Tomonaga et al. BMC Family Practice 2011, 12:12

http://www.biomedcentral.com/1471-2296/12/12

RESEARCH ARTICLE Open Access

Диагностична точност на изследванията до леглото на болния за остър коронарен синдром, сърдечна недостатъчност и тромбоемболитни събития в първичната грижа: сборно-рандомизирано контролирано проучване

Yuki Tomonaga1, Felix Gutzwiller

1, Thomas F Lüscher

2, Walter F Riesen

3, Markus Hug

4, Albert Diemand

5, Matthias

Schwenkglenks1, Thomas D Szucs

6*

Резюме

Общи данни: Доказателствата за клиничната полза от 3-в-1 изследванията до леглото на болния за

сърдечен тропонин T (cTnT), N-терминален промозъчен натриуретичен пептид (NT-proBNP) и Д-димер (D-

dimer) в стратификацията на риска при сърдечно-съдовите заболявания на ниво първична грижа за

диагноза на остър коронарен синдром (ОКС) и тромбоемболитни събития (ТС) са много ограничени. Целта

на това проучване е да се анализира диагностичната точност на изследванията до леглото на болния в

първичната грижа.

Методи: Проспективно мултицентърно контролирано проучване, сборно-рандомизирано за диагнозата, с

помощта на системи за изследвания до леглото на болния спрямо стандартното диагностициране

(контроли). Мъже и жени от 68 отделения за първична грижа в околностите на Цюрих (Швейцария) с болки

в гръдния кош или симптоми за диспнея или ТС, са последователно включени след базова консултация и

работна диагноза. Извършена е последваща визита, включваща потвърдена диагноза, за определяне на

точността на работната диагноза и сравнение на точността на работната диагноза между двете групи.

Резултати: 218-те пациенти, изследвани с портативна система и 151 контроли, диагностицирани по

стандартен начин, са почти сходни като характеристики, симптоми и предшестващи диагнози, но се

различават по отношение честотата на работната диагноза. Но в последващата визита няма статистическа

разлика между групите в честотата на потвърдената диагноза. Като цяло, работните диагнози са

значително по-точни в групата, изследвана с портативни системи (75,7% спрямо 59,6%, p = 0,002), както и

работните диагнози за ОКС/СН/ТС (69,8% спрямо 45,2%, p = 0.002). И трите теста биомаркери проявяват

добра чувствителност и специфичност.

Заключение: Портативните системи допринасят значително за първичните здравни грижи, благодарение

на точната диагноза на значително по-голям брой пациенти.

Регистрация на проучването: DRKS: DRKS00000709

Общи данни

Болките в гръдния кош, стягане, притискане или

напрежение, заедно с диспнея и усещания, подобни на

киселини в стомаха, са диагностично предизвикателство в

първичните здравни грижи. Симптомите често не дават

точни насоки към работна диагноза. В общия случай на

болки в гръдния кош и диспнея има стабилна ангина,

гастроинтестинално заболяване, паническо разстройство,

вирусна инфекция и мускулно-скелетни болки, но най-

сериозните съмнения са за остър коронарен синдром

(ОКС), сърдечна недостатъчност (СН) и тромбоемболитни

събития (TС) [1-3].

* Адрес за кореспонденция:thomas.szucs@unibas.ch 6European Center of Pharmaceutical Medicine, University of Basel,

4051 Basel, Switzerland

Пълен списък с информация за авторите има в края на статията

Понастоящен са налични множество сърдечно-съдови

биомаркери [4]. Най-използваните са сърдечен топонин T

(cTnT), N-терминален промозъчен натриуретичен пептид

(NT-proBNP) и Д-димер (D-dimer), най-вече за

стратификацията на риска при сърдечно-съдови

заболявания [5]. Нови мултифункционални устройства

измерват и трите за минути.

cTnT е високоспецифичен и чувствителен протеин за

диагнозата на миокардиална некроза: повишените му нива

диагностицират ОКС и идентифицират пациентите с висок

риск от сърдечни събития [6]. NT-proBNP разграничава

сърдечните от несърдечните причини за диспнея и

изключва СН при симптоматичните пациенти [7]. Както

съобщават Jernberg и колеги, [8] NTproBNP анализът

подобрява ранното откриване на пациенти с потенциален

ОКС и инфаркт на миокарда без ST-елевация (NSTEMI).

© 2011 Tomonaga et al; licensee BioMed Central Ltd. This is an Open Access article distributed under the terms of the

Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use,

distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Tomonaga et al. BMC Family Practice 2011, 12:12

http://www.biomedcentral.com/1471-2296/12/12

Стр. 2 oт 9

Повишените нива на NT-proBNP също са с висока

прогностична стойност, тъй като се свързват с повишена

смъртност при сърдечноболните пациенти [9]. Силата на

D-dimer - индикатор за фибринов разпад и активиране на

коагулацията - е във високата му негативно-предиктивна

стойност (НПС) за изключване на TС (дълбока венозна

тромбоза [DVT] и белодробна емболия [БE]) [10].

Специфичността му обикновено е слаба, тъй като

повишени нива се срещат и при много събития, които не

са свързани с тромбозата [11].

Целта на това проучване е да анализира ползите от

изследванията до леглото на болния за стратификацията

на риска при сърдечно-съдови заболявания в първичните

здравни грижи. Изградено e върху хипотезата, че

изследванията на cTnT, NT-proBNP, и/или D-dimer с

портативни системи във венозна пълна кръв позволяват

по-точното диагностициране на ОКС, СН и ТС от

швейцарски общопрактикуващи лекари.

Методи

Пациенти и замисъл на проучването.

Произволно са подбрани 68 центъра за първични здравни

грижи в окръга на Цюрих (Швейцария), в които

диагностицирането се прави с портативен анализатор (n =

33 [39 лекари]; група, изследвана с портативен апарат),

спрямо стандартно диагностициране според най-добрите

клинични практики (n = 35 [40 лекари]; контроли).

Произволно са подбрани лекарски кабинети на поне 8-10

km от Цюрих и Винтертур, където няма толкова много

лаборатории със специализирани диагностични системи.

Поканени са за участие всички пациенти с потенциално

сърдечно-съдови болки в гръдния кош или симптоми

между май 2006 г. и август 2007 г. Пациентите са

подписали декларация за информирано съгласие и

проучването е одобрено от кантоналната етична комисия

(Kantonale Ethikkommission Zürich), според правилата на

Хелзинкска декларация (1996) и ръководствата за добра

клинична практика. Критериите за недопускане до участие

са отказ за участие, явяване >5 дни след началото на

симптомите, скорошно лечение с антикоагуланти, тежка

бъбречна дисфункция и лечение на раково заболяване.

Причините за тези критерии за изключване са

нормализирането на cTnT нивата пет дни след ОКС,

фактът, че cTnT може да е повишен дори при липса на

клинично съмнение за остра миокардиална исхемия при

пациенти с бъбречна недостатъчност и непредвидимите

странични ефекти от лечението с антикоагуланти и

раковата терапия върху концентрацията на тези

биомаркери [12,13].

Всички пациенти са прегледани от лекари преди да се

постави работна диагноза ОКС, СН, ТС, мускулно-

скелетни или "други" проблеми, на базата на

индивидуалните характеристики на пациента, епикризата,

симптомите, откритията от прегледа, а при групата,

изследвана с портативна система, биомаркерите (не е

задължително да се изследват всички биомаркери:

лекарят има възможност да избере необходимия

биомаркер, както и да определи дали е нужен тест с

биомаркер). При следващо посещение след 3 седмици

същият лекар анализира повторно работната диагноза.

Диагнозата по време на второто посещение е

определена като потвърдена диагноза. Последващи данни

за пациентите, нуждаещи се от допълнителни посещения

при специалист или хоспитализация, са взети от самия

специалист или от болничните доклади.

Техническа информация

На кабинетите, в които ще се правят прегледи с

портативен апарат, е осигурен Cardiac Reader®(Roche

Diagnostics, Швейцария) - апарат 3-в-1, който определя

cTnT, NT-proBNP или D-dimer до леглото на болния в

хепаринизирана венозна пълна кръв в рамките на 8-12

min. Измерването е количествено за всеки параметър над

обхватите 0,05-2,00 ng/ml, 60-3000 pg/ml и 0,1-4,0 μg/ml, с

потвърдени положителни/отрицателни гранични стойности

от 0,1 ng/ml, 125 pg/ml и 0,5 μg/ml. Инструктажът за работа

с устройството е проведен от един и същ специалист от

Roche Diagnostic. Всички общопрактикуващи лекари,

получили портативен апарат, са обучени за

интерпретирането на резултатите от теста. Качеството на

теста е проследени чрез използване на вътрешни и

външни качествени контроли, изисквани от швейцарските

закони и от Швейцарската комисия по осигуряване на

качество в медицинската лаборатория (Swiss Commission

for Quality Assurance in the Medical Laboratory - QUALAB)

[14].

Статистически анализ

Данните са анализирани с програма SPSS 14.0 за

Windows. Сравнението между групите е извършено

посредством едномерна логистична регресия;

стандартните грешки и p-стойностите са пригодени към

ефекта на групирането използвайки генерализирани

оценъчни уравнения. Открит е 0,073 коефициент на

корелация между класовете за основната бинарна крайна

точка на точната спрямо неточната работна диагноза.

За да се направи оценка на качеството и представянето

на диагностичния тест, са определени ROC криви като

диаграми на чувствителността на теста по оста y спрямо 1-

специфичност по оста ×. Площта под ROC-кривата (AUC),

обединяваща чувствителността и специфичността, е

използвана за оценка на цялостното представяне на

диагностичния тест и се интерпретира като средна

стойност на чувствителност за всички възможни стойности

на специфичност.

Резултати

Участници в изследването

От 369-те участвали пациенти, 218 (59%) са записани в

групата, изследвана с портативен апарат (7 ± 10/кабинет)

и 151 (41%) в контролната група (4 ± 4/кабинет).

Характеристиките и кръвните параметри са сходни и в

двете групи (Таблица 1).

Периодът между началото на симптомите и основното

посещение е много по-дълъг за изследваната с портативен

апарат група, защото някои пациенти (най-вече тези от

групата, изследвана с портативен апарат) са се явили над

5 дни след началото на симптимите (критерий за

недопускане). По-конкретни обяснения са поискани от

съответните кабинети. В почти всички от случаите,

пациентите са посетили лекаря през предишните

седмици/месеци (> > 5 дни) с подобни проблеми. Заради

нови или влошили се симптоми (с начало през предишните

5 дни), те са посетили повторно лекаря си, който е посочил

погрешно датата на първото или предишното посещение.

Остра болка в гръдния кош 99 (45) 96 (64)

Стягане, напрежение

или натиск в гръдния

кош

138 (63) 92 (61)

Диспнея 99 (45) 69 (46)

Усещане като при стомашни киселини

32 (15) 19 (13)

Усещане за тежест и

напрежение в крака

16 (7) 5 (3)

Болка в прасеца 16 (7) 4 (3)

Прилив на кръв във вената на шията 4 (2) 4 (3)

Едем 22 (10) 9 (6)

Ноктурия 7 (3) 4 (3)

Цианоза 2 (1) 3 (2)

Tomonaga et al. BMC Family Practice 2011, 12:12

http://www.biomedcentral.com/1471-2296/12/12 Стр. 3 oт 9

Таблица 1 Базова демографика, клинична химия и период между началото на симптомите и основната визита

Променлива Група, изследвана с апарат

(n = 218)

n (%) или средно ± SD

Контроли (n = 151) n (%)

или средно± SD

Мъже 121 (57.9) 83 (58.0)

Възраст [години] 65 ± 16 64 ± 17

Тегло [kg] 80 ± 17 78 ± 17

Ръст 169 ± 10 169 ± 9

Индекс на телесна маса [kg/m2] 28 ± 5 27 ± 6

Глюкоза [mmol/l] 5.9 ± 1.5 6.3 ± 2.1

Креатинин [mmol/l] 84.4 ± 29.1 84.4 ± 22.4

Липопротеин с висока плътност [mmol/l] 1.4 ± 0.7 1.4 ± 0.5

Липопротеин с ниска плътност [mmol/l] 2.9 ± 1.0 3.3 ± 1.0

Триглицериди [mmol/l] 1.7 ± 1.1 1.7 ± 1.0

Период между началото на симптомите и основното посещение [всички пациенти, дни] 3.3 ± 9.8 1.7 ± 1.7

Период между началото на симптомите и основното посещение [явили се <5 след симптомите, дни] 1.2 ± 1.4

(n = 185)

1.5 ± 1.4

(n = 141)

SD – стандартно отклонение.

След изключването на пациентите с погрешно посочено

начало на симптомите, средният период между началото

на симптомите и основното посещение е уеднаквен и при

двете групи.

Симптоми

Много пациенти съобщават за неясно усещане на болка

или дискомфорт. И при двете групи силно преобладава

остра болка в гръдния кош, стягане, напрежение или

притискане, диспнея или усещания, подобни на стомашни

киселини. Други симптоми са сравнително редки (Таблица

2). Групите се различават статистически в съотношението

на остра болка в гръдния кош и в прасеца.

Епикриза

Най-честите съществуващи преди диагнози са

хипертензия, диабет и ангина. Единствено процентът на

пациентите с диагностицирана в миналото СН се

различава значително между групите (Таблица 3).

Причините за хоспитализация в предишните 12 месеца са

различни и само частично свързани със сърдечно-съдови

събития.

Работна и потвърдена диагноза

Някои работни диагнози се различават по отношение на

честотата между групите (Фигура 1). В групата, изследвана

с портативен апарат, ОКС се среща по-рядко, а СНпо-

често отколкото при контролната група (p = 0,03 и p = 0,04).

ТС е със сходна честота (p = 0,81), както и мускулно-

скелетните проблеми (p = 0,34) и диагнозата “друго” (напр.

стабилна ангина, плеврит, психиатрични проблеми,

вирусна инфекция; p = 0,97).

Но потвърдените диагнози не се различават по честота

(Фигура 2).

Таблица 3 Епикриза

Патологичните електрокардиограми (ЕКГ) преобладават в контролната група.

POCT (n = 218) n (%)

Контроли (n = 151) n (%)

Таблица 2 Налични симптоми

Симптоми POCT (n = 218)

n (%)

Контроли (n = 151)

n (%)

Злокачествен тумор 15 (7) 7 (5) Тромбоза/емболия 12 (6) 13 (9)

Инфаркт на миокарда 15 (7) 11 (7)

Сърдечна недостатъчност 19 (9) 5 (3)

Ангина 20 (9) 15 (10)

Бъбречна недостатъчност 13 (6) 8 (5)

Диабет 34 (16) 15 (10)

Аневризъм/разкъсване 1 (1) 2 (1)

Хипертензия 48 (22) 23 (15)

Хронично

обструктивно

белодробно

заболяване

9 (4) 5 (3)

Периферно артериално заболяване 10 (5) 5 (3)

Пушачи 35 (16) 24 (16)

Патологична

електрокардиограма

Хоспитализация през

предишните 12 месеца

71 (33) 59 (39)

43 (20) 25 (17)

Пр

оц

ен

т

Пр

оц

ен

т

Tomonaga et al. BMC Family Practice 2011, 12:12

http://www.biomedcentral.com/1471-2296/12/12

Стр. 4 oт 9

POCT Контроли

25%

20%

15%

10%

5%

n =32 n =43 n =19 n =62 n =1 n =1 n =60 n =43 n =14 n =15 n =36 n =1 n =42

ОКС СН ТС МС СН+ТС ОКС+СН Друго

Работни диагнози ОКС СН ТС МС СН+ТС ОКС+СН Друго

Работни диагнози

Фигура 1 Работни диагнози при основното посещение. Диагнозите ОКС са по-чести, а СН по-редки, при контролната група (p = 0,03 и p =

0,04). Диагнозите ТС са сходни по честота и в двете групи (p = 0,81). Един пациент на група е с диагноза както ОКС, така и СН, а един от

групата, изследвани с портативен апарат, е с диагноза СН и ТС. Повечето диагнози и в двете групи са мускулно-скелетни или “други”

проблеми (p = 0,35 и p = 0,97). (ОКС - остър коронарен синдром; СН - сърдечна недостатъчност; МС - мускулно-скелетни проблеми; TС -

тромбоемболитно събитие).

ОКС между групите и ТС са сходни (p = 0,87 и p = 0,93), докато СН остава значително, но не значимо по-честа при групата, изследвана с портативен апарат (p = 0,08). И в двете групи две трети от пациентите са с мускулно-скелетни проблеми (p = 0,49) или “друга” диагноза (p = 0,57).

Диагностична точност на работната диагноза

В групата, изследвана с портативна система, 165/218

работни диагнози (76%) се оказват верни спрямо 90/151

(60%) в контролната група (p = 0,002).

Седемдесет процента от работните диагнози ОКС, СН и

ТС се оказват верни в групата, изследвана с портативна

система спрямо 45% в контролната група (p = 0,002), с

фалшиво-положителни резултати при съответно 29 (30%)

пациенти, спрямо 40 (55%). За разлика от тези диагнози,

точността на останалите работни диагнози (мускулно-

скелетни или "други" проблеми не се различава: 80% в

групата, изследвана с портативна система спрямо 73% в

контролната група (p = 0,31).

POCT Контроли

40%

30%

20%

10%

n=19 n=38 n=13 n=66 n=1 n=81

n=14 n=12 n=10 n=53 n=62

ОКС СН ТС МС СН+T E Друго

Потвърдени диагнози

ОКС СН ТС МС СН+T E Друго Потвърдени диагнози

Фигура 2 Потвърдени диагнози. Разпределението на ОКС и ТС е сходни и при двете групи (p = 0,87 и p = 0,93). СН се среща по-често при

изследваната с портативна система група, но разликата е незначителна (p = 0,08). Преобладаващите диагнози са мускулно-скелетни и

"други" проблеми (p = 0,49 и p = 0,57). (ОКС - остър коронарен синдром; СН - сърдечна недостатъчност; МС - мускулно-скелетни проблеми;

TС - тромбоемболитно събитие).

Tomonaga et al. BMC Family Practice 2011, 12:12

http://www.biomedcentral.com/1471-2296/12/12

Стр. 5 oт 9

С изключение на ОКС, където чувствителността е по-

висока в контролната група, работните диагнози са по-

точни в групата, изследвана с портативна система

(Таблица 4). Но спрецифичността е сходна и в двете

групи, с изключение за ОКС, където е по-висока в групата,

изследвана с портативна система. Негативно-

предиктивните стойности на диагнозите ОКС, СН и ТС са

почти идентични. Като цяло, тези резултати потвърждават

по-голямата диагностична стойност в групата, изследвана

с портативна система.

Представяне на биомаркерите в групата, изследвана с портативна система

Чувствителността на отделните тестове и негативно-

предиктивните стойности като цяло са по-високи, когато се

оценяват с помощта на потвърдената диагноза. За

разлика от тях, специфичността се различава съвсем

незначително.

Диагностичната сила на cTnT теста е по-висока, ако се

оценява посредством потвърдената диагноза:

чувствителността и негативно-предиктивната стойност са

17% и 6% по-високи (Таблица 5). Седем пациенти са с

фалшиво-отрицателен резултат и с опасност от погрешна

диагноза. Двама са с история на инфаркт на миокарда и са

на полимедикаментозно лечение (статини, аспирин,

диуретици, бета блокери); на базата на тази история и

лечение, им е поставена правилна диагноза ОКС. Друг

пациент е с история на ангина и на полимедикаментозно

лечение: със съмнения за рецидив на ангината. Пациент,

дошъл 5 часа след началото на симптомите, е с диагноза

стабилна ангина. Последните трима пациенти са

диагностицирани правилно според симптомите им.

Диагностичната сила на тестовете NT-proBNP е висока:

всички пациенти със СН също са с положителни резултати

за NT-proBNP, докато в същото време никой с

отрицателни NT-proBNP резултати няма СН.

Специфичността е 72%.

Тестът D-dimer проявява 93% чувствителност, 78%

специфичност и 99% негативно-предиктивна стойност.

Единственият фалшиво-положителен резултат е на 65-

годишен мъж, с история на рак, на когото е поставена

правилна диагноза дълбока венозна тромбоза според

симптомите му.

Таблица 4 Диагностична точност на работните диагнози -

чувствителност, специфичност и негативно-предиктивна

стойност ( NPV )

Чувствителност Специфичност NPV

n % n % n %

ОКС POCT 17/19 90 183/199 92 183/185 99

Контроли 14/14 100 107/137 78 107/107 100

СН POCT 39/39 100 173/179 97 173/173 100

Контроли 10/12 83 134/139 96 134/136 99

ТС POCT 14/14 100 198/204 97 198/198 100

Контроли 9/10 90 135/141 96 135/136 99

МС POCT 54/66 82 144/152 95 144/156 92

Контроли 34/53 64 96/98 98 96/115 84

Друго POCT 55/81 68 132/137 96 132/158 84

Контроли 37/62 60 84/89 94 84/109 77

(i) ОКС - остър коронарен синдром; СН - сърдечна недостатъчност; МС - мускулно-

скелетни проблеми; NPV - негативно-предиктивна стойност; TС - тромбоемболитно

събитие; .POCT – група, изследвана с портативна система

ROC-кривата на cTnT, на базата на потвърдените

диагнози, е с някак неестествена форма, тъй като

лекарите са отбелязвали резултата само като

положителен или отрицателен (< 0,1 ng/ml). В такива

случаи положителните или отрицателните cTnT стойности

са въвеждани условно като 0,1 ng/ml и 0,0 ng/ml. Много

висока специфичност на теста има за измерената AUC -

82% (Фигура 3). ROC-кривите за NT-proBNP и D-dimer са

по-обичайни, като достигат висока чувствителност и

специфичност, с AUC съответно 94% и 93%.

Обобщение

Резултатите, получени в това изследване, са фокусирани

върху клиничната стойност на използването на портативни

системи с иновативни сърдечни маркери, за измерване на

cTnT, NT-proBNP и D-dimer за стратификацията на риска от

ОКС, СН и ТС в кабинетите за първична грижа. Диагнозите

са по-точни в групата, изследвана с такива системи. Най-

вече, при лекарите, които използват портативни системи,

няма толкова много фалшиво-положителни диагнози ОКС,

СН и ТС. Това доказателство е в подкрепа на употребата

на cTnT, NT-proBNP и D-dimer при диагностицирането на

пациенти с болки в гръдния кош или други потенциални за

сърдечно-съдово заболяване симптоми. Анализът на тези

биомаркери е от клинична помощ, благодарение на по-

точното включване/изключване на ОКС, СН и ТС, всяка от

които е свързана със значителни усложнения при контрола

на пациента.

Диагноза ОКС

При предишни проучвания, атипичната или липсващата

болка в гръдния кош се свързваше с неуспешно разпознат

ОКС от лекаря или от пациента в до една трета от

случаите [15]. В това проучване се наблюдава обратната

тенденция: броят работни диагнози OКС е неочаквано

висок, най-вече в контролната група. Вероятно тезата на

проучването е насочила вниманието на лекарите към ОКС

като вероятна причина за болки в гръдния кош, което ги е

накарало да надценят разпространението му, най-вече в

контролната група. Много от работните диагнози са

опровергани при последващата визита, в резултат на

което чувствителността е много висока, а специфичността

ниска. За разлика от тях, групата, изследвана с портативна

система, което води до висока чувствителност и

специфичност. Въпреки двата фалшиво-отрицателни

резултата при пациенти, с погрешно съмнение за стабилна

ангина, портативната система е по-точна в

стратификацията: ОКС е коректно включен/изключен при

92% пациенти от групата, изследвана с портативна

система, спрямо 78% от контролната група.

Като цяло тези открития са в подкрепа на мнението, че

когато се комбинира с клиничните симптоми и ЕКГ

скрининга, тестът за тропонин подобрява диагностичната

точност, в съответствие с препоръките на Американския

колеж по кардиология/Американскара общност по

сърдечно-съдови заболявания, при контрола на пациенти

със стабилна ангина или NSTEMI [16]. С изключение на

резултатите за чувствителността, изложени по-горе,

данните от това проучване съответстват на

чувствителността от 94% и 97% негативно-предиктивна

стойност на теста cTnT за ОКС, получени от Lüscher и

колеги [17] при 92 пациенти с болки в гръдния кош и 100%

чувствителност, 42% специфичност и 100% негативно-

предиктивна стойност, получени от Fehr и колеги [18] в

трансверзално проучване на асимптоматични пациенти на

хемодиализа.

Tomonaga et al. BMC Family Practice 2011, 12:12

http://www.biomedcentral.com/1471-2296/12/12

Стр. 6 oт 9

Таблица 5 Чувствителност, специфичност и негативно-предиктивна стойност на сърдечно-съдовите биомаркери по

отношение на работната и потвърдената диагноза

Биомаркер Работна/Потвърдена диагноза Чувствителност Специфичност NPV

n % n % n %

cTnT Работна ОКС 11/26 42 113/121 93 113/128 88

Потвърдена ОКС 10/17 59 121/130 93 121/128 95

NT-proBNP Работна СН 33/35 94 26/35 74 26/28 93

Потвърдена СН 31/31 100 28/39 72 28/28 100

D-dimer Работна ТС 16/20 80 78/98 80 78/82 95

Потвърдена ТС 13/14 93 81/104 78 81/82 99

(i) ОКС - остър коронарен синдром; cTnT - сърдечен тропонин T; СН - сърдечна недостатъчност; NPV - негативно-предиктивна стойност; NT-proBNP

- N-терминален промозъчен натриуретичен пептид; TС - тромбоемболитно събитие.

В това проучване, високата стойност на AUC на cTnT ROC-

кривата - мярка за цялостното качество - в голяма степен

се дължи на много високата специфичност на теста. За да

се изключи ОКС на базата на cTnT, обикновено след

началото на симптомите трябва да са минали минимум 5

часа (период, в който стойностите се повишават над

референтния обхват) и максимум 5-7 дни (времето, през

което нивата на биомаркера се нормализират). Таблица 1

потвърждава, че повечето пациенти са се включили в това

времево ограничение.

Самият тест cTnT дава седем фалшиво-отрицателни

резултата. Повечето от тези пациенти (5/7) са правилно

диагностицирани на базата на епикризата и симптомите

им. Останалите двама са със съмнение за рецидивираща

ангина. Фалшиво-отрицателните резултати могат отчасти

да се обяснят с високия прием на медикаменти при трима

пациенти, както и с краткия период (5 h) между началото

на симптомите и идването на пациента при един от тях.

Другият случай вероятно се дължи на погрешно боравене

с апарата. Фактът, че 4/7 от тези фалшиво-потрицателни

диагнози идват от един и същи кабинет, подкрепя това

предположение, което подчертава важността на

адекватното обучение за работа с портативните системи.

В това проучване, обучението за работа с портативния

апарат е проведено от един и същ специалист на Roche

Diagnostics, но част от персонала е получил инструкции

само от свои колеги.

Диагноза СН

СН е често срещан и интересен проблем на общественото

здраве [19]. Диагнозата при личния лекар може да е

трудна и неправилна в цели 70% от случаите [20].

Ехокардиографията е златният стандарт при

идентифицирането и потвърждаването на левокамерна

систолична дисфункция [21], но е сравнително скъпа и

като цяло извън рамките на бюджета на личния лекар

[22,23]. Дори където е налична, правилното използване на

това изследване изисква продължително обучение и опит.

В това проучване диагнозата на СН в групата,

изследвана с портативен апарат, показва висока

чувствителност, специфичност и негативно-предиктивна

стойност. Чувствителността при контролната група е

сравнително ниска, но както специфичността, така и

негативно-предиктивната стойност са високи. Тези

резултати показват, че СН се разпознава по-добре в

групата, изследвана с портативен апарат, вероятно заради

данните от теста NT-proBNP. Чувствителността на теста и

негативно-предиктивната му стойност са идеални: всички

пациенти със СН са с повишени стойности на NT-proBNP,

докато СН е изключена правилно при всички пациенти с

нормални стойности. Много високата AUC на ROC-кривата

на NTproBNP (Фигура 3) отразява високата диагностична

точност на теста.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Фигура 3 ROC-криви на cTnT (ляво), NT-proBNP (в центъра и D-dimer (дясно). ос X: 1-Специфичност; ос Y: Чувствителност. Зона под

кривата (AUC): 82% (95% доверителен интервал [CI]: 0.69-0.95), 94% (95% CI: 0.88-1.0) и 93% (95% CI: 0.87-0.99).

Tomonaga et al. BMC Family Practice 2011, 12:12

http://www.biomedcentral.com/1471-2296/12/12

Стр. 7 oт 9

Тези резултати потвърждават по-ранни проучвания:

проспективното изследване, проведено в Нова Зеландия

"Натриуретичи пептиди в общността: - рандомизирано

контролирано проучване на влиянието на NT-proBNP върху

диагностичната дочност за СН в първичната грижа, което

показва значително по-голяма точност в BNP групата,

отколкото в контролната група [24]; британско проучване в 306

кабинета на лични лекари при съмнение за СН, с фокус върху

високата негативно-предиктивна стойност на теста NT-proBNP

(ЕКГ не дава допълнителна предиктивна стойност) [25]; и

проспективното проучване, обхващащо 600 пациенти

"Изследване на N-терминален PRo-BNP при диспнея в

спешното отделение" (PRIDE), в което става ясно, че

негативно-предиктивната стойност от 99% на теста е значимо

допълнение към стандартната клинична оценка за

идентифицирането и изключването на остра СН: положителен

резултат от теста NT-proBNP е най-силният независим

предиктор за окончателна положителна диагноза СН.

Диагноза ТС

ТС включва БЕ и ДВТ, които са тясно взаимносвързани, тъй

като причините за 90% от симптоматичната БЕ идват от тромб

във вената на крака [26]. Добре известно е, че не може

категорично да се постави диагноза ТС само от епикризата и

прегледа на пациента, дори при високорискови пациенти [27].

Скорошната разработка на неинвазивните кръвни тестове D-

dimer с много висока негативно-предиктивна стойност

подпомогна точността на диагнозата [28].

В това проучване, чувствителността, специфичността и

негативно-предиктивната стойност на диагнозата ТС са добри

и в двете групи, което пречи да се определи дали диагнозата

в групата, изследвана с портативен апарат е по-точна. Тестът

D-dimer проявява средна специфичност, но много висока

чувствителност и негативно-предиктивна стойност.

Единственият пациент, чиито резултати са фалшиво-

отрицателни за теста D-dimer, е 65-годишен мъж с история на

рак, на когото е поставена правилна диагноза ДБТ на базата

на симптомите му. Негативно-предиктивната стойност

потвърди способността на теста да изключи ТС. Докато

отрицателните резултати от теста D-dimer надеждно

изключват ТС, пациентите с положителен резултат въпреки

всичко трябва да се изследват за БЕ и ДВТ, най-вече при

наличието на типичните симптоми. Резултатите от това

проучване съответстват на получените в други изследвания

като напр. това на Leclercq и колеги или Schutgens и колеги.

[29,30].

Ограничения на проучването и бъдещи изследвания

Трябва да се вземат предвид някои ограничения на това

проучване. Например, ограничено е в региона на Цюрих

поради конкретни причини; необходимо е да се проучи

допълнително дали резултатите биха важали или не за не

така урбанизирани райони.

Второто ограничение е подборът на пациентите.

Първоначално, желанието за участие е видимо по-голямо в

групата с портативен апарат. Вероятно това се дължи на

разликата в осведомеността: апаратът в кабинета дава по-

голяма осведоменост на лекаря. От друга страна, лекарите от

контролната група разполагат само с протокол на проучването

и напомнящите въпросници, поради която причина са

забравили да набират участници; след като бяха започнати

редовни напомнящи обаждания по телефона, процентът на

поканени пациенти се изравни в двете групи.

Диагнозата при последващата визита е друго ограничение.

По принцип, тя трябва да се направи от независим

неосведомен оценител, нотова не беше осъществимо. Поради

конкретни практически причини и от съображения за

сигурността на данните, тази диагноза се постави от същия

лекар, от който първоначално е бил консултиран пациентът.

Наясно сме с възможните отклонения, напр. поради

вероятността от несъобщаване за неправилна първоначална

диагноза или фалшиво-малка разлика между различните

групи на проучването. От друга страна, за пациентите,

повикани за допълнителни изследвания (включително всички

пациенти с висок потенциален риск от сърдечно-съдово

заболяване), личните лекари са получили писмен доклад при

втората визита, както и информация за по-нататъшния

клиничен контрол, което значително намалява риска от

отклонения.

Четвърто ограничение вероятно засяга подценяването на

броя диагнози СН в контролната група. Не само са значително

по-често срещани като предишна диагноза СН в групата,

изследвана с портативен апарат, но и общият брой

новоидентифицирани пациенти със СН е по-голям. Допускаме,

че лекарите са използвали стойностите от теста NT-proBNP,

получени в портативната система, за да идентифицират

повече пациенти със СН клас I-II по класификацията на NYHA.

Всъщност, ранните стадии на СН често са без симптоми и са

трудни за идентифициране без точни средства за скрининг. В

резултат на това, някои пациенти с лека форма на СН може да

бъдат диагностицирани и тази тенценция би трябвало да е по-

силна в контролната група.

Както се вижда в Таблица 5, която сравнява представянето

на биомаркерите в групата, изследвана с портативен апарат,

за работната и потвърдената диагноза, изглежда в някои

случаи личният лекар е предпочел да игнорира резултатите от

биомаркерния тест. Не се знае дали причина за това е

липсата на доверие в биомаекерите, дали е имало проблем с

интерпретирането на резултатите или лекарите са отдали по-

голяма важност на откритото при прегледа на пациента,

симптомите и епикризата му. Във всички случаи, тези

резултати подчертават важността на обучението и

непрекъснатата квалификация на медиците.

Проучванията по отношение на здравно-икономическия и

ценово-ефективния принос на преносимите апарати във

връзка със стратификацията на риска от сърдечно-съдови

заболявания са редки. Има изследвания, в които се прави

анализ на разходите и ползите от един биомаркер за дадено

заболяване. Nielsen и колеги [31] стигат до заключение, че

тестването с NT-proBNP в кабинета на личния лекар при

пациенти с диспнея, намалява наполовина необходимостта от

ехокардиографско изследване. Според Gustafsson и колеги

[32] нормалните нива на NT-proBNP ефективно изключват

левокамерна систолична дисфункция при пациенти в

първичната грижа, насочени за ехокардиография, като по този

начин се избягва необходимостта от допълнителни

изследвания. Според Siebert и колеги, [33] измерването на NT-

proBNP подобрява изхода за пациента, намалява употребата

на ехокардиографско изследване с 58%, предотвратява

хоспитализацията при 13% от случаите и намалява с 12%

болничния престой. Подобни проучвания са извършени за

други биомаркери, но е необходима по-обща оценка на

вероятните ползи от портативните системи за ОКС, СН и ТС в

първичните здравни грижи.

Tomonaga et al. BMC Family Practice 2011, 12:12

http://www.biomedcentral.com/1471-2296/12/12

Стр. 8 от 9

Заключение

Това проучване доказва значителните ползи от

диагностицирането с помощта на портативни апарати при

стратификацията на риска от сърдечно-съдови

заболявания в кабинетите за първични здравни грижи.

Неинвазивният анализ на cTnT, NT-proBNP и D-dimer дава

по-точна диагноза за ОСК, СН и ТС в групата пациенти,

изследвани с портативен апарат. Предвид потенциала за

значително намаляване на здравно-икономическите

разходи, планираме по-цялостно проучване на базата на

клиничните резултати от това изследване.

Данни за авторите 1Institute of Social and Preventive Medicine, University of Zurich,

8001 Zurich, Switzerland. 2Department of Cardiology, Cardiovascular Center, University Hospital Zurich, 8091 Zurich,

Switzerland. 3Institute for Clinical Chemistry and Haematology, Kantonsspital, 9007 St. Gallen, Switzerland. 4FMH Foederatio Medicorum Helveticorum (Swiss Medical

Association), 2800 Delémont, Switzerland. 5Roche Diagnostics

(Schweiz) AG, 6343 Rotkreuz, Switzerland. 6European Center of Pharmaceutical Medicine, University of Basel, 4051 Basel, Switzerland.

Референции

1. Brieger D, Eagle KA, Goodman SG, Steg PG, Budaj A, White

K,Montalescot G: Acute coronary syndromes without chest

pain, an underdiagnosed and undertreated high-risk group:

insights from the Global Registry of Acute Coronary Events.

Chest 2004, 126(2):461-9.

2. Punukollu H, Khan IA, Punukollu G, Gowda RM, Mendoza C,

Sacchi TJ: Acute pulmonary embolism in elderly: clinical

characteristics and outcome. International journal of

cardiology 2005, 99(2):213-6. 3. Godfrey C, Harrison MB, Medves J, Tranmer JE: The symptom

of pain with heart failure: a systematic review. Journal of cardiac failure 2006,12(4):307-13.

4. Jaffe AS, Babuin L, Apple FS: Biomarkers in acute cardiac

disease: the present and the future. Journal of the American

College of Cardiology 2006, 48(1):1-11.

5. Harrison A, Amundson S: Evaluation and management of the

acutely dyspneic patient: the role of biomarkers. The American

journal of emergency medicine 2005, 23(3):371-8.

6. Newby LK, Christenson RH, Ohman EM, Armstrong PW, Thompson TD, Lee KL, Hamm CW, Katus HA, Cianciolo C, Granger CB, Topol EJ, Califf RM: Value of serial troponin T measures for early and late risk stratification in patients with acute coronary syndromes. The GUSTO-IIa Investigators.Circulation 1998, 98(18):1853-9.

7. Januzzi JL, van Kimmenade R, Lainchbury J, Bayes-Genis A,

Ordonez-Llanos J, Santalo-Bel M, Pinto YM, Richards M: NT-

proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in

acute destabilized heart failure: an international pooled

analysis of 1256 patients: the International Collaborative of

NT- proBNP Study. European heart journal 2006,

27(3):330-7.

8. Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, Lindahl B: N-terminal pro

brain natriuretic peptide on admission for early risk

stratification of patients with chest pain and no ST-segment

elevation. Journal of the American College of Cardiology

2002, 40(3):437-45. 9. James SK, Lindback J, Tilly J, Siegbahn A, Venge P, Armstrong P,

Califf R, Simoons ML, Wallentin L, Lindahl B: Troponin-T and N-

terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit

from coronary revascularization in acute coronary syndromes: a

GUSTO-IV substudy. Journal of the American College of

Cardiology 2006, 48(6):1146-54.

10. Bounameaux H, de Moerloose P, Perrier A, Reber G:

Plasma measurement of D-dimer as diagnostic aid in

suspected venous thromboembolism: an overview.

Thrombosis and haemostasis 1994, 71(1):1-6. 11. Wannamethee SG, Lowe GD, Shaper AG, Rumley A,

Lennon L, Whincup PH:Associations between cigarette smoking, pipe/cigar smoking, and smoking cessation, and haemostatic and inflammatory markers for cardiovascular disease. European heart journal 2005, 26(17):1765-73.

12. Freda BJ, Tang WH, Van Lente F, Peacock WF, Francis

GS: Cardiac troponins in renal insufficiency: review and

clinical implications. Journal of the American College of

Cardiology 2002, 40(12):2065-71. 13. Aksoy N, Ozer O, Sari I, Sucu M, Aksoy M, Geyikli I: Contribution of renal function impairment to unexplained troponin T elevations in congestive heart failure. Renal failure 2009, 31(4):272-7.

14. QUALAB (the committee for Quality control in medical Laboratories in Switzerland). [http://www.qualab.ch].

15. de Torbal A, Boersma E, Kors JA, van Herpen G, Deckers JW,

van der

Kuip DAM, Stricker BH, Hofman A, Witteman JCM:

Incidence of recognised and unrecognised myocardial

infarction in men and women aged 55 and older: the

Rotterdam Study. European heart journal 2006, 27:729-36.

16. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf

RM, Casey DE Jr, Chavey WE, Fesmire FM, Hochman JS,

Levin TN, Lincoff AM, Peterson ED, Theroux P, Wenger NK,

Wright RS, Smith SC Jr, Jacobs AK, Halperin JL, Hunt SA,

Krumholz HM, Kushner FG, Lytle BW, Nishimura R, Ornato

JP, Page RL, Riegel B: ACC/AHA 2007 guidelines for the

management of

patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial

infarction: a report of the American College of

Cardiology/American Heart Association Task Force on

Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002

Guidelines for the Management of Patients With Unstable

Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction): developed

in collaboration with the American College of Emergency

Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and

Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons:

endorsed by the American Association of Cardiovascular

and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic

Emergency Medicine. Circulation 2007, 116(7):e148-304.

17. Lüscher MS, Ravkilde J, Thygesen K: Clinical application of

two novel rapid bedside tests for the detection of cardiac

troponin T and creatine

kinase-MB mass/myoglobin in whole blood in acute

myocardial infarction. Cardiology 1998, 89(3):222-8.

18. Fehr T, Knoflach A, Ammann P, Pei P, Binswanger U:

Differential use of cardiac troponin T versus I in

hemodialysis patients. Clinical nephrology

2003, 59(1):35-9.

19. de Giuli F, Khaw KT, Cowie MR, Sutton GC, Ferrari R,

Poole-Wilson PA: Incidence and outcome of persons with a

clinical diagnosis of heart failure in a general practice

population of 696,884 in the United Kingdom. Eur J Heart

Fail 2005, 7(3):295-302.

20. Remes J, Miettinen H, Reunanen A, Pyorala K: Validity of

clinical diagnosis of heart failure in primary health care.

European heart journal 1991, 12(3):315-21.

Tomonaga et al. BMC Family Practice 2011, 12:12

http://www.biomedcentral.com/1471-2296/12/12

Стр. 9 oт 9

21. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F,

Komajda M, Tavazzi L, Smiseth OA, Gavazzi A, Haverich A,

Hoes A, Jaarsma T, Korewicki J, Levy S, Linde C, Lopez-

Sendon JL, Nieminen MS, Pierard L, Remme WJ: Guidelines

for the diagnosis and treatment of chronic heart failure:

executive summary (update 2005): The Task Force for the

Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the

European Society of Cardiology. European heart journal

2005, 26(11):1115-40.

22. Hobbs FD, Jones MI, Allan TF, Wilson S, Tobias R: European

survey of primary care physician perceptions on heart failure

diagnosis and management (Euro-HF). European heart

journal 2000, 21(22):1877-87.

23. Cleland JG, Swedberg K, Follath F, Komajda M, Cohen-

Solal A, Aguilar JC, Dietz R, Gavazzi A, Hobbs R, Korewicki J,

Madeira HC, Moiseyev VS, Preda I, van Gilst WH, Widimsky

J, Freemantle N, Eastaugh J, Mason J: The EuroHeart Failure

survey programme– a survey on the quality of care among

patients with heart failure in Europe. Part 1: patient

characteristics and diagnosis. European heart journal 2003,

24(5):442-63.

24. Wright SP, Doughty RN, Pearl A, Gamble GD, Whalley GA,

Walsh HJ, Gordon G, Bagg W, Oxenham H, Yandle T,

Richards M, Sharpe N: Plasma amino-terminal pro-brain

natriuretic peptide and accuracy of heart- failure diagnosis in

primary care: a randomized, controlled trial. Journal of the

American College of Cardiology 2003, 42(10):1793-800.

25. Zaphiriou A, Robb S, Murray-Thomas T, Mendez G, Fox K,

McDonagh T, Hardman SM, Dargie HJ, Cowie MR: The

diagnostic accuracy of plasma BNP and NTproBNP in patients

referred from primary care with suspected heart failure:

results of the UK natriuretic peptide study. Eur J Heart Fail

2005, 7(4):537-41.

26. Kearon C: Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003, 107(23 Suppl 1):I22-30.

27. Line BR: Pathophysiology and diagnosis of deep venous thrombosis. Seminars in nuclear medicine 2001, 31(2):90-101.

28. Schutgens RE, Haas FJ, Gerritsen WB, van der Horst F,

Nieuwenhuis HK, Biesma DH: The usefulness of five D-dimer

assays in the exclusion of deep venous thrombosis. J Thromb

Haemost 2003, 1(5):976-81.

29. Leclercq MG, Lutisan JG, van Marwijk Kooy M, Kuipers BF,

Oostdijk AH, van der Leur JJ, Buller HR: Ruling out clinically

suspected pulmonary embolism by assessment of clinical

probability and D-dimer levels: a management study.

Thrombosis and haemostasis 2003, 89(1):97-103.

30. Schutgens RE, Ackermark P, Haas FJ, Nieuwenhuis HK,

Peltenburg HG, Pijlman AH, Pruijm M, Oltmans R, Kelder JC,

Biesma DH: Combination of a normal D-dimer concentration

and a non-high pretest clinical probability score is a safe

strategy to exclude deep venous thrombosis. Circulation

2003, 107(4):593-7.

31. Nielsen LS, Svanegaard J, Klitgaard NA, Egeblad H: N-terminal

pro-brain natriuretic peptide for discriminating between

cardiac and non-cardiac dyspnoea. Eur J Heart Fail 2004,

6(1):63-70. 32. Gustafsson F, Steensgaard-Hansen F, Badskjaer J, Poulsen

AH, Corell P, Hildebrandt P: Diagnostic and prognostic performance of N-terminal ProBNP in primary care patients with suspected heart failure. Journal of cardiac failure 2005, 11(5 Suppl):S15-20.

33. Siebert U, Januzzi JL, Beinfeld MT, Cameron R, Gazelle GS:

Cost- effectiveness of using N-terminal pro-brain natriuretic

peptide to guide the diagnostic assessment and management

of dyspneic patients in the emergency department. The

American journal of cardiology 2006, 98(6):800-5.