¢ À ²d 4*35 d Ý Þ · 2010-06-14 · ¤ ñ molecular and cellular biology news 1 w Á ¨ ¤ ß...

Molecular and Cellular Biology News논단

1 ●● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스

서론

인간은누구나건강하게오래살고자하는꿈을꾸며이러

한 소망을 방해하는 최대의 적 중 하나가 바로 암이라고 할

수있을것이다. 암과노화는둘다세포손상의축적에의해

발생하며 이러한 손상에 반응하는 특별한 유전자들에 의한

조절작용과 관련이 있다. 그래서 나이가 들어감에 따라 암

발생이증가되는것과관련하여암을노화관련질환으로보

는견해들도있다.

최근암과노화의연결된작용메커니즘이알려지면서그

연결고리로 조명을 받고 있는 것이 바로 yeast에 존재하는

Silent Information Regulator 2(SIR2), 포유류에서는

homologue인 SIRT1 유전자이다. 실제로“장수유전자”연

구의 비약적인 발전은 1999년 MIT의 Guarente 박사팀이

SIR2가 출아 효모(Saccharomyces cerevisiae)의 수명을

연장한다는내용을보고하면서시작되었다고볼수있다(1).

특히 SIR2의 활성화가 이미 1930년대부터 보고된 가장

확실한장수비결인칼로리섭취제한시수명이연장되는이

유로 밝혀지고(2), 꼬마선충(C. elegans)과 초파리

(Drosophila melanogaster)에서도 그 효과가 거듭 입증되

면서(3-5) 사람에게도 유사한 유전자가 존재함이 알려지자

새로운 젊음의 묘약으로 표현되며 집중적인 관심을 받아왔

다. 이러한관심은 SIRT1 활성화조절을통한수명연장으로

이어져적포도주성분인레스베라트롤이 SIRT1 활성물질로

알려지자(6) 노화방지 기능성 물질로 식품은 물론 화장품에

이르기까지 인기를 끌고 있다. SIRT1이 노화뿐만이 아니라

생체 내 주요 대사작용에 관여한다는 보고들이 알려지면서

대사질환 관련 신약개발의 중요한 후보물질로 부각되어 미

국에SIRT1 활성물질을전문으로다루는바이오벤처회사인

Sirtris Phamaceuticals가설립되기도했다.

2007년에 Sirtris사에서 레스베라트롤보다 1000배 강한

활성을지닌 small molecules을개발하여(7) 로벌제약회

사인 락소스미스클라인(GSK)에 7억 2천만달러에인수되

었고 이 약물들은 현재 제2형 당뇨병 치료제로서 임상 2상

실험 중에 있다. 그런데, 최근 레스베라트롤과 이 약물들이

실제로SIRT1을활성화시키지않는다는논쟁이점점붉어지

면서 새로운 SIRT1 활성 분석법이나 활성물질에 대한 연구

의필요성이다시제기되고있다. 암과SIRT1의 접한연관

성은p53, HIC1 같은종양억제유전자와관련된기능이보고

되면서 암화에서 중요하게 작용할 가능성이 크게 시사되었

으며최근이와관련된많은연구들이알려지고있다.

본 논단에서는 지금까지 연구된 다양한 SIRT1의 생리적

암과노화에서의SIRT1의 기능

김은주단국대학교 분자생물학과

E-mail: [email protected]

02-논단1-001.ps 2010.6.14 11:34 AM 페이지1 CTP-Mac2 2540-PDF 2540DPI 190LPI T

Molecular and Cellular Biology News

●● 2웹진 6월 2010

중요성을노화와암을중심으로정리해보고암을비롯한노

화 관련 질환에서 SIRT1의 치료제로서의 응용 가능성을 살

펴보고자한다.

The mammalian sirtuins

대부분의중요한단백질은family로존재하는데SIRT1도

역시 family 단백질이다. SIR family 단백질(Sirtuins)은

NAD+의존적deacetylases 또는ADP-ribosyltransferases

로서 식물, 박테리아, 동물 등 대부분의 생물계에서 광범위

하게 진화되어 왔다(8). SIR2는 처음 효모의 mating type

연구과정에서 발견되었으며 텔로미어와 ribosomal

DNA(rDNA) silencing에 관여하는 것으로 보고되었다(9-

10). 포유류에는 7종류의 Sirtuins(SIRT1-7)이알려지고있

으며 핵, 세포질, 미토콘드리아에 서로 다르게 존재하며 각

각의 독특한 기질과 결합하며 다양한 기능을 지닌다 (표 1.)

(11). 핵단백질인SIRT1, 6, 7은핵내에서도핵질, 이질염색

질, 인등에다르게위치한다.

또한, 최근에 SIRT1이 심근아세포(cardiomyocyte)나 신

경전구세포(neural precursor cells)에서 외부 신호에 따라

세포질과핵을이동하며기능하는것으로알려져세포특이

적위치를지니는것으로추정된다 (12-13). Sirtuins 중 가

장잘연구된것은단연SIRT1이며효모의SIR2와마찬가지

로히스톤을탈아세틸화시켜크로마틴변형및유전자침묵

에관여하고칼로리제한에의한수명연장의효과에도연관

되어있음이확인되었다(14-17). 다양한비히스톤단백질들,

특히전사인자들을기질로탈아세틸화시켜생존및세포사

멸, 염증, DNA 손상반응, 인슐린대사, 간및지질대사, 심

혈관질환, 세포분화, stem cells, microRNA, 암화등생체

내 거의 모든 작용 관여하는 것으로 보고되고 있다(18).

SIRT6는처음마우스에서ADP ribosyltransferase 활성은

있으나deacetylase 활성은없는것으로알려졌다(19).

그러나, Base excision repair (BER) 통해유전체안정성

에관여하며특히 SIRT6 결손마우스에서노화관련표현형

이보고되면서(20) 추가적인연구가진행되어사람의SIRT6

가 히스톤 H3 K9을 탈아세틸화하여 텔로미어 히스톤을 조

절하며 premature aging에관여함이밝혀졌다(21). 텔로미

표표 11.. Cellular localization and functions of the mammalian sirtuins (11)

Sirtuin localization Enzyme activity Function

SIRT1 Nucleus NAD-dependent DeacetylaseMetabolism/Aging/Cancer/Neural differentiation/

rRNA synthesis

SIRT2 Cytoplasm NAD-dependent Deacetylase Cell cycle/Adipogenesis/Neurodegeneration

SIRT3 Mitochondria NAD-dependent Deacetylase Mitochondrial deacetylation

SIRT4 Mitochondria ADP-ribosyl-transferase Mitochondrial deacetylation/Insulin metabolism

SIRT5 Mitochondria NAD-dependent Deacetylase Urea cycle

SIRT6 NucleusNAD-dependent Deacetylase ADP-ribosyl-transferase

Genome instability/ Telomeric chromatin

SIRT7 Nucleolus ?Heart phenotype/

RNA polI Transcription




어 뿐만이 아니라 NF-κB 타겟 유전자 promoter부위의 히

스톤H3-K9도탈아세틸화시켜유전자발현을조절하여노

화에 향을준다(22).

흥미롭게도 nutrient stress에 관여하는 HIF1 전사인자

를억제하여glucose homeostasis를조절하는것이알려져

대사질환에도연관되어있는것으로추정된다(23). Sirtuins

중 비교적 덜 알려진 SIRT7은 핵인단백질로 RNA

polymerase I (Pol I)의 전사를 활성화시키고 (24), SIRT7

결손마우스를이용한연구에서심근아세포(cardiomyocyte)

의세포사증가, oxidative와 genotoxic stress에대한저항

성감소, 염증성심근증이확인되어심장기능조절에관여할

것으로 보고되고 있다(25). SIRT2는 유일하게 세포질에서

존재하며α-tubulin을탈아세틸화시키고HDAC6와도결합

하며(26) mitosis 동안에 히스톤 H4-K16의 탈아세틸화를

통한 크로마틴 응축에 관여함으로 세포주기 조절을 담당할

것으로 여겨진다(27). 퇴행성 신경질환인 Parkinson’s

disease 세포모델에서는SIRT2의억제가alpha-synuclein

에 의한 독성을 극복할 수 있으며(28) Tenovin-6와 같은

p53 활성물질은 SIRT1, 2의 효소작용을억제하여종양성

장을방해하는것으로보고되어(29) SIRT2가새로운약물개

발의타겟으로부각되고있다.

또한, SIRT2 과발현은 전지방세포인 3T3L-1세포에서

FOXO1의 탈아세틸화를 촉진하여 지방세포 분화를 억제함

이밝혀져대사질환에서의효과도기대되고있다(30). 한편,

미토콘드리아에존재하는SIRT3-5는특별히흥미로운데이

는 미토콘드리아의 기능이상이 노화나 암과 접한 관계가

있기 때문이다. SIRT3는 미토콘드리아 기질에 특이적으로

위치하며 acetyl-CoA synthetase 2(AceCS2)를 탈아세틸

화하여 acetyl-coA합성을 증가시키고 전자전달계 복합체

I(electron transport chain complex I)을 탈아세틸화하여

산화적 인산화(oxidative phosphorylation)를 향상시켜 에

너지 대사를 조절한다(31-34). ADP-ribosylase인 SIRT4

는 췌장의 β세포에서 glutamate dehydrogenase (GDH)

활성을억제하여인슐린분비를저해한다(35).

가장최근에그기능이보고된SIRT5는carbamoyl phosphate

synthetase 1 (CPS1)의 탈아세틸화를통해요소회로 (urea

cycle)를 조절함이 확인되었다(36). 위에서 살펴본 sirtuins

의 다양한기능들은인간의질병연구에유익한단서들을제

공할것이다.

SIRT1 and Aging

Calorie restriction (CR)은 노화관련만성질병의위험을

감소시키고수명을연장하는대표적인장수방법으로다양한

생명체에서그효과가입증되었으며sirtuins은이를조절하

는 핵심 매개자이다(37). CR과 sirtuins의 연관성은 효모를

모델로 한 연구에서 2%에서 0.5%로 glucose 농도를 줄인

배지에서자란효모가더오래생존하며이때SIR2와NAD

를필요로한다는결과가보고되면서시작되었다(2). 그전에

이미효모의Sir2p가 ribosomal DNA(rDNA)에서히스톤의

탈아세틸화를통한rDNA silencing을유도하여고리형태의

독성 rDNA의 생성을 억제해 수명연장에 관여한다는 것이

알려져있었다(38).

계속해서 추가적으로 꼬마선충(C. elegans)에서 Sir-2.1

가 14-3-3과결합하여forkhead 전사인자DAF-16의활성

화를통해인슐린신호전달을조절하여수명을 50%나증가

시킴이 확인되었고(4), resveratrol 과 다른 sirtuin

activators에 의해 활성화된 초파리의 SIR2 orthologue가

CR과 유사한 효과를 나타냄이 밝혀져(39) CR에 의해 유도

되는 수명연장의 매커니즘에 SIR2가 관련됨이 더욱 확실해

졌다. 하지만 포유류에서의 CR을 통한 SIRT1의 작용은 매

우 다양한 조직들과 대사 작용이 연결되어 있어 좀 더 복잡

한 메커니즘을 가지는 것으로 생각된다. CR과 생물학적 신

호들에 의해 SIRT1이 매개하는 중요한 생리적 대사들은 그

림 1.(18)에서 잘 보여진다. CR 처리시 rat모델에서 뇌, 지

방, 신장, 간, 근육등의조직에서SIRT1의발현이증가하며,

DNA repair 인자인 Ku70의 탈아세틸화를 통해 Bax 매개

apoptosis를억제함이밝혀져포유류에서의세포생존에

향을줄수있음이증명되기시작했다(40).



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또한, 포유류에서의계속적인CR연구로SIRT1 발현증가

와 함께 eNOS 생성과 미토콘드리아 생합성이 향상됨이 알

려졌고(41-42) 췌장의β세포에서인슐린생성을감소시키고

white adipose tissue (WAT)에서지방의저장을줄이며간

과 근육에서 인슐린 감수성을 증가시키는 효과가 확인되었

다(43). 이와 유사하게 SIRT1도 췌장의 β세포에서 UCP2의

억제를통해인슐린분비를촉진하고(44-45) 간에서 PGC-

1α의 탈아세틸화를 유도하여 glucose 향상성을 조절하며

(46) white adipose tissue (WAT)에서는 PPARγ를억제하

여지방분화를저해하는것으로확인되었다(47).

최근에는CR과관련된보다직접적인SIRT1 기능을제시

하는마우스모델결과들이보고되고있다. SIRT1 결손마우

스는 발달과 성장 지연이 관찰되며(48-49) 정상에 비하여

육체적활성이현저히감소함을확인하여CR 표현형을나타

내는데 SIRT1이 필요함이 증명되었다(50). 반면에 SIRT1

과발현 마우스의 경우 CR효과와 유사한 표현형을 보이며

(51) 고열량식이로유도한비만에의한glucose intolerance

가감소하고(52) 지방간과인슐린저항성을억제한다(53). 이

러한결과들은포유류에서CR과SIRT1이에너지대사와

접한연관성이있음을강하게뒷받침하며, 특히 SIRT1이대

사관련마스터조절유전자로작용할중요성을보여준다. 실

제로SIRT1은조효소로NAD+를필요로하는데이는SIRT1

이생체내NAD+ 수준에따라세포의대사변화를감지하여

기능을수행하는것으로생각되고있다.

일반적으로노화가진행될수록각종스트레스에대한저

항력이떨어지는데 SIRT1이 anemia에의해유도되는심근

아세포(cardiomyocyte)의 apoptosis를 감소시키고(54-55)

Alzheimer’s disease나 axonal degeneration에서신경보

호효과를나타내는것이밝혀져(56-57) 노화관련퇴행성질

환들의연구에서중요한역할을할것으로기대된다. SIRT1

은 세포 운명(cell-fate) 결정에도 향을 주는 것으로 보고

되는데 redox 의존적으로 신경전구세포 (neural

progenitors)의 분화를 제어한다(58). 최근에는 배아줄기세

포에서ROS 반응에의한p53의핵내이동을방해하여미토

콘드리아의존적 apoposis를 유도하고Nanog 발현을조절

함이 보고되어(59) stem cell 노화와도 연관성이 있을 것으

로시사된다.

SIRT1 and Cancer

SIRT1은 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) class III에 속

하지만 효모의 SIR2에 비해 히스톤 관련된 보고는 그리 많

지 않은데 최근 암세포에서 epigenetic하게 유전자 발현을

조절함이알려지고있다. SIRT1이과도한DNA 메틸화에의

해 정상에 비해 silencing이 유도된 종양억제유전자의

promoter에 recruit됨이 많은 암세포에서 관찰되었고(60),

SIRT1을억제할경우히스톤H3-K16, K9의아세틸화가증

가되고이에따라억제된유전자발현이풀리는것이유방암

세포와결장암세포에서확인되었다(61).

또한 SIRT1은히스톤H1 K26의탈아세틸화를통해이질

염색질(heterochromatin) 형성을조절하며반면에전사활

성마크인H3K79me2의상실을촉진한다. 이처럼히스톤의

메틸화에도 관여할 수 있는 직접적인 증거는 SIRT1이 메틸

화효소인SUV39H1의탈아세틸화를통해효소활성을증진

시켜 H3-K9me3 수준을 증가시킨다는 보고이다(62). 이러

한 결과들은 SIRT1이 암의 epigenetic hallmark로서 중요그그림림 11.. SIRT1 regulation of age-related metabolism (18)




한 역할을 할 수 있음을 시사한다. SIRT1은 히스톤 뿐만이

아니라 전사인자를 포함하는 다양한 비히스톤 단백질을 탈

아세틸화하여 세포의 생존과 사멸을 조절하는데 이는 암의

진행과 접한관계가있다고볼수있다.

대표적인 종양억제자인 p53을 탈아세틸화하여 세포손상

에 의한 p53 매개 apoptosis를 억제하며(63-64), PML

body와관련하여 p53 의존성세포노화를억제한다(65). 다

른종양억제자인HIC1은SIRT1 promoter에직접결합하여

p53에 의한 전사활성을 감소시킨다 (66). 이 외에도 Ku70,

FOXO family, NF-kB 등 다양한기질을조절하여스트레

스반응, apoptosis, 염증에도관여한다(67-69). 흥미롭게도

몇몇암세포에서SIRT1의발현은매우증가되어있다.

또한 전립선암에서 안드로겐 수용체를 탈아세틸화하여

DHT에의해유도되는 AR 신호전달을방해하며(70) SIRT1

을 억제하면 상피세포암의 성장억제와 apoptosis가 유도됨

이확인되어(71) SIRT1이종양유전자로작용할가능성을보

여준다. 그러나 β-catenin 관련 결장암 마우스모델에서

SIRT1의과발현은종양형성, 증식, 사망률을현저히감소시

킴이보고되어종양억제유전자로서의기능도시사되고있다

(72). 비록 SIRT1이 종양유전자인지 종양억제유전자인지는

현재까지정확하지않으나암화과정에서다양한경로를조

절할것으로여겨져암화제어에중요한기능을가지는것은

분명해보인다(그림2)(73).

The therapeutic potential of SIRT1

수명연장의 효과와 더불어 다양한 대사질환의 핵심 조절

자로작용하며각종스트레스에대한저항력을높이는역할

들로노화관련질환및대사질환치료를위한약물개발에서

SIRT1̀은 새로운 타겟으로 부각되고 있다. 서론에서 언급했

듯이 SIRT1 활성물질인 레스베라트롤이나 새로 개발된

small molecule 들은비록그효과에있어서아직까지논쟁

중에있지만여전히치료제로의잠재력을가지며현재진행

중인임상시험의결과를기다리고있다.

또한 SIRT1의 sumoylation이 효소활성을 증가시키며

(74), AROS라는 인자가 SIRT1과 결합하여 p53 활성을 억

제함이 보고되어(75) SIRT1단백질의 modification이나

AROS 를 매개한 SIRT1활성 조절도 가능할 것으로 생각되

어 추가적인 SIRT1활성물질 탐색이 중요하게 여겨진다. 반

면에sirtinol, splitomycin, nicotinamide (NAM)등의

SIRT1 억제물질은 주로 실험실에서 SIRT1 기능 연구에 쓰

인다(76). Tenovin 같은 SIRT1, 2 억제제는 간접적으로

p53을 활성화시키므로 암의 화학요법으로 개발될 수 있을

것으로제시된다(77).

최근에SIRT1의HDAC부위와결합하여촉매부위에서기

그그림림 22.. SIRT1 pathways on cancer (73) 그그림림 33.. Regulation of SIRT1 activity (80)



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질의 결합을 방해함이 보고된 세포 내 억제인자인 DBC1도

암치료제로서응용될수있을것이다(78-79).

이상의결과들은SIRT1 활성제어를통한노화와암의치

료제개발의충분한잠재력을반 한다(그림3)(80).

6. 결 론

알려진지불과 10여년밖에되지않았지만짧은기간동

안 가장 많이 연구되어온 SIRT1은 우리가 계속해서 주목해

야하는주제임에틀림없을것이다.

정말로 SIRT1과 같은몇가지유전자들의조절만으로수

명연장의꿈을이룰수있을지, 단순히오래사는것이아니

라질병없이well-being 할수있을지에대한의문점은있

지만계속되는도전들을통해분명멀지않은미래에해답을

얻을수있을것이다.

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School of Medicine, Tumor Biology, Post-doc.2008 세종대학교생명공학과,

Cancer epigenetic/Differentiation, 연구교수2010. 2 단국대학교분자생물학과분자암/노화, 전임강사2010. 3-현재 단국대학교분자생물학과분자암/노화, 조교수

김은주

저 자 약 력


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