Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.

한미약품㈜우종수

한미약품㈜우종수

염변경제제의 개발전략-포타스틴오디정 사례

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.한미약품 개량 신약 개발 현황

허가년도 제품명 적응증 주성분 종류 특징

2004 아모디핀정 고혈압 Amlodipin Camsylate New Salt 광학안정성 개선

2005 슬리머캡슐 비만 SibutramineHemihydrate

New Salt 용해도 개선

2006 맥시부펜 시럽 해열진통 Dexibuprofen 시럽제제 신규 시럽제형

2007맥시부펜 ER정

피도글정심바스트CR정

해열진통혈액순환고지혈증

DexibuprofenClopidogrel Napadisilate

Simvastatin

서방제제New Salt서방제제

복용편의성 개선안정성 개선

복용 편의성 개선 / 부작용 개선

2008뉴바스트정

아모디핀에스정

고지혈증

고혈압

Atorvastatin Ca anhydrousS-Amlodipine camsylate

New Salt

New Salt 이성체

안정성 개선

안정성 개선

2009 아모잘탄정 고혈압 Amlodipine camsylate+ Losartan K

New SaltNew Comb.

신규 복합제

2010 포타스틴오디정 알러지 Bepotastine Ca New Salt/OD정 안정성 개선 / 복용 편의성 개선

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.항히스타틴제의 분류

Sedative Antihistamines

NonsedativeAntihistamines

치료효과 알레르기성 비염, 피부질환, 결막염 등

부작용 • BBB통과율 높음중추 진정작용

(졸음, 집중력저하)

• 항콜린 작용(동공확대, 배뇨곤란, 구갈)

• BBB통과율 낮음진정 부작용 적음

• 항콜린 작용 낮음구갈등 부작용 적음

주성분 DiphenhydramineChlorpheniramine

Triprolidine

BepotastineLevocetirizine

CetirizineFexofenadineOlopatadine

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.전체 항히스타민제 시장

금액단위 : 억 / IMS, 의원 매출 제외, 2008 3Q ~ 2009년 3Q

기타: 239억

Levocetirizine: 156억Fexofenadine: 102억

Olopatadine: 70억

전체 항히스타민제 시장: 857억원

Cetirizine: 125억

신규염 개량신약포타스틴OD정:보험약가 절감

신규염 개량신약포타스틴OD정:보험약가 절감

Bepotastine: 165억(동아 타리온 단독)

이성체특허: 2017년Besylate salt

PMS는 만료되었으나, 이성체특허(2017년 만료)에 의해

항히스타민제 처방 의약품 시장의 약 20%를 타리온이 독차지함

PMS는 만료되었으나, 이성체특허(2017년 만료)에 의해

항히스타민제 처방 의약품 시장의 약 20%를 타리온이 독차지함

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.Bepotastine 세계시장

Thomson-Pharma, Pharmaprojects , IMS (Aug. 2010)

Market Survey in Korea (Talion tab.)

원, IMS(병원, 약국, 의원)

2009.09.082006.082001.06

Tanabe → Senju생산 판권양도

(아시아지역 제외)

US FDA Approval

Senju → ISTA 북미지역 생산 판권양도

2007.09

Tanabe & ISTA 비강용제 공동개발

ISTA 북미지역 권리획득

2008.04

US FDA NDA filing

CountryOral use Ophthalmic use

2008 2009 2009 2010

USA 0 0 약 19억원 24 억원(ISTA 예상치)

Japan * 약 1200억원 약 1300억원 0 0

Korea * 약 211억원 약 247억원 0 0

Therapy Area Originator Country Status Drug Product Date

Allergic rhinitisTanabe (UBE

industries)

Japan LaunchedTalion Tab

Oct-00

Nov-03

S. Korea Launched Jul-04Japan Launched Talion OD Jul-07

US Phase 2 (nasal) Jul-10

Allergic conjunctivitis

ISTA/Tanabe US Launched BepreveTM

(ophthalmic)Sep-09

Allergic rhinitisHanmi Pharm.(bepotastine

Ca dihydrate)S. Korea Launched Potastin OD Apr-10

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.Patent Status

타리온 제품 PatentsNo. Patent Company Expiry date Priority data KR Patent US / EP/ WO 특허 상세설명

1JP 1989-242574 AJP 1993-033953 B4

JP 1821360Ube

2013.07.15 연장

1985. 04. 25 미출원

US 4929618(2009.03.16)

EP 335586(2009.03.22)

최초물질특허(Product 포함)

2

JP 3107784 B2JP 3157117 B2JP 3157118 B2

JP 2000-198784 A2

Ube/Tanabe

2016.12.26 1996.12.26KR 0515227

(2017.12.25만료)

US 6307052US 6780877(2017.12.25)

EP 949260 (2017.12.25)

WO 9829409

(S)Isomer Salt, process.Besylate, Benzoate salt.

및 합성 중간체(Product 포함)

3JP 2005-00212836(우선일 2005.07.22)

Tanabe - 2005.07.22

KR2008-0030677A

(최근까지 거절)(2010.8.9)

EP1961413WO 2007011018

ODT formulation-일반적 구강붕해정 특허(당류 및 감미제 포함)

4JP 1998-237069 A2

JP 3252741 B2Ube 2017.02.21 1997.02.21 -

중간체(piperidine)의racemization

5JP 2001-261553 A2

JP 3909998 B2 Ube/

Tanabe2020.03.22 2000.03.22 -

경구용제제(라세미방지)

6 JP 3631748 B2 Senzu 2022.07.31 2002.07.31KR

2005-0025137A심사청구

WO 2004011001광안정수성 액제(점안제)

(수용성 금속 염화물, NaCl, KCl, CaCl2를 첨가)

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.개발 전략

KR0515227• (S) 이성체의 베실산염의 물질 특허• (S) 이성체의 베실산염 및 벤조산염으로 한정.

기타 염에 대한 청구항이 없어 신규염 개발 시특허 회피가 가능

KR0515227• (S) 이성체의 베실산염의 물질 특허• (S) 이성체의 베실산염 및 벤조산염으로 한정.

기타 염에 대한 청구항이 없어 신규염 개발 시특허 회피가 가능

2009.11.27PMS 만료

2017.12.25베실산염 특허 만료

베포타스틴칼슘 구강붕해정 발매 가능

• 자사 제품 Patents : Ca염- KR 0878698 (등록)

- WO2009-075504(공개) - EP2144896 (공개)

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.Salt screening

Salt with Acid (Tanabe)

NO

N CO2H

Cl

*(chiral)

Salt with alkali Metal (Hanmi)

Chiral Synthesis Process

◈ Salt fomation◎ Hanmi Salt Study

Alkali Metal Salt Screening

- Na, K, Mg, Zn salt : 결정 (부분결정), 흡습성- Arginine, Lysine salt : 결정 (부분결정), 흡습성

Calcium, Strontium salt : 결정, 비흡습, 안정Calcium, Strontium salt : 결정, 비흡습, 안정

0

5000

10000

15000

20000

25000

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

2 theta

I (c

ps)

Besylate Anhydrate Calcium Dihydrate

Tosylate, Napsylate salt : 결정, 비흡습, 안정Tosylate, Napsylate salt : 결정, 비흡습, 안정

◎ Crystallinity

•특허 회피 전략 1

• 비흡습성의 안정한 결정성 염기염 개발(Ca)

•특허 회피 전략 1

• 비흡습성의 안정한 결정성 염기염 개발(Ca)

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.(S)Bepotastine Ca vs Besy.

Bepotastine Ca (신규염) Bepotastine Besylate (기존염)

Structure

MW/Formula

851.88/(C21H24ClN2O3)2∙Ca∙2H2O815.85(Anhydrous)

bepotastine Ca 7.79mg= bepotastine base 7.11mg

C21H25ClN2O3∙C6H6O3S547.07

bepotastine besylate 10mg = bepotastine base 7.11mg

Water(%)(K/F)

4.3(이론치 2H2O = 4.23%)

0.1(Anhydrous)

MP (℃) 120 (Dehydration)220~230 (Decomposed)

161~163

Solubility(mg/ml)

Water 4.8 30.9

pH1.2 50.8 72.5

pH6.8 69.7 37.3

NO

Cl

N

O

OH

SO3HN

O

Cl

N

O

O-

Ca2+

2

2H2O

* Calcium 염의 특징 1

• 수용해도가 besylate보다 낮아 구강내 쓴맛이 덜해 OD정 개발에 유리함.

• pH1.2, 6.8에서는 유사한 용해도를 나타내어 생체 흡수율의 차이는 없음.

* Calcium 염의 특징 1

• 수용해도가 besylate보다 낮아 구강내 쓴맛이 덜해 OD정 개발에 유리함.

• pH1.2, 6.8에서는 유사한 용해도를 나타내어 생체 흡수율의 차이는 없음.

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.(S)Bepotastine Ca vs Besy.

Δ = 1.7%

DVS diagram of Besylate

Δ = 1.0%

DVS diagram of Ca

Improved Hygroscopic propertyDynamic Vapour Sorption (DVS)

* Calcium 염의 특징 2

• 흡습성이 작아 원료 handling에 유리하며, 수분 안정성이 우수함

* Calcium 염의 특징 2

• 흡습성이 작아 원료 handling에 유리하며, 수분 안정성이 우수함

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.Pre-clinical [Bioavailability]

BA in Rats(n=10) /DS

* BA in Rats/Dogs

• 등등한 BA(Bioavailability)를 나타냄

* BA in Rats/Dogs

• 등등한 BA(Bioavailability)를 나타냄

Calcium Besylate T/R ratio

AUC(ng·hr/mL)

1679.1 ± 204.2

1612.2 ± 325.7

1.04

Cmax(ng/mL)

578.2± 83.9

541.2± 155.1

1.07

Tmax(hr)

0.8 ± 0.3 0.9 ± 0.2 0.90

BA in Dogs(n=12) /DP

Calcium Besylate T/R ratio

AUC(ng·hr/mL)

4651.6± 673.1

4510.4± 674.4

1.03

Cmax(ng/mL)

847.8± 96.1

792.8± 124.7

1.07

Tmax(hr)

0.67 ± 0.25 0.96 ± 0.54 0.70

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.Pre-clinical [Bioavailability]

Dose AUC

(ng·hr/mL)BA(%)

2.5 (iv) 2235.0 ± 898.4 -

2.5 (po) 546.8 ± 194.1 24.5 ± 8.7

10 (po) 1944.0 ± 316.3 21.7 ± 3.5

40 (po) 12676.7 ± 2165.2 35.4 ± 6.1

D o s e t o e x p o s u r e p r o p o r t i o n a l i t y

D o s e ( m g / k g )

0 1 0 2 0 3 0 4 0

Exp

osur

e (A

UC

, ng.

hr/m

L)

0

5 0 0 0

1 0 0 0 0

1 5 0 0 0

2 0 0 0 0

b e p o t a s t in e b e s y l a t eb e p o t a s t in e c a l c iu m

O r a l b i o a v a i l a b i l i t y o f b e p o t a s t i n e

D o s e ( m g / k g )

0 1 0 2 0 3 0 4 0

Bio

avai

labi

lity

(%)

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

b e p o t a s t in e b e s y l a t eb e p o t a s t in e c a l c iu m

Rats, po

* BA proportionality in Rats

• 경구 투여량과 비교적 유의성 있는 BA를 나타낸다.

* BA proportionality in Rats

• 경구 투여량과 비교적 유의성 있는 BA를 나타낸다.

BA proportionality in Rats

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.Pre-clinical [Efficacy]

Dose (mg/kg)

0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14

% o

f sur

viva

l

0

20

40

60

80

100

120 Bepotastine calciumBepotastine besilateBepotastine calciumBepotastine besilate Drug

Mortality Inhibition

( IC50 mg/kg)

Bepotastinecalcium 0.058

Bepotastinebesylate 0.055

Equivalent Inhibition against Histamine Induced Shockin Guinea Pig

* Inhibition of histamine induced shock

• Ca, Besylate는 유사한 inhibition효과를 나타낸다.

* Inhibition of histamine induced shock

• Ca, Besylate는 유사한 inhibition효과를 나타낸다.

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.OD정의 이점

OD정.이란?– Oral Disintegrating정. 구강 붕해정

약을 삼키기 힘든 환자(노인, 소아)의 복약 순응도 증가

소아: 1회½정OD정

조제/복용이간편함

조제/ 복용이번거로움

소아: 1회 ½정가루조제

일반정

예) 소아용량: 1일 2회 1회 5mg

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.포타스틴 OD정

Materials 기준 mg/T

베포타스틴칼슘이수화물 (별규) 7.79 mg

붕해 촉진

D-만니톨 (약전) 148.21 mg

칼슘실리케이트 (N.F.) 20.00 mg

크로스포비돈 (N.F.) 10.00 mg

소디움스테아릴푸마레이트 (N.F.) 4.00 mg

감미제수크랄로오스 (N.F.) 4.00 mg

박하향분말 (별규) 6.00 mg

Total 200.00 mg

<허가 처방>

복용 시, 빠른 붕해를 위해

붕해 촉진 부형제의 이상적

을 비율을 찾아내었다.

복용 시, 빠른 붕해를 위해

붕해 촉진 부형제의 이상적

을 비율을 찾아내었다.

복용 시, 맛을 좋게 하기 위

하여 감미제를 추가하였다.

복용 시, 맛을 좋게 하기 위

하여 감미제를 추가하였다.

상펀치 하펀치

기준 질량 : 200.00 mg평균 질량 : 200.96 mg

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.포타스틴 OD정

500 mL, 37℃, 75 rpm

*Ref.: Taste Masking of Ondansetron Hydrochloride by Polymer Carrier System and Formulation of Rapid-Disintegrating Tablets, AAPS PharmSciTech (2007)

900 mL, 25/50rpm 1000mL, 150 rpm 900 mL, 100rpm 900 mL, 25 rpm

싱커

*Ref.: Preparation, evaluation and optimization of rapidly disintegrating tablets, Powder Technology(2002)

일반 패들법 사용 Beaker + 마그네틱바 + 싱커 용출기 + 싱커

구강내 붕해시험법

Test 1 Test 2 Test 3

* OD정 붕해 시험

• 구강내 붕해 시간과 가장 유사한 Test 3으로 붕해

시험 측정

• 구강내에서 1분 이내 붕해되는 5~12kp의 경도로

제품 제조

* OD정 붕해 시험

• 구강내 붕해 시간과 가장 유사한 Test 3으로 붕해

시험 측정

• 구강내에서 1분 이내 붕해되는 5~12kp의 경도로

제품 제조

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.임상 1상 시험결과

Mean ±S.D.

AUC∞(ng·hr/mL)

Cmax(ng/mL)

Tmax(hr)

대조약 352.28 ±65.94

90.72 ±19.06

1.02 ±0.33

시험약(물과함께)

346.49 ±64.45

93.70 ±19.36

0.84 ±0.24

시험약(물없이)

347.08 ±68.85

94.20 ±16.93

1.08 ±0.43

포타스틴오디정 용량용법

대조약 vs 시험약(물) vs 시험약(물X)

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.임상 1상 시험결과

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.포타스틴 오디정의 우수성

1

2

3

광학안정성이 우수하며, 수분 안정성이 우수한 BepotastineCalcium염을 사용함.

이성체 특허를 회피하여 타사 제네릭 제품보다 7년 빠르게 제품을출시하여 저렴한 약가로 우수한 제품을 환자들에게 제공할 수 있음

물의 사용 여부와 상관없이 복용 가능한 OD제형으로 소아 및노인들에 대한 복용 편의성을 증대 시킬 뿐만 아니라 일반 처방의약품으로도 사용 가능함

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.포타스틴오디정 vs 대조제제

포타스틴 OD정 대조제제

제형 구강 붕해정 일반정

주성분 Bepotastine Calcium

7.79mg

Bepotastine Besylate

10mg

처방 활용 * 물 없이도 복용가능

<가루조제 필요無>

* 일반 조제용으로 사용 가능

<물과 함께 복용>

물과 함께 복용

<소아-가루조제>

보험약가 221원

<저렴한 보험 약가>

277원

Hanmi Pharmaceutical Co., LTD.

◈ 한미약품의 독자적 개발기술로 대조사의 원료 특허를 회피하며, 대조사의 원료보다 안정성이 우수하고,용해도 조절하여 구강붕해정에 유리한 신규염 원료를 개발하고, 구강붕해정을 개발하여 환자들의 복용편의성을 증대시킴

◈ 원료에서 완제품까지 자체기술에 의한 완전 국산화 고부가가치 제품으로, 국내 독점 오리지날 제품보다 우수한 제품을 저렴한 가격으로 국내 공급가능

(특허 회피 개량신약으로 타사 제네릭 제품에 비해 약 7년 빠르게 공급)◈ 국내 개발 기술 제품의 해외 진출할 경우 외화 창출 가능

◈ 저렴한 가격을 통해 환자의료비를 크게 절감하고, 약물선택권을 확장한 제품

◈ 오리지날 제품 이외에 경쟁력 있는 양질의 의약품을 제공하여 국민의 보건향상에 기여할 수 있는 제품

기술적 측면

경제적 측면

국민보건, 사회적 측면

포타스틴오디정의 개발의의