周建新. mrsa in neuro icu
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MRSA in Neuro-ICUFocus on the proper use of vancomycin
北京天坛医院周建新
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WHO 医院获得性感染的国际性调查( 1988 年)
14个国家、 55所医院、 28,861例住院患者 (欧洲、地中海、东南亚、西太平洋) HAI发生率: 3%∼21% 平均 8.7% HAI高发科室: ICU (13.4%) 外科 (13.1%) 全球每年有 140多万人 罹患 HAI
J Hosp Infect 1988; 11: 43-8
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国内 HAI 的流行情况
卫生部医院感染监控管理培训基地 (2003) 单日横断面调查、 159所医院、 94 723例住院患者 总体现患率: 4.8%
ICU: 38.7% 血液科( 11.4% ) 烧伤科( 10.4% ) 神经外科( 9.4%)
中国感染控制杂志 2005; 4: 12
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ICU-AI 的流行病学1 day point study
发生率% 参加 ICU数 病例数
US 1994 25.0 118 1 740
EPIC 1995 20.6 1 417 10 038
Mexico 2000 23.2 254 895
Brazil 2003 30.6 19 126
Turkey 2004 48.7 56 236
China 2005 27.7 159 527
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神经外科患者 HAI 的荟萃分析
纳入 26篇文献: 1997年 1月 1日- 2006年 6月 30日 38 834 例 神经外科 住院患者
HAI平均发生率: 9.2%( 3.7%% 37.5%)
郑一 , 等 . 神经外科患者医院获得性感染的发病与构成分析 . 北京医学 2008; 30: 267-9.
54
14 13.27.8
2.80
10
20
30
40
50
60
70
下呼吸道 泌尿系 手术部位 胃肠道 血源性
HA
I
构成百分比%
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Neuro-ICU 中 HAI 发生率
HAI 发生率 % 调查例数
德国 1993 36.3 314
德国 1999 16.5 545
德国 2001 19.0 505
印度 2004 28.8 73
德国 2005 15.4 338
意大利 2006 21.7 323
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转归项目 HAI 对照 P值入室 APACHE II 18.6±7.8 18.1±6.0 NS
器官衰竭 心血管 55.8% 24.4% <0.001
呼吸 60.5% 26.7% <0.001
死亡率 医院 51.2% 39.5% <0.001
ICU 51.2% 34.9% <0.001
住院时间 医院 26.0±12.6 20.8±16.1 <0.05
ICU 16.3±9.2 10.8±8.3 <0.001
人均日费用 $ 医院 1 766±865 1 115±781 <0.001
ICU 3 715±1 910 1 935±1 308 <0.001
HAI 与转归和费用
Sanchez-Velazquez LD, et al. Arch Med Res 2006; 37: 370-5.
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HAI 所造成的危害:不仅是临床问题
住院患者首要并发症和致死原因之一 经济学损失加大:增加患者负担和国家医疗支出
住院时间延长 药物应用增加 检查诊断增多
耐药致病菌向社区传播
Prevention of Hospital Acquired Infection (WHO 2002)
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HAI 是 Neuro-ICU 患者重点临床问题之一
病情危重 手术创伤大 侵入性操作多 多存在意识障碍 卧床时间长 住院时间长 ……
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CHINET 细菌耐药性监测( 2009 )
国内不同地区 14所教学医院,分离细菌 43 670株
致病菌 株数 构成比
大肠埃希菌 7 992 18.3
克雷伯菌属 4 959 11.4
铜绿假单胞菌 4 912 11.2
不动杆菌属 4 796 11.0
肠杆菌属 1 684 3.9
致病菌 株数 构成比
金葡菌 4 114 9.4
肠球菌属 3 769 8.6
CoNS 2 600 6.0
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卫生部医院感染监控基地调查( 1955 株)
中国感染控制杂志 2005; 4: 12
铜绿假单胞菌 12.6%
大肠埃希氏菌 10.5%
金黄色葡萄球菌
7.5%
克雷伯菌属 6.8%
CoNS 6.1%
不动杆菌 5.7%
肠球菌 4.5%
肠杆菌 4.5%
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Emerging resistance among bacterial pathogens in ICU European and North American Surveillance study (2000–2002)
Jones ME, et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob 2004; 3: 14
ICU致病菌流行病学
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中国细菌耐药性监测网( 2001 )
马越,等 . 中华医学杂志 2003; 83: 382
60家三级甲等医院, 1669株金黄色葡萄球菌
23.3%
41.4%
45.9%
77.9%
儿科
内科
外科
ICU
MRSA/SA检出率
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Neuro-ICU 调查: 31 927 例神经外科危重患者
Sharma. Neurosurgery 2009.
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北京天坛医院的调查
70%
84%
92%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
95-99 00-05 06-09
Ye
ar SA占分离株
%MRSA/SA%
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致病菌的流行病学
多重耐药( MDR)致病菌是 ICU获得性感染的重要问题 铜绿假单胞菌 ESBL+肺炎克雷伯菌 不动杆菌属 MRSA
MRSA 在 Neuro-ICU中的流行更为突出
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MSSA (n=3 576) MRSA (n=2 553)
MIC90 (ug/ml)
敏感率 (%)MIC90
(ug/ml)敏感率 (%)*
头孢曲松 4 98.9 >32 4.9
头孢他啶 8 92.7 >16 2.8
头孢吡肟 4 99.4 >16 29.9
Pip/Taz 2 99.4 >64 17.0
伊米配能 <0.06 99.8 >8 68.4
*NCCLS 2003: 所有MRSA均应视为 β内酰胺类抗生素耐药
MRSA 的耐药特点SENTRY study (2001-2002)
Fritsche TR, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 47: 435-40.
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对于菌血症患者,与MSSA相比,MRSA感染的死亡率明显升高
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32%vs14% P=0.004
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与非 SA 感染的住院患者相比, SA 感染患者
住院时间延长 2 倍 (14.3 vs 4.5 days, P<.001)
总住院费用增加 2 倍 ($48 824 vs 14 141,
P<.001)
死亡危险增加 4 倍 (11.2% vs 2.3%, P<.001)
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MRSA 之所以受到广泛重视
临床 MRSA感染患者的转归不良 本身的耐药问题,临床可供选择的抗生素较少,经验治疗难度增加
流行病学和管理 MRSA占 SA的比例逐年增高 VISA和 VRSA流行的危险,面临威胁
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近年发表的 MRSA 防控相关指南
内容 发布单位 Ref.
MRSA传播控制指南 SHEA&IDSA Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29: S62-80.
MRSA治疗指南 IDSA Clin Infect Dis 2011; 52: e18-55.
万古霉素应用指南 IDSA Clin Infect Dis 2009; 49: 325-7.
万古霉素监测指南 ASHP Am J Health Syst Pharm 2009; 66: 82-98.
脑膜炎诊治指南 IDSA Clin Infect Dis 2004; 39: 1267-84.
HAP指南 ATS&IDSA Crit Care Med 2005; 171: 388-416.
Sepsis救治指南 SSC Crit Care Med 2008; 36: 296-327.
SSI预防指南 SHEA&IDSA Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29: S51-61.
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MRSA 防控是一个系统工程
传播源 传播途径 易患人群 患者
感染患者 定植患者
定植医务人员
监测、筛查 消除定植 治疗感染
…手、衣服、物体表面
隔离 区域划分清洁
感染治疗
引流抗生素
策略的制订、宣教、反馈、改进依从性合理应用抗生素、抗生素轮替
合理规划工作负荷缩短住院时间
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神经重症患者应用万古霉素的主要问题
开颅手术 SSI的预防 经验性用药:危险因素 目标性用药:给药方式、剂量、药物浓度监测、组织穿透性
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开颅手术的抗生素预防
《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》 一代、二代头孢菌素、头孢曲松
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鼻腔筛查用于指导抗生素预防性应用
Phase I: Cohort 260例连续患者,开颅术后入 Neuro-ICU 鼻腔试子筛查 MRSA与 SSI间的关系
Phase II: RCT 55例 MRSA筛查阳性患者 预防性抗生素策略改变对 SSI的影响 MRSA针对性 vs非针对性
Akins PT, et al. J Neurosurg 2009
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Phase I
MRSA (+) MRSA (-) RR(95%CI) P
No of Pts 17 243
SSI 任何致病菌 4(23.5%) 10(4.1%) 7 (2-26) 0.008
SSI MRSA 4(23.5%) 2(0.8%) 29 (6-145) 0.001
任何部位 MRSA 6(35%) 3(1.2%) 29 (8-104) <0.001
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Phase II
MRSA针对性预防 非 MRSA针对性预防 P
No of Pts 27 28
抗生素万古霉素 22
利奈唑胺 3
达托霉素 1
头孢唑啉 27
头孢曲松 1
切皮前 1-2小时
术后 SSI 2 (7.4%) 9 (32.1%) 0.04
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经验性用药:危险因素的判定
51.7% 34.2%
大量研究表明,初始抗生素应用不当,增加HAP死亡率
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不恰当抗生素患者例数
初始抗生素未覆盖致病菌
PA SA 不动杆菌 肺炎克雷伯 流感杆菌
Alvarez-Lerma 1
146/430(34%)
64/174(36.8%)
30/102(29.4%)
28/56(50%)
2/21(9.5%)
1/21(4.8%)
Kollef 244/60(73%)
19/44(43.2%)
12/44(27.3%)
3/44(6.8%)
1/44(2.3%)
-
Luna 334/65(52%)
7/13(53.8%)
25/32(78.1%)
27/32(84.4%)
13/17(76.5%)
-
Rello 427/100(27%)
20/55(36.4%)
3/10(30%)
- -1/8
(12.5%)
1. Intensive Care Med 1996; 22: 387 2. Chest 1998; 113: 4123. Chest 1997; 111: 676 4. AJRCCM 1997; 156: 196
初始抗生素未覆盖的病原菌
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HAP 的抗菌药物治疗
早期、恰当抗菌药物治疗 对患者的分层处理
降阶梯治疗 初始抗菌药物应用前留取标本
ATS HAP 指南 2005
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患者分层
拟诊 HAP, VAP或 HCAP
晚发 (≥5天 )或具有 MDR致病菌危险因素
否 是
抗生素 限制性应用策
略
针对 MDR 广谱抗生素
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MDR 致病菌危险因素
既往 90天接受抗生素治疗 本次住院时间 >=5天 住院单元的耐药情况高发 HCAP的危险因素 免疫抑制疾病或治疗
![Page 36: 周建新. MRSA in Neuro ICU](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052200/5596f9ec1a28ab7b228b473d/html5/thumbnails/36.jpg)
早发或无 MDR 危险因素
可能病原菌 推荐抗生素
敏感肠源性 GNB
肠杆菌属大肠埃希氏菌克雷伯菌属变形杆菌沙雷氏菌
MSSA
肺炎链球菌流感嗜血杆菌
头孢曲松或左氧沙星、莫西沙星、环丙沙星或氨苄西林 /舒巴坦或厄他培南
![Page 37: 周建新. MRSA in Neuro ICU](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052200/5596f9ec1a28ab7b228b473d/html5/thumbnails/37.jpg)
晚发或具有 MDR 危险因素:广谱、联合
可能病原菌 推荐抗生素PAESBL +肺炎克雷伯菌不动杆菌
MRSA
抗假单胞头孢菌素 (头孢吡肟、头孢他啶 )或抗假单胞碳青霉烯类 (伊米配能、美罗培南 )或β内酰胺 /酶抑制剂 (哌拉西林 /他唑巴坦 )
加抗假单胞喹诺酮类 (环丙沙星、左氧沙星 )或氨基糖苷类 (阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素 )
加万古霉素或
利奈唑胺
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ATS1996 年指南中可借鉴之处
重症 HAP 呼吸衰竭:机械通气或 FiO2>35%时才能维持 SaO2>90% 胸片示快速浸润 感染性休克 or MODS
BPs<90, BPd<60升压药 >4hr尿量 <20ml/hr, or 4hr<80ml ARF需替代治疗
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对于严重感染和感染性休克患者
尽早应用静脉抗生素,应用前留取标本 经验性应用应覆盖可能致病菌,必要时采用联合用药
对于 MRSA高发部门,应充分考虑覆盖 联合用药一般不超过 3∼5天,尽可能过渡到目标治疗
Dellinger RP, et al. Critical care medicine 2008
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MRSA 感染的危险因素
ICU前住院时间 >5∼7天 创伤,尤其是头部创伤 /神经外科 /神经内科 内科-血液 /肿瘤 气管切开 /CVC/机械通气 >5天 既往抗生素,尤其是三代头孢和碳青酶烯类
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MRSA 的早期恰当抗生素治疗和降阶梯治疗的实施MRSA 快速检测技术
Tacconelli E, et al. Pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus: clinical features, diagnosis and management. Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 218-22.Carroll KC. Rapid diagnostics for methicillin-resistant Staphylococcus aureus: current status. Mol Diagn Ther 2008;12:15-24.
分类 检测技术 目标 敏感度 % 特异度 %
非分子生物学手段 BacLite 90.4 95.7
分子生物学手段 GeneOhm SCCmec 88-96 93-99
GeneXpert SCCmec 86-97 90-95
Hyplex Staphylo Resist mec 92-98 77-90
GeneQuick SCCmec 100 99
LightCycler mecA 100 100
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万古霉素用法和用量
异质性 VISA MIC “漂移 MIC Creep”
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异质性 VISA ( hVISA )
1997年日本首次发现,到目前为止文献报道发生率 1.3% 原代菌对万古霉素敏感,而其子代菌含有 VISA亚群 被认为可能是导致万古霉素治疗失败的因素之一
Liu C. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2003
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MIC 漂移:阳性报道多是单中心调查
美国 New Hanover医学中心 2001∼05 万古霉素、利奈唑胺、 达托霉素、苯唑西林
Steinkraus G. J Antimicrob Chemother 2007
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MIC 漂移:不同单位存在差异
德国两座城市 2004∼09
漂移的方向呈现随机形式
Kehrmann J. Eur J Clin Microb Infect Dis 2011
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当出现临床效果不佳时,应考虑敏感性问题
Gould IM. International journal of antimicrobial agents. 2008
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CLSI 调整万古霉素 SA 敏感 - 耐药折点( 2006 )
调整后 调整前
VSSA ≤ 2mg/L ≤ 4mg/L
VISA 4∼8 mg/L 8∼16 mg/L
VRSA ≥ 16 mg/L ≥ 32 mg/L
Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: seventeenth international supplement M100-S16. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA 2006.
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万古霉素临床应用指南
一般情况下,将万古霉素谷浓度维持在 10 ug/mL 以上即可 肾功能正常:万古霉素 15∼20 mg/kg(ABW) IV q8-12h,, 2 g/剂
推荐监测药物谷浓度(达到稳态浓度时,第 4或 5次给药前) 重度感染
首剂 25∼30 mg/kg(ABW) IV,注射时间 >2h,预先应用抗组胺药物 维持谷浓度于 15∼20 ug/mL以上
不推荐持续给药
IDSA guideline 2011
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负荷剂量?
25mg/kg@500mg/h是安全的 重症患者: 500mg vs 15mg/kg
血药浓度升高 临床治愈率提高 存活率无显著影响
Wang. J Antimicrob Chemother 2001 Mohammedi. Int J Antimicrob Agents 2006
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持续静脉注射?
12例开颅术后患者 0.5g/60min 2g/24h泵入
血药浓度 CSF浓度
陈光强 . 北京医学 2011
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敏感试验 vs 临床反应
即使对于 VSSA,也应以临床和细菌学反应作为判断标准
当充分外科引流后仍然临床反应不良时,考虑更换抗生素
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万古霉素治疗失败的选择
感染灶处理 对达托霉素 (daptomycin) 敏感时
达托霉素大剂量应用 (10 mg/kg/day) +下列之一 庆大霉素 1 mg/kg IV q8h 利福平 600 mg PO/IV qd或 300-450 mg PO/IV q12h 利奈唑胺 600 mg PO/IV bid TMP-SMX 5 mg/kg IV bid T 内酰胺类
对万古霉素或达托霉素敏感性降低时 喹奴普丁 / 达福普丁 (quinupristin-dalfopristin) 7.5 mg/kg IV q8h TMP-SMX 5 mg/kg IV q12h 利奈唑胺 600 mg PO/IV q12h 泰利霉素 (telavancin) 10 mg/kg IV qd
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另一个棘手问题:颅内感染
北京天坛医院 CSF培养, 2001-04
2.7%
2.7%
3.7%
6.2%
6.2%
3.0%
10.5%
53.7%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%
大肠埃希氏菌
肺克
铜绿假单胞菌
不动杆菌属
肠杆菌属
肠球菌属
金葡菌
CoNS
Gram +/-316/122
MRSA/SA: 76%
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细菌性脑膜炎诊治指南 ( IDSA 2004 )
患者类型 常见致病菌 推荐抗生素
颅底骨折
肺炎球菌
流感杆菌
流溶血性链球菌
万古霉素
+
三代头孢菌素
开放性创伤
金葡菌
CoNS (特别是表皮葡萄球菌)
Gram(-) 杆菌(包括铜绿假单胞菌)
万古霉素
+
头孢吡肟,或头孢他啶,或美平
择期术后
Gram(-) 杆菌
金葡菌
CoNS (特别是表皮葡萄球菌)
万古霉素
+
头孢吡肟,或头孢他啶,或美平
CSF 分流
CoNS (特别是表皮葡萄球菌)
金葡菌
Gram(-) 杆菌(包括铜绿假单胞菌)
万古霉素
+
头孢吡肟,或头孢他啶,或美平
Tunkel AR, et al. CID 2004; 39: 1267
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IDSA 2011 指南推荐意见
脑膜炎 万古霉素疗程为 2 周,部分学者推荐合用利福平 600 mg/ 日,或
300∼450 mg q12h 替代治疗:利奈唑胺 600 mg q12h ,或 TMP-SMX 5 mg/kg q8∼12
h
分流管感染:撤除导管 颅内脓肿:外科引流
万古霉素疗程 4∼6 周,部分学者推荐合用利福平 600 mg/ 日,或300∼450 mg q12h
替代治疗:利奈唑胺 600 mg q12h ,或 TMP-SMX 5 mg/kg q8∼12 h
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脑膜炎治疗时的推荐剂量( IDSA2004 )
抗生素 成人剂量-每日剂量(用药间隔 hr )
氨苄西林 12g ( 8 )
马斯平 6g ( 8 )
头孢他啶 6g ( 8 )
头孢曲松 4g ( 12∼24 )
美罗培南 6g ( 8 )
利福平 600mg ( 24 )
SMZ 10∼20mg/kg ( 6∼12 )
万古霉素 30∼45mg/kg ( 8∼12 )
Tunkel AR, et al. CID 2004; 39: 1267
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常规剂量下,万古霉素在脑脊液的浓度6.4-11.1mg/L,远高于常见致病菌MIC90
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开颅术后单次给药
Wang Q, et al. Postoperatively administered vancomycin reaches therapeutic concentration in the cerebral spinal fluid of neurosurgical patients. Surgical Neurology 2008; 69:126-129.
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再次考虑:持续静脉注射?
12例开颅术后患者 0.5g/60min 2g/24h泵入
血浓度 CSF浓度
陈光强 . 北京医学 2011
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脑室给药-成年人
抗生素 每日剂量
万古霉素 10mg ( 5∼20mg )
庆大霉素 4∼8mg
阿米卡星 30mg ( 5∼50mg )
替考拉宁 5∼40mg
两性霉素 B 0.1∼0.5mg, 每周 2次
Tunkel AR, et al. CID 2004; 39: 1267
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EVD 感染
发生率:平均 8% 危险因素
EVD放置时间 >11 days 频繁采集标本 脑室内出血 操作相关
致病菌流行病学 CoNS 70% SA 10% 其他 <20%
Beer R. Neurocritical care 2009
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Taking home PowerPoint
应给予神经重症患者的 HAI以充分重视 MRSA的防控是一个系统工程 感染治疗中应充分重视引流 “打造 ICU without wall”
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谢谢!
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