Патология плаценты при covid-19 · 2020. 8. 3. · на сроке < 34...

Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтения

Патология плаценты при COVID-19

Доктор Elisheva D. Shanes[1], Доктор Leena B. Mithal, магистр естественных наук[2], Sebastian Otero,

бакалавр гуманитарных наук[2], Hooman A. Azad, бакалавр наук[3], доктор Emily S. Miller, магистр

общественного здравоохранения[4], доктор Jeffery A. Goldstein, доктор философии[1]*

*: Ответственный автор

1. Отделение патологии, Школа медицины Файнберга, Северо-Западный Университет, Чикаго, Иллинойс, США

2. Кафедра педиатрии, отделение инфекционных болезней, Детская больница Энн и Роберта Х. Лурье в Чикаго и Школа медицины Файнберга, Северо-Западный Университет, Чикаго, Иллинойс, США

3. Школа медицины Файнберга, Северо-Западный Университет, Чикаго, Иллинойс, США 4. Кафедра акушерства и гинекологии, отделение перинатологии, Школа медицины Файнберга,

Северо-Западный Университет, Чикаго, Иллинойс, США Раскрытие информации: авторы не получали финансирования конкретно для этого исследования.

Наблюдение пациентов проводилось с использованием приложения REDCap при поддержке гранта

NIH UL1TR001422.

Конфликт интересов: авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Аннотация

Цель исследования: описать гистопатологические находки в плацентах беременных женщин,

инфицированных COVID-19.

Методы: были отобраны беременные женщины с COVID-19, родившие в период с 18 марта 2020 года

по 5 мая 2020 года.

Их плаценты были исследованы и сравнены с показателями в группах исторического контроля и у

женщин, чья плацента исследовалась на наличие меланомы в анамнезе.

Результаты: обследованы плаценты 16 пациенток с SARS-CoV-2 (15 родов в 3-м триместре с

рождением живого ребенка, одни роды во 2-м триместре после внутриутробной смерти плода).

В плацентах в третьем триместре значительно чаще по сравнению с контрольными группами

обнаруживался по крайней мере один признак материнской сосудистой мальперфузии (МСМ),

включая сосудистые аномалии, а также замедленное созревание ворсинок, хорангиоз и тромбоз

межворсинчатого пространства.

Количество случаев острого и хронического воспаления не увеличилось.

При осмотре плаценты пациентки с внутриутробной смертью плода были обнаружены отек ворсинок

и ретроплацентарная гематома.


Выводы: по сравнению с контрольными группами в плацентах зараженных COVID-19 пациенток чаще

наблюдаются признаки материнской сосудистой мальперфузии (МСМ) – повреждения плаценты,

вызванного нарушением оксигенации в межклеточном пространстве, что может привести к

неблагоприятным перинатальным исходам.

Только у одной пациентки с COVID-19 была гипертензия, хотя обычно МСМ связывают с

гипертонической болезнью и преэклампсией.

Указанные изменения могут свидетельствовать о системном воспалении или гиперкоагуляционном

синдроме, влияющих на физиологию плаценты.

Основные положения исследования

1. Материнская сосудистая мальперфузия чаще обнаруживается в плацентах женщин,

инфицированных SARS-CoV-2, по сравнению с контрольной группой.

2. Материнская сосудистая мальперфузия связана с неблагоприятными перинатальными

исходами, такими как преэклампсия, задержка роста плода, преждевременными родами и

мертворождением.

3. 3. В плацентах женщин, инфицированных SARS-CoV-2, обнаруживаются гистопатологические

аномалии, потому представляется необходимым усилить антенатальное наблюдение за

женщинами с COVID-19.


Введение Влияние коронавируса, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром‑ 2 (SARS-CoV-2) и

вызываемого им заболевания COVID-19 на беременных женщин и младенцев представляет особый

интерес для акушеров, педиатров и пациентов.

Коронавирусы представляют собой одноцепочечные инкапсулированные РНК-вирусы.

Большинство коронавирусов, циркулирующих в природе, вызывают легкую инфекцию верхних

дыхательных путей и редко – заболевания в тяжелой форме у лиц с ослабленным иммунитетом.

Коронавирусы нового типа ранее вызывали тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС/SARS,

вызванный коронавирусом SARS-CoV) в 2002¬2004 годах и ближневосточный респираторный

синдром (БВРС/MERS, вызванный коронавирусом MERS-CoV) с 2012 года по настоящее время.

По оценкам эпидемия ТОРС (официально завершившаяся в 2003 году, хотя единичные случаи

заболевания были зарегистрированы в 2004 году) затронула около 100 беременных женщин во всем

мире.1 После нескольких случаев было установлено, что инфицирование ТОРС во время беременности

приводит к тяжелой материнской инфекции, повышенному риску смерти матери и

самопроизвольному аборту.2-8 БВРС, преимущественно зоонозная инфекция, передающаяся от

человека к человеку только при очень тесном контакте, была подтверждена у 1845 человек начиная с

2012 года.

Серия случаев заболевания БВРС у 5 женщин во время беременности, а также последующие

сообщения о случаях заболевания свидетельствуют о том, что БВРС также приводит к негативным

материнским и перинатальным исходам.2,3,9

В ходе текущего исследования серии случаев были описаны клинические особенности и исходы у

беременных женщин с COVID-19 в Ухане (Китай), первоначальном эпицентре инфекции.2,6,7

Собранные фактические данные в настоящее время не свидетельствуют о том, что беременные

женщины подвержены более тяжелым заболеваниям, вызванным SARS-CoV-2, в отличие от ТОРС и

БВРС.

Однако сообщалось о неблагоприятных перинатальных исходах, включая повышенный риск

выкидыша, преэклампсии, преждевременных родов и мертворождения.4


Гистопатологическое исследование плацентарной ткани может дать важную информацию о

состоянии здоровья как матери, так и плода.

Различные вирусные инфекции, переносимые во время беременности, могут вызывать

специфические плацентарные изменения, включая, лимфоплазмоцитарный виллит с сопутствующим

увеличением ворсинок и отложением гемосидерина внутри ворсинок при материнской

цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ)10, а также редкие сообщения об интервиллозите при

инфицировании вирусом Зика11, 12 и вирусом Денге13.

О плацентарных находках, связанных с распространенными коронавирусами, ничего не известно,

однако в работе Ng et al. сообщалось о патологии плаценты у семи женщин в Гонконге,

инфицированных SARS.14 У трех родивших женщин с тяжелым течением заболевания в плаценте

обнаруживался повышенный уровень отложений фибрина вокруг ворсинок или на хорионе. У двух

женщин, заболевших в третьем триместре и выздоровевших к моменту родов, были обнаружены

большие зоны аваскулярных ворсинок, причем у одной из пациенток в ворсинках дополнительно

определялся обширный инфаркт. У обеих женщин был диагностирован повышенный уровень

ядросодержащих эритроцитов (эритронормобласты. – прим. ред) в кровообращении плода.

Ни в одной из семи обследованных плацент не было замечено острых или хронических

воспалительных процессов.

Хотя гистопатологических исследований плацентарных находок при БВРС не проводилось,

существует один отчет15, описывающий отслойку плаценты у инфицированной пациентки.

Нынешняя пандемия COVID-19 все еще находится на ранних стадиях. Только недавно стали доступны

результаты исследований случаев инфицирования беременных женщин и их последствий.

В китайских источниках было найдено одно сообщение о плацентарных находках у трех женщин с

COVID-19.16 Авторы описывают повышенный уровень отложений фибрина вокруг ворсинок во всех

трех плацентах, множественные инфаркты в ворсинках одной плаценты и хорангиому в другой.

Описан один случай, когда в плаценте женщины с COVID, у которой произошел выкидыш во втором

триместре, обнаружились плацентарные находки (острое воспаление и повышенный уровень

фибрина вокруг ворсинок)17. Однако, насколько нам известно, в англоязычной литературе нет

опубликованных исследований патологий в плацентах беременных женщин с диагнозом COVID-19.


В настоящем отчете мы приводим результаты исследования плацент у 16 женщин, инфицированных

SARS-CoV-2 во время беременности, и сравниваем результаты с группами исторического контроля.

Материалы и методы Пациенты С помощью электронной медицинской карты были определены беременные женщины с COVID-19,

родившие в период с 18 марта 2020 года по 5 мая 2020 года. Затем пациентки были обследованы с

помощью REDCap.18 С 18 марта 2020 года по 7 апреля 2020 года тестирование проходили только

женщины с умеренными и тяжелыми симптомами COVID-19.

После 7 апреля 2020 года все женщины, у которых были схватки и роды, прошли общее тестирование.

Мазки из носоглотки были взяты у пациенток и помещены в вирусную транспортную среду М4.

До 7 апреля 2020 года тестирование проводилось с использованием лабораторно разработанной

версии метода полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией SARS-CoV-2 (ОТ-ПЦР) Центра

контроля и профилактики заболеваний.19 Общая РНК была извлечена с помощью набора Qiagen

MinElute Virus Spin Kit.

Обратная транскрипция проводилась с помощью реагентов TaqPath 1 StepRT-qPCR MM CG (A15299) с

использованием набора 2019-nCOV Kit (IDT 10006606). ПЦР была выполнена в системе Quant Studio 6

Flex. Заявленный предел обнаружения вируса составляет 1000 копий/мл.

После 7 апреля 2020 года было проведено тестирование пациенток с использованием анализа

GeneXpert Dx Xpress SARS-CoV-2 RT-PCR компании Cepheid (г. Саннивейл, Калифорния, США).

Аналитическая чувствительность и клиническая специфичность теста сообщаются производителем

как 100% (87/87 образцов) и 100% (30/30 образцов) соответственно; предел обнаружения вируса -

250 копий/мл или 0,0100 бляшкообразующих единиц на мл.20 Положительный тест на SARS-CoV-2

считался независимым критерием возникновения патологических изменений в плаценте.


Пациенты группы контроля В период с 1 января 2011 года по 30 июня 2018 года каждая из пациенток группы исторического

контроля родила одного ребенка в третьем триместре с обследованием плаценты на предмет

патологий. Осмотр проводился по решению акушера, принимавшего роды.

Среди предлагаемых критериев обследования были следующие: аномалии развития плаценты и/или

пуповины при осмотре в родильной палате; мертворождение; задержка внутриутробного развития;

преждевременные роды на сроке ≤ 34 недель гестации; преждевременный разрыв плодных оболочек

на сроке < 34 недель гестации; тяжелая преэклампсия; подозрение на наличие вирусной инфекции;

подозрение на хориоамнионит; подозрение на отслойку плаценты; наличие в анамнезе

текущей/предыдущей гестационной трофобластической болезни; патологии у новорожденного,

включая госпитализацию в отделение интенсивной терапии, значение рН пуповины <7,0, оценку по

шкале Апгар ≤ 5 в течение 5 минут, ИВЛ, гематокрит < 25%, водянку плода, врожденные патологии,

монохориальная двойная беременность, любые множественные гестации более высокого значения

(например, тройня); рак в истории болезни матери (включая меланому); задержка отделения

плаценты.

Гистопатологические заключения были получены из информационной системы Лаборатории.

В качестве главной контрольной группы были предложены пациенты с меланомой в анамнезе,

поскольку этот показатель не зависит от других осложнений беременности.19 Из групп

исторического контроля была создана отдельная группа пациентов с меланомой в анамнезе.

Пациенты отбирались по наличию слова “меланома” в истории болезни в их гистопатологическом

заключении.

Обследование плаценты на наличие метастазов проводилось всем пациентам с меланомой в анамнезе.

Ни у одной пациентки в исследуемый период не было метастазов, поэтому их можно считать

случайной выборкой из числа рожениц.

Настоящее исследование было одобрено нашим институциональным обзорным Советом,

STU00207907 (группы исторического контроля и контрольные группы больных меланомой),

STU00212232 (случаи COVID-19).


Обследование Плаценты подвергались обычному клиническому обследованию, включавшему хранение до фиксации

при температуре 4°С, фиксацию в 10%-м буферном растворе формалина, фотографирование

поверхности плаценты с обеих сторон, измерение массы обрезанной части, изготовление срезов

плаценты и исследование их поверхности.

Представленные срезы включали в себя два мембранных рулона, по меньшей мере 2-х пуповин;

биопсии 3-х образцов обращенной к матери поверхности плаценты; 2 полнослойных среза и

репрезентативную выборку различных имеющихся повреждений. Были проведены обычная

обработка срезов, заливка гистологического материала, изготовление срезов толщиной 5 мкм и их

окраска гематоксилином и эозином. Гистопатологическое исследование проводилось

профессиональными перинатальными патологами, которые были осведомлены о том, что пациентки

больны COVID-19. Для подтверждения диагнозов случаи были рассмотрены двумя патологами.

Python / NLTK / Обработчик регулярных выражений Информационная система лаборатории нашей больницы (Cerner Build List Id: 2014.08.1.36) была

проверена на наличие всех записей о состоянии плацент пациенток на 2 и 3-м триместрах

беременности в период с июля 2011 года по июнь 2018 года.

В рамках запроса о патологиях не учитывались возраст матери, срок беременности и способ

родоразрешения, указанные в историях болезни.

Окончательные диагнозы перечисляются в виде ряда относительно самостоятельных тезисов, в

которых были найдены ключевые фразы для выявления случаев заболевания.

Для этого отдельные тезисы маркировались и выводились с помощью функции Porter stemmer пакета

Natural Language Toolkit (nltk) (версия 3.3) на Python (версия 3.6.5).

Были проверены основы слов, характерных для конкретных диагнозов, например, “fibrinoid necros"

для фибриноидного некроза (Fibrinoid Necrosis). Случай считался выявленным, если присутствовали

все основы слов. Порядок слов в расчет не брался. Для проверки точности такого выявления случаев

был проведен обзор 20-60 тезисов без использования компьютерного оборудования.

Было проверено более 65 диагнозов. Общие показатели чувствительности, специфичности и точности

теста составили 0,97, 0,97 и 0,98 соответственно.


Анализ Были сравнены плаценты женщин с COVID-19 и пациенток групп исторического контроля, а также

плаценты женщин с COVID-19 и женщин, чьи плаценты были проверены на наличие меланомы в

анамнезе.

Плацента от выкидыша во втором триместре беременности была исключена из статистического

анализа.

Каждая величина — это среднее значение ± стандартное отклонение.

Качественные данные представляются в виде фактических значений или процентов.

При сравнении качественных данных с данными пациентов с меланомой в анамнезе используется

точный тест Фишера.

При сравнении качественных данных с данными большей контрольной группы используется

критерий Хи-квадрат с поправкой Йейтса.

P-значения не корректируются для многократных сравнений.

Результаты Было обследовано шестнадцать плацент пациенток с SARS-CoV-2 (табл.1).

У четырех пациенток COVID-19 была обнаружена за достаточно долгий срок до родов (инфекция

диагностирована за 25–34 дней до родов), у одной пациентки –за 8 дней до родов, у остальных 11

рожениц – при непосредственной подготовке к родам.

Четырнадцать пациенток родили в срок (37–40 недель), одна родила на сроке 34 недели. Еще у одной

пациентки на 16 неделе беременности произошла внутриутробная смерть плода (ВСП).

Пять плацент имели недостаточный для гестационного срока вес, в особенности одна из них (298 г

против ожидаемых 409–589 г). Одна плацента была немного крупновата для гестационного срока

(612 г против ожидаемых 426-611 г). Показания к осмотру на наличие патологий включали только

положительный анализ на SARS-CoV-2 в 13 из 16 случаев. В одном из этих случаев в анамнезе также

значились холестаз беременности и гестационный сахарный диабет, в другом – гипертензия,

вызванная беременностью, и еще в одном – вышеупомянутая ВСП.

У новорожденных из носоглотки и горла были взяты мазки. Тест на SARS-CoV-2 был отрицательным.


ВСП на 16 неделе беременности произошла у женщины с положительным тестом на SARS-CoV-2, но с

бессимптомным течением болезни. Тест был проведен при подготовке к родам и родовспоможению.

В этом случае среди патологий плаценты были обнаружены ретроплацентарная гематома и отек

ворсинок. Созревание ворсинок соответствовало гестационному сроку. Острых или хронических

воспалительных процессов отмечено не было. Этот случай не включен в группу для статистического

анализа, так как все остальные пациентки из группы контроля родили в третьем триместре.

Пятнадцать случаев были сопоставлены с двумя контрольными группами, описанными ранее. В 12 из

15 случаев отмечались признаки материнской сосудистой мальперфузии (МСМ), что значительно

выше, чем при меланоме (59 из 215, Р = 0,001, табл.2, рис.), а также чем показатели по всем

контрольным группам (7754 из 17479, Р = 0,046). Признаки МСМ включали центральный (1 из 15) и

периферический (3 из 15) инфаркты в ворсинках, агглютинацию в ворсинках (3 из 15), атеросклероз и

фибриноидный некроз материнских сосудов (3 из 15), пристеночную гипертрофию мембранных

артериол (5 из 15) и ускоренное созревание ворсинок (2 из 15).

Периферические инфаркты, атеросклероз и фибриноидный некроз, а также пристеночная

гипертрофия более распространены при наличии COVID-19 по сравнению с данными о плацентах

женщин с меланомой в анамнезе (Р = 0,01, Р = 0,002, Р = 0,01 соответственно), в то время как

атеросклероз и фибриноидный некроз и пристеночная гипертрофия более распространены при

COVID-19 по сравнению с данными по всем группам исторического контроля (Р = 0,001 и Р = 0,001,

соответственно).

Признаки фетальной сосудистой мальперфузии (ФСМ) наблюдались в 12 из 15 случаев, что в целом не

намного отличается от данных групп контроля больных меланомой (121 из 215, Р = 0,10) и данных по

всем группам исторического контроля (9596 из 17479, Р = 0,09).

В частности, в плацентах 4 из 15 женщин с COVID-19 были обнаружены сгруппированные

аваскулярные ворсинки, в 1 из 15 случаев – пристеночное отложение фибрина в сосудах плода, в 4 из

15 случаев – замедленное созревание ворсинок и в 3 из 15 случаев – гиперскрученная пуповина. В 4 из

15 плацент наблюдался более высокий хорангиоз по сравнению с показателями группы

исторического контроля (889 из 17479, Р = 0,001), а также групп контроля больных меланомой (11 из

215, Р = 0,011).


У одной больной COVID-19 выявлено острое воспалительное заболевание (ОВЗ), в том числе

гистологический хориоамнионит и артериит пупочных сосудов, каждый из которых соответствует 2-й

стадии воспалительного процесса в организме матери и плода.

Частота развития ОВЗ у больных COVID-19 значительно ниже, чем у больных с меланомой (114 из 215,

Р = 0,001) и больных из групп исторического контроля (9879 из 17479, Р = 0,0003).

У двух больных COVID-19 отмечались хронические воспалительные заболевания (ХВЗ), в обоих

случаях сопровождающиеся легким хроническим лимфоцитарным виллитом и хроническим

децидуитом с плазматическими клетками.

Эти показатели незначительно отличаются от данных групп контроля больных меланомой (62 из 215,

Р = 0,246) и данных по всем группам исторического контроля (6739 из 17479, Р =0,082).

В ходе исследования плацент пациенток с COVID-19 было также обнаружено 3 случая базальной

мембраны миометрия с адгезивными волокнами, 2 случая микроскопического приращения плаценты,

3 случая повышенного уровня отложений фибрина вокруг ворсинок и 1 случай повышенного

количества циркулирующих ядерных эритроцитов. В 5 случаях наблюдался отек ворсинок. Данный

показатель значительно превышает показатели групп контроля больных меланомой (12 из 215, Р =

0,049) и групп исторического контроля (1532 из 17479, Р = 0,046). В 6 из 15 случаев в плацентах

больных COVID-19 был выявлен тромбоз межворсинчатого пространства, что значительно превышает

показатели групп контроля больных меланомой (18 из 215, Р = 0,002) и групп исторического контроля

(1601 из 17479, Р = 0,0002).

Обсуждение Насколько нам известно, это первое в англоязычной литературе исследование патологических

изменений в плаценте при инфицировании пациенток SARS-CoV-2 и COVID-19. Несмотря на

относительно небольшое число случаев заболевания, уже можно выявить некоторые тенденции.

Среди признаков МСМ, ранее известной как недостаточная материнская сосудистая перфузия,

выделяли маловодие, ограничение роста плода, преждевременные роды и мертворождение.20-23

Гипертензивные расстройства во время беременности, включая гестационную гипертензию и

преэклампсию, являются основными факторами риска МСМ.24,25


Что удивительно, только один из пациентов в нашем исследовании был гипертоником. Это наводит

на мысль о связи между инфекцией SARS-CoV-2 и МСМ, хотя проанализировать причинно-

следственную связь трудно.

Считается, что для выявления гистологических изменений МСМ пациента следует наблюдать

достаточно долго, хотя точное время неизвестно. Эти особенности можно пронаблюдать у женщин, у

которых преэклампсия развивается только во время или после родов. Невозможно определить,

вызваны ли гистологические изменения МСМ системными сосудистыми изменениями при

заболевании беременной женщины COVID-19.

Поскольку SARS-CoV-2 является вирусом, можно ожидать, что он вызовет воспаление.

ХВЗ и, в частности, хронический виллит могут быть вызваны непосредственно определенными

вирусными инфекциями, такими как цитомегаловирус.10 Хронический виллит обычно проявляется

сезонно. Скорее всего, он связан с циркулирующими вирусами, вызывающими либо контактную

инфекцию, либо потерю иммунологической толерантности.26 В этом контексте уместно отметить,

что число случаев ОВЗ или ХВЗ у пациентов с COVID-19 не превысило число заболеваний, выявленных

у контрольных групп. Действительно, обе категории заболеваний были менее распространены у

пациентов с COVID-19, причем ОВЗ - значительно меньше.

В рамках нашего исследования ни один из пациентов с COVID-19 не был серьезно болен и ни у кого не

наблюдался “цитокиновый шторм". Вполне возможно, что в этих случаях системное воспаление может

быть вызвано ХВЗ. У пациентов с COVID-19 наблюдалось значительное увеличение частоты тромбоза

межворсинчатого пространства.

В межворсинковом пространстве обычно течет материнская кровь, однако 85% тромбов

предположительно имеют эмбриональное происхождение.27 Тромбы межворсинчатого пространства

обычно считаются случайными находками, однако они были связаны с гипертензивными

расстройствами при беременности или сопутствующими инфарктами.28-30 В контексте данного

исследования мы предполагаем, что количество тромботических и тромбоэмболических нарушений

при COVID-19 увеличивается, потому тромбоз межворсинчатого пространства может представлять

собой плацентарное образование или отложение тромбов в ответ на вирус.31–33


Примечательна и повышенная заболеваемость хорангиозом. Хорангиоз связан со снижением уровня

сатурации крови беременной женщины.34,35 Чаще он встречается у женщин, живущих на больших

высотах,36 а также, по неизвестным причинам, у женщин с сахарным диабетом.37 Два случая

хорангиоза в настоящем исследовании выявлены у женщин с бессимптомным течением COVID-19, еще

один - у женщины, болевшей COVID-19 неделю с проявлением симптомов, а четвертый случай - у

женщины, которая выздоровела от COVID-19 с проявлением симптомов, диагностированного

первоначально за 34 дня до родов. У последней женщины также был гестационный сахарный диабет,

что затруднило интерпретацию полученных результатов.

Интересна связь между респираторным вирусом и изменением, иногда наблюдаемым при гипоксии в

период беременности. Однако небольшой размер выборки и искажающие факторы не позволяют

сделать какие-либо выводы в настоящее время. Представляет интерес и сравнение трех плацент с

описанными изменениями в китайскоязычном источнике.16 В предыдущем исследовании

вариабельное увеличение уровня отложений фибрина вокруг ворсинок наблюдалось у трех

пациентов, тогда как в нашем случае - только у одного. Также мы можем отметить наличие инфаркта

в ворсинках нескольких плацент, что усиливает значимость поражений МСМ.

Наконец, в предыдущем исследовании сообщалось об одном случае хорангиомы. Он может быть и

случайным, однако связан с изменениями как при ФСМ, так и при МСМ38, 39 и может иметь

отношение к хорангиозу, случаи которого мы часто наблюдали в рамках данного исследования.

В исследуемой нами контрольной группе у одной из пациенток произошла ВСП на 16-й неделе

беременности. Этот случай был исключен из последующего статистического анализа.

Среди патологий плаценты были отмечены отек ворсинок и ретроплацентарная гематома.

Ретроплацентарные гематомы являются признаком МСМ, однако в данном случае они могут являться

следствием вмешательства.21 Для сравнения, у пациентки с COVID-19 был зарегистрирован выкидыш

во втором триместре беременности.17 В плаценте в этом случае наблюдался острый субхорионит,

немного повысился уровень фибрина в межворсинчатом пространстве.

Тест на выявление SARS-CoV-2 был отрицательный у плода, но положительный в плаценте.

Бактериальная культура и ПЦР показали отрицательный результат. Это позволило авторам

предположить, что острая воспалительная реакция связана с SARS-CoV-2. При изучении случая ВСП и в


ходе проведения нашего исследования нами не было отмечено увеличения частоты развития острого

воспалительного заболевания.

Незначительное воспаление часто встречается при родоразрешении, и анализ на наличие бактерий

часто бывает отрицательным.40,41 Для определения взаимосвязи между SARS-CoV-2, острым

воспалением и ВСП необходимо провести более масштабное исследование. Ни одна из плацент в

нашем исследовании не была протестирована непосредственно на наличие вирусной РНК SARS-CoV-2.

Согласно больничному протоколу, все дети, рожденные от матерей с SARS-CoV-2, были

протестированы с помощью мазка из носоглотки и горла спустя более суток после рождения один-два

раза на наличие инфекции, и ни один из тестов не был положительным. Это подтверждает

существующие данные о том, что вертикальная передача вируса встречается редко. Предполагается,

что изменения плаценты, если они и вызваны COVID-19, связаны с инфекцией и воспалением в

организме матери, а не с инфекцией плода.

Мы верим, что статистически значимые связи патологий и инфицирования, выявленные в

исследованиях контрольных групп, таких как это, являются подходящим первым шагом для

определения того, какие аномалии плаценты вызываются вирусом SARS-CoV-2.

Объем аномалий плаценты огромен, и многие из них часто наблюдаются в различных показаниях к

обследованию плаценты, что подчеркивает необходимость соответствующего контроля.38,42

В рамках данного исследования существуют определенные ограничения. Так, наша оценка низкой

частотности той или иной патологии или различных исходов ограничена относительно небольшим

числом обследованных пациентов.

Мы сгруппировали пациентов с симптомами, без симптомов и выздоровевших пациентов. В более

масштабном исследовании данные категории пациентов могли бы быть рассмотрены по отдельности.

Одной из сильных сторон нашего исследования является формирование 2-х разных контрольных

групп.

Плаценты подлежат клиническому обследованию только при наличии показаний. Обычно это

заболевания, появляющиеся во время беременности, или осложнения при родах и родовспоможении.

Меланома в анамнезе является показанием для обследования плаценты, однако считается, что исход

беременности от нее не зависит, и потому некоторые специалисты выступали за использование этих


пациентов в качестве контрольной группы. Тем не менее, более уместно включить в контрольную

группу пациенток с заболеванием, похожим на грипп, при отрицательном тесте на SARS-CoV-2, а также

пациенток с бессимптомным течением заболевания при отрицательном тесте на SARS-CoV-2,

родивших приблизительно в одно и то же время.

Наконец, наше исследование формально не проверяет причинно-следственную или прямую связь

между инфекцией SARS-CoV-2 и развитием патологий плаценты. Вполне возможно, что вирусная

инфекция непосредственно приводит к патологии плаценты или что существует общая первопричина

как для поражения плаценты, так и для восприимчивости к SARS-CoV-2.

Выводы В результате исследования у 16 пациенток, инфицированных SARS-CoV-2, были выявлены патологии

плаценты.

Патогномоничных признаков не выявлено, однако отмечаются частые проявления признаков

материнской сосудистой малперфузии и тромбоза межворсинчатого пространства, что позволяет

говорить об общих нарушениях в кровеносной системе роженицы, а также о повышенной частоте

развития хорангиоза.

Эти результаты дают механистическое представление о наблюдаемых в рамках эпидемии

ассоциациях между COVID-19 во время беременности и неблагоприятными перинатальными

исходами.В целом результаты исследования свидетельствуют о необходимости усиления

антенатального наблюдения за женщинами с диагнозом SARS-CoV-2.

Благодарность

Авторы выражают благодарность доктору Kruti Maniar (Северо-Западное отделение патологии),

сотрудникам акушерско-гинекологического отделения Женской больницы Прентис и отделения

патологии Северо-западной мемориальной больницы.


Библиография

1. World Health Organization. Consensus document on the epidemiology of severe acute respiratory syndrome (SARS) [Internet]. 2003;Available from: https://www.who.int/csr/sars/WHOconsensus.pdf?ua=1 2. Schwartz DA. An Analysis of 38 Pregnant Women with COVID-19, Their Newborn Infants, and Maternal-Fetal Transmission of SARS-CoV-2: Maternal Coronavirus Infections and Pregnancy Outcomes. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2020;arpa.2020-0901-SA. 3. Schwartz DA, Graham AL. Potential Maternal and Infant Outcomes from (Wuhan) Coronavirus 2019-nCoV Infecting Pregnant Women: Lessons from SARS, MERS, and Other Human Coronavirus Infections. Viruses 2020;12(2). 4. Di Mascio D, Khalil A, Saccone G, et al. Outcome of coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID-19) during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Obstetrics & Gynecology MFM 2020;100107. 5. Liu D, Li L, Wu X, et al. Pregnancy and Perinatal Outcomes of Women With Coronavirus Disease (COVID-19) Pneumonia: A Preliminary Analysis. AJR Am J Roentgenol 2020;1–6. 6. yang H, Sun G, Tang F, et al. Clinical features and outcomes of pregnant women suspected of coronavirus disease 2019. Journal of Infection 2020;S0163445320302127. 7. Yu N, Li W, Kang Q, et al. Clinical features and obstetric and neonatal outcomes of pregnant patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective, single-centre, descriptive study. The Lancet Infectious Diseases 2020;S1473309920301766. 8. Zaigham M, Andersson O. Maternal and perinatal outcomes with COVID-19: A systematic review of 108 pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand 2020;aogs.13867. 9. Assiri A, Abedi GR, Al Masri M, Bin Saeed A, Gerber SI, Watson JT. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection During Pregnancy: A Report of 5 Cases From Saudi Arabia: Table 1. Clin Infect Dis 2016;63(7):951–3. 10. Garcia AG, Fonseca EF, Marques RL, Lobato YY. Placental morphology in cytomegalovirus infection. Placenta 1989;10(1):1–18. 11. Martines RB, Bhatnagar J, Keating MK, et al. Notes from the FieldX: Evidence of Zika Virus Infection in Brain and Placental Tissues from Two Congenitally Infected Newborns and Two Fetal Losses — Brazil, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016;65(06):159–60. 12. Martines RB, Bhatnagar J, de Oliveira Ramos AM, et al. Pathology of congenital Zika syndrome in Brazil: a case series. The Lancet 2016;388(10047):898–904. 13. Ribeiro CF, Silami VG, Brasil P, Nogueira RMR. Sickle-cell erythrocytes in the placentas of dengue- infected women. International Journal of Infectious Diseases 2012;16(1):e72. 14. Ng WF, Wong SF, Lam A, et al. The placentas of patients with severe acute respiratory syndrome: a pathophysiological evaluation. Pathology 2006;38(3):210–8. 15. Jeong SY, Sung SI, Sung J-H, et al. MERS-CoV Infection in a Pregnant Woman in Korea. J Korean Med Sci 2017;32(10):1717. 16. Chen S, Huang B, Luo DJ, et al. [Pregnant women with new coronavirus infection: a clinical characteristics and placental pathological analysis of three cases]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2020;49(0):E005. 17. Baud D, Greub G, Favre G, et al. Second-Trimester Miscarriage in a Pregnant Woman With SARS- CoV-2 Infection. JAMA [Internet] 2020 [cited 2020 May 6];Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2765616 18. Harris PA, Taylor R, Thielke R, Payne J, Gonzalez N, Conde JG. Research electronic data capture (REDCap)--a metadata-driven methodology and workflow process for providing translational research informatics support. J Biomed Inform 2009;42(2):377–81. 19. Ernst LM, Linn RL, Minturn L, Miller ES. Placental Pathologic Associations With Morbidly Adherent Placenta: Potential Insights Into Pathogenesis. Pediatr Dev Pathol 2017;20(5):387–93. 20. Zhou YY, Ravishankar S, Luo G, Redline RW. Predictors of High Grade and Other Clinically Significant Placental Findings by Indication for Submission in Singleton Placentas From Term Births. Pediatr Dev Pathol 2020;1093526620904801. 21. Khong TY, Mooney EE, Ariel I, et al. Sampling and Definitions of Placental Lesions: Amsterdam Placental Workshop Group Consensus Statement. Arch Pathol Lab Med 2016;140(7):698–713.


22. Redline RW. Severe fetal placental vascular lesions in term infants with neurologic impairment. Am J Obstet Gynecol 2005;192(2):452–7. 23. Chen A, Roberts DJ. Placental pathologic lesions with a significant recurrence risk - what not to miss! APMIS 2018;126(7):589–601. 24. Bustamante Helfrich B, Chilukuri N, He H, et al. Maternal vascular malperfusion of the placental bed associated with hypertensive disorders in the Boston Birth Cohort. Placenta 2017;52:106–13. 25. Weiner E, Feldstein O, Tamayev L, et al. Placental histopathological lesions in correlation with neonatal outcome in preeclampsia with and without severe features. Pregnancy Hypertension 2018;12:6–10. 26. Freedman AA, Goldstein JA, Miller GE, Borders A, Keenan-Devlin L, Ernst LM. Seasonal Variation of Chronic Villitis of Unknown Etiology. Pediatr Dev Pathol 2019;1093526619892353. 27. Kaplan C, Blanc WA, Elias J. Identification of erythrocytes in intervillous thrombi: a study using immunoperoxidase identification of hemoglobins. Hum Pathol 1982;13(6):554–7. 28. Pathak S, Sebire NJ, Hook L, et al. Relationship between placental morphology and histological findings in an unselected population near term. Virchows Arch 2011;459(1):11–20. 29. Moldenhauer JS, Stanek J, Warshak C, Khoury J, Sibai B. The frequency and severity of placental findings in women with preeclampsia are gestational age dependent. Am J Obstet Gynecol 2003;189(4):1173–7. 30. Becroft DMO, Thompson JMD, Mitchell EA. Placental infarcts, intervillous fibrin plaques, and intervillous thrombi: incidences, cooccurrences, and epidemiological associations. Pediatr Dev Pathol 2004;7(1):26–34. 31. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020; 32. Helms J, Tacquard C, Severac F, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med 2020; 33. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020; 34. Akbulut M, Sorkun HC, Bir F, Eralp A, Duzcan E. Chorangiosis: The potential role of smoking and air pollution. Pathology - Research and Practice 2009;205(2):75–81. 35. Altshuler G. Chorangiosis. An important placental sign of neonatal morbidity and mortality. Arch Pathol Lab Med 1984;108(1):71–4. 36. Soma H, Watanabe Y, Hata T. Chorangiosis and chorangioma in three cohorts of placentas from Nepal, Tibet, and Japan. Reprod Fertil Dev 1995;7(6):1533–8. 37. Daskalakis G, Marinopoulos S, Krielesi V, et al. Placental pathology in women with gestational diabetes. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 2008;87(4):403–407. 38. Heerema-McKenney A, De Paepe ME, Popek EJ. Placenta. 2019. 39. Sirotkina M, Douroudis K, Westgren M, Papadogiannakis N. Association of chorangiomas to hypoxia-related placental changes in singleton and multiple pregnancy placentas. Placenta 2016;39:154–9. 40. Romero R, Kim YM, Pacora P, et al. The frequency and type of placental histologic lesions in term pregnancies with normal outcome. J Perinat Med 2018;46(6):613–30. 41. Mota VQ da, Prodhom G, Yan P, Hohlfheld P, Greub G, Rouleau C. Correlation between placental bacterial culture results and histological chorioamnionitis: a prospective study on 376 placentas. Journal of Clinical Pathology 2013;66(3):243–8. 42. Baergen RN. Manual of pathology of the human placenta. Second edition. New York Dordrecht Heidelberg London: Springer; 2011.


Рисунок. Выборочное отображение патологий у пациенток с COVID-19 Условные обозначения: A) артериола матери с атерозом и фибриноидным некрозом; B) увеличенное изображение ворсинок плода с лимфоцитарным виллитом; С) тромбоз межворсинчатого пространства и линии Зана; D) ворсинки плода с хорангиозом и отеком. Деление шкалы равно 0,5 мм. Исходное увеличение в микроскопе: 20x, 20x, 5x и 40x.


Таблицы

Таблица 1: Клинические истории болезни исследуемых пациентов

Признак 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Гестационный срок (недель)

38 39 38 39 40 39 40 37 40 39 38 37 39 37 34 16

Возраст матери (лет)

26 41 33 39 34 31 31 33 28 30 30 37 23 24 30 26

Показания к осмотру

CoV CoV CoV CoV CoV CoV CoV CoV CoV CoV CoV CoV Chol GDM

CoV Asthma

CoV PIH

CoV Asthma

IUFD, CoV PPROM

Диагноз до периода родов (дней)

1 28 0 0 2 0 25 7 0 25 1 34 0 0 8 0

Масса плаценты (г)

298 612 357 463 400 424 557 542 Frag 606 544 519 394 423 416 Frag

Маленькая или большая для соответствующего гестационного срока масса плаценты

SGA LGA SGA SGA SGA Н/Д SGA Н/Д

Результат тестирования младенцев на SARS-CoV-2

- - - - - - - - - - - - - - - -

Сокращения: Chol: холестаз при беременности; CoV: инфекция SARS-CoV-2; Frag: плацента фрагментирована, определение массы может быть неточным; GDM: ГСД, гестационный сахарный диабет; IUFD: ВСП, внутриутробная смерть плода; LGA: масса плаценты, большая для гестационного срока матери; PIH: ГВБ, гипертензия, вызванная беременностью; PPROM: преждевременный разрыв плодных оболочек; SGA: масса плаценты, маленькая для гестационного срока матери


Таблица 2: Диагнозы

Пациент

Диагноз 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Материнская сосудистая малперфузия (МСМ)

МСМ - официальный диагноз x x

Центральный инфаркт ворсинок x

Периферический инфаркт ворсинок x x x

Агглютинация ворсинок x x x

Ускоренное созревание ворсинок x x

Атероз/фибриноидный некроз x x x

Пристеночная гипертрофия мембранных артериол

x x

x

x x

Отсутствие ремоделирования спиральных артерий

x x

Ретроплацентарная гематома x x MСM - индивидуальные признаки x x x x x x x x x x x x

Фетальная сосудистая малперфузия (ФСМ)

ФСМ - официальный диагноз x

Острая ФСМ x

Сгруппированные аваскулярные ворсинки x x x x

Пристеночное отложение фибрина в сосуде плода

x

Замедленное созревание ворсинок x x x x

Гиперскрученная пуповина x x x

Хорангиоз x x x x

ФСМ - индивидуальные признаки x x x x x x x x x x x x

Острое воспалительное заболевание (ОВЗ)

2-я стадия воспалительного процесса в организме матери (хориоамнионит)

x

2-я стадия воспалительного процесса в плоде x

ОВЗ – другие признаки

x

Хроническое воспалительное заболевание (ХВЗ)

Слабый хронический виллит x x

Хронический децидуит с плазматическими клетками x x

ХВЗ – другие признаки x x

Другие плацентарные находки

Основная мембрана с адгезивными волокнами миометрия

x x

Микроскопическое приращение плаценты x x

Отек ворсинок

x x

Повышенный уровень отложений фибрина


вокруг ворсинок Тромбоз межворсинчатого пространства x x x

Повышенное количество циркулирующих ядерных эритроцитов

x x

Мембраны с кровоизлиянием x x x x x

Таблица 3: Сравнение пациентов с SARS-CoV-2 с пациентами из контрольной

группы

Признак

Кол-во случаев

(N = 15)

Контрольная

группа пациентов с меланомой

(N = 215)

Все пациенты групп

исторического контроля (N =

17479)

Отношение шансов по сравнению

с пациентами

с меланомой

Отношение шансов по

сравнению со всеми

пациентами групп

исторического контроля

Р по

сравнению с

пациентами с

меланомой

P по сравнению со

всеми пациентами

групп исторического

контроля

Преждевременные роды

1 (7) 9 (4) 4143 (24) 1.6 0.2 0.498 0.212 SGA

5 (36) 63 (25) 7672 (40) 1.7 0.8 0.354 0.984

LGA 1 (7) 22 (9) 1460 (8) 0.8 0.9 1.000 0.956

Материнская сосудистая малперфузия (МСМ)

МСМ – официальный диагноз

2 (13) 1 (0) 1192 (7) 32.9 2.1 0.012 0.626

Центральный инфаркт ворсинок

1 (7) 1 (0) 239 (1) 15.3 5.2 0.126 0.514

Периферический инфаркт ворсинок

3 (20) 5 (2) 3072 (18) 10.5 1.2 0.010 0.805


3 (20) 12 (6) 1483 (8) 4.2 2.7 0.064 0.256 Хроническое

воспалительное заболевание

2 (13) 38 (18) 5346 (31) 0.7 0.3 1.000 0.242

Гиперскрученная пуповина

3 (20) 0 (0) 264 (2) inf 16.3 <0.001 <0.001

ФСМ - официальный диагноз

5 (33) 9 (4) 1365 (8) 11.4 5.9 0.001 0.001

Ретроплацентарная гематома

2 (13) 6 (3) 1626 (9) 5.4 1.5 0.089 0.926

Агглютинация ворсинок

1 (7) 2 (1) 700 (4) 7.6 1.7 0.184 0.599

Ускоренное созревание ворсинок

11 (73)

59 (27) 7754 (44) 7.3 3.4 0.001 0.046

Атероз/фибриноидный некроз

2 (13) 1 (0) 1192 (7) 32.9 2.1 0.012 0.626

Пристеночная гипертрофия

мембранных артериол 1 (7) 1 (0) 239 (1) 15.3 5.2 0.126 0.514

Отсутствие ремоделирования

спиральных артерий 3 (20) 5 (2) 3072 (18) 10.5 1.2 0.010 0.805

MСM - индивидуальные

признаки 3 (20) 12 (6) 1483 (8) 4.2 2.7 0.064 0.256


Фетальная сосудистая малперфузия (ФСМ)

Острая ФСМ 1 (7) 16 (7) 1674 (10) 0.9 0.7 1.000 0.702 Сгруппированные

аваскулярные ворсинки 1 (7) 4 (2) 543 (3) 3.8 2.2 0.288 0.960

Пристеночное отложение фибрина в

сосуде плода 4 (27) 62 (29) 5164 (30) 0.9 0.9 1.000 0.807

Замедленное созревание ворсинок

14 (93)

22 (10) 1123 (6) 122.8 203.9 1.000 0.970

Хорангиоз 4 (27) 9 (4) 617 (4) 8.3 9.9 0.006 <0.001 ФСМ - индивидуальные

признаки

3 (20) 47 (22) 4392 (25) 0.9 0.7 1.000 0.873

Острое воспалительное заболевание (ОВЗ)

2-я стадия воспалительного

процесса в организме матери

1 (7) 32 (15) 5465 (31) 0.4 0.2 0.702 0.076

2-я стадия воспалительного процесса в плоде

1 (7) 9 (4) 2215 (13) 1.6 0.5 0.498 0.756

Любое острое воспалительное

заболевание 1 (7) 114 (53) 9879 (57) 0.1 0.1 0.001 <0.001

Хроническое воспалительное заболевание

Слабый хронический виллит 2 (13) 20 (9) 1499 (9) 1.5 1.6 0.642 0.844

Хронический децидуит с плазматическими

клетками 2 (13) 24 (11) 4128 (24) 1.2 0.5 0.681 0.527

Любое хроническое воспалительное

заболевание

2 (13) 62 (29) 6739 (39) 0.4 0.2 0.246 0.082


Основная мембрана с адгезивными

волокнами миометрия 3 (20) 53 (25) 3921 (22) 0.8 0.9 1.000 0.821

Микроскопическое приращение плаценты

2 (13) 18 (8) 1558 (9) 1.7 1.6 0.626 0.883

Отек ворсинок 4 (27) 19 (9) 1532 (9) 3.8 3.8 0.049 0.046 Повышенный уровень отложений фибрина

вокруг ворсинок 3 (20) 27 (13) 2632 (15) 1.7 1.4 0.423 0.862

Тромбоз межворсинчатого

пространства 6 (40) 18 (8) 1601 (9) 7.3 6.6 0.002 <0.001

Повышенное количество

циркулирующих ядерных эритроцитов

1 (7) 2 (1) 553 (3) 7.6 2.2 0.184 0.971

Мембраны с кровоизлиянием

2 (13) 32 (15) 2248 (13) 0.9 1.0 1.000 0.957

Патология плаценты при covid-19 · 2020. 8. 3. · на сроке < 34...

Documents