• Modificazioni reversibilireversibili: dilatazione degli organuli, disgregazione dei ribosomi,

formazione di vescicole, ingresso di acqua.

•• PuntoPunto didi nonnon ritornoritorno: i mitocondri sono fortemente aumentati di volume, con

presenza di corpi densi nella loro matrice. Grandi vescicole nel citoplasma.

NELL’AMBITO DEI FENOMENI CHE PORTANO AL DANNO CELLULAREIRREVERSIBILE E ALLA MORTE CELLULARE UN RUOLO CENTRALE E’ SVOLTODALL’ AUMENTO DEI LIVELLI DEL Ca++ NEL CITOSOL

. attivazioneattivazione didi enzimienzimi calciocalcio dipendentidipendenti quali proteasi ed endonucleasi

• Modificazioni irreversibiliirreversibili:

rottura delle membrane,

dispersione degli organuli,

liberazione del contenuto dei

lisosomi.

L’evento finale del danno cellulare è la MORTE CELLULARE

La morte cellulare può avvenire secondo due diverse modalità:

- morte accidentale ! NECROSI (con rigonfiamento cellulare)

- morte programmata ! APOPTOSI (contrazione volume cellulare)

Danno cellulareCause di danno cellulare

• Ipossia e danno da radicali liberi

• Agenti fisici (caldo, freddo, radiazioni, traumi)

• Agenti chimici e farmaci

• Agenti infettivi

• Reazioni immunitarie

• Alterazioni genetiche

• Squilibri nutrizionali

• ….

L’ipossia è la forma più comune di danno cellulare in medicina

clinica.

IPOSSIA ! la produzione di energia mediante glicolisi anaerobia

può proseguire

ISCHEMIA ! compromette anche l’apporto di substrati per la

glicolisi ! la produzione di energia per via

anaerobia cessa dopo che i substrati sono esauriti

o perché viene inibita dall’accumulo di metaboliti.

IL DANNO TESSUTALE INDOTTO DALL’ISCHEMIA E’ PIU’

RAPIDO DI QUELLO CONSEGUENTE AD IPOSSIA

DANNO DA IPOSSIA

IPOSSIAIPOSSIA = carenza di ossigeno a livello dei tessuti. = carenza di ossigeno a livello dei tessuti.

- Ipossia IPOSSICA ! dovuta ad una bassa pO2 nel sangue arterioso, che

contiene però una quantità normale di emoglobina.

- Ipossia ANEMICA ! dovuta a mancanza di una quantità di emoglobina

sufficiente per il trasporto dell’O2 necessario ai tessuti.

- Ipossia STAGNANTE o CIRCOLATORIA ! ristagno di sangue nei tessuti

per rallentamento del circolo, per cui i tessuti non possono ricevere l’O2

presente in quantità normale nel sangue arterioso.

- Ipossia ISTOTOSSICA ! la pO2 nel sangue arterioso, la quantità di

emoglobina e le condizioni dei vasi sono normali, ma le cellule sono

danneggiate e non sono capaci di utilizzare l’ossigeno che ad esse arriva

normalmente (inibizione dei processi respiratori ad opera di agenti tossici).

Necrosi:

La necrosi è il correlato istologico e

macroscopico della morte cellulare

quando essa si verifica come

conseguenza del danno cellulare

irreversibile da agenti esogeni

A livello ultrastrutturale possiamo avere:

• alterazioni della membrana plasmatica

• modificazioni dei mitocondri

• dilatazione del R. E.

• alterazioni del nucleo:

CARIOLISI (scomparsa della basofilia

della cromatina)

PICNOSI (contrazione, rimpicciolimento)

CARIORESSI (frammentazione)

Il danno necrotico determina

• Alterazione della membrana plasmatica e

l’influsso di sodio e calcio.

• Contemporaneamente escono costituenti cellulari

che, se dotati di emivita sufficiente, possono

essere determinati analiticamente nel siero e nelle

urine.

Dopo che è avvenuta la morte cellulare, il tessuto necrotico può andareincontro a due tipi diversi di alterazione:

-il tessuto morto diventa duro e biancastro !necrosi coagulativa ESEMPIO TIPICO DI NECROSI COAGULATIVA: L’INFARTO DEL MIOCARDIO

-il tessuto morto si disintegra e si liquefa !

necrosi colliquativa

Questi due modelli opposti di evoluzione del tessuto necrotico sonodeterminati principalmente dal destino cui vanno incontro le proteinecellulari:

- le proteine possono denaturarsi ! necrosi coagulativa

- le proteine possono andare incontro a digestione enzimatica(autolisi o eterolisi) ! necrosi colliquativa

Diversi tipi di necrosi

• Necrosi coagulativa: la denaturazione delle proteine

procede così velocemente (ad es. per l’acidosi o per l’azione

diretta dell’agente lesivo) che gli enzimi autolitici non

possono agire.

• Necrosi colliquativa: tipica delle infezioni, il tessuto

mantiene acqua ed enzimi attivi. La veloce idrolisi dei

costituenti determina la formazione di una massa fluida e

viscosa.

• Necrosi caseosa: tipica della tubercolosi, necrosi

coagulativa con totale perdita della struttura del tessuto, che

diviene una massa amorfa e friabile. E’ circondata da tessuto

infiammatorio granulomatoso

Un tipo particolare di necrosi coagulativanecrosi coagulativa è la necrosinecrosi

caseosacaseosa. Deve il suo nome all’aspetto macroscopico del

tessuto (bianco e simile al formaggio). Si distingue dalla

normale necrosi coagulativa perché in essa la normalenormale

architettura del tessuto appare completamentearchitettura del tessuto appare completamente

scomparsa.scomparsa.

Normalmente compare in associazione con infezioni da micobatteri,

probabilmente causata da costituenti della membrana cellulare dei M.

(acidi micolici).

NECROSI CASEOSA

DEL FEGATO

Gangrena:

• Secca

• Umida

• Gassosa

LL’’APOPTOSI EAPOPTOSI E’’ UNA FORMA DI MORTE CELLULARE CHE HA LO UNA FORMA DI MORTE CELLULARE CHE HA LO

SCOPO DI ELIMINARE CELLULE NON DESIDERATESCOPO DI ELIMINARE CELLULE NON DESIDERATE

ATTRAVERSO LATTRAVERSO L’’ATTIVAZIONE DI UNA SERIE DI EVENTIATTIVAZIONE DI UNA SERIE DI EVENTI

COORDINATI E INTERNAMENTE PROGRAMMATI PORTATICOORDINATI E INTERNAMENTE PROGRAMMATI PORTATI

AVANTI DA UN INSIEME SPECIFICO DI PRODOTTI GENICI.AVANTI DA UN INSIEME SPECIFICO DI PRODOTTI GENICI.

L’apoptosi è responsabile di numerosi eventi fisiologici, adattativi e patologici, fra i quali:

- La distruzione programmata di cellule durante l’embriogenesi.

- L’involuzione ormono-dipendente nell’adulto (es. distruzione dell’endometrio nel ciclo

mestruale / atrofia dei follicoli ovarici in menopausa / regressione della ghiandola

mammaria dopo lo svezzamento / atrofia della prostata dopo castrazione).

- La deplezione di cellule in popolazioni cellulari proliferanti (es. epitelio delle cripte

intestinali).

- La morte di cellule nei tumori.

- La morte dei neutrofili in corso di infiammazione acuta.

- La morte di cellule immunitarie (es. linfociti T e B dopo deplezione di linfochine /

deplezione di cellule T autoreattive durante lo sviluppo del timo).

- La morte cellulare indotta da cellule citotossiche (es. rigetto dei trapianti).

- Atrofia da ostruzione duttale.

- Danno cellulare in alcune malattie virali (es. epatite virale).

- La morte cellulare indotta da diversi stimoli lesivi se somministrati a basse dosi (calore/

radiazioni / farmaci antineoplastici / ipossia).

ApoptosiApoptosi

Responsabile di numerosi eventi fisiologici, adattativi e patologici

quali:

- La distruzione programmata di cellule durante l’embriogenesi.

- L’involuzione ormono-dipendente nell’adulto (es. distruzione

dell’endometrio nel ciclo mestruale / atrofia dei follicoli ovarici in

menopausa / regressione della ghiandola mammaria dopo lo

svezzamento / atrofia della prostata dopo castrazione).

- La morte dei neutrofili in corso di infiammazione acuta.

- Danno cellulare in alcune malattie virali (es. epatite virale).

- La morte cellulare indotta da diversi stimoli lesivi

Durante l’apoptosi si possono distinguere quattro fasiquattro fasi,

distinte ma parzialmente sovrapposte:

- FASE DI INNESCOFASE DI INNESCO: durante la quale la cellula riceve i segnali che

scatenano l’apoptosi.

- CONTROLLO E INTEGRAZIONECONTROLLO E INTEGRAZIONE: i segnali di morte applicati nella

fase precedente vengono connessi da una serie di proteine specifiche

(con ruolo sia positivo che negativo) al programma esecutivo comune.

- FASE COMUNE DI ESECUZIONEFASE COMUNE DI ESECUZIONE: consiste nell’attivazione di una

cascata di proteasi specifiche, le caspasi, a loro volta distinte in

iniziatriciiniziatrici ed esecutriciesecutrici in base all’ordine con il quale vengono

attivate.

- RIMOZIONE DELLE CELLULE MORTERIMOZIONE DELLE CELLULE MORTE: le cellule apoptotiche e i

loro frammenti esprimono dei marcatori di membrana che facilitano il

loro precoce riconoscimento da parte di cellule adiacenti o di fagociti.

Le cellule morte vengono così completamente distrutte senza indurresenza indurre

una reazione infiammatoriauna reazione infiammatoria.

Vie di innesco dell’apoptosi

• Via estrinseca: innescata da

recettori di morte

• Via intrinseca: dipendente

dal bilancio tra segnali pro-

ed antiapoptotici che

convergono sul mitocondrio.

Attraverso questa via agiscono

numerosi agenti ambientali,

come agenti chimici e

radiazioni.

Via intrinsecaVia

estrinseca

Ruolo della membrana mitocondriale

-

+

Le caspasi, oltre a degradare direttamente le proteine del citoscheletro,

attivano una DNasi citoplasmatica che produce una caratteristica

frammentazione del DNA:

PROFILO A SCALETTA