-bis(phenylsulfonyl)-pent-3-ene37) (294 mg, 0.806 mmol) in DMF (1.5 mL) slowly at 0 °C, and then added 1-bromohept-2-yne41) (282 mg, 1.612 mmol) in DMF (1.5 mL). After stirring at room temperature overnight, to the reaction mixture was added 1M HCl (10 mL) and Et2O (10 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (10 mL x 2). Combined organic layer was washed with water (10 mL) and brine (10 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 10/1 to 8/1) to afford 49e (323 mg, 87%) as white solid.

97

Rf = 0.49 (hexane/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.69 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 4H), 5.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07–2.02 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.44–1.30 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.

(Z)-4-(2-Methoxypropan-2-yl)-3-pentylidene-1,1-bis(phenylsulfonyl)cyclopentane (50e)

PhO2S

PhO2SnBuOMe

Ee was determined by chiral HPLC analysis (Daicel Chiralpak IE-3 column, hexane/2- propanol = 2/1, 1 mL/ min, 254 nm, tR = 16.5 min (major) and 20.8 min (minor), 88% ee). Rf = 0.40 (benzene/ethyl acetate = 20/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10–8.03 (m, 4H), 7.73–7.67 (m, 2H), 7.62–7.59 (m, 4H), 5.32–5.26 (m, 1H), 3.51 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 9.2, 15.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.11–1.91 (m, 2H), 1.48–1.32 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.

4,4-Bis(methoxycarbonyl)-7-methyl-1-phenyl-oct-6-en-1-yne (49f)

MeO2C

MeO2C Ph

According to previous literature report42), 49f was prepared. Spectroscopic analyses were in agreement with the report.

Rf = 0.56 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38–7.34 (m, 2H), 7.29–7.26 (m, 3H), 4.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.99 (s, 2H), 2.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H) ppm.

(Z)-3-Benzylidene-1,1-bis(methoxycarbonyl)-4-(2-methoxypropan-2-yl)cyclopentane (50f)

MeO2C

MeO2C PhOMe

Ee was determined by chiral HPLC analysis (Daicel Chiralpak ID-3 column, hexane/2- propanol = 9/1, 1 mL/ min, 254 nm, tR = 6.3 min (minor) and 6.9 min (major), 43% ee).

Rf = 0.49 (benzene/ethyl acetate = 20/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32–7.14 (m,

98

1H), 6.48 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 5.5, 8.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.75 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 8.7, 13.7 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 5.5, 13.7 Hz, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.80 (s, 3H) ppm.

4,4-Bis(methoxycarbonyl)-7-methyl-oct-6-en-1-yne (49g)

MeO2C

MeO2C H

According to previous literature report40), 49g was prepared. Spectroscopic analyses were in agreement with the report.

Rf = 0.52 (hexane/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.80–2.76 (m, 4H), 2.02–1.99 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (s, 3H) ppm.

(Z)-1,1-Bis(methoxycarbonyl)-3-methylidene-4-(2-methoxypropan-2-yl)cyclopentane (50g)

MeO2C

MeO2C

OMe

Spectroscopic analyses were in agreement with previous report40). Ee was determined by chiral HPLC analysis (Daicel Chiralpak ID-3 column, hexane/2-propanol = 9/1, 1 mL/ min, 254 nm, tR = 5.3 min (major) and 5.9 min (minor), 38% ee).

Rf = 0.33 (benzene/ethyl acetate = 20/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.06–5.03 (m, 1H), 4.99–4.97 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.95–2.81 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 8.7, 13.3 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 9.2, 13.3 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) ppm.

5,5-Bis(methoxycarbonyl)-8-methyl-non-7-en-2-yne (49h)

MeO2C

MeO2C Me

To a solution of 1,1-bis(methoxycarbonyl)-4-methyl-pent-3-ene40) (248 mg, 1.24 mmol) in DMF (6 mL) was added K2CO3 (342 mg, 2.47 mmol), and then added 1-bromobut-2-yne (0.220 mL, 2.47 mmol). After stirring at room temperature overnight, to the reaction mixture was added water (10 mL) and Et2O (10 mL), and aqueous layer was extracted with Et2O (10 mL x 2). Combined organic layer was washed with water (10 mL) and brine (10 mL), dried over Na2SO4, and concentrated at reduced pressure. The residue was purified by

99

silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate = 30/1 to 25/1) to afford 49h (311 mg, 100%) as colorless oil.

Rf = 0.65 (benzene/ethyl acetate = 20/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 2.3 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (s, 3H) ppm.

5,5-Bis(methoxycarbonyl)-8-methyl-non-7-en-2-one (68h)

MeO2C

MeO2C

O Rf = 0.30 (benzene/ethyl acetate = 20/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.94 (t, J =

7.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 3H) ppm.

100

参考文献

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(8) For selected reviews on pincer ligand and complex see: (a) Albrecht, M.; van Koten, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3750–3781. (b) Singleton, J. T. Tetrahedron 2003, 59, 1837–1857. (c) Peris, E.; Crabtree, R. H. Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 2239–2246. (d) Wallner, O. A.; Szabó, K. J. Chem. Eur. J. 2006, 12, 6976–6983. (e) Pugh, D.; Danopoulos, A. A. Coord. Chem. Rev. 2007, 251, 610–641. (f) Leis, W.; . Mayera, H. A.; Kaska, W. C. Coord. Chem. Rev. 2008, 252, 1787–1797. (g) Selander, N.; Szabó, K. J. Chem. Rev. 2011, 111, 2048–2076.

(9) Miyazaki, F.; Yamaguchi, K.; Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7379–7383. (10) Selected examples of chiral pincer type NHC ligand: (a) Gischig, S.; Togni, A.

Organometallics, 2004, 23, 2479–2487. (b) Schneider, N.; César, V.; Bellemin-Laponnaz, S.; Gade, L. H. Organometallics, 2005, 24, 4886–4888. (c) Michon, C.; Ellern, A.; Angelici, R. J. Inorg. Chim. Acta 2006, 359, 4549–4556.

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(11) Oalmann, C.; Perni, R. B.; Disch, J. S.; Szczepankiewicz, B.; Gualtieri, G.; Casaubon, R. L.; Koppetsch, K. J. PCT Int. Appl. 2009/058348.

(12) He, J.; Xin, H.; Yan, H.; Song, X.; Zhong, R. Helv. Chim. Acta 2011, 94, 159–162. (13) Singh, D. P.; Kumar K.; Dhiman, S. S.; Sharma, J. J. Enzyme Inhib. Med. Ch. 2009,

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1377–1381. (15) Niedermann, K.; Welch, J. M.; Koller, R.; Cvengroš, J.; Santschi, N.; Battaglia, P.;

Togni, A. Tetrahedron 2010, 66, 5753–5761. (16) Selected examples: (a) Berthod, M.; Mignani, G.; Woodward, G.; Lemaire, M. Chem.

Rev. 2005, 105, 1801–1836. (b) Akiyama, T. Chem. Rev. 2007, 107, 5744–5758. (17) Ooi, T.; Kameda, M.; Maruoka, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5139–5151. (18) Sergeeva, E. V.; Rozenberg, V. I.; Antonov, D. Y.; Vorontsov, E. V.; Starikova, Z. A.;

Fedyanim, I. V.; Hopf, H. Chem. Eur. J. 2005, 11, 6944–6961. (19) Selected reviews on rhodium (I) catalyzed reaction see: (a) Gil, W.; Trzeciak. A. M.

Coord. Chem. Rev. 2011, 255, 473–483. (b) Tian, P.; Dong, H.-Q.; Lin, G. O. ACS Catal. 2012, 2, 95−119.

(20) Duan, W.; Ma, Y.; He, F.; Zhao, L.; Chen, J.; Song, C. Tetrahedron: Asymmetry 2013, 24, 241–248.

(21) Selected reviews on gold catalyzed reaction see: (a) Fürstner, A.; Davies, P. W.

Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3410−3449. (b) Hashmi, A. S. K. Chem. Rev. 2007, 107, 3180−3211. (c) Li, Z. G.; Brouwer, C.; He, C. Chem. Rev. 2008, 108, 3239−3265. (d) Shapiro, N. D.; Toste, F. D. Synlett 2010, 675–691. (e) Wang, Y.-M.; Lackner, A. D.; Toste, F. D. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 889–901. (f) Debrouwer, W.; Heugebaert, T. S. A.; Roman, B. I.; Stevens, C. V. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 2975–3006.

(22) For reviews on gold catalyzed ene-yne cyclization see: (a) Jiménez-Núñez, E.; Echavarren, A. M. Chem. Commun. 2007, 333−346. (b) Jiménez-Núñez, E.; Echavarren, A. M. Chem. Rev. 2008, 108, 3326−3350.

(23) (a) Matsumoto, Y.; Selim, K. B.; Nakanishi, H.; Yamada, K.; Yamamoto, Y.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 404–406. (b) Wang, W.; Yang, J.; Wang, F.; Shi, M. Organometallics 2011, 30, 3859–3869. (c) Yang, J.; Zhang, R.; Wang, W.; Zhang, Z.; Shi, M. Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 2029–2038. (d) Yamada, K.; Matsumoto, Y.; Selim, K. B.; Yamamoto, Y.; Tomioka, K. Tetrahedron 2012, 68, 4159–4165. (e) Banerjee, D.; Buzas, A. K.; Besnard, C.; Kündig, E. P. Organometallics 2012, 31, 8348−8354.

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(24) Herrmann, W. A.; Baskakov, D.; Herdtweck, E.; Hoffmann, S. P.; Bunlaksananusorn, T.; Rampf, F.; Rodefeld, L. Organometallics 2006, 25, 2449–2456.

(25) Glorius, F.; Altenhoff, G.; Goddard, R.; Lehmann, C. Chem. Commun. 2002, 2704–2705.

(26) Page, P. C. B.; Bordogna, C.; Strutt, I.; Chan, Y.; Buckley, B. R. Synlett 2013, 24, 2067–2072.

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(28) Merzouk, A.; Guibé, F. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 477–480. (29) Jung, M. E.; Piizzi, G. Chem. Rev. 2005, 105, 1735–1766. (30) (a) Chao, C.-M.; Genin, E.; Toullec, P. Y.; Genêt, J.-P.; Michelet, V. J. Organomet.

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(31) Collibee, S. E.; Yu, J. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4453–4455. (32) Zhang, L.; Liu, Z.; Li, H.; Fang, G.; Barry, B.-D.; Belay, T. A.; Bi, X.; Liu, Q. Org.

Lett. 2011, 13, 6536–6539. (33) Lee, E.; Hooker, J. M.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17456–17458. (34) Mangas-Sánchez, J.; Busto, E.; Gotor-Fernández, V.; Gotor, V. Org. Lett. 2010, 12,

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Wang, L.-C. Liu, X.-Y.; Liang, Y. M. Org. Lett. 2015, 17, 3694−3697.

謝辞

本博士論文の作成にあたり、6 年に渡りご指導、ご鞭撻を賜りました中田雅久教授

に厚く御礼申し上げます。

本論文を査読して頂き、貴重なご助言、ご指導を賜りました鹿又宣弘教授、柴田高

範教授に深く感謝致します。

機器測定に関してお世話になりました物性計測センターラボの杉村夏彦氏、後藤隆

弘氏をはじめとする皆様に感謝致します。また、学生実験用の測定機器を快く貸し出

してくださいました教育研究支援課（一系）の皆様に感謝致します。

本研究は私一人の力で成し得たものではなく、お世話になったすべての先輩や後輩、

同期の方々に感謝致します。特に、本研究をともに行ってきた吉田卓也学士、沖津直

哉学士には深く感謝致します。また、研究室配属当初、右も左もわからなかった私に

実験技術の基礎をご指導していただいた折本浩平博士（住友化学株式会社）、また有機

金属化学についてのご指導を賜りました丹羽節博士（独立行政法人理化学研究所）、植

竹裕太博士（独立行政法人理化学研究所）に深く感謝致します。

本研究を進めるにあたり、様々なご助言を賜りました小早川優博士（大鵬製薬株式

会社）、藤井友博博士（味の素株式会社）、大山陽文博士（持田製薬株式会社）、ともに

議論を交わした中村章彦修士、足立恭平修士、大木雄太修士に感謝致します。

研究室配属からの 3年間、ともに切磋琢磨し研究に励んだ同期の漆迫尚子修士（JX

エネルギー株式会社）、富澤卓平修士（東洋紡株式会社）、滑侑紀修士（田辺三菱製薬

株式会社）に感謝致します。

また研究生活だけでなく、私生活においても親交のあった榎本和朗修士（富士フイ

ルム株式会社）、山下慶太学士に感謝致します。

最後に、6年間という長い研究生活を健康面、経済面で支えてくださった父 碓井正

夫、母 碓井純子、祖父 鈴木栄一、祖母 碓井恵美子、そして亡き祖母 鈴木晴子に深

く感謝致します。

2016年 2月

研究業績

種 類 別 題名、発表・発行掲載誌名、発表・発行年月、連名者（申請者含む）

論文

講演

○“Facile Formation of Imidazolinium Salt by Reaction of Corresponding Diamine and Trimethyl Orthoformate in 1,1,1,3,3,3-Hexafluoroisopropanol” Usui, K. and Nakada, M. Heterocycles 2014, 88, 1539–1551. ○“Research on The Design, Synthesis, and Catalytic Activity of Chiral N-Heterocyclic Carbene Ligand-Metal Complexes” Usui, K., Yoshida, T. and Nakada, M. Tetrahedron: Asymmetry 2016, 27, 107–113. ○“Synthesis of a New Chiral C2-Symmetric NHC-AuCl Complex” Okitsu, N., Yoshida, T., Usui, K. and Nakada, M Heterocycles 2016, in press. DOI: 10.3987/COM-16-13408. “新規不斉ビナフチル NHC配位子の設計、合成とその金(I)錯体の触媒活性評価” 碓井 建佑、吉田 拓也、中田 雅久 日本化学会第 96春季年会、京都、2016、3E5-49. “Synthesis of C2-NHC Ligands and Their Application to Asymmetric Catalysis” Usui, K. and Nakada, M. The XXVI International Conference on Organometallic Chemistry, 3P068, Hokkaido, Japan, Jul. 2014. “Design, Synthesis, and Application of Novel C2-Symmetric NHC Ligands” Usui, K. and Nakada, M. The 5th Symposium on Chiral Science & Technology, No. 7, Tokyo, Japan, Feb. 2014, Best Poster Award. “Design and Synthesis of C2-Symmetric Binaphthyl NHC Ligands and their Application to Asymmetric Catalysis” Usui, K. and Nakada, M. International Symposium on Integration of Chemistry and Bioscience, P21, Tokyo, Japan, Jun. 2014.