医学数据 Meta分析的统计过程

邓特 dengte2008@126.com桂林医学院流行病与卫生统计学教研室

2014 年 7 月 2 日

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概述 60 年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个

独立研究的统计量进行合并的报道 76 年， G.V.Glass 首先将合并统计量对文献进行

综合分析研究的这类方法称为“ Meta-Analysis” 80 年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析，

二次分析，汇总分析，集成分析等，但无论何种中文译名都有不足之处，因此，很多学者建议仍然使用“ Meta- 分析”这一名称

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Meta- 分析的定义 Meta-Analysis is a systematic review that

uses quantitative methods to summarize the results

Meta- 分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价

《 Evidence-Based Medicine 》 ---David Sackett 等，第 247 页的定义

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Meta-Analysis a statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate

Meta- 分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独的数字估计的统计学方法。

《 The Cochrane Library 》第 3 页的定义

Meta- 分析的定义

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Meta- 分析与系统评价 在系统评价中，当数据资料适合 Meta-分析时，

用 Meta-分析可以克服传统文献综述的两大难题，其分析结果的可靠性更高

当数据资料不适合于作 Meta-分析时，系统评价只能解决文献评价的问题，不能解决样本含量的问题，因此，对其分析结论应慎重

没有按系统评价标准操作规范实施，或未经严格文献评价的研究，即使用了 Meta-分析也不一定是系统评价的研究，更难说是高质量的研究

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定量

定性

Meta-分析的统计目的 增加统计功效 由于单个临床试验往往样本较小，难以明确肯定某种

效应，而这些效应对临床医生来说又可能是重要的。 解决各研究结果的不一致性。

寻求新的假说

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Meta- 分析实例一

K个研究

阿司匹林 对照组合计

OR

95%CI死亡数 未死亡数 死亡数 未死亡数

ai bi ci di Ni 下限 上限

1 49 566 67 557 1239 0.720 0.489 1.059

2 44 714 64 707 1529 0.681 0.457 1.013

3 102 730 126 724 1682 0.803 0.606 1.063

4 32 285 38 271 626 0.801 0.486 1.319

5 85 725 52 354 1216 0.798 0.553 1.153

6 246 2021 219 2038 4524 1.133 0.935 1.373

7 1570 7017 1720 6880 17187 0.895 0.829 0.966

合计 2128 12058 2286 11531 28003

七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自 Fleiss JL ）

表中 ai 、 bi 、 ci 、 di 为各研究四格表数， Ni 为各研究的样本例数， ai 为处理组的实际阳性数

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Meta- 分析实例二

K个研究高氟区 适氟区

P值N1 X1 S1 N2 X2 S2

1 26 2.26 0.32 42 2.33 0.33 >0.05

2 55 2.39 0.31 40 2.49 0.32 >0.05

3 46 2.50 0.30 50 2.67 0.35 <0.05

4 45 2.64 0.26 50 2.90 0.45 <0.05

5 45 2.81 0.35 45 2.93 0.36 >0.05

6 52 2.95 0.46 55 3.27 0.37 <0.05

7 46 3.15 0.39 42 3.48 0.48 <0.05

8 45 3.47 0.46 51 3.73 0.54 <0.05

9 45 3.63 0.38 45 3.81 0.40 <0.05

10 42 3.81 0.41 45 4.16 0.42 <0.05

11 44 3.99 0.56 25 4.18 0.41 >0.05

合计 491 490

女童掌骨 II 型皮质厚度的 11 个研究

方积乾 医学统计学与电脑实验 第二版 上海科学技术出版社， 2001 ， 349-3509

何时进行 meta 分析？1. 需要作一项紧急决定，时间不允许等待新的研究2. 目前没有能力开展大规模的临床试验3. 研究结果矛盾时

如果存在异质性，但合并资料任然具有临床上的意义，则可采用随机效应模型；如果存在严重异质性，建议不要进行meta分析

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Meta- 分析的统计分析过程 Meta- 分析计算的主要步骤

计算单个研究的效应量和方差 计算单个研究效应量的权重 计算合并效应量 异质性检验 合并效应量的可信区间 合并效应量的检验

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单个研究的统计量 根据资料类型选择单个研究的统计量

分类变量可选择的统计量 比值比， OR （ odds ratio ） 相对危险度， RR （ relative risk ） 率差， RD （ rate difference ）

数值变量可选择的统计量 加权均数差 WMD 标准化均数差 SMD

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单个研究的方差 根据资料类型选择单个研究的统计量 di 的方

差 Var(di)

单个研究统计量 di 的计算方法确定后，其方差的计算方法也随之确定

方差可用于可信区间和假设检验的计算

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异质性检验与异质性分析• Meta- 分析前先做异质性分析；• 只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，

• 异质性检验（ tests for heterogeneity）

又称同质性检验（ tests for homogeneity）

用假设检验方法检验多个独立研究是否具有异质性（同质性）

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异质性检验方法 目前，多用下面公式计算：

Wi 为每个研究的权重，第 i 各研究的权重 Wi按下式计算：

该检验统计量 Q 幅从自由度为 K-1的卡方（ x2 ）分布，因此，当计算得到 Q 后，需由卡方分析获取概率，故又将此检验叫做卡方检验（ Chisquare test ， Chi2 ）

i

iiiiii W

dWdWddWQ

222 )(

)(

)(

1

ii dVar

W

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若异质性检验结果为 p ＞ 0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型（ fixed effect model）；

若多个研究的异质性检验结果为 p≤ 0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随即效应模型（ random effect model）

异质性检验方法

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探讨异质性的来源 临床异质性（概念上的异质性），如对象特征、诊断、干预、对照、研究地点、评价结局等不同

方法学异质性：研究设计与质量不同 统计学上的异质性：不同试验中观察得到的效应，其变异性超过了随机误差本身所致的异质性

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I2 及计算 在 revman中， I2可用于衡量多个研究结果间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比．

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I2 及计算 I2：异质性的定量分析

Q is the chi-squared statistic df is the degrees of freedom I2值从 0% 至 100% ， 0% 时无异质性， I2值越

大，异质性越大； I2描述了去除抽样误差（机遇）后的异质性。

I2=Q-df

Q

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How much is too much heterogeneity？ 一般说来，用 I2=25%，或 50%，或 75%将异质性划分为低，中，高；

但不宜机械应用； I2大于 50%可认为有实质性的异质性。

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异质性分析与处理的方法 当异质性检验出现 p≤0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同

由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析 (subgroup analysis ） ,Breslow-Day 法和回归近似法

根据 Cochrane系统评价要求，在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述，也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明

此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析

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如果存在严重异质性，建议不要进行meta分析，而是根据试验特征如性别、年龄、病情严重程度、疾病分期、基线危险度、干预的强度和时间等进行亚组分析，或进行敏感性分析

或考虑协变量的影响进行meta回归分析，以解释异质性的来源

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多个试验效应的合并 将多个独立研究的结果合并成某个单一的效应量或效应尺度，即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应

怎样合理的对多个独立研究效应合并，是Meta-分析统计过程的主要问题

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合并统计量的两种模型 固定效应模型（ fixed effect model ）：若多

个研究具有同质性时，可使用固定效应模型 随机效应模型（ random effect model ）：

若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型

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分类变量（ category dichotomous ）

固定效应模型：指标 RR 、 OR1. Standard odds ratio 法2. Mantel-Haenzel 法3. Peto 法

随机效应模型：指标 RR 、 OR

如： Dersimonian&Laird （ D-L ）法

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数值变量（ continuous ） 固定效应模型

1. WMD ，加权均数差法2. SMD ，标准化均数差法

随机效应模型 D-L 法

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资料类型与采用的计算方法资料类型 合并统计量 模型 计算方法

Type of data Summary statistic Model Method

二分类变量

Odds Ratio

固定 Peto

固定 Mantel-Haenszel

随机 D-L

RR

固定 Mantel-Haenszel

随机 D-L

RD

固定 Mantel-Haenszel

随机 D-L

数值变量WMD

固定 倒方差法随机 D-L

SMD

固定 倒方差法随机 D-L

个案资料 OR 固定 Peto27

试验组与对照组舒张压改善值的比较例： WMD 加权均数差法

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计算各研究的效应值、方差和权重E Cd X X

2 2( 1) ( 1)

2E E C C

E C

N S N SS

N N

2 2 1 1( )d

E C

S SN N

2

1

d

wS

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研究结果的效应值、方差和权重

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对各研究结果的效应值进行齐性检验 H0 ：各研究的效应值相等。H1 ：各研究的效应值不相等。 由于齐性检验的检验效能较低所以通常将

检验水准定为 =0.10 。计算统计量 Q

Q=29.694, df =15, p= 0.013 。Q 服从自由度为 M － 1 的 2 分布。

2( )i iQ W d d

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计算合并的效应值 固定效应模型的合并效应值 ： （各研究的效应值相等）

其方差为：

i i

i

W dd

W

2 1d

i

SW

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计算合并的效应值 随机效应模型的合并效应值 ： （各研究的效应值不等）DerSimonian and Laird 方法

其方差为：

*

*i

i

i

DL

W dd

W

2*

1dDL

i

SW

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DerSimonian and Laird 方法中权重 的计算方法

其中 为固定效应模型时效应值的方差， D为随机效应部分的方差。

其中 为固定效应模型时各研究的权重， Q为齐性检验时的统计量。

*

iW

*2

1i

d

WS D

2

( 1)max ,0

ii

i

Q kD

WW

W

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研究结果的效应值、方差和权重

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WMD 的问题 对临床的一些重要变化常常不能清楚地反映出来；

有严格的高质量的标准，标准差较小的研究有较大的权重；

相同的测量指标并不总是可比的，如美国和英国的医疗费用；

有些卫生政策可以左右“医疗过程”测量指标的变化。

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SMD 标准化均数差 如果各研究测量相同的指标而采用不同的量度，就需要在合并之前对不同量度进行转换；

在“转换系数”知道的情况下可直接进行转换；

“标准化”转换可使用： 量度因子：每个研究中的标准差 选择量度：自然标准差单位 “标准效应量”的计算： 效应量 = 均数差值 / 平均标准差

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合并效应量的检验 用假设检验（ hypothesis test）的方法检验多

个独立研究的总效应量是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同

两种方法： U 检验（ Z test） 卡方检验（ Chi square test）

根据 Z 或 U 值或卡方值得到该统计量下概率（ P ）值 若 P≤0.05，多个研究的合并效应量由统计学意义 若 p ＞ 0.05，多个研究的合并统计量没有统计学意义

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合并效应量的可信区间 可信区间（ confidence interval， CI）是按一

定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间）

如： 95%的 CI，是指总体参数在该区间的可能性为95%

可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途

森林图即是根据各个独立研究的 95%可信区间及合并效应量的 95%可信区间绘制的

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OR 与 RR 的可信区间 若选择 OR或 RR位合并统计量时，其 95%的可信区间与假设检验的关系如下： 若其 95%CI包含了 1 ，等价于 P ＞ 0.05,即合并统计量无统计学意义

若其 95%CI的上下限均大于 1 或均小于 1 ，等价于 P≤0.05,即合并的统计量有统计学意义

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WMD 和 SMD 的可信区间 若选择 WMD或 SMD为合并统计量时，其95%CI与假设检验的关系如下： 若其 95%CI包含的 0 ，等价于 P ＞ 0.05，即合并统计量无统计学意义

若其 95%CI的上下限均大于 0 或小于 0 ，等价于P≤0.05，即合并效应量由统计学意义

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分类变量的实例分析 单个分类变量的研究数据

分类变量（ category ， dichotomous ）的单个研究的统计量 di ，可选择 OR 、 RR 或 RD ，四格表数据如下表：

Event No event

Treatment ai bi n1i

Control ci di n2i

m1i m2i

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实例一

K个研究

阿司匹林 安慰剂合计

OR

95%CI死亡数 未死亡数 死亡数 未死亡数

ai bi ci di Ni 下限 上限

1 49 566 67 557 1239 0 。 720 0.489 1.059

2 44 714 64 707 1529 0 。 681 0.457 1.013

3 102 730 126 724 1682 0 。 803 0.606 1.063

4 32 285 38 271 626 0 。 801 0.486 1.319

5 85 725 52 354 1216 0 。 798 0.553 1.153

6 246 2021 219 2038 4524 1 。 133 0.935 1.373

7 1570 7017 1720 6880 17187 0 。 895 0.829 0.966

合计 2128 12058 2286 11531 28003

七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自 Fleiss JL ）

表中 ai 、 bi 、 ci 、 di 为各研究四个表数， Ni 为各研究的样本例数， ai 为处理组的实际阳性数

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OR或 RR的森林图 OR 或 RR 的森林图（ forest plots ），无效

线竖线的横轴尺度为 1 ，每条横线为该研究的 95% 可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为 OR 值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究 95%CI 的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义

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例一 Revman4.2.8森林图（ M-H法）

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例一 Revman4.2.8森林图（ Peto法）

纳入的研究个数多时，与 M-H 法相同。

纳入的研究个数少时，采用 Peto 法， Peto 法只有固定效应模型，无随机效应模型

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漏斗图及用途 漏斗图（ funnel plots ）最初使用每个研究

的处理效应估计值为 X 轴，样本含量的大小为 Y 轴的简单散点图（ scatter plots ）

对处理效应的估计，其准确性是伴随样本含量的增加而增加，小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；大样本研究的效应估计值分布范围较窄，当没有发生偏移时，其图形成对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”

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Revman中的漏斗图 在 Revman软件中，漏斗图是采用 OR 或

RR 对数值（ logOR 或 logRR ）为横坐标， OR 或 RR 对数值标准误的倒数 1/SE(logRR) 为纵坐标绘制的，然后，以真数标明横坐标的标尺，而以 SE(logRR) 标明纵坐标的标尺

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漏斗图的用途 漏斗图主要用于观察某个系统评价或Meta-

分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。

如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因

定量的方法： Egger检验（线性回归方程）

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漏斗图不对称主要原因 选择性偏倚（ selection bias ） 发表偏移 (publication bias) 语言偏倚（ language bias ） 引用偏倚（ citation bias ） 重复发表偏倚（ multiple publication bias ）

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偏倚的来源 异质性（ True heterogeneity） 研究的规模对效应值的影响（ Size of effect differs

according to study size 干预的强度（ Intensity of intervention） 潜在的影响因素的差异（ Differences in

underlying risk） 数据不规范（ Data irregularities） 小规模的研究在研究设计方面存在问题（ Poor

methodological design of small studies） 使用了不适当的分析方法（ Inadequate analysis） 伪造数据（ Fraud、 Artefactual） 测量指标的选择（ Choice of effect measure） 偶然性（ Chance）

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例一的 Revman4.2.8漏斗图（ funnel plots）

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数值变量的实例分析 单个数值变量的研究数据

数值变量 (continuous) 的单个研究的统计量 di ，可选择WMD 和 SMD 法，单个研究数据如下表：

均数 标准差 例数

X Std N

试验组 X1 S1 n1

对照组 X2 S2 n2

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实例二 数值变量的 Meta-分析K个研究

高氟区 适氟区P值N1 X1 S1 N2 X2 S2

1 26 2.26 0.32 42 2.33 0.33 >0.05

2 55 2.39 0.31 40 2.49 0.32 >0.05

3 46 2.50 0.30 50 2.67 0.35 <0.05

4 45 2.64 0.26 50 2.90 0.45 <0.05

5 45 2.81 0.35 45 2.93 0.36 >0.05

6 52 2.95 0.46 55 3.27 0.37 <0.05

7 46 3.15 0.39 42 3.48 0.48 <0.05

8 45 3.47 0.46 51 3.73 0.54 <0.05

9 45 3.63 0.38 45 3.81 0.40 <0.05

10 42 3.81 0.41 45 4.16 0.42 <0.05

11 44 3.99 0.56 25 4.18 0.41 >0.05

合计 491 490

女童掌骨 II 型皮质厚度的 11 个研究

方积乾 医学统计学与电脑实验 第二版 上海科学技术出版社， 2001 ， 349-350

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数值变量单个效应量及方差分析 目前，数值资料的单个研究，主要是用加权

均数差 WMD 和标准化均数差 SMD来描述其效应量

WMD 和 SMD 的意义和可信区间如同前述

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WMD 和 SMD的森林图 WMD 和 SMD 的森林图，无效竖线的横轴尺度为 0 ，每条横线为该研究的 95% 可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为 WMD 或 SMD 值的位置，其方块大小为该研究权重大小。

若某个研究 95% 可信区间的线条横跨无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，即该研究有统计学意义

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实例二的 Revman4.2.8森林图 （ WMD法）

57

实例二的 Revman4.2.8森林图 （ SMD法）

58

实例二的 Revman4.2.8漏斗图 （ funnel plots ）

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辅助分析 亚组分析 敏感性分析

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失效安全数 即计算需要多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转

失效安全数越大，说明meta分析的结果越稳定，结果被推翻的可能性越小

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有关 Meta-分析的讨论 Meta- 分析的局限性

目前， Meta- 分析的统计学方法尚不够完善，还不能满足不同资料类型和不同的临床设计方案，如多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的 Meta- 分析方法

关于 Meta 分析的争论 对 Meta- 分析的争论也较多，主要如下：

肯定 Meta- 分析者间的争论1. 对固定与随机效应模型的争论2. 权重计算的不同方法等 否定 Meta- 分析者

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关于 Meta-分析的思考 正确应用 Meta- 分析 既不能扩大Meta- 分析的作用，也不能否定

Meta- 分析的用途 正确解释Meta- 分析的结果 对任何统计分析的结果，都需要结合医学专业知识和统计学知识，对研究结果作出尽可能客观和真实的解释， Meta- 分析也是如此

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Meta-分析的软件 Review Manager （ Revman ） :

该软件是国际 Cochrane协作网系统评价的标准化专用软件，其包含了 Cochrane 系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种 Meta- 分析功能，具有操作简单、结果直观的特点

该软件是一个免费软件，用户可在如下网址免费下载：

www.cochrane.es/download/files/revman.htm

http://www.cochrane.org/software/revman.htm

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STATA ，该软件是美国 Computer Resource Center 研制的统计软件，从 1985年起，连续推出了多个版本

该软件可完成二分类变量和连续性变量的Meta- 分析，也可以进行 Meta-回归分析，还可以绘制Meta- 分析的相关图型，如森林图 (forest plots) 、漏斗图（ Funnel plots ）和 L’Abbe 图

Meta-分析的软件

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SAS for windows, 国际权威的统计软件，可完成各种 Meta- 分析（包括数值、分类资料及固定效应、随机效应模型）的统计工作

SPSS for windows, 该软件是一个统计专用软件，在其“ Crosstable”菜单中，可完成四格表资料Meta- 分析的计算工作

Microsoft-Excel ，由于 Meta- 分析的计算工作较为简单，因此，可利用 Excel 的公式计算与表格制作的功能，完成各种 Meta- 分析的计算工作

Meta- 分析的软件

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Meta Analysis 的软件 商业软件： COMPREHENSIVE META ANALYSIS MetaWin EasyEA 2001

67

Meta Analysis 的软件 免费软件： RevMan (Review Manager) Meta-Stat Epi Meta

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