j a n u m e t...3/15/2017 product information janumet xr

3/15/2017 Product information

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Janumet® XRMSD Merck Sharp & Dohme AG

ZusammensetzungWirkstoffe: Sitagliptin, Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.Hilfsstoffe: Povidon, Hydroxypropyl(methyl)cellulose, kolloidales Siliziumdioxid, Natriumstearylfumarat,Polyethylenglykol (Macrogol), Kaolin, Titandioxid (E171) und Carnaubawachs. Antiox: E310, Color: E132.Janumet XR 50 mg/500 mg Tabletten enthalten zudem mikrokristalline Cellulose. Janumet XR 50mg/1000 mg Tabletten enthalten zudem gelbes Eisenoxid (E172).Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten mit 50 mg Sitagliptin als SitagliptinphosphatMonohydrat und 500 mg Metforminhydrochlorid mitverzögerter Wirkstofffreisetzung (Janumet XR 50 mg/500 mg), 1000 mg Metforminhydrochlorid mitverzögerter Wirkstofffreisetzung (Janumet XR 50 mg/1000 mg), sowie 100 mg Sitagliptin alsSitagliptinphosphatMonohydrat und 1000 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung(Janumet XR 100 mg/1000 mg).Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenJanumet XR ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Einstellung des Blutzuckerspiegelsbei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn weder mit Metformin noch mit Sitagliptin alsMonotherapie eine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird, oder bei Patienten, die bereits eineKombination von Sitagliptin und Metformin erhalten.Janumet XR ist auch als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit einemSulfonylharnstoff (als dreifache Kombinationstherapie) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert,wenn durch eine Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Wirkstoffe keine ausreichendeKontrolle der Glykämie erreicht wird: Metformin, Sitagliptin oder ein Sulfonylharnstoff.Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivität und Insulin alleine nichtausreichend gesenkt werden kann: In Kombination mit Insulin.Dosierung/AnwendungAllgemeinesDie Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Janumet XR sollte individuell auf der gegenwärtigenTherapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit basieren, wobei die empfohlene täglicheMaximaldosis von 100 mg Sitagliptin nicht überschritten werden sollte.Janumet XR sollte einmal täglich zu einer Mahlzeit vorzugsweise am Abend eingenommen werden.Die Dosis sollte graduell erhöht werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zuvermindern.Die Tabletten dürfen vor dem Herunterschlucken nicht zerteilt, zerbrochen, zermahlen oder zerkaut werden,damit die modifizierten Freisetzungseigenschaften erhalten bleiben.Die Plasmakonzentrationen von Metformin erhöhen sich bei Einnahme von Janumet XR zusammen mitNahrungsmitteln. Es wurde über unvollständig aufgelöste Janumet XR Tabletten berichtet, die im Stuhlausgeschieden wurden. Es ist nicht bekannt, ob dieses im Stuhl gefundene Material Wirkstoff enthält. DieBlutzuckereinstellung sollte daher bei Patienten, welche wiederholt über Tablettenreste im Stuhl berichten,besonders sorgfältig kontrolliert werden.Therapieänderungen bei Diabetes mellitus Typ 2 müssen wegen der möglichen Veränderungen derglykämischen Kontrolle stets mit Vorsicht und unter angemessener Überwachung erfolgen. Dies gilt auch beieinem Wechsel von Metformin Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Metformin Tabletten mitverzögerter Wirkstofffreisetzung, wie z.B. Janumet XR.DosierungsempfehlungDie Initialdosis von Janumet XR sollte auf der bereits bestehenden Therapie basieren.Janumet XR wird einmal täglich zu einer Mahlzeit vorzugsweise am Abend eingenommen. Janumet XRTabletten sind in folgenden Dosierungen erhältlich:

50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung100 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Patienten, die die Tablette 50 mg Sitagliptin/500 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung oder dieTablette 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung verwenden, sollen einmaltäglich zwei Tabletten zusammen einnehmen. Die Tablette 100 mg Sitagliptin/1000 mg Metformin mitverzögerter Wirkstofffreisetzung soll als einzelne Tablette einmal täglich eingenommen werden.Patienten, bei denen mit einer MetforminMonotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wirdFür Patienten, bei denen mit einer MetforminMonotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreichtwird, beträgt die empfohlene Initialdosis von Janumet XR pro Tag insgesamt 100 mg Sitagliptin und die schonvorher verschriebene Dosis Metformin.



vorher verschriebene Dosis Metformin.Patienten, bei denen mit einer SitagliptinMonotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wirdFür Patienten, bei denen mit einer SitagliptinMonotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreichtwird, beträgt die empfohlene Initialdosis von Janumet XR pro Tag insgesamt 100 mg Sitagliptin und 1000 mgMetforminhydrochlorid. Die MetforminDosis kann je nach Bedarf zur Einstellung des Blutzuckerspiegelstitriert werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte in Betracht gezogen werden, um allfälligegastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Patienten mit einer SitagliptinMonotherapie,deren Dosis wegen einer Niereninsuffizienz angepasst wurde, sollten nicht auf Janumet XR umgestelltwerden (siehe «Kontraindikationen»).Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin zu Janumet XR wechselnPatienten, die von einer Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin zu Janumet XR wechseln, kanndieselbe Initialdosis Sitagliptin und Metformin in Form des Kombinationspräparates Janumet XR verabreichtwerden wie vorher.Patienten, bei denen mit einer Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Antidiabetikakeine genügende Blutzuckereinstellung möglich ist: Sitagliptin, Metformin oder ein SulfonylharnstoffDie übliche Initialdosis Janumet XR sollte insgesamt 100 mg Sitagliptin pro Tag enthalten. Bei der Festlegungder Initialdosis der MetforminKomponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherigeDosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Einegraduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegenMetformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig einen Sulfonylharnstoff einnehmen oder mit einerSulfonylharnstoffTherapie beginnen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um dasRisiko einer durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»).Patienten, bei denen mit einer Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Antidiabetikakeine genügende Blutzuckereinstellung möglich ist: Sitagliptin, Metformin oder Insulin:Die übliche Initialdosis Janumet XR sollte insgesamt 100 mg Sitagliptin pro Tag enthalten. Bei der Festlegungder Initialdosis der MetforminKomponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherigeDosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Einegraduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegenMetformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig mit Insulin behandelt werden oder mit einer InsulinTherapie beginnen, empfiehlt es sich, die Insulindosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämiezu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Es wurden keine spezifischen Studien über die Sicherheit und Wirksamkeit von Janumet XR bei Patientendurchgeführt, die vorher mit anderen oralen Antidiabetika behandelt wurden und dann auf Janumet XRumstellten. Jede Änderung der Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2 sollte mit Vorsicht und unter genauerKontrolle durchgeführt werden, weil Veränderungen der Blutzuckereinstellung auftreten können.Anwendung bei Kindern und JugendlichenDie Sicherheit und Wirksamkeit von Janumet XR bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.Anwendung bei älteren PatientenSitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Janumet XR sollte mitzunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion istbesonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metforminassoziierten Laktatazidose notwendig (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).KontraindikationenJanumet XR ist kontraindiziert bei Patienten mit:

Nierenerkrankung oder Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance <60 ml/min).Akuten Erkrankungen, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, z.B.kardiovaskuläre Erkrankungen (einschliesslich Myokardinfarkt), Sepsis, Dehydrierung etc.Bekannter Überempfindlichkeit auf Sitagliptinphosphat, Metforminhydrochlorid oder irgendeinenanderen Inhaltsstoff von Janumet. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,Überempfindlichkeitsreaktionen und «Unerwünschte Wirkungen», Postmarketing Erfahrungen).Akuter oder chronischer metabolischer Azidose, einschliesslich diabetischer Ketoazidose mit oderohne Koma.

Bei Patienten, die intravasal verabreichtes iodiertes Kontrastmittel erhalten, muss Janumet XR temporärabgesetzt werden, weil die Verwendung solcher Kontrastmittel die Nierenfunktion stark beeinflussen kann(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid).Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenJanumet XRJanumet XR sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder für die Behandlung der diabetischen Ketoazidosenicht verwendet werden.Pankreatitis: Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusivetödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe«Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten

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tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe«Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akutenPankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung derPankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte dieBehandlung mit Janumet XR und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden.Das Risiko einer Anreicherung von Metformin und einer Laktatazidose steigt mit dem Schweregrad derNierendysfunktion. Deshalb sollten Patienten mit einem Serumkreatininspiegel, der oberhalb der oberenLimite der altersentsprechenden Norm liegt, kein Janumet XR einnehmen. Bei älteren Patienten sollteJanumet XR sorgfältig auftitriert werden, um die minimale Dosis für eine adäquate glykämische Wirkung zuerhalten, weil mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion nachlassen kann. Bei älteren Patienten, besondersim Alter von ≥80 Jahren, sollte die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden.Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Therapie mit Janumet XR und nachher mindestens einmal jährlichuntersucht und als normal eingestuft werden. Bei Patienten, bei denen eine Nierendysfunktion zu erwartenist, sollte die Nierenfunktion häufiger geprüft werden. Janumet XR sollte sofort abgesetzt werden, wenn esHinweise auf eine Nierendysfunktion gibt.In Verbindung mit Medikamenten, welche Hypoglykämie hervorrufen können: Es ist bekannt, dassAntidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe oder Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalbkann bei Anwendung dieser Substanzen in Kombination mit Janumet XR eine Reduktion der Insulin bzw.SulfonylharnstoffDosierung notwendig sein.SitagliptinphosphatIn Verbindung mit Medikamenten, welche Hypoglykämie hervorrufen können: In klinischen Studien mitSitagliptin als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mitHypoglykämie assoziiert sind (z.B. Metformin oder PPARγ Agonisten (Thiazolidindione)), war die Häufigkeiteiner Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin etwa gleich gross wie diejenige beiPatienten, die Plazebo einnahmen.ÜberempfindlichkeitsreaktionenEs gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten,die mit Sitagliptin, einem der Wirkstoffe von Janumet XR behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhaltenAnaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich StevensJohnson Syndrom.Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf,einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen,ist es nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eineÜberempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Janumet XR abgesetzt werden (siehe«Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Postmarketing Erfahrungen).MetforminhydrochloridLaktatazidose: Laktatazidose ist eine seltene, aber bedrohliche metabolische Komplikation, welche durch eineAkkumulation von Metformin bei der Behandlung mit Janumet XR (Sitagliptinphosphat/Metforminhydrochloridmit verzögerter Wirkstofffreisetzung) verursacht werden kann. Die Laktatazidose verläuft in ungefähr 50% derFälle tödlich. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten,einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante GewebeHypoperfusion undGewebeHypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), einerniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit Anionendefizit und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat Verhältnis.Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise MetforminPlasmaspiegel von >5µg/ml gefunden.Die Häufigkeit der Laktatazidose ist bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, sehr gering (ungefähr0.03 Fälle/1'000 Patientenjahre, mit ungefähr 0.015 Todesfällen/1'000 Patientenjahre). In klinischen Studienmit mehr als 20'000 Patientenjahren mit Metforminexposition gab es keine Berichte über Laktatazidose.Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit signifikanter Niereninsuffizienz, einschliesslich mitintrinsischer Nierenerkrankung und Nierenhypoperfusion, auf. Oft hatten die Patienten zusätzliche multiplemedizinische/chirurgische Begleitprobleme und multiple Begleitmedikationen. Für Patienten mitHerzinsuffizienz, die eine medikamentöse Behandlung benötigen, im speziellen für Patienten mit instabileroder akuter Herzinsuffizienz mit Hypoperfusion und Hypoxie, besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose.Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz und dem Alter des Patienten.Dieses Risiko kann deshalb signifikant gesenkt werden, indem die Nierenfunktion bei Patienten mitMetformintherapie regelmässig kontrolliert wird und die minimale wirksame Metformindosis verwendet wird.Besonders während der Behandlung von älteren Patienten sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwachtwerden. Eine Metformintherapie sollte bei Patienten, die ≥80 jährig sind nicht mehr begonnen werden wenndie KreatininClearance unbekannt oder nicht im Normbereich liegt, da diese Patienten ein höheres Risiko fürdie Entwicklung einer Laktatazidose haben. Weiter sollte Metformin bei Zuständen wie Hypoxie,Dehydrierung und Sepsis nicht eingesetzt werden. Da eine gestörte Leberfunktion den Abbau von Laktatsignifikant verlangsamen kann, sollte eine Metformintherapie generell bei allen Patienten vermieden werden,bei denen klinisch oder labortechnisch ein Verdacht auf eine Lebererkrankung besteht.Die Patienten sollten bei der Einnahme von Metformin vor übermässigen akuten oder chronischenAlkoholgenuss gewarnt werden, denn Alkohol verstärkt die Wirkungen von Metforminhydrochlorid auf denLaktatmetabolismus. Zudem sollte Metformin vor intravasaler Gabe von Kontrastmitteln und vor chirurgischenEingriffen temporär abgesetzt werden.Der Beginn einer Laktatazidose ist oft subtil und primär von unspezifischen Symptomen, wie beispielsweiseUnwohlsein, Myalgie, Atemnot, zunehmender Schläfrigkeit und nichtspezifischen Unterleibsschmerzen

begleitet. Bei einer ausgeprägteren Azidose kann es zu Hypothermie, Hypotonie und resistenter



begleitet. Bei einer ausgeprägteren Azidose kann es zu Hypothermie, Hypotonie und resistenterBradyarrhythmie kommen. Der Patient und der behandelnde Arzt müssen sich der möglichen Bedeutungsolcher Symptome bewusst sein und der Patient muss instruiert werden, sofort den Arzt zu benachrichtigen,wenn diese Symptome auftreten. Metformin muss in einem solchen Fall abgesetzt und der Patienthospitalisiert werden. Serumelektrolyte und ketone, Blutzuckerspiegel und der Blut pHWert sowie derLaktat und der Metforminspiegel können bei der Abklärung nützlich sein.Bei Patienten, die Metformin einnehmen, weisen über den Normalwerten liegende Nüchternwerte vonPlasmalaktat, die aber tiefer als 5 mmol/l sind, nicht unbedingt auf eine bevorstehende Laktatazidose hin undkönnen mit anderen Mechanismen erklärt werden, wie beispielsweise mit einem schlecht kontrolliertenDiabetes oder Übergewicht, mit intensiver körperlicher Betätigung oder technischen Problemen bei derHandhabung der Proben.Laktatazidose sollte bei jedem Diabetespatienten mit metabolischer Azidose in Betracht gezogen werden,wenn Hinweise auf eine Ketoazidose fehlen (Ketonurie und Ketonämie).Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem Spital behandelt werden muss. Bei einem Patientenmit Laktatazidose, der Metformin einnimmt, sollte das Medikament sofort abgesetzt und die üblichenunterstützenden Massnahmen ergriffen werden. Weil Metforminhydrochlorid und Laktat dialysierbar sind (miteiner Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine sofortigeHämodialyse empfohlen. Eine solche Behandlung bewirkt oft eine rasche Behebung der Symptome und einedeutliche Erholung (siehe «Kontraindikationen»).Wenn der Patient einmal auf Metformin stabilisiert ist, kommen gastrointestinale Symptome wegenMetformin, die zu Beginn einer Therapie oft auftreten, kaum mehr vor. Wenn später noch gastrointestinaleSymptome auftreten, könnte die Ursache eine Laktatazidose oder eine andere ernsthafte Krankheit sein.Hypoglykämie: Bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhalten, tritt bei normaler Anwendung keineHypoglykämie auf. In Ausnahmefällen kann im Zusammenhang mit Metformin Hypoglykämie auftreten, wennvom Patienten zu wenig Kalorien aufgenommen werden, wenn grosse körperliche Anstrengung nicht durchKalorienaufnahme kompensiert wird oder wenn gleichzeitig andere glukosesenkende Wirkstoffe (wiebeispielsweise Sulfonylharnstoffe und Insulin) oder Alkohol eingenommen werden.Ältere, schwache oder schlecht ernährte Patienten und solche mit Nebennieren oder Hypophyseninsuffizienzoder Alkoholintoxikation, sind besonders anfällig auf hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie ist beiälteren Personen und bei Menschen, die βadrenerge Rezeptorenblocker zu sich nehmen, manchmalschwierig zu erkennen.Gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion oder die Verfügbarkeit vonMetformin beeinflussen können: Begleitmedikationen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, einesignifikante Veränderung der Hämodynamik bewirken oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen, wiebeispielsweise kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (siehe«Interaktionen», Metforminhydrochlorid), sollten mit Vorsicht verwendet werden.Radiologische Untersuchungen mit intravasal verabreichten iodierten Kontrastmitteln (beispielsweiseintravenöse Urographie, intravenöse Cholangiographie, Angiographie und Computertomographie (CT) mitintravasal verabreichten Kontrastmitteln): Intravasal verabreichte, iodierte Kontrastmittel können dieNierenfunktion akut verändern und wurden bei Patienten, die Metformin einnahmen, mit Laktatazidose inZusammenhang gebracht (siehe «Kontraindikationen»). Im Fall einer solchen radiologischen Diagnostik sollteJanumet XR zu Beginn dieser Untersuchung (oder schon vorher) temporär abgesetzt werden. Frühestens 48Stunden nach der Untersuchung darf Janumet XR wieder eingenommen werden, nachdem dieNierenfunktion nochmals evaluiert und als normal befunden wurde.Hypoxie: HerzKreislaufversagen verschiedenen Ursprungs, akute Herzinsuffizienz und akuter Herzinfarkt,sowie andere Zustände bei denen Hypoxie auftritt, wurden mit Laktatazidose in Zusammenhang gebracht.Diese Zustände können auch eine prärenale Azotämie verursachen. Wenn solche Vorfälle während derTherapie mit Janumet XR auftreten, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden.Operationen: Janumet XR sollte bei chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden (ausser beikleineren Eingriffen, bei denen die Einnahme von Essen und Flüssigkeit unbeschränkt möglich ist) undJanumet XR sollte erst wieder verabreicht werden, wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglichist und die Nierenfunktion als normal eingestuft wurde.Alkoholkonsum: Es ist bekannt, dass Alkohol die Wirkung von Metformin auf den Laktatmetabolismusverstärkt. Patienten, die Janumet XR einnehmen, müssen deshalb vor exzessivem Alkoholkonsum, akut oderchronisch, gewarnt werden.Leberinsuffizienz: Da Leberinsuffizienz in einigen Fällen mit Laktatazidose in Verbindung gebracht wurde,sollte Janumet XR bei Patienten mit klinischem oder labormässigem Verdacht auf eine Lebererkrankung nichtverwendet werden.Vitamin B12 Blutspiegel: In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin während 29 Wochen wurde bei ca.7% der Patienten eine Verminderung des vorher normalen Vitamin B12 Blutspiegels aufunterdurchschnittliche Werte beobachtet, jedoch ohne klinische Manifestationen. Eine solche Verminderungdes B12 Blutspiegels, vermutlich wegen einer Reduktion der B12 Absorption, ist jedoch sehr selten mit einerAnämie assoziiert und scheint schnell reversibel zu sein, sobald Metformin abgesetzt oder zusätzlichesVitamin B12 verabreicht wird. Für alle Patienten, die Janumet XR einnehmen, wird eine jährliche Messungder hämatologischen Parameter empfohlen und alle Abweichungen müssen gründlich untersucht undbehandelt werden.

Personen mit inadäquater Zufuhr oder Absorption von Vitamin B oder Calcium scheinen prädisponiert,



Personen mit inadäquater Zufuhr oder Absorption von Vitamin B12 oder Calcium scheinen prädisponiert,erniedrigte Vitamin B12 Blutspiegel aufzuweisen. Bei diesen Patienten ist alle 2 bis 3 Jahre eineroutinemässige Vitamin B12 Bestimmung im Serum angezeigt.

Änderungen im klinischen Status bei Patienten, deren Diabetes Typ 2 vorher unter Kontrolle war: Ein Patient,dessen Diabetes Typ 2 mit Janumet XR vorher gut kontrolliert war, der aber plötzlich anormale Laborwerteaufweist oder klinisch krank wird (oft vage und schlecht definierte Erkrankungen), sollte sofort auf einemögliche Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden.Die Untersuchung sollte die Serumelektrolyte und ketone, den Blutzuckerspiegel und, falls indiziert, den BlutpHWert, den Laktat, Pyruvat und Metforminspiegel umfassen. Wenn eine Azidose irgendeiner Art auftritt,muss Janumet XR sofort abgesetzt und weitere unterstützende Massnahmen ergriffen werden.Verlust der Kontrolle über den Blutzuckerspiegel: Bei mit einem beliebigen Antidiabetikum stabil eingestelltenPatienten kann in Stresssituationen wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation, temporär eine Entgleisungdes Blutzuckerspiegels auftreten.In solchen Fällen kann es vielleicht nötig sein, Janumet XR abzusetzen und temporär durch Insulin zuersetzen. Janumet XR kann dann wieder verabreicht werden, wenn die akute Episode vorbei ist.Verwendung bei Kindern und JugendlichenDie Sicherheit und Wirksamkeit von Janumet XR und einem seiner Wirkstoffe, Sitagliptin, wurde bei Kindernund Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.Verwendung bei älteren PersonenJanumet XRSitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Janumet XR sollte daher mitzunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion istbesonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metforminassoziierten Laktatazidose notwendig (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).SitagliptinphosphatIn klinischen Studien waren Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei älteren Patienten (≥65 Jahre)ähnlich wie bei jüngeren Personen (<65 Jahre).MetforminhydrochloridAn kontrollierten klinischen Studien mit Metformin nahmen nicht genügend ältere Patienten teil, um mitSicherheit sagen zu können, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings zeigen zahlreicheklinische Berichte keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten.Metformin wird hauptsächlich renal eliminiert. Weil das Risiko von unerwünschten Wirkungen bei Patientenmit beeinträchtigter Nierenfunktion grösser ist, sollte Metformin nur an Patienten mit normaler Nierenfunktionverabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).Janumet XR soll grundsätzlich zusammen mit dem Abendessen eingenommen werden. Bei gleichzeitigerEinnahme mit dem Essen können die gastrointestinalen Nebenwirkungen von Metformin teilweise reduziertwerden. Ausserdem ist damit zu rechnen, dass die Bioverfügbarkeit von Metformin mit verzögerterFreisetzung bei Einnahme auf nüchternen Magen reduziert ist. Dadurch könnte die Einstellung des Diabeteserschwert werden. Zu beachten ist, dass die Bioverfügbarkeit von Metformin mit nicht verzögerterFreisetzung durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme reduziert wird dies im Gegensatz zu Metformin mitverzögerter Freisetzung.InteraktionenSitagliptin und MetforminBei Patienten mit Diabetes Typ 2 beeinflusste die Kombination von multiplen Dosen Sitagliptin (50 mg b.i.d.)und Metformin (1000 mg b.i.d.) weder die Pharmakokinetik von Sitagliptin noch diejenige von Metforminwesentlich.Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit Janumet XR wurden keine durchgeführt. Jedoch wurden solcheStudien mit den einzelnen Komponenten von Janumet XR, Sitagliptin und Metformin, durchgeführt.SitagliptinphosphatIn pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung derPharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin undorale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYPIsoenzyme CYP3A4, 2C8 und2C9 nicht. Basierend auf in vitro Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitaglitpin CYP2D6, 1A2, 2C19oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.In populationspharmakokinetischen Analysen mit Typ 2 Diabetikern wurde kein klinisch signifikanter Einflussder Begleitmedikamentationen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin festgestellt. Untersucht wurden für Typ2 Diabetiker übliche Arzneimittel.Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitaglitpin und Digoxin war ein leichter Anstieg der Fläche unter derKurve (AUC, 11%) sowie der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration (Cmax, 18%) von Digoxinzu beobachten. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Patienten, die Digoxin einnehmen, solltenentsprechend überwacht werden.Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Sitagliptin und einer einmaligen,



Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Sitagliptin und einer einmaligen,oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des pGlykoproteins, waren die AUC und Cmaxvon Sitaglitptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik vonSitagliptin werden als klinisch nicht signifikant eingestuft.MetforminhydrochloridGlibenclamid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung an Patienten mit Diabetes Typ 2,ergab die gleichzeitige Einnahme von Metformin und Glibenclamid weder eine Veränderung derPharmakokinetik noch der Pharmakodynamik von Metformin.Bei Glibenclamid wurden erniedrigte AUC und CmaxWerte beobachtet, aber diese waren stark variabel.Aufgrund der einmaligen Verabreichung der Arzneimittel in dieser Studie und aufgrund der fehlendenKorrelation zwischen GlibenclamidBlutspiegel und pharmakodynamischer Wirkung ist keine klare Aussageüber die klinische Signifikanz dieser Interaktion möglich.Furosemid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Furosemid angesunde Probanden wurde gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter beider Arzneimittel beeinflusstwurden. Furosemid erhöhte die Cmax von Metformin im Plasma und Blut um 22% und die MetforminAUC imBlut um 15%, ohne signifikante Beeinflussung der renalen Clearance von Metformin. Bei der gleichzeitigenVerabreichung von Metformin waren Cmax und AUC von Furosemid im Vergleich zur Monotherapie 31%bzw. 12% erniedrigt und die terminale Halbwertzeit war 32% kürzer, ohne signifikante Beeinflussung derrenalen Clearance von Furosemid. Über die Interaktion von Metformin und Furosemid bei längererAnwendungsdauer sind keine Daten vorhanden.Nifedipin: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Nifedipin an freiwilligeProbanden wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin die Cmax und AUC vonMetformin im Plasma um 20% bzw. 9% erhöhte, und dieses vermehrt im Urin ausgeschieden wurde.Tmax und die Halbwertzeit wurden nicht beeinflusst. Nifedipin scheint die Absorption von Metformin zubeschleunigen. Metformin beeinflusst Nifedipin kaum.Kationische Arzneimittel: Kationische Arzneimittel (beispielsweise Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid,Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), die durch renale tubuläre Sekretionausgeschieden werden, haben theoretisch ein Interaktionspotential mit Metformin, da sie mit den üblichenrenalen tubulären Transportsystemen konkurrieren. In Interaktionsstudien mit einmaliger sowie multiplerVerabreichung von Metformin in Kombination mit Cimetidin an gesunden Probanden, wurden solcheInteraktionen zwischen Metformin und oral verabreichtem Cimetidin beobachtet. Hierbei erhöhten sich diemaximalen Plasma und Gesamtblutkonzentrationen von Metformin um 60% und die PlasmaAUC undGesamtblutAUC von Metformin um 40%. In der Studie mit einmaliger Verabreichung wurde keineVeränderung der Eliminationshalbwertszeit beobachtet. Metformin hatte keinen Einfluss auf diePharmakokinetik von Cimetidin. Obwohl solche Interaktionen theoretisch sind (ausser bei Cimetidin), solltebei Patienten, die kationische Arzneimittel einnehmen, eine sorgfältige Kontrolle und Dosisanpassung vonJanumet XR und/oder des interferierenden Arzneimittels erfolgen, wenn diese via das proximale, renale,tubuläre Sekretionssystem ausgeschieden werden.Andere: Gewisse Arzneimittel können eine Hyperglykämie auslösen und so die Blutzuckereinstellung stören.Solche Arzneimittel sind beispielsweise die Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine,Schilddrüsenarzneimittel, Östrogene, orale Verhütungsmittel, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika,CalciumKanalblocker und Isoniazid. Wenn eines dieser Arzneimittel einem Patienten verabreicht wird, derJanumet XR einnimmt, sollte der Patient engmaschig überwacht werden, um eine adäquateBlutzuckereinstellung zu garantieren.In Interaktionsstudien mit einmaliger Verabreichung wurde bei gesunden Probanden die Pharmakokinetik vonMetformin und Propranolol sowie von Metformin und Ibuprofen nicht beeinflusst, wenn diese jeweilskombiniert verabreicht wurden.Metformin wird kaum an Plasmaproteine gebunden und interagiert daher kaum mit stark proteingebundenenArzneimitteln, wie beispielsweise Salicylaten, Sulfonamiden, Chloramphenicol und Probenecid, ganz imGegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die stark an Serumproteine binden.Schwangerschaft/StillzeitVerwendung während der SchwangerschaftEs wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien mit Janumet XR oder dessen einzelnenInhaltsstoffen bei schwangeren Frauen durchgeführt.Deshalb ist die Sicherheit von Janumet XR für schwangere Frauen nicht bekannt. Die Einnahme vonJanumet XR wird, wie diejenige anderer oraler Antidiabetika, bei Schwangerschaft nicht empfohlen.Verwendung während der StillzeitEs wurden keine Studien mit den kombinierten Wirkstoffen von Janumet XR an laktierenden Tierendurchgeführt. In Studien mit den einzelnen Wirkstoffen wurden sowohl Sitagliptin als auch Metformin in derMilch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichenMuttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte Janumet XR von stillenden Frauen nicht eingenommenwerden.Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Janumet XR auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen



Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Janumet XR auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienenvon Maschinen durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Janumet XR die Fahrtüchtigkeit und dasBedienen von Maschinen nicht beeinflusst.Unerwünschte WirkungenEs wurden keine klinischen Studien mit Janumet XR Tabletten durchgeführt. Bioäquivalenz von Janumet XRmit gleichzeitig gegebenem Sitagliptin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegennachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).In placebokontrollierten klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin mitnicht verzögerter Freisetzung von Patienten mit Diabetes Typ 2 im Allgemeinen gut vertragen. DieGesamthäufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Sitagliptinund Metformin erhielten, war ähnlich wie bei der Einnahme von Placebo und Metformin.Die Häufigkeiten sind definiert als: häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10000,<1/1000; sehr selten <1/10000.Kombinationstherapie mit Sitagliptin und MetforminIn einer 24wöchigen, placebokontrollierten Studie bei Patienten, die mit Diät und Bewegung alleinungenügend eingestellt waren wurde die Behandlung mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mitMetformin 500 mg oder 1000 mg zweimal täglich untersucht. Die unerwünschten Wirkungen imZusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zurPlacebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:Stoffwechsel und ErnährungsstörungenHäufig: Hypoglykämie.Störungen des NervensystemsHäufig: Kopfschmerzen.Gastrointestinale BeschwerdenHäufig: Diarrhöe, Nausea, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen.In einer 24wöchigen placebokontrollierte Studie mit Sitagliptin, welches zusätzlich zu einer bereitsbegonnenen MetforminMonotherapie verabreicht wurde, behandelte man 464 MetforminPatienten mit100 mg Sitagliptin einmal täglich und 237 weitere Patienten erhielten Placebo zusammen mit Metformin.Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patientenauftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:Gastrointestinale BeschwerdenHäufig: Nausea.Hypoglykämie und gastrointestinale BeschwerdenIn den placebokontrollierten Studien mit Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie war dieHäufigkeit einer Hypoglykämie (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt) imZusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit Metformin etwa gleich gross wiediejenige mit Metformin in Kombination mit Placebo.Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit der Kombination von Sitagliptin undMetformin behandelt wurden, war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, die mit einer MetforminMonotherapie behandelt wurden (siehe Tabelle 1).Tabelle 1:Hypoglykämie und gastrointestinale Beschwerden (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch denStudienarzt), die bei Patienten mit der Kombinationstherapie beobachtet wurden

Anzahl Patienten (%)

Studie mit Sitagliptin und Metformin bei unterDiät und Bewegung ungenügend eingestelltenPatienten

Studie mit Sitagliptin alsAddon zu Metformin

Placebo Sitagliptin 100 mgq.d.

Metformin 500 oder1000 mgb.i.d.††

Sitagliptin 50 mg b.i.d. Metformin500 oder1000 mgb.i.d.††

Placebo undMetformin ≥1500 mgtäglich

Sitagliptin100 mgq.d. undMetformin ≥1500 mgtäglich

N= 176 N= 179 N= 364 N= 372 N= 237 N= 464

Hypoglykämie 1 (0.6) 1 (0.6) 3 (0.8) 6 (1.6) 5 (2.1) 6 (1.3)

Diarrhöe 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (2.4)



Nausea 2 (1.1) 2 (1.1) 20 (5.5) 18 (4.8) 2 (0.8) 6 (1.3)

Erbrechen 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.1) 2 (0.8) 5 (1.1)

Bauchschmerzen† 4 (2.3) 6 (3.4) 14 (3.8) 11(3.0) 9 (3.8) 10 (2.2)

† In der Studie bei mit Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten wurdenAbdominalbeschwerden auch zu den Bauchschmerzen gezählt.†† Daten gepoolt für Patienten, denen tiefere bzw. höhere Dosen Metformin verabreicht wurden.In allen Studien wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auchsolche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem SulfonylharnstoffIn einer 24wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einerbereits begonnenen GlimepiridDosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde,waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der SitagliptinPatienten beobachtetwurden (N= 116) und häufiger auftraten als bei der Plazebokontrollgruppe (N= 113) die folgenden:Stoffwechsel und ErnährungsstörungenHäufig: Hypoglykämie.Gastrointestinale BeschwerdenHäufig: Obstipation.Während der Behandlung mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin wurden keine klinisch signifikantenÄnderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QTIntervall) beobachtet.Sitagliptin in Kombination mit Metformin und InsulinIn einer 24wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehendenKombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämiedie einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestelltwurde und die häufiger war als bei Patienten unter Plazebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Plazebo 8.2%). Beidiesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von derKausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zuberücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Plazebo auch mit Insulin behandelt wurden, teilszusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24wöchigen Studie mit Patienten, die während einerIntensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als AddonTherapie erhielten, waren dieunerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285)festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Plazebo und Metformin behandelten Patienten (N=283):Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Plazebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%),Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%),Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderteKreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%;0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alleunerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte.Zudem lag die HypoglykämieInzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandeltePatienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.Bekannte unerwünschte Wirkungen mit SitagliptinBei Patienten, die Sitagliptin einnahmen, wurden keine arzneimittelbedingten, unerwünschten Wirkungen miteiner Häufigkeit von ≥1% beobachtet.Bekannte unerwünschte Wirkungen mit MetforminStörungen des Blut und LymphsystemsVereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel.

Stoffwechsel und ErnährungsstörungenSehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»).Störungen des NervensystemsHäufig: Metallgeschmack (3%).Gastrointestinale BeschwerdenHäufig: Gastrointestinale Störungen wie z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust.Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.Funktionsstörungen der Leber und Galle

In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach



In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nachAbsetzen von Metformin reversibel).Funktionsstörungen der Haut und des UnterhautzellgewebesSehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOSStudie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomeswith Sitagliptin) umfasste eine Intentiontotreat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mgSitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginnzwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73 m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandeltwurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltetetotal 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). DieHäufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptinvergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten DiabetesbezogenenKomplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mitSitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen(1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profilder unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug dieInzidenz einer schweren Hypoglykämie 2.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2.5% bei mitPlacebo behandelten Patienten. Bei Patienten welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder einenSulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1.0% bei mit Sitagliptinbehandelten Patienten und 0.7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, diedurch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0.3% bei mit Sitagliptin behandelten Patientenund 0.2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch einNachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4.0% beimit Placebo behandelten Patienten.Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patientenrandomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N =4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen», Pankreatitis).Postmarketing ErfahrungenZusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung von Janumet XR oder Sitagliptin, einerder Komponenten von Janumet XR, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch von Janumet XR oder Sitagliptinund/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschtenWirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist esnicht möglich die Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslichAnaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen,einschliesslich StevensJohnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagischePankreatitis mit fatalem und nichtfatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutesNierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Infektionen des oberen Respirationstrakts,Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in denExtremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.LaborwerteSitagliptinphosphatDie Häufigkeit von Veränderungen der Laborparameter war bei den mit Sitagliptin und Metforminbehandelten Patienten ähnlich wie bei der Kontrollgruppe, die mit Placebo und Metformin behandelt wurde.In mehreren klinischen Studien wurde eine leichte Erhöhung der Leukozytenwerte beobachtet (ca. 200Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) und zwaraufgrund einer leichten Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht inallen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevantbetrachtet.MetforminhydrochloridIn kontrollierten klinischen Studien mit Metformin während 29 Wochen, wurde bei ca. 7% der Patienten eineErniedrigung des vorher normalen Vitamin B12 Blutspiegels auf unterdurchschnittliche Werte beobachtet,jedoch ohne klinische Manifestationen.Eine solche Verminderung des B12 Blutspiegels, vermutlich wegen einer Interferenz mit der B12 Absorptiondurch den B12IntrinsicFaktorKomplex, ist jedoch sehr selten mit einer Anämie assoziiert und scheint schnellreversibel zu sein, sobald Metformin abgesetzt oder zusätzliches Vitamin B12 verabreicht wird (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid).ÜberdosierungSitagliptinphosphat

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg



In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mgSitagliptin allgemein gut vertragen.Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QTIntervallsbeobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.In Phase IStudien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagenund 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschtenWirkungen beobachtet.Im Fall einer Überdosierung ist es angemessen, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, wiez.B. die Entfernung von noch nicht absorbierten Wirkstoffen aus dem MagenDarmTrakt, die klinischeÜberwachung (einschliesslich EKG) und falls nötig die Einleitung einer unterstützenden Therapie.Sitagliptin ist mässig dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13.5% der Dosis während einer 3 bis 4stündigen Hämodialyse entfernt. Eine längere Hämodialyse kann in Erwägung gezogen werden, falls esklinisch sinnvoll ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.MetforminhydrochloridÜberdosierungen von Metformin sind vorgekommen, sogar Überdosierungen über 50 Gramm. Hypoglykämiewurde in ca. 10% der Fälle beobachtet, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metforminbewiesen werden. In ca. 32% der Fälle von Überdosierung mit Metformin wurde Laktatazidose festgestellt(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid). Weil Metformin dialysierbar ist(mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eineHämodialyse empfohlen, um das akkumulierte Metformin zu entfernen.Eigenschaften/WirkungenATCCode: A10BD07WirkungsmechanismusSitagliptinphosphat gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase4 (DPP4)Inhibitoren, welche die Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie dieKonzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP1 (Glucagonlike Peptide1) undGIP (Glucosedependent insulinotropic Polypeptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darmfreigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sindTeil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist.Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP1 und GIP die Insulinsynthese und dieInsulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP.Die Behandlung von Diabetes Typ 2 mit GLP1 oder mit DPP4Inhibitoren in Tiermodellen hat gezeigt, dassdie Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulinstimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlicherniedrigt GLP1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. ErniedrigteGlukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer vermindertenGlukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkung vonGLP1 und GIP sind glucoseabhängig. Wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP1 weder dieInsulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Durch GLP1 und GIP wird dieInsulinsekretion erhöht wenn Glucose die Normalwerte überschreitet. GLP1 beeinträchtigt die normaleGlukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP1 und GIP wird durch das DPP4Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptinverhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formenvon GLP1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigertSitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigenWeise. Bei Diabetes Typ 2Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin undGlukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A1c (HbA1c) sowie tieferenpostprandialen und NüchternBlutzuckerspiegeln. Dieser glucoseabhängige Mechanismus unterscheidet sichvon demjenigen der Sulfonylharnstoffe, wobei Insulin auch bei niedrigen Glucosewerten freigesetzt wird, wasbei Typ 2 Diabetikern und Gesunden zu Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und starkselektiver Inhibitor des Enzyms DPP4 und hemmt die nahe verwandten Enzyme DPP8 und DPP9 intherapeutischen Konzentrationen nicht.MetforminhydrochloridMetformin ist ein Antidiabetikum, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessert undsowohl die basalen als auch die postprandialen Plasmaglukosespiegel senkt. Die pharmakologischenWirkungsmechanismen von Metformin unterscheiden sich von anderen Klassen oraler Antidiabetika.Metformin vermindert sowohl die Glukosesynthese in der Leber als auch die Glukoseabsorption im Darm undverbessert die Insulinsensitivität, indem die periphere Glukoseaufnahme und verwertung erhöht wird. ImUnterschied zu den Sulfonylharnstoffen erzeugt Metformin weder bei Patienten mit Diabetes Typ 2 noch beigesunden Probanden eine Hypoglykämie, ausser in sehr speziellen Fällen (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid) und verursacht auch keine Hyperinsulinämie. Während einerMetformintherapie bleibt die Insulinsekretion unverändert, während der NüchternInsulinspiegel und diePlasmainsulinResponse im Laufe des Tages sogar abnehmen können.Klinische Studien

Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Janumet XR durchgeführt. Klinische



Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Janumet XR durchgeführt. KlinischeStudien mit gleichzeitiger Verabreichung von Sitagliptin und Metformin mit nicht verzögerter Freisetzungzeigten signifikante Verbesserungen bei der Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Diabetes Typ 2. DieBioäquivalenz zwischen Janumet XR und gleichzeitig verabreichtem Sitagliptin und Metformin Tabletten mitverzögerter Wirkstofffreisetzung wurde für alle Dosisstärken gezeigt.In einer Vergleichsstudie war die Verabreichung von Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung einmaltäglich bei allen Messparametern zur Blutzuckereinstellung ähnlich wirksam, wie die üblicherweiseverschriebene zweimal tägliche Verabreichung von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung.Sitagliptin und Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung bei Patienten mit Diabetes Typ 2An einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Untersuchung der Sicherheit undWirksamkeit der Kombination von Sitagliptin und Metformin nahmen während 24 Wochen insgesamt 1091Patienten mit Diabetes Typ 2 teil, die trotz Diät und körperlicher Betätigung eine inadäquateBlutzuckereinstellung aufwiesen.Bei Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Diät und Bewegung alleine erzielte dieKombination von Sitagliptin und Metformin signifikante Verbesserungen bei HbA1c, FPG (NüchternPlasmaglukose) und 2StundenWert der PPG im Vergleich zu Placebo, zur MetforminMonotherapie und zurSitagliptinMonotherapie (p<0.001; Tabelle 2, Abbildung 1). Eine Verbesserung mit fast maximaler FPGReduktion wurde am ersten Endpunkt nach 3 Wochen erreicht (entsprechend dem ersten Endpunkt nachBeginn der Therapie) und konnte während der ganzen 24wöchigen Studie aufrechterhalten werden. ImVergleich zu Placebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1cAusgangswert eine stärkere mittlereHbA1cReduktion.

Die Verbesserung der HbA1cWerte wurde durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMIAusgangswert nichtbeeinflusst. Messungen der Betazellenfunktion, HOMAβ, und das Verhältnis Proinsulin/Insulin zeigtenebenfalls eine Verbesserung, wenn Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie verabreicht wurden,im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien. Die LipidEndpunkte wurden nicht beeinflusst. Die mittlerenHbA1cReduktionen für die Subgruppe von Patienten ohne Antidiabetika bei Studieneintritt waren: Sitagliptin100 mg einmal täglich (n= 88), 1.06%; Metformin 500 mg zweimal täglich (n= 90), 1.09%; Metformin1000 mg zweimal täglich (n= 87), 1.24%; Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 500 mg zweimaltäglich (n= 100), 1.59%; und Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=86), 1.94%; und bei Patienten, welche Plazebo erhalten haben (n= 83), 0.17%.Abb. 1: Mittlere Veränderung der HbA1c über 24 Wochen gegenüber den Ausgangswerten mit Sitagliptin undMetformin alleine und in Kombination bei Patienten mit Typ2 Diabetes†



† All Patients Treated Population (eine Intentiontotreat Analyse), Mittelwerte der kleinsten Quadrate,adjustiert für den vorherigen AntidiabetikaTherapiestatus und den Ausgangswert.Tabelle 2:

Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung nach 24 Wochen†

Placebo Sitagliptin 100 mgq.d.

Metformin 500 mgb.i.d.

Sitagliptin 50 mgb.i.d. +Metformin 500 mgb.i.d.

Metformin 1000 mgb.i.d.

Sitagliptin 50 mg b.i.d +Metformin 1000 mgb.i.d.

HbA1c (%) N= 165 N= 175 N= 178 N= 183 N= 177 N= 178

Ausgangswert (Mittel) 8.68 8.87 8.90 8.79 8.68 8.76

VeränderunggegenüberAusgangswert(adjustiertes Mittel‡)

0.17 0.66 0.82 1.40 1.13 1.90

Veränderunggegenüber Placebo(adjustiertes Mittel‡)

0.83§ 0.99§ 1.57§ 1.30§ 2.07§

Patienten (%) mitHbA1c <7%

15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3)

FPG (mmol/l) N= 169 N= 178 N= 179 N= 183 N= 179 N= 180



0.32 0.97 1.52 2.62 1.63 3.55


1.29§ 1.84§ 2.94§ 1.95§ 3.87§

2StundenWert derPPG (mmol/l)

N= 129 N= 136 N= 141 N= 147 N= 138 N= 152



0.02 2.88 2.97 5.14 4.33 6.48


2.9§ 2.98§ 5.16§ 4.35§ 6.49§

Körpergewicht (kg)** N= 167 N= 175 N= 179 N= 184 N= 175 N= 178



0.9 0.0 0.9 0.6 1.1 1.3

Veränderunggegenüber Placebo

0.9¶ 0.1# 0.4# 0.1# 0.3#



(adjustiertes Mittel‡)

† All Patients Treated Population (eine Intentiontotreat Analyse).‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen AntidiabetikaTherapiestatus und denAusgangswert.§ p <0.001 im Vergleich zu Placebo.** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.¶ p= 0.005 im Vergleich zu Placebo.# Statistisch nicht signifikant (p ≥0.05) im Vergleich zu Placebo.Zudem schloss diese Studie Patienten (N= 117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oderBlutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandeltwurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1cAusgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2StundenWert der PPG betrug 24.5mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: 2.9% fürHbA1c, 7.04 mmol/l für FPG und 11.55 mmol/l für den 2StundenWert der PPG. Nach 24 Wochen wurde indieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.Sitagliptin AddonTherapie bei Patienten, die mit einer MetforminMonotherapie eine inadäquateBlutzuckereinstellung habenIn zwei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2wurden Sitagliptin und Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung in Kombination auf Sicherheit undWirksamkeit geprüft. In beiden Studien wurden Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung bei gleichbleibenden Dosen Metformin ≥1500 mg randomisiert und erhielten einmal täglich entweder 100 mg Sitagliptinoder Placebo zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin.In einer Studie erhielten 701 Patienten während 24 Wochen einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo.Die Addition von Sitagliptin zur bestehenden Therapie mit Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung ergabsignifikante Verbesserungen bei HbA1c (0.65%), FPG (1.41 mmol/l) und beim 2hppBZ (2.81 mmol/l), imVergleich zur Addition von Placebo zur bestehenden Therapie mit Metformin (siehe Abb. 2 und Tabelle 3).Die Verbesserung des HbA1C im Vergleich zu Placebo, wurde durch den HbA1CAusgangswert,vorhergehende AntidiabetikaTherapien, Geschlecht, Alter, BMIAusgangswert, Zeit seit derDiabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz(HOMAIR) oder Insulinsekretion (HOMAβ) nicht beeinflusst.Abb. 2: Mittlere Veränderung des HbA1cAusgangswertes in 24 Wochen bei einer täglichen 100 mgDosisSitagliptin und Metformin oder Placebo und Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2†‡

† Patienten mit MetforminMonotherapie und inadäquater Blutzuckereinstellung.‡ All Patients Treated Population. Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigenAntidiabetikaTherapiestatus und den Ausgangswert.

Tabelle 3:



Tabelle 3:Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24wöchige Studie)

Sitagliptin als AddonTherapie bei Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung unter Metformin†

Sitagliptin 100 mgq.d. + Metformin

Placebo +Metformin

HbA1c (%) N= 453 N= 224

Ausgangswert (Mittel) 7.96 8.03

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertesMittel‡)

0.67 0.02

Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertesMittel‡)

0.65§

Patienten (%) mit HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)

FPG (mmol/l) N= 454 N= 226



0.94 0.47


1.41§

2StundenWert der PPG (mmol/l) N= 387 N= 182



3.44 0.63


2.81§

Body Weight (kg)** N= 399 N= 169



0.7 0.6


0.1¶

† All Patients Treated Population (eine Intentiontotreat Analyse).‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen AntidiabetikaTherapiestatus und denAusgangswert.§ p <0.001 im Vergleich zu Placebo + Metformin.** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.¶ Statistisch nicht relevant (p ≥0.05) im Vergleich zu Placebo + Metformin.Abb. 3: 24Stunden Plasmaglukoseprofile bei Patienten mit Diabetes Typ 2 nach 4wöchiger Behandlung mitSitagliptin 50 mg BID und Metformin oder Placebo und Metformin†



† Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung mit einer MetforminMonotherapie.Sitagliptin AddonTherapie bei Patienten, die mit einer Kombination von Metformin mit nicht verzögerterFreisetzung und Glimepirid eine inadäquate Blutzuckereinstellung aufwiesenInsgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen während 24 Wochen an einer randomisierten,doppelblinden, plazebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich, imVergleich zu Plazebo, in Kombination mit Glimepirid (als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin) zubeurteilen. In dieser Studie erhielten 220 Patienten bereits eine Kombinationstherapie mit Glimepirid (≥4 mgpro Tag) und Metformin (≥1500 mg pro Tag).Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid und Metformin ergab eine signifikante Reduktion des HbA1cAusgangswertes (0.89%) und der FPG (1.15 mmol/l) im Vergleich zu Plazebo (siehe Tabelle 4). ImVergleich zu Plazebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1cAusgangswert eine stärkere mittlereHbA1cReduktion.

Tabelle 4:Glykämische* Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24wöchige Studie) mitSitagliptin zusätzlich zur Kombinationstherapie mit Glimepirid und Metformin†

Sitagliptin 100 mg + Glimepirid + Metformin

Plazebo + Glimepirid + Metformin

HbA1c (%) N= 115 N= 105


Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.59 0.30

Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 0.89§


FPG (mmol/l) N= 115 N= 109





Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 1.15§

Körpergewicht (kg)** N= 102 N= 74



Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 1.1††

* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose.† All Patients Treated Population (eine Intentiontotreat Analyse).‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen AntidiabetikaTherapiestatus und denAusgangswert.§ p <0.001 im Vergleich zu Placebo.** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.†† p= 0.007 im Vergleich zu Plazebo.Sitagliptin AddonTherapie bei Patienten, welche unter einer Kombination von Metformin mit nichtverzögerter Freisetzung und Insulin ungenügend kontrolliert sind:Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden,plazebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich inKombination mit einer stabilen Dosis Insulin beurteilt wurde. Ungefähr 75% der Patienten nahmen gleichzeitigMetformin ein. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin (mit oder ohneMetformin) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Plazebo randomisiert. Gemesseneglykämische Endpunkte schlossen HbA1c, NüchternGlucose und 2StundenpostprandialGlucose (PPG)ein.Die Kombination von Sitagliptin, Metformin und Insulin bewirkte signifikante Verbesserungen des HbA1c, derNüchternGlucose und der 2StundenPPG im Vergleich zu Plazebo (Tabelle 5). Die Verbesserung desHbA1c im Vergleich zu Plazebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppennach Geschlecht, Alter, Rasse, BMIAusgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein desmetabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMAIR) bzw. Insulinsekretion(HOMAβ) definiert waren. In keiner der Gruppen wurde eine bedeutende Änderung des Körpergewichts imVergleich zum Ausgangswert beobachtet.Tabelle 5:Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24wöchige Studie)nach Einnahme von Sitagliptin als AddonKombinationstherapie mit Metformin und einer stabilenDosis Insulin†

Sitagliptin 100 mg + Insulin + Metformin

Plazebo + Insulin + Metformin

HbA1c (%) N= 223 N= 229



Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡§) 0.53**


NüchternGlucose (mmol/l) N= 225 N= 229



1.0**



Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡) 1.0**

2StundenPPG (mmol/l) N= 182 N= 189



Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡) 2.2**

Körpergewicht (kg)¶ N= 201 N= 200



Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡) 0.1#

† «AllPatientsTreated» Population (IntentiontotreatAnalyse).‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Insulin Behandlung bei Visite 1 (fertig hergestellt vs. nichtfertig hergestellt [intermediär oder langwirksam]) und Ausgangswert.§ Behandlung nach Insulin Stratum Interaktion war nicht signifikant (p >0.10).** p <0.001 im Vergleich zu Plazebo.¶ «AllPatientsasTreated» (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischenNotfallbehandlung.# Statistisch nicht signifikant (p ≥0.05) im Vergleich zu Plazebo.In einer anderen 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie zurErfassung der Insulinsparenden Wirkung von Sitagliptin als AddonKombinationstherapie wurden 660Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mgpro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichungerfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der InsulinTherapie. Bei den Patienten mit Metforminwar der HbA1cAusgangswert bei 8.70% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurdeninstruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwertezu titrieren. Sekundäre StudienEndpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.

Bei den Patienten mit Metformin war zu Woche 24 der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptinbehandelten Patienten geringer (19 IU/Tag, N=285) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag, N=283).Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.007).Hinsichtlich sekundärer StudienEndpunkte kam es zu einer HbA1cReduktion bei mit Sitagliptin, Metforminund Insulin behandelten Patienten von 1.35% verglichen mit 0.90% bei Patienten unter Placebo, Metformin,und Insulin, einer Differenz von 0.45% entsprechend [95% CI: 0.62, 0.29]. Die FPGReduktion bei mitSitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten betrug 3.0 mmol/l verglichen mit 2.4 mmol/l beiPatienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von 0.7 mmol/l entsprechend [95% CI: 1.0,0.3].Glipizidkontrollierte Studie in Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter FreisetzungDie Langzweitwirkung wurde in einer 52wöchigen, randomisierten, doppelblinden, GlipizidkontrolliertenStudie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unterMetformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder täglich 100 mg Sitagliptin (N= 588) oder Glipizid (N= 584)während 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb derfolgenden 18 Wochen selektiv, ohne eine signifikante Hypoglykämie zu erzeugen, bis zu einer ZielFPG von<110 mg/dl auftitriert. Eine Maximaldosis von 20 mg/Tag war zur optimalen Blutzuckereinstellung zugelassen.Danach wurde die GlipizidDosis konstant gehalten. Die durchschnittliche GlipizidDosis nach der Titrationbetrug 10.3 mg.Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung imVergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1cAusgangswertes 0.67% für100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. DieReduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer posthoc Analysehatten Patienten mit einem höheren HbA1cAusgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktiondes HbA1cAusgangswertes (Sitagliptin 1.68%; Glipizid 1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zueiner Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese undInsulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit vonHypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4,9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%).Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, währendPatienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen



Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen(1.5 kg vs. +1.1 kg).MetforminhydrochloridDie prospektive, randomisierte Studie (UKPDS) hat den langfristigen Vorteil einer intensivenBlutzuckerkontrolle bei Diabetes Typ 2 bestätigt. Die Analyse der Resultate bei übergewichtigen Patienten,die mit Metformin behandelt wurden, nachdem eine Diät allein nicht geholfen hatte, zeigte:

in der MetforminGruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation imZusammenhang mit Diabetes (29,8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43,3Vorfälle/1000 Patientenjahre), p= 0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonylharnstoff undInsulinMonotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p= 0.0034.eine signifikante Reduktion des absoluten Mortalitätsrisikos im Zusammenhang mit Diabetes:Metformin 7.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 12.7 Todesfälle/1000 Patientenjahre, p=0.017.eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13.5Todesfälle/1000 Patientenjahre versus Diät allein 20.6 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p= 0.011), undversus die kombinierten Sulfonylharnstoff und InsulinMonotherapiegruppen 18.9 Todesfälle/1000Patientenjahre (p= 0.021).eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos eines Herzinfarktes: Metformin 11 Vorfälle/1000Patientenjahre, Diät allein 18 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p= 0.01).

TECOS kardiovaskuläre SicherheitsstudieDie TECOSStudie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert undumfasste 14'671 Patienten in der Intentiontotreat Population mit HbA1cWerten von ≥6.5 bis 8.0% undnachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich(7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFRAusgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo(7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1cund kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in dieStudie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, dieNiereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.Die Patienten in der SitagliptinGruppe erhielten weniger antihyperglykämische Arzneimittel als jene in derPlaceboGruppe (Hazard Ratio 0.72; 95% KI, 0.680.77; p≤0.001). Zudem war bei Patienten, die beiStudieneintritt nicht unter Insulin waren, das Starten einer chronischen Insulintherapie weniger wahrscheinlich(HazardRatio 0.70; 95% KI, 0.630.79; p<0.001).Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Zusammensetzung des ersten Auftretens vonkardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt, nichttödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierungwegen instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte waren erstes Auftreten vonkardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt oder nichttödlichem Schlaganfall; erstes Auftreten dereinzelnen Komponenten der primären Zusammensetzung; Gesamtmortalität; und Hospitalisierungenaufgrund von Herzinsuffizienz.Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschtekardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin beiPatienten mit Diabetes Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 6).Tabelle 6:Ergebnisraten für kardiovaskuläre Ereignisse und wichtige sekundäre Ereignisse

Sitagliptin 100 mg Placebo HazardRatio(95%KI)

pWert†

N (%) InzidenzRate pro100 Patientenjahre*

N (%) InzidenzRate pro100 Patientenjahre

Analyse der IntentiontoTreat Population

Anzahl Patienten 7332 7339 0.98(0.89–1.08)

<0.001

ZusammengesetzterprimärerEndpunkt(KardiovaskulärerTod, nichttödlicherMyokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall, oderHospitalisierung wegeninstabiler Angina pectoris)

839(11.4)

4.1 851(11.6)

4.2

ZusammengesetztersekundärerEndpunkt(KardiovaskulärerTod, nichttödlicherMyokardinfarkt, oder nicht

745(10.2)

3.6 746(10.2)

3.6 0.99(0.89–1.10)

<0.001



Myokardinfarkt, oder nichttödlicher Schlaganfall)

Sekundäre Ereignisse

Kardiovaskulärer Tod 380(5.2)

1.7 366(5.0)

1.7 1.03(0.891.19)

0.711

Alle Myokardinfarkte(tödlich und nichttödlich)

300(4.1)

1.4 316(4.3)

1.5 0.95(0.81–1.11)

0.487

Alle Schlaganfälle (tödlichund nichttödlich)

178(2.4)

0.8 183(2.5)

0.9 0.97(0.79–1.19)

0.760

Hospitalisierung wegeninstabiler Angina pectoris

116(1.6)

0.5 129(1.8)

0.6 0.90(0.70–1.16)

0.419

Tod jeglicher Ursache 547(7.5)

2.5 537(7.3)

2.5 1.01(0.90–1.14)

0.875

Hospitalisierung wegenHerzinsuffizienz‡

228(3.1)

1.1 229(3.1)

1.1 1.00(0.83–1.20)

0.983

* InzidenzRate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100× (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereigniswährend der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).† Basierend auf dem CoxModell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte, entsprechendie pWerte einem NichtUnterlegenheitsTest, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als1.3. Für alle anderen Endpunkte, entsprechen die pWerte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte vonHerzinsuffizienz bei Studieneintritt.PharmakokinetikDie Resultate einer Studie bei gesunden Probanden zeigten, dass die Kombinationstabletten Janumet XR(Sitagliptinphosphat/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) 50 mg/500 mg und 100mg/1000 mg bioäquivalent sind zur gleichzeitigen Einnahme der entsprechenden Dosen Sitagliptinphosphat(Januvia) und Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung als separate Tabletten.Ebenso wurde Bioäquivalenz zwischen zwei Tabletten Janumet XR 50 mg/500 mg und einer TabletteJanumet XR 100 mg/1000 mg gezeigt.In einer CrossoverStudie bei gesunden Probanden waren die AUC und die Cmax für Sitagliptin und die AUCfür Metformin nach Verabreichung einer einzelnen Janumet XR 50 mg/500 mg Tablette (Testformulierung)und nach Verabreichung einer einzelnen Janumet (Sitagliptinphosphat/Metforminhydrochlorid mit nichtverzögerter Freisetzung) 50 mg/500 mg Tablette ähnlich. Nach Verabreichung einer einzelnen Janumet XR50 mg/500 mg Tablette (Testformulierung) war der mittlere CmaxWert für Metformin 30% tiefer und dermediane TmaxWert 4 Stunden später, verglichen mit den entsprechenden Werten nach Verabreichung einereinzelnen Janumet 50 mg/500 mg Tablette. Dies ist konsistent mit den erwarteten Charakteristika dermodifizierten Freisetzung für Metformin der Janumet XR Formulierung.Nach Verabreichung von zwei Janumet XR 50 mg/1000 mg Tabletten einmal täglich mit dem Abendessenwährend 7 Tagen bei gesunden, erwachsenen Probanden erreichten Sitagliptin und Metformin den SteadyStateZustand am Tag 4 bzw. 5. Die medianen TmaxWerte für Sitagliptin und Metformin beim SteadyStateZustand lagen bei ca. 3 bzw. 8 Stunden nach Einnahme. Die medianen TmaxWerte für Sitagliptin undMetformin nach Verabreichung einer einzelnen Tablette Janumet lagen bei 3 bzw. 3.5 Stunden nachEinnahme.Pharmakokinetische Daten, die Distribution, Metabolismus und Elimination von Metformin und Sitagliptincharakterisieren, stammen aus Studien mit der Verabreichung der einzelnen Komponenten von Metformin mitnicht verzögerter Wirkstofffreisetzung und Sitagliptin und sie sind auf Janumet XR übertragbar.AbsorptionJanumet XRNach Verabreichung von Janumet XR Tabletten mit einem Frühstück mit hohem Fettgehalt war die AUC fürSitagliptin unverändert. Die mittlere Cmax war um 17% erniedrigt, obschon die mediane Tmax im Vergleichzum nüchternen Zustand unverändert war. Nach Verabreichung von Janumet XR mit einem Frühstück mithohem Fettgehalt war die AUC für Metformin um 62% erhöht, die C für Metformin um 9% erniedrigt und



hohem Fettgehalt war die AUC für Metformin um 62% erhöht, die Cmax für Metformin um 9% erniedrigt unddie mediane Tmax für Metformin verzögerte sich um 2 Stunden im Vergleich zum nüchternen Zustand.

SitagliptinphosphatDie absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Die gleichzeitige Verabreichung einerfettreichen Mahlzeit zusammen mit Sitagliptinphosphat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik vonSitagliptin.DistributionSitagliptinphosphatDas durchschnittliche Verteilungsvolumen im SteadyStateZustand nach einer einzelnen, intravenösen 100mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteinegebundene SitagliptinFraktion ist gering (38%).MetforminhydrochloridStudien zur Verteilung von Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt. Dasapparente Verteilungsvolumen (V/F) von Metformin nach Einnahme oraler Einzeldosen von 850 mgMetforminhydrochlorid mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung war durchschnittlich 654 ± 358 l. Metforminwird im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden sind, kauman Plasmaproteine gebunden. Metformin verteilt sich in den Erythrozyten, vermutlich in Funktion der Zeit. Beinormalen klinischen Dosen und Dosierschemata mit den MetforminhydrochloridTabletten werden dieSteadyStatePlasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 2448 Stunden erreicht und diese sindnormalerweise <1 µg/ml. Bei kontrollierten klinischen Studien mit Metformin waren die maximalen MetforminPlasmaspiegel selbst bei Maximaldosierungen nie höher als 5 µg/ml.MetabolismusSitagliptinphosphatSitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teilmetabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptin wird unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach einer oral eingenommenen [14C]Sitagliptin Dosis wurde ca. 16% der Radioaktivität in Form vonSitagliptinMetaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nichtangenommen, dass diese zur PlasmaDPP4InhibitorAktivität des Sitagliptin beitragen. Durch in vitroStudien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für denbegrenzten Metabolismus von Sitagliptin ist.MetforminhydrochloridStudien mit intravenösen Einzeldosen an gesunden Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urinausgeschieden wird, in der Leber nicht metabolisiert (beim Menschen wurden keine Metaboliten gefunden)und biliär nicht ausgeschieden wird.EliminationSitagliptinphosphat

Nach Gabe einer oralen [14C]Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% derverabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Dieapparente terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis Sitagliptin betrug ca. 12.4Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläreSekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den organischen Anionentransporter3 des Menschen (hOAT3), derbei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT3 für denSitagliptin Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für pGlykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte.Cyclosporin, ein pGlykoproteinInhibitor, konnte jedoch die renale Clearance von Sitagliptin nicht reduzieren.MetforminhydrochloridDie renale Clearance ist ca. 3.5 mal grösser als die KreatininClearance, was darauf schliessen lässt, dassdie tubuläre Sekretion den wichtigsten Weg der MetforminEliminierung darstellt. Nach oraler Verabreichungvon Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung wird ca. 90% des absorbierten Arzneimittelsinnerhalb der ersten 24 Stunden via Niere ausgeschieden, wobei die Eliminierungshalbwertszeit im Plasmaca. 6.2 Stunden beträgt. Im Blut beträgt die Eliminierungshalbwertszeit ca. 17.6 Stunden, was daraufschliessen lässt, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsraum sein könnte.NiereninsuffizienzJanumet XRJanumet XR sollte bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe«Kontraindikationen»).SitagliptinphosphatBei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz wurde eine ca. 2fache Erhöhung der PlasmaAUC vonSitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, sowie bei Patienten mit ESRD, dieeine Hämodialyse erhalten, wurde eine ca. 4fache Erhöhung, im Vergleich zu den gesunden



eine Hämodialyse erhalten, wurde eine ca. 4fache Erhöhung, im Vergleich zu den gesundenKontrollprobanden, beobachtet.MetforminhydrochloridBei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen KreatininClearance), ist dieHalbwertszeit von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung im Plasma und im Blut verlängert unddie renale Clearance verringert sich proportional zur Abnahme der KreatininClearance.LeberinsuffizienzSitagliptinphosphatNach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwererLeberinsuffizienz (ChildPugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21%beziehungsweise 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinischnicht von Bedeutung erachtet.Es gibt keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (ChildPugh Score >9). Da jedochSitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberinsuffizienz diePharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.MetforminhydrochloridFür Patienten mit Leberinsuffizienz gibt es keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin.Anwendung bei älteren PersonenSitagliptinphosphatGemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I und Phase IIDaten, hat das Alterkeine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere SitagliptinPlasmakonzentrationen.MetforminhydrochloridEs existieren nur wenige Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien über Metformin mit nichtverzögerter Wirkstofffreisetzung bei gesunden älteren Personen. Diese deuten darauf hin, dass bei gesundenälteren Personen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden die GesamtplasmaClearance von Metforminerniedrigt, die Halbwertszeit verlängert und Cmax erhöht ist.

Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit zunehmendemAlter primär auf die Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe Glucophage1Fachinformation).1 Glucophage® ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA inDarmstadt, Deutschland.Eine Behandlung mit Janumet XR sollte bei Patienten im Alter von ≥80 Jahren nicht begonnen werden, es seidenn, dass die Messung der KreatininClearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht vermindert ist (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid).Verwendung bei Kindern und JugendlichenDie Sicherheit und Wirksamkeit von Janumet XR bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.GeschlechtSitagliptinphosphatGemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase IDaten und einer populationspharmakokinetischenAnalyse von Phase I und Phase IIDaten hat das Geschlecht keine klinisch signifikante Auswirkung auf diePharmakokinetik von Sitagliptin.MetforminhydrochloridDie pharmakokinetischen Parameter von Metformin von gesunden Probanden und Patienten mit DiabetesTyp 2 unterschieden sich nicht wesentlich, wenn sie entsprechend dem Geschlecht analysiert wurden.Desgleichen konnte in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes Typ 2 gezeigt werden,dass die antihyperglykämische Wirkung von Metformin bei Männern und Frauen ähnlich war.RasseSitagliptinphosphatGemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase IDaten und einer populationspharmakokinetischenAnalyse von Phase I und Phase IIDaten, unter Einschluss von Weissen, Lateinamerikanern, Schwarzen,Asiaten und Angehörigen anderer Rassen, hat die Rasse keine klinisch signifikante Auswirkung auf diePharmakokinetik von Sitagliptin.MetforminhydrochloridEs existieren keine Studien über die pharmakokinetischen Parameter von Metformin entsprechend derRasse. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2, erwies sich dieantihyperglykämische Wirkung bei Weissen (n= 249), Schwarzen (n= 51) und Lateinamerikanern (n= 24) alsvergleichbar.BodyMassIndex (BMI)



BodyMassIndex (BMI)SitagliptinphosphatGemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase IDaten und einer populationspharmakokinetischenAnalyse von Phase I und Phase IIDaten hat der BodyMassIndex keine klinisch signifikante Auswirkung aufdie Pharmakokinetik von Sitagliptin.Präklinische DatenSitagliptin und MetforminPräklinische toxikokinetische und orale Toxizitätsstudien mit Sitagliptin und Metformin alsKombinationspräparat mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden bei Hunden durchgeführt.In einer 16Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20 mg/kg/Tag Metformin allein oder inKombination mit 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde inder Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptinbedingt beurteilt, da sie in anderenStudien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der noeffect level für diebehandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/TagMetformin, was etwa einer 6fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowieeiner 2.5fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschenentspricht.Es wurden keine präklinischen Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität, Beeinträchtigung der Fertilität oderEffekte auf die Reproduktion mit dem Kombinationsprodukt Janumet XR durchgeführt. Die folgenden Datensind die Ergebnisse von separaten Studien mit Sitagliptin bzw. Metformin allein.SitagliptinIn nichtklinischen Studien mit Ratten wurden Wirkungen von Sitagliptin nur bei Expositionen beobachtet, dieweit über der Humandosis lagen, sodass sie für die normale Verwendung beim Menschen nicht in Betrachtgezogen werden müssen. In präklinischen Sicherheitsstudien erwies sich Sitagliptin weder als genotoxischnoch als mutagen.In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2,10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosisvon 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100mg/Tag entspricht, wurden keine Effekte festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das26fache der Humanexposition) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapievorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss,weisslich schaumartiges Erbrechen, Ataxia, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung.Bei den 14 und 27wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologischeine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53wöchigenToxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet,dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer derBehandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich war in der 53Wochenstudie(10 mg/kg/Tag) um den Faktor 5 höher als in der 27Wochenstudie (2 mg/kg/Tag).Weitere 3monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus und CynomolgusAffen durchgeführt. Die 3Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität,die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingtenantemortem und postmortem Befunde.In der 3monatigen oralen Toxizitätsstudie bei CynomolgusAffen wurden die vollständigenRoutineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache dersystemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem undpostmortem Befunde.Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen undweiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreichtwurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichenRatten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet.Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca.dem 58fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizitätassoziiert. Der NoobservedEffectLevel für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigtwerden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert,ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischenhepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für denMenschen ist nicht bekannt.Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Rattenbeobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tagverabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenentäglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandeltwurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetalerRippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. DerNoobservedEffectLevel für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen der



NoobservedEffectLevel für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen derHumanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenenMenschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.Es wurden keine Studien mit Sitagliptin, Metformin und Sulfonylharnstoff durchgeführt.MetforminhydrochloridPräklinische Daten aus konventionellen Studien der Sicherheitspharmakologie, Toxizitätsstudien mitwiederholter Gabe des Arzneimittels sowie Studien der Genotoxizität, des karzinogenen Potenzials und derReproduktionstoxizität zeigen, dass durch die Einnahme von Metformin keine speziellen Gefahren fürMenschen entstehen.Sonstige HinweiseDas Arzneimittel muss ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.Besondere LagerungshinweiseLagerung nicht über 30 °C. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.Darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Ablaufdatum «EXP» verwendet werden.Zulassungsnummer65052 (Swissmedic).PackungenJanumet XR 50 mg/500 mg und 50 mg/1000 mg in Flaschen zu 56 Filmtabletten und in Packungen mit 3Flaschen zu insgesamt 168 Filmtabletten (B)Janumet XR 100 mg/1000 mg in Flaschen zu 28 Filmtabletten und in Packungen mit 3 Flaschen zuinsgesamt 84 Filmtabletten (B)ZulassungsinhaberinMSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.Stand der InformationJuni 2016.WPCJMTXR102015/0431ACHE2016012622

j a n u m e t...3/15/2017 product information janumet xr

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