Ñîäåðæàíèå - binom-press.rubinom-press.ru/books_1/biohim/menshutina_2.pdfГЛАВА 9....

Ñîäåðæàíèå

ГЛАВА 7. Технологии и оборудование для производства жидких лекарственных формАлвес С.В., Гордиенко М.Г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67.1. Классификация и свойства жидких лекарственных форм . . . . . . . . . . . . . 77.2. Промышленное производство фармацевтических растворов . . . . . . . . . . 14

7.2.1. Характеристика и классификация растворов. . . . . . . . . . . . . . . . . 147.2.2. Классификация растворителей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177.2.3. Технологии производства фармацевтических растворовв промышленности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

7.3. Промышленное производство экстракционных препаратовиз лекарственного растительного сырья . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

7.3.1. Теоретические основы процесса экстрагирования . . . . . . . . . . . . . 337.3.2. Настои и отвары . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397.3.3. Настойки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437.3.4. Экстракты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527.3.5. Производство максимально очищенных (новогаленовых) препаратов . 88

7.4. Промышленное производство сиропов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 887.4.1. Производство вкусовых сиропов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 907.4.2. Производство лекарственных сиропов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

7.5. Промышленное производство суспензий и эмульсий. . . . . . . . . . . . . . . 987.5.1. Общая характеристика, классификация и свойства суспензий . . . . . . 987.5.2. Общая характеристика, классификация и свойства эмульсий . . . . . . 1017.5.3. Эмульгаторы, их классификация и свойства . . . . . . . . . . . . . . . . 1037.5.4. Приготовление суспензий и эмульсий в условиях промышленногопроизводства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

7.6. Фасовка и упаковка жидких лекарственных форм для внутреннегои наружного применения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

7.6.1. Требования к упаковке жидких лекарственных препаратов . . . . . . . 1137.6.2. Основные типы флаконов, емкостей и укупорочных элементов . . . . 1167.6.3. Оборудование для наполнения и укупорки жидких лекарственныхпрепаратов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1187.6.4. Оборудование для фасовки сиропов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

Список литературы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

ГЛАВА 8. Технологии и оборудование для производства инъекционных и инфузионныхлекарственных препаратов. Мишина Ю.В. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1238.1. Общая характеристика. Классификация. Требования . . . . . . . . . . . . . . 1248.2. Приготовление растворов для инъекционных и инфузионныхлекарственных препаратов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1308.3. Технологии и оборудование для производства инъекционныхлекарственных препаратов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

8.3.1. Производство инъекционных растворов в ампулах . . . . . . . . . . . . 1338.3.2. Производство инъекционных растворов в шприцах . . . . . . . . . . . 1568.3.3. Производство инъекционных растворов во флаконах. . . . . . . . . . . 1688.3.4. Технология BFS (BLOW+FILL+SEAL) — «выдувание–наполнение–запаивание» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

8.4. Технологии и оборудование для производства инфузионныхлекарственных препаратов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177Список литературы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186

ГЛАВА 9. Газообразные лекарственные формы. Гордиенко М.Г. . . . . . . . . . . . . . . . . 1879.1. Медицинские газы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188

9.1.1. Производство медицинских газов. Требования . . . . . . . . . . . . . 1889.1.2. Кислород . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1909.1.3. Сжатый воздух. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1919.1.4. Воздух медицинский, полученный искусственно . . . . . . . . . . . . 1929.1.5. Закись азота . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1929.1.6. Углекислый газ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1929.1.7. Азот . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

9.2. Аэрозоли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1949.2.1. Классификация аэрозолей как готовой лекарственной формы . . . . 1949.2.2. Баллоны и клапанно+распылительные устройства . . . . . . . . . . . 1989.2.3. Пропелленты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2019.2.4. Технологии, применяемые при изготовлении аэрозолей. . . . . . . . 2029.2.5. Требования к качеству . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205

9.3. Спреи – лекарственная форма для нанесения лекарственныхпрепаратов на слизистые оболочки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206

9.3.1. Классификация, общие определения, отличия от аэрозолейкак лекарственной формы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2079.3.2. Технологии производства спреев. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209

9.4. Ингаляционные способы введения лекарственных веществ . . . . . . . . . . 2119.4.1. Дыхательная система человека, общие понятия, осаждение частицв легких . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2129.4.2. Небулайзеры. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2149.4.3. Индивидуальные дозированные аэрозольные ингаляторы . . . . . . 2179.4.4. Порошковые ингаляторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2209.4.5. Препараты для ингаляций: оценка аэродинамических показателейаэрозолей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221


ГЛАВА 10. Чистые помещения и изоляторные технологии. Троянкин А.Ю., Гусева Е.В. . . 22510.1. Чистые помещения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

10.1.1. Классификация чистых производственных помещений . . . . . . . 22710.1.2. Практика создания чистых производственных помещений . . . . . 22910.1.3. Требования к воздуху в чистых производственных помещениях . . 23110.1.4. Требования к персоналу, работающему в ЧПП. . . . . . . . . . . . . 23210.1.5. Операции в разных зонах ЧПП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23410.1.6. Контроль параметров чистых помещений. . . . . . . . . . . . . . . . 23410.1.7. Аттестация (валидация) чистых комнат и зон. . . . . . . . . . . . . . 235

10.2. Изоляторные технологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23810.2.1. Барьерные системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23810.2.2. Изолятор . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23910.2.3. Устройство и принцип действия изолятора . . . . . . . . . . . . . . . 24010.2.4. Режимы работы изоляторной установки. . . . . . . . . . . . . . . . . 24410.2.5. Микробиологические аспекты работы изолятора . . . . . . . . . . . 24610.2.6. Примеры использования изоляторов в фармацевтическойпромышленности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24910.2.7. Изоляторы и чистые помещения: аспекты сравнения. . . . . . . . . 252


ГЛАВА 11. Системы подготовки воздуха и воды на фармацевтических предприятияхГусева Е.В. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25511.1. Подготовка воздуха . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255

11.1.1. Классификация фильтров для очистки воздуха. . . . . . . . . . . . . 255

4

11.1.2. Фильтрующие материалы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25811.1.3. Конструкции воздушных фильтров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25911.1.4. Принципы многоступенчатой очистки воздуха . . . . . . . . . . . . . . 265

11.2. Подготовка воды . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26511.2.1. Классификация типов воды для фармацевтических целей.Области применения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26611.2.2. Классификация примесей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27111.2.3. Методы, технологии и оборудование для очистки воды . . . . . . . . . 275


ГЛАВА 12. Контроль качества на фармацевтических предприятиях. Аналитическоеоборудование. Гордиенко М.Г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32612.1. Виды контроля качества лекарственных средств на промышленныхпредприятиях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32612.2. Правила организации производства и контроля качества лекарственныхсредств (Good Manufacturing Practice – GMP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32812.3. Государственные стандарты качества лекарственных средств и требованияк исходным материалам . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33312.4. Государственная фармакопея: общие фармакопейные статьина лекарственные формы и методы анализа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33412.5. Современное аналитическое оборудование для оценки качествалекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34012.6. Дополнительное современное аналитическое оборудование,широко используемое в фармакопейном анализе. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36812.7. Инспекционные машины и металлодетекторы . . . . . . . . . . . . . . . . . 383Список литературы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389

ГЛАВА 13. Современные информационные технологии и компьютерное моделированиеМеньшутина Н.В. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39013.1. Актуальный подход к организации производства и управлениюкачеством продукции химико+фармацевтических предприятий . . . . . . . . . . 390

13.1.1. Типы информационно+аналитических систем уровня предприятия . 39513.1.2. Системы управления производством, обеспечение качества . . . . . . 39813.1.3. Автоматизация и диспетчеризация производства. . . . . . . . . . . . . 40713.1.4. Интегрированная информационная среда предприятия . . . . . . . . 40913.1.5. Системы проектирования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41213.1.6. Базы данных и информационные системы для фармацевтики . . . . 418

13.2. Применение наукоемких компьютерных технологийи высокопроизводительных вычислений в задачах фармацевтики . . . . . . . . . 427

13.2.1. Интеллектуальные компьютерные системы . . . . . . . . . . . . . . . . 42713.2.2. Компьютерное и математическое моделирование в задачах поискановых лекарственных веществ и новых форм . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43413.2.3. Компьютерные технологии для переподготовки персонала. . . . . . . 442


ГЛАВА 14. Нанотехнологии для фармацевтики. Меньшутина Н.В. . . . . . . . . . . . . . . 44814.1. Наночастицы как средства доставки лекарственных веществ и как новаяформа лекарственных препаратов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44914.2. Диагностика с использованием нанотехнологий . . . . . . . . . . . . . . . . 46714.3. О безопасности нанотехнологий в фармацевтике. . . . . . . . . . . . . . . . 474Список литературы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478

Заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480

5

Ãëàâà 7Òåõíîëîãèè è îáîðóäîâàíèåäëÿ ïðîèçâîäñòâà æèäêèõëåêàðñòâåííûõ ôîðì

Лекарственные средства в виде растворов существовали еще на заре человеческойцивилизации. В древней фармацевтической практике наиболее часто применялисьводные растворы лекарственных веществ, а затем спиртовые и масляные растворы.В старину врачи и фармацевты обосновывали применение растворов лекарствен+ных веществ следующим тезисом: «Contra non agunt nisi fluida» («Тела не действуютдруг на друга, если они не в жидком виде»). Особое место в истории развития жид+ких лекарственных форм принадлежит парентеральным формам, началом которыхследует считать внутривенное введение собаке раствора опия в вине, которое осу+ществил английский профессор хирургии Кристофер Рэн в 1656 г.

На протяжении истории жидкие лекарственные формы претерпели сущест+венную эволюцию, обусловленную прогрессом естественнонаучных знаний.Совершенствование жидких лекарственных форм происходило за счет расши+рения их ассортимента, интенсификации технологических процессов производ+ства и улучшения товарных свойств. В настоящее время отечественные и зару+бежные фармацевтические предприятия выпускают широкий ассортимент жид+ких лекарственных форм, которые составляют существенную долю в общемобъеме производства лекарственных препаратов. Лекарственное веществов жидкой форме в некоторых случаях проявляет более сильный и быстрый тера+певтический эффект и обладает высокой биодоступностью. Жидкие лекарст+венные препараты остаются незаменимыми в педиатрической и гериатрическойпрактике, а также в чрезвычайных ситуациях, когда человек находится вбессознательном состоянии.

Для развития технологий получения жидких лекарственных средств необхо+димо решить задачи, связанные с повышением растворимости труднораствори+мых веществ в воде и липидах, увеличением стабильности гомогенных и гетеро+генных лекарственных систем, продлением времени действия лекарственныхпрепаратов и созданием лекарств направленного действия с заданными фармако+кинетическими свойствами [1]. Современное производство жидких лекарствен+ных форм требует внедрения нового высокоэффективного оборудования и пере+хода на автоматизированный режим работы с целью повышения точности дози+рования действующих и вспомогательных веществ, а также улучшения контролякачества лекарственных препаратов. Кроме этого, для улучшения количествен+ных и качественных характеристик жидких препаратов постоянно

совершенствуются упаковки и упаковочные материалы, которым отводитсяважная роль при производстве лекарственных препаратов.

Учитывая все эти факторы, а также благодаря многим преимуществам жид+ких лекарственных форм, появлению новых разработок, технологий и инноваци+онного оборудования для их производства и анализа качественных характери+стик, жидкие формы имеют большие перспективы развития в будущем, которыезаключаются в совершенствовании уже существующих и создании лекарствен+ных препаратов нового поколения.

7.1. Êëàññèôèêàöèÿ è ñâîéñòâà æèäêèõ ëåêàðñòâåííûõ

ôîðì

Жидкие лекарственные формы — лекарственные препараты, получаемые путемсмешивания или растворения действующих веществ в воде, спирте, маслах и дру+гих растворителях, а также путем извлечения действующих веществ из раститель+ного материала.

К жидким лекарственным формам относят: растворы, настои, отвары, сиро+пы, экстракты, настойки, суспензии, эмульсии, капли и др.

Растворы — жидкая лекарственная форма, полученная растворением жидких,твердых или газообразных веществ в соответствующем растворителе. Растворыиспользуют для внутреннего и наружного применения, а также для инъекций.

Настои и отвары — недозированная жидкая лекарственная форма, представ+ляющая собой водное извлечение из лекарственного растительного сырья иливодный раствор, специально приготовленный для этой цели, предназначеннаядля внутреннего или наружного применения.

Сиропы лекарственные — жидкая лекарственная форма, представляющая со+бой концентрированные водные растворы сахарозы, которые могут содержать ле+карственные вещества и фруктовые пищевые экстракты.

Экстракты — жидкая лекарственная форма, получаемая извлечением (вытяж+кой) действующего компонента из лекарственного сырья с помощью экстраген+та, по виду которого экстракты разделяют на водные, спиртовые, эфирные и др.

Настойки — недозированная жидкая лекарственная форма, представляющая со+бой спиртовые, водно+спиртовые или эфирно+спиртовые извлечения из лекарствен+ного растительного сырья, полученные без нагревания и удаления экстрагента.

Суспензии — недозированная жидкая лекарственная форма, представляющаясобой дисперсную систему, содержащую одно или несколько твердых лекарст+венных веществ, суспендированных в соответствующей жидкости. Суспензии ис+пользуют для внутреннего и наружного применения, а также для инъекций.

Эмульсии — недозированная жидкая лекарственная форма, представляющаясобой дисперсную систему, содержащую две или несколько взаимонераствори+мых или несмешивающихся жидкостей, одна из которых эмульгирована в другой.Эмульсии используют для внутреннего и наружного применения, а также дляинъекций.

Капли — дозируемая жидкая лекарственная форма, содержащая одно или не+сколько активных действующих веществ, растворенных, суспендированных илиэмульгированных в соответствующем растворителе. Таким образом, капли

Технологии и оборудование для производства жидких лекарственных форм 7

представляют собой истинные или коллоидные растворы, реже — суспензиии эмульсии. Однако капли выделяют в самостоятельную лекарственную форму,так как содержащиеся в них лекарственные вещества даны в такой концентра+ции, что для разового приёма достаточно дозирования каплями. Различают каплидля внутреннего и наружного применения. Капли для внутреннего употребленияпредставляют собой водные, масляные, глицериновые и спиртовые растворы раз+личных лекарственных веществ, а также настойки, жидкие экстракты и другиепрепараты. Капли для наружного применения, в зависимости от их назначения,подразделяют на глазные, ушные, назальные и зубные.

Настои, отвары, настойки, экстракты, сиропы и т.д. объединяют в отдельнуюгруппу лекарственных средств, получившую название «галеновых препаратов» пофамилии знаменитого римского врача и фармацевта Клавдия Галена, жившегов 131–201 гг. н. э.

Галеновые препараты представляют специфическую группу лекарственныхсредств сложного химического состава. Их получают путем вытяжки или экстрак+ции из природных лекарственных сырьевых материалов растительного и живот+ного происхождения, поэтому они содержат биологически активные и балласт+ные вещества. К галеновым препаратам относят различные экстракционные пре+параты из растительного и животного сырья, водные и неводные растворысложного и несложного состава, сиропы, ароматные воды и спирты, препаратывитаминов, фитонцидов, биогенных стимуляторов и др.

Галеновые препараты подразделяют на две группы:� экстракционные препараты;� растворы и смеси.Освобожденные от балластных веществ галеновые экстракционные препараты

составляют особую подгруппу, получившую название новогаленовых препаратов.Новогаленовые препараты — это водно+спиртовые вытяжки из растительного

лекарственного сырья высокой степени очистки с удалением всех балластных ве+ществ. Благодаря такой очистке препараты могут быть введены парентеральнымпутем, что отличает их от галеновых препаратов, которые принимаются почтиисключительно внутрь.

Существует несколько классификаций жидких лекарственных форм: по способуприменения, по составу, по природе дисперсионной среды и по типу строениядисперсных систем (дисперсологическая классификация).

Êëàññèôèêàöèÿ ïî ñïîñîáó ïðèìåíåíèÿ

По способу применения (или медицинскому назначению) выделяют три группыжидких лекарственных форм:� для внутреннего применения;� для наружного применения;� для инъекционного введения.К жидким лекарственным формам для внутреннего применения относят рас+

творы, настои, отвары, суспензии, эмульсии и капли. Необходимо указать, чтов аптечной практике при определении растворов для внутреннего применения,суспензий, эмульсий, настоев и отваров используют общее название — микстура.Жидкой средой в микстурах всегда является вода.

8 Глава 7

Жидкие лекарственные формы для наружного применения назначают в видеполосканий, обмываний, примочек, растираний, спринцеваний, клизм и капель.Дисперсионной средой в них, кроме воды, могут быть этанол, глицерин,различные масла и другие жидкости.

Растворы для инъекционного введения составляют отдельную группу жидкихлекарственных форм, предназначенных для применения в виде стерильных вод+ных или неводных растворов лекарственных веществ в соответствующем раство+рителе. Данные лекарственные препараты вводят в организм парентерально припомощи шприца или безыгольного инъектора с нарушением целостностикожных и слизистых покровов.

Êëàññèôèêàöèè æèäêèõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì ïî ñîñòàâó

По составу жидкие лекарственные формы делят на две группы:� простые, состоящие из одного лекарственного вещества;� сложные, в состав которых входит несколько ингредиентов.

Êëàññèôèêàöèè æèäêèõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì ïî ïðèðîäå äèñïåðñèîííîé ñðåäû

По физико+химической природе жидкие лекарственные формы представляют со+бой дисперсные системы, в которых лекарственное вещество (дисперсная фаза —твердая, жидкая или газообразная) равномерно распределено в жидкой дисперси+онной среде (растворителе).

По природе дисперсионной среды жидкие лекарственные формы делят наводные и неводные.

Äèñïåðñîëîãè÷åñêàÿ êëàññèôèêàöèÿ æèäêèõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì

Дисперсологическая классификация лекарственных форм предложена профессоромН.А. Александровым в 20+х годах ХХ века и впоследствии доработана его ученикомА.С. Прозоровским. Эта классификация создана на основании следующих призна+ков: наличие или отсутствие связи между частицами дисперсной системы; агрегат+ное состояние дисперсионной среды; измельченность дисперсной фазы.

Жидкие лекарственные формы представляют собой свободнодисперсныесистемы, которые характеризуются отсутствием взаимодействия между частица+ми дисперсной фазы. Таким образом, частицы дисперсной фазы не связаны другс другом в одну сплошную сетку, благодаря чему они могут свободно переме+щаться друг относительно друга под влиянием теплового движения или силы тя+жести. Такие системы обладают текучестью и всеми остальными свойствами, ха+рактерными для жидкостей. Всякое вещество — твердое, жидкое или газообраз+ное — в соответствующих условиях может быть доведено до большей илименьшей степени раздробления (дисперсности), т.е. дисперсная фаза и дисперси+онная среда могут находиться в системе в любом агрегатном состоянии. В видежидких лекарственных форм наиболее часто применяются такие дисперсныесистемы, дисперсионной средой которых служит жидкость, а дисперснойфазой – вещество в твердом или жидком состоянии.

Способы распределения лекарственных веществ в жидких средах могут бытьразличны. Это обычно достигается путем растворения, пептизации, суспендиро+вания или эмульгирования. В некоторых случаях прибегают к комбинированиюэтих способов распределения веществ.


Среди жидких лекарственных форм различают следующие физико+химиче+ские системы:� истинные растворы;� коллоидные растворы (золи);� суспензии;� эмульсии;� комбинированные системы.Истинные растворы характеризуются полной гомогенностью благодаря одинако+

вым размерам частиц растворенного вещества и растворителя и отсутствию поверх+ностей раздела между ними. Истинные растворы — это однофазные дисперсныесистемы. Истинные растворы характеризуются большой прочностью связи междурастворенной жидкостью и растворителем. Растворенная жидкость (вещество)в дальнейшем не отделяется от растворителя и остается равномерно распределеннойв растворителе. Истинный раствор сохраняет гомогенность неопределенно долгоевремя, если только в нем не происходит никаких самопроизвольных вторичных про+цессов (например, гидролиза, окисления, фотосинтеза). Истинные растворы бываютионно+дисперсными и молекулярно+дисперсными. Размер частиц в ионно+дисперс+ных растворах составляет менее 1 нм, а растворенное вещество находится в виде от+дельных гидратированных ионов и молекул в равновесных количествах. Истинныерастворы всегда прозрачны, они не должны содержать взвешенных частиц и осадка.Особенностью истинных растворов является то, что они гомогенны даже при рас+смотрении под электронным микроскопом. Компоненты, входящие в их состав, немогут быть разделены никаким способом. Истинные растворы хорошодиффундируют. К этой группе относятся растворы электролитов и неэлектролитов,таких как глюкоза, натрия хлорид, спирт, магния сульфат и т.д.

Истинные растворы высокомолекулярных соединений являются молекуляр+но+дисперсными системами, которые образованы дифильными макромолекула+ми. С одной стороны, они являются однофазными гомогенными системами (каки истинные растворы), а с другой — имеют некоторые особенности, сближающиеих с коллоидными растворами (движение молекул, подобное броуновскому, ма+лые скорости диффузии, неспособность к диализу, повышенная способностьк образованию молекулярных комплексов и некоторые другие).

Коллоидные растворы представляют собой гетерогенную дисперсионную сис+тему, в которой частицы растворенного вещества обладают ультрамикроскопиче+ской (коллоидной) степенью дробления. Размер частиц дисперсной фазы состав+ляет 1–100 нм. К коллоидным растворам относятся золи. Размер частиц в золяхдостаточно велик и составляет более половины длины световой волны, поэтомусвет не может свободно проходить через них и подвергается большему или мень+шему рассеиванию. Благодаря светорассеянию золи характеризуются феноменомТиндаля, т.е. всегда, особенно в отраженном свете, кажутся опалесцирующими,мутными. В отличие от истинных растворов, золи обладают очень малымосмотическим давлением и, как следствие, высокой степенью лабильности.

Как известно, под влиянием незначительных причин, таких как прибавлениеводы и растворов электролитов, нагревание, механическое встряхивание, свет, по+вышение температуры, а иногда и вообще самопроизвольно коллоидные растворыподвергаются разрушению — коагуляции. При коагуляции частицы растворенноговещества укрупняются, золь сильно мутнеет, превращается в суспензию, а спустя

10 Глава 7

некоторое время выпадает осадок — коагулянт. Даже при самых бережных условияххранения золи имеют ограниченный срок существования. Особым случаем образо+вания жидких коллоидных систем, состоящих в пограничной области между золямии суспензиями, являются тонкие мути, обозначаемые в фармацевтической практикеособым термином — «турбидные микстуры» (от лат. turbidus — «мутный»). Наиболеетипичными случаями образования тонких мутей являются случаи разведения вод+ными растворами многих спиртовых настоек и некоторых жидких экстрактов, а так+же случаи разведения водными растворителями многих спиртовых растворов, осо+бенно имеющих концентрацию, близкую к насыщенной. Спиртовые извлечения израстительного сырья, к числу которых относятся настойки и жидкие экстракты,часто содержат сложные комплексы разнообразных растворимых и нерастворимыхв воде компонентов. К числу труднорастворимых или нерастворимых в воде экстрак+тивных веществ, характерных для многих настоек и жидких экстрактов, относятсяэфирные масла, стеарины, воск, жиры, хлорофилл и т.д. В спиртовых средах эти ве+щества находятся в состоянии истинного раствора. При смешивании спиртовых на+стоек и многих жидких экстрактов с водой концентрация спирта понижается, раство+римость водонерастворимых веществ уменьшается. И наконец, они выделяются изпервичного раствора, образуя гетерогенные системы. В зависимости от количества за+мены одного растворителя другим (спирта водой) выделение водонерастворимых ве+ществ происходит различно и приводит к образованию систем с различной степеньюдисперсности — золей, мутей, эмульсий. С технологической точки зрения желательнополучить гетерогенные системы с возможно высокой степенью дисперсности водоне+растворимых компонентов в жидкости.

Существуют две возможности образования дисперсных систем. Первая реали+зуется при постепенном прибавлении к первоначальному спиртовому растворуводы, вторая — при прибавлении первоначального спиртового раствора к значи+тельному количеству воды. Первый случай характеризуется сравнительно медлен+ным понижением концентрации спирта, поэтому раствор водонерастворимого ве+щества доводится до насыщения, а затем превращается в пересыщенный раствор,из которого начинается относительно медленное выделение водонерастворимыхкомпонентов в виде нерастворимой фазы. В таком случае в результате изменениярастворяющей способности растворителя происходит процесс, напоминающий от+носительно упорядоченную кристаллизацию. Новые порции выделяющегося ве+щества отмечаются преимущественно на поверхности ранее выделившихся частиц,играющих роль кристаллизационных центров. В результате образующиеся частицыдисперсной фазы увеличиваются до значительных размеров, превращаясьв довольно грубую, сравнительно быстро отслаивающуюся суспензию.

Во втором случае первоначальный спиртовой раствор, попадая в избытокводного растворителя, быстро им разбавляется. Также быстро выделяется нерас+творимая фаза. В этом случае трудно предполагать упорядоченное выделение во+донепроницаемого вещества, сходного с упорядоченной кристаллизацией. Час+тицам, попадающим в условия резкого перепада концентрации спирта, не остает+ся времени для роста, и они выделяются в виде тончайшей коллоидной мути, темболее тонкой, чем меньше растворимость выделяющейся дисперсной фазыв новом растворителе, образовавшемся при смешении жидкостей.

С технологической точки зрения второй случай является наиболее приемле+мым. Необходимо иметь в виду, что дальнейшая судьба нерастворимой фазы


сильно зависит от состава раствора, в котором она образовалась. Так как в боль+шинстве случаев водонерастворимые вещества, содержащиеся в спиртовых из+влечениях из растительных материалов, обладают кислотным характером, щелоч+ная реакция микстуры, содержащей, например, натрия гидрокарбонат, способст+вует возникновению дзета+потенциала нерастворимых частиц и оказываетстабилизирующее влияние. Таким же действием обладают многие углеводы и ихпроизводные (слизи, камеди), сапонины, глицерин и другие вещества,способствующие повышению гидрофильности поверхностного слояводонерастворимых гранул и приводящие к их гидратации.

Суспензии – это дисперсные системы, которые состоят из раздробленноготвердого вещества и жидкой фазы. Размер частиц в них колеблется от 0,1 до10 мкм и более (грубодисперсные системы). Суспензии гетерогенны, но в отли+чие от коллоидных растворов — это мутные жидкости, частицы которых видныпод обычным микроскопом и задерживаются даже крупнопористыми фильтрую+щими материалами. Суспензии склонны к седиментации — осаждению частицдисперсной фазы.

Эмульсии представляют собой дисперсные системы, в которых и дисперснаяфаза, и дисперсионная среда представлены взаимонерастворимыми или мало+взаиморастворимыми жидкостями. Эмульсии относятся к грубодисперсным сис+темам, в которых размер дисперсных частиц (капелек) колеблется в пределах от1 до 50 мкм, но в некоторых случаях они бывают и более высокодисперсными.

Необходимо отметить, что между суспензиями, эмульсиями и золями нет рез+кой грани, как и между коллоидными и истинными растворами. Это обстоятель+ство бывает причиной затруднений, возникающих при регламентации отдельныхпрописей жидких лекарств (лекарственная пропись — это предписание, регла+ментирующее состав изготавливаемого лекарственного средства).

Комбинированныe дисперсныe системы включают экстракционные лекарст+венные формы (настои, отвары, слизи). В них действующие вещества, извлечен+ные водой из растительного сырья, могут находиться как в растворенном виде,так и в виде тонких суспензий и эмульсий. Кроме того, комбинированные дис+персные системы могут получаться в результате сочетаний веществ, по+разномураспределяющихся в жидкой среде.

Применяя соответствующие технологические приемы (растворение, пепти+зацию, суспендирование или эмульгирование), входящее лекарственное вещест+во (твердое, жидкое, газообразное) может быть доведено до большей или мень+шей степени дисперсности: от ионов и молекул до грубых частиц, различимыхпод микроскопом или невооруженным глазом. Это имеет большое значение дляоказания лечебного воздействия лекарственного вещества на организм, чтонеоднократно подтверждено биофармацевтическими исследованиями.

Ïðåèìóùåñòâà è íåäîñòàòêè æèäêèõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì

Жидкие лекарственные формы, имея тысячелетнюю историю, по+прежнему на+ходят широкое применение в современной медицинской практике, что обу+словлено целым рядом преимуществ перед другими лекарственными формами:� более быстрое всасывание и терапевтическое действие при приеме внутрь

в сравнении с твердыми лекарственными формами (порошки, таблеткии др.), действие которых проявляется после растворения их в организме;

12 Глава 7

� применение определенных технологических приемов (растворения, пепти+зации, суспендирования или эмульгирования) позволяет оптимизироватьстепень дисперсности частиц лекарственного вещества, находящегосяв любом агрегатном состоянии, растворенного или равномерно распре+деленного в растворителе, что имеет большое значение для усиления лечеб+ного действия лекарственного вещества на организм;

� большое разнообразие состава и способов применения;� простота и удобство применения, особенно в педиатрии и гериатрической

практике;� возможность парентерального введения, что обеспечивает попадание ле+

карственного препарата в кровь, минуя печень;� возможность введения лекарственного препарата человеку, находящемуся

без сознания;� снижение раздражающих свойств некоторых лекарственных веществ (бро+

мидов, йодидов) в составе жидких лекарственных форм;� возможность маскировки неприятного вкуса и запаха лекарственных ве+

ществ, что особенно важно в детской практике;� наиболее полное мягчительное и обволакивающее действие ряда лекарст+

венных веществ при их применении в виде жидких лекарственных препа+ратов;

� некоторые лекарственные вещества (магния оксид, кальция карбонат,уголь, белая глина, висмута нитрат основной) лучше всего проявляют ад+сорбционное действие в виде тонких суспензий.

Вместе с тем жидкие лекарственные формы имеют и некоторые недостатки:� растворы менее стабильны при хранении, так как лекарственные вещества

в растворенном виде более реакционноспособны (легче подвергаются про+цессам гидролиза и окисления);

� растворы являются благоприятной средой для размножения микроорга+низмов, что является причиной ограниченного срока хранения — не более3 суток;

� жидкие лекарственные формы неудобны при транспортировке, они требу+ют специальной упаковки и достаточно большого времени для приготов+ления;

� жидкие лекарства уступают по точности дозирования другим лекарствен+ным формам, так как большинство из них имеют весьма условные меры до+зирования — ложки и капли.

Для устранения этих недостатков некоторые лекарственные формы, приме+няемые в жидком виде, выпускаются на заводах в виде дозированных форм (таб+леток, сухих микстур, порошков), которые необходимо растворить в воденепосредственно перед употреблением.

Таким образом, жидкие лекарственные формы, которые широко распростра+нены и востребованы на фармацевтическом рынке, благодаря своим достоинст+вам и в будущем имеют большие перспективы.


7.2. Ïðîìûøëåííîå ïðîèçâîäñòâî ôàðìàöåâòè÷åñêèõ

ðàñòâîðîâ

7.2.1. Õàðàêòåðèñòèêà è êëàññèôèêàöèÿ ðàñòâîðîâ

Растворы (Solutiones) — это жидкая лекарственная форма, полученная путем рас+творения жидких, твердых или газообразных веществ в соответствующем раство+рителе.

Медицинские растворы являются самой большой группой среди жидких ле+карственных форм. Они отличаются большим разнообразием свойств, состава,способов получения и назначения [1].

По сравнению с другими лекарственными формами растворы имеют рядпреимуществ:� лекарственные вещества в состоянии раствора обладают высокой биологи+

ческой доступностью, т.е. быстрее всасываются и, соответственно, скорееоказывают лечебное действие;

� удобство применения;� простота технологии изготовления.Однако растворы не лишены и некоторых недостатков: они не портативны,

не отличаются устойчивостью при хранении, а также в форме раствора более от+четливо ощущается неприятный вкус некоторых лекарственных веществ.

Основной стадией изготовления растворов, применяемых наружно, внутрьили в виде инъекций, является растворение. Надо отметить, что перемешиваниежидкостей, а также жидких и твердых веществ является довольно частой опера+цией при изготовлении лекарств. Поэтому наиболее важным из всех физико+хи+мических свойств веществ является их способность растворяться в воде или дру+гих растворителях, т.е. растворимость. Растворимостью вещества называется егоспособность образовывать растворы. Растворимость количественно определяетсяконцентрацией насыщенного раствора при данных условиях. Она может бытьвыражена теми же способами, что и концентрация (в процентах растворенноговещества или в молях на литр раствора), однако часто растворимость выражаютчислом граммов данного вещества, растворяющихся в 100 мл растворителя приопределенной температуре.

Как правило, жидкость обладает ограниченной растворяющей способностью.Это означает, что данное количество растворителя может растворить лимитиро+ванное количество лекарственного вещества. Для количественного определениярастворимости используется величина, которая показывает, какое количестворастворителя в миллилитрах необходимо для растворения 1 г вещества при 20 °С.По величине растворимости различают следующие вещества (табл. 7.1).

Растворимость лекарственных веществ в воде и других растворителях зависитот температуры. С повышением температуры растворимость подавляющего боль+шинства твердых веществ увеличивается, хотя бывают исключения, напримерсоли кальция. Ускорению процесса растворения, помимо нагревания, способст+вует предварительное измельчение растворяемого вещества и перемешиваниесмеси.

14 Глава 7

Òàáëèöà 7.1

Ðàñòâîðèìîñòü âåùåñòâ

ÂåùåñòâàÊîëè÷åñòâî ðàñòâîðèòåëÿ (ìë),

íåîáõîäèìîå äëÿ ðàñòâîðåíèÿ 1 ã âåùåñòâà

1. Î÷åíü ëåãêî ðàñòâîðèìûå

2. Ëåãêîðàñòâîðèìûå

3. Ðàñòâîðèìûå

4. Òðóäíîðàñòâîðèìûå

5. Ìàëîðàñòâîðèìûå

6. Î÷åíü ìàëî ðàñòâîðèìûå

7. Ïðàêòè÷åñêè íåðàñòâîðèìûå

ìåíåå 1

îò 1 äî 10

îò 10 äî 20

îò 30 äî 100

îò 100 äî 1000

îò 1000 äî 10 000

áîëåå ÷åì 10 000

Огромную роль при перемешивании жидкостей и приготовлении растворов иг+рает природа растворяемого вещества и растворителя. Одно и то же вещество в раз+личных растворителях имеет разную степень растворимости, и наоборот — различ+ные вещества смешиваются с одним и тем же растворителем по+разному. С практи+ческой стороны важным руководящим правилом, позволяющим до известнойстепени разобраться в общих закономерностях растворимости, является принцип —«подобное растворяется в подобном», установленный еще алхимиками.

Любой раствор состоит из растворенного вещества и растворителя, т.е. среды,в которой это вещество равномерно распределено в виде молекул или ионов. Ноне всегда легко определить, какое из веществ является растворителем, а какое —растворенным веществом. Как правило, растворителем считают тот компонент,который в чистом виде существует в том же агрегатном состоянии, что и получен+ный раствор. Например, в случае водного раствора натрия хлорида растворителемявляется вода. Если оба компонента до растворения находились в одинаковом аг+регатном состоянии (например, вода и спирт), то растворителем обычносчитается компонент, взятый в большем количестве.

Растворы бывают ненасыщенные, насыщенные и пересыщенные.Ненасыщенным называется раствор, у которого граница растворимости не

достигнута.Насыщенный раствор — это раствор, содержащий максимально возможное

при определенных условиях количество вещества.Пересыщенный раствор — это раствор, в котором содержится растворенного

вещества больше того количества, что соответствует его нормальной растворимо+сти при данных условиях (такие растворы термодинамически неустойчивы).

По агрегатному состоянию растворенных лекарственных веществ растворыделятся на три группы:� растворы твердых веществ;� растворы жидких веществ;� растворы с газообразными веществами.В зависимости от применяемого растворителя растворы можно подразделить

на водные и неводные.В водных растворах растворителем служит вода, которая фармакологически

индифферентна, доступна и хорошо растворяет многие лекарственные вещества.


Но в то же время в воде довольно быстро гидролизуются некоторые лекарствен+ные вещества и размножаются микроорганизмы. По строению и составу водаблизка к внутренней среде организма, поэтому легко всасывается в желудоч+но+кишечном тракте. Внутримышечные иньекции водных растворов лекарствен+ных веществ (в отличие от масляных растворов) практически безболезненны.Возможно и внутривенное введение лекарственных веществ, способныхрастворяться в воде, так как достаточно легко добиться необходимого уровня pHраствора (pH крови человека 7,36–7,42).

Неводные растворы получают на основе неводных растворителей. В медицин+ской практике неводные растворы нашли широкое применение в качестве примо+чек, ингаляций, полосканий, промываний, втираний, смазываний, а также интрана+зальных и ушных капель. Использование неводных растворителей для приготовле+ния таких растворов обусловлено главным образом тем, что многие лекарственныевещества не растворяются в воде. Неводные растворы представляют собой гомоген+ные дисперсные системы, структурными единицами в которых являются ионы и мо+лекулы. Неводные растворы просты в изготовлении и разнообразны по способам на+значения. В большинстве случаев они используются для наружного примененияи значительно реже принимаются внутрь. В основном к группе неводных растворовотносятся антисептики, местные анестетики, противомикозные,антибактериальные, противовоспалительные и болеутоляющие средства.

Качество неводных растворов и выбор технологических приемов их изготовле+ния зависят главным образом от физико+химических свойств растворителей. Приприготовлении неводных растворов, в отличие от большинства водных, в емкостьпомещают сначала растворяемое вещество, а затем растворитель. Фильтрацию не+водных растворов производят лишь в самом крайнем случае, стараясь максимальноснизить потери растворителя за счет испарения. Особенно нежелательно фильтро+вание эфирных растворов, так как потери эфира особенно велики. Если фильтро+вание все же необходимо, фильтрат взвешивают и восполняют потери эфира путемдобавления чистого растворителя. Используемая тара обязательно должна быть су+хой, так как вода плохо смешивается с органическими растворами (кроме спирта иглицерина), изменяет их растворяющую способность и часто ускоряет порчубольшинства растворителей (эфира, хлороформа и др.).

Неводные растворы, так же как и водные, должны соответствовать медицин+скому назначению для достижения необходимого лечебного эффекта, не содер+жать механических включений и быть стабильными при хранении. Надо отме+тить, что неводные растворы более стабильны при хранении, чем водные.

Наряду с классификацией, описанной выше, существует и другая классифи+кация растворов в зависимости от применяемого растворителя, согласно которойрастворы делятся на четыре группы [1]:� водные;� спиртовые;� глицериновые;� масляные.В данном случае само название группы говорит о типе растворителя, исполь+

зуемого для приготовления раствора.Ниже приведена классификация растворителей, применяемых в производст+

ве фармацевтических растворов, и описаны их свойства.

16 Глава 7

7.2.2. Êëàññèôèêàöèÿ ðàñòâîðèòåëåé

Растворители – индивидуальные химические соединения или их смеси, способ+ные растворять различные вещества, т.е. образовывать с ними однородные сис+темы переменного состава двух или большего числа компонентов. Для системжидкость–газ и жидкость–твердое тело растворителями принято считать жид+кофазный компонент; для систем жидкость–жидкость–компонент, находя+щийся в большем количестве.

В принципе, любое вещество может быть растворителем для какого+либодругого вещества. Желательно, чтобы растворители отвечали следующимтребованиям:� быть химически и фармакологически индифферентными и устойчивыми

при хранении;� обладать высокой растворяющей способностью;� быть дешевыми, общедоступными и иметь простой способ получения;� не иметь неприятного вкуса и запаха;� не являться огнеопасными и летучими;� не служить средой для развития микроорганизмов.Существует несколько подходов к классификации растворителей. Поскольку

вода является уникальным растворителем, то ее часто не включают ни в одну изклассификаций, а оставляют как эталон для сравнения. Некоторые системыклассификации основаны на физических свойствах растворителей. В их основуположены такие параметры, как диэлектрическая проницаемость, вязкость, тем+пература кипения растворителей и др. Однако наиболее распространенные клас+сификации основаны на химических свойствах растворителей. Нижерассмотрены некоторые из этих классификаций.

Êëàññèôèêàöèÿ ðàñòâîðèòåëåé ïî ñïîñîáíîñòè ê îáðàçîâàíèþ âîäîðîäíûõ

ñâÿçåé

При взаимодействии ионов с молекулами растворителей важную роль играют во+дородные связи. По этой классификации растворители разделены на пять групп.

К первой группе относятся жидкие растворители, способные к образованию объ+емной трехмерной сетки водородных связей (муравьиная кислота, гликоли и т.п.).

Ко второй группе относятся растворители, в которых образуется двумернаясетка водородных связей. Они, как правило, содержат одну группу ОН (фенолы,одноатомные спирты, одноосновные низшие карбоновые кислоты, заисключением муравьиной).

К третьей группе относятся растворители, которые имеют в своем составеэлектроотрицательные атомы азота, кислорода, серы, фтора, способные участво+вать в образовании водородных связей (эфиры, тиоэфиры, амины, кетоны,альдегиды и др.).

К четвертой группе относятся растворители, молекулы которых имеют атомводорода, способный к образованию водородных связей, но не имеют атомов, ко+торые могли бы быть акцепторами протонов (хлороформ, дихлорэтан и т.п.).

К пятой группе относятся растворители, молекулы которых при обычных ус+ловиях не способны к образованию водородных связей ни в качестве доноров, нив качестве акцепторов протонов (углеводороды, четыреххлористый углерод и т.п.).


Êëàññèôèêàöèÿ ðàñòâîðèòåëåé ïî õèìè÷åñêîìó ñòðîåíèþ

По химическому строению растворители делят на неорганические и органиче+ские. К числу неорганических растворителей относится вода — самый распро+страненный растворитель в природе. Большое значение имеют многочисленныеорганические растворители. Это прежде всего углеводороды и их галогенопроиз+водные, спирты, простые и сложные эфиры, кетоны, нитросоединения.

Êëàññèôèêàöèÿ ðàñòâîðèòåëåé, îñíîâàííàÿ íà èõ ïðèðîäå

Известно, что в зависимости от природы растворителя растворы бывают водныеи неводные. Растворителем для водных растворов служит вода, а для неводныхрастворов — неводные растворители. Кроме этого, существуют комбинированныерастворители, представляющие собой смеси различных растворителей.

Вода как растворитель

Вода — это самый дешевый растворитель, использующийся в 68% случаев изго+товления растворов (исключая настойки и отвары). В зависимости от назначенияводных растворов, для их производства используют воду, прошедшую различныеметоды обработки и имеющую, соответственно, разную степень очистки, о чемподробно описано в 11+й главе.

Дистиллированная вода является наиболее широко используемым растворите+лем при изготовлении лекарств, и ее качество нормируется специальной статьейГосударственной фармакопеи (ГФ). Как известно, питьевая вода всегда содержитпримеси растворенных в ней различных химических соединений, и поэтому непригодна для приготовления лекарств. Растворы лекарственных веществ длянаружного и внутреннего применения готовят только на дистиллированной воде.

Дистиллированная вода должна быть бесцветной, прозрачной, не иметь запа+ха и вкуса: рН дистиллированной воды должен быть в пределах 5,0–6,8. Дистил+лированная вода не должна содержать хлоридов, сульфатов, нитратов, нитритов,солей кальция и тяжелых металлов. После выпаривания 100 мл дистиллирован+ной воды остаток, доведенный высушиванием при 100–105 °С до постоянноймассы, не должен превышать 0,001%.

Деминерализованная вода получается путем обессоливания водопроводнойводы с помощью специальных ионообменных смол. Она не должна использоватьсядля парентерального применения, но может применяться для приготовления всехжидких лекарственных форм, растворов и реактивов. В случае использования де+минерализованной воды для приготовления глазных лекарств, она должна бытьпростерилизована непосредственно перед приготовлением лекарства.

В последнее время уделяют внимание использованию деминерализованнойводы вместо дистиллированной. Это связано с тем, что электрические дистилля+торы часто выходят из строя. Высокое содержание солей в исходной воде приво+дит к образованию накипи на стенках испарителя, что ухудшает условие дистил+ляции и снижает качество воды. Для обессоливания воды применяют различныеустановки. Принцип их действия основан на том, что вода освобождается отсолей при пропускании ее через ионообменные смолы.

Вода для инъекций используется для приготовления инъекционных лекарствен+ных форм водорастворимых препаратов (а также глазных капель, раствора для оро+шения и промывания раневых поверхностей). Помимо требований, предъявляе+

18 Глава 7

мых к дистиллированной воде, она должна удовлетворять требованию на отсутст+вие пирогенных веществ (под последними понимают довольно сложные продуктыжизнедеятельности микроорганизмов, заносимые в дистиллят с мельчайшими ка+пельками воды; следствием попадания в организм пирогенов с инъекцией являют+ся повышение температуры тела и артериального давления, головная боль и т.д.).

Воду для инъекций хранят в специальных условиях, исключающих возмож+ность попадания в нее микроорганизмов из окружающей среды (асептические ус+ловия). Вода для инъекций может быть использована для приготовления соответ+ствующих лекарственных форм в течение не более 24 ч с момента ее получения.

Следует отметить, что здесь приведено лишь краткое описание методов под+готовки воды для производства фармрастворов. Вопросам организации водопод+готовки на фармацевтическом производстве посвящена глава 11.

Неводные растворители

Неводные растворители применяют для получения растворов из нерастворимыхили труднорастворимых в воде веществ, а также для пролонгирования действиярастворов, повышения их стабильности и устранения гидролиза.

Наиболее часто в рецептуре неводных растворов используются следующиерастворители:� масла жирные растительного происхождения (миндальное и персиковое и др.);� эфиры простые и сложные (этилолеат и др.);� спирты одноатомные и многоатомные (этанол 2–30%, поливинол, сорбит,

маннит и др.);� амиды (диметиламид, бета+оксиэтиллактамид и др.);� сульфоксиды и сульфон (диметилсульфоксид, сульфолан и др.).Неводные растворители отличаются друг от друга химической структурой,

наличием и количеством функциональных групп, диэлектрической проницаемо+стью, различной растворяющей способностью по отношению к лекарственнымвеществам и, как следствие, различной стабильностью, а также степенью химиче+ской и фармакологической индифферентности. Несмотря на столь большое раз+нообразие, все они отвечают требованиям, предъявляемым к растворителям ле+карственных препаратов. Желательно, чтобы кроме общих требований неводныерастворители обладали такими свойствами, как:� прозрачность;� термостойкость (температура кипения должна быть более 100 °С, а замерза+

ния — не выше +5 °С);� биологическая совместимость;� химическая чистота;� стабильность;� вязкость и текучесть растворителей не должны нарушать процесса всасыва+

ния, а также затруднять процессы фильтрования растворов и наполненияампул для готовых растворов.

С технологической точки зрения неводные растворители делят на две группы:1. Летучие растворители (спирт этиловый, хлороформ, эфир, бензин, скипидар

и др.).2. Нелетучие растворители (жирные масла, жидкий парафин, глицерин, диме+

тилсульфоксид, полиэтиленоксиды, эсилоны и др.).


Ниже подробно рассмотрена каждая группа неводных растворителей.

1. Летучие растворители

К этой группе растворителей относятся эфир медицинский, хлороформ и этило+вый спирт.

Эфир медицинский (Aethes medicinalis) — это бесцветная подвижная летучаяжидкость со своеобразным запахом и вкусом. Эфир хорошо смешивается соспиртом, жирными и эфирными маслами. Использование эфира как растворите+ля требует соблюдения ряда предосторожностей вследствие легкой воспламеняе+мости препарата и взрывоопасности его паров. В фармацевтической практикеприменяется только эфир, удовлетворяющий требованиям ГФ в отношении чис+тоты и окраски. В качестве вспомогательного вещества эфир используется в са+мых различных фармацевтических процессах, например для извлечения, раство+рения и упрощения измельчения ряда твердых лекарственных веществ, а такжепри изготовлении лекарственных форм, главным образом для внутреннего инаружного применения. Хранят эфир в плотно закрытой таре в прохладном,защищенном от света и открытого пламени месте.

Хлороформ (Chloroformium) — это бесцветная прозрачная жидкость. Он подви+жен, летуч и обладает характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Хлоро+форм смешивается во всех соотношениях с безводным спиртом, эфиром и бензи+ном. Он малорастворим в воде, имеет плотность при 20 °С в пределах1,474–1,483 г/см3 и температуру кипения от 59 до 62 °С. Хлороформ светочувст+вителен: на свету он медленно разлагается с образованием водорода хлоридаи высокотоксичного фосгена, который, в свою очередь, разлагается на хлор и ок+сид углерода. Хранится хлороформ в хорошо укупоренных емкостях и использу+ется главным образом в лекарственных формах для наружного применения. В не+водных растворах хлороформ обычно применяется в комбинации с каким+либоосновным растворителем: этиловым спиртом, жирными маслами и др. Болееширокое применение хлороформ нашел в технологии линиментов.

Этиловый спирт (Spiritus aethylicis, Spiritus vini) — это бесцветная подвижнаяпрозрачная жидкость с характерным спиртовым запахом и жгучим вкусом. Он ле+туч и легко воспламеняется. Используются 95, 90, 70 и 40% растворы этиловогоспирта. В случае отсутствия сведений о концентрации спирта при приготовлениирецепта ГФ предписывает пользоваться спиртом 90% концентрации.

Этиловый спирт является прекрасным растворителем для большой группылекарственных веществ, таких как эфирные масла, органические кислоты, смо+лы, йод, камфора, резорцин, формалин, ментол и т.д., и легко смешивается с дру+гими растворителями — водой, глицерином, диэтиловым эфиром, хлороформоми др. При смешивании спирта с водой наблюдается разогревание смеси и умень+шение ее объема по сравнению с суммой объемов, составляющих смесь. Это яв+ление называется контракцией и зависит от соотношения объемов спирта и водыв смеси. Потому при получении водно+спиртовых растворов необходимой кон+центрации каждый раз необходимо проводить предварительные расчеты посоответствующим формулам или с применением специальных таблиц,имеющихся в приложении ГФ.

Как растворитель этиловый спирт находит широчайшее применение в фар+мацевтической технологии, главным образом для приготовления растворов для

20 Глава 7

наружного и внутреннего использования, а в ряде случаев — для приготовленияинъекционных растворов. Растворяющая способность этилового спирта в значи+тельной степени зависит от его концентрации — процентного содержания абсо+лютного (безводного) спирта в спиртовом растворе. Поэтому при использованииводно+спиртовых растворов необходимо знать концентрацию спирта. В аптечнойпрактике применяют только растворы спирта, главным образом водные, а в за+водских условиях все шире используют безводный этиловый спирт.

Спиртовые растворы, начиная с 15–20%, обладают бактериостатическими бактерицидным свойством, что позволяет применять их в целях дезинфекцииаптечной посуды, хирургического инструментария, рук и т.д. В фармакологиче+ском отношении спирт является представителем группы веществ наркотическогодействия. С биофармацевтической точки зрения необходимо учитывать возможноевзаимодействие спирта с компонентами лекарственной формы, а также сущест+венное влияние препарата на процессы абсорбции при любых способах его введе+ния. Это последнее обстоятельство может существенным образом изменить харак+тер кинетики лекарственных веществ в присутствии спирта, изменить ихбиологическую доступность, а следовательно, и терапевтическую эффективность.

Таким образом, этиловый спирт как растворитель имеет следующие свойства:� является хорошим растворителем алкалоидов, гликозидов, эфирных масел,

смол и других веществ, которые плохо растворяются в воде;� значительно труднее, чем вода, проникает через стенки клеток: отнимая

воду, спирт осаждает белки и закупоривает поры клеток, ухудшая таким об+разом диффузию. Поэтому чем ниже концентрация спирта, тем легче онпроникает внутрь клеток;

� является бактерицидной средой: в растворах, содержащих более 20% спир+та, не развиваются ни микроорганизмы, ни плесени;

� является фармакологически неиндифферентным, что необходимо учиты+вать при его использовании;

� оказывает на организм как местное, так и общее действие, что необходимоучитывать при производстве спиртовых извлечений;

� обладает достаточной летучестью, поэтому спиртовые извлечения легкосгущаются до густых жидкостей и порошкообразных веществ, в связи с чемих выпаривание и сушку нужно проводить под вакуумом;

� является огнеопасным.Растворы этилового спирта любой концентрации обычно хранят в хорошо за+

купоренных стеклянных бутылях, в прохладном месте и вдали от огня.

2. Нелетучие растворители

В эту группу растворителей входят: вазелиновое масло, глицерин, диметилсуль+фоксид, жирные масла, полиэтиленоксид+400, эсилон+4, эсилон+5, пропиленгли+коль и бензилбензоат.

Вазелиновое масло, или жидкий парафин (Oleum vaselini) — это бесцветная про+зрачная вязкая жидкость без запаха и вкуса, являющаяся продуктом переработкинефти. Вазелиновое масло нерастворимо в воде и спирте, но хорошо смешиваетсяс хлороформом, эфиром и жирными маслами, кроме касторового. В фармацевти+ческом производстве используется вазелиновое масло специальной очист+ки, удовлетворяющее требованиям ГФ в отношении содержания возможных


примесей (воды, твёрдого парафина, органических веществ, сульфидов и т.д.).В вазелиновом масле в различной степени растворяются многие лекарственныевещества, например йод, фенол, тимол, камфора, йодоформ, бензойная кислота,атропин+основание и др. Вазелиновое масло практически не всасывается с по+верхности кожи и слизистых оболочек и, как правило, в чистом виде замедляетвсасывание самых различных лекарственных веществ. В медицинской практикевазелиновое масло применяется в качестве слабительного средства (для приемавнутрь) и для приготовления ряда лекарственных форм для наружногоиспользования (капли, мази и т.д.). Хранится вазелиновое масло в стекляннойтаре в защищённом от света месте.

Глицерин (Glycerinum) — это бесцветная, прозрачная, не имеющая запаха вяз+кая жидкость сладковатого вкуса, обладающая выраженной растворяющей спо+собностью в отношении значительного числа лекарственных веществ. В меди+цинской практике обычно применяют глицерин, содержащий 12–16% воды.В глицерине хорошо растворяются танин, атропина сульфат, калия йодид, гекса+метилентетрамин, анестезин, борная кислота, ацетилсалициловая кислота, на+трия гидрокарбонат, цинка сульфат и т.д. Глицерин нерастворим в жирных мас+лах, практически нерастворим в эфире, но смешивается во всех соотношенияхс водой и этиловым спиртом. Препарат весьма гигроскопичен и обладает значи+тельной вязкостью. Глицериновые растворы широко применяются в качестверазличных смазываний. В виде глицериновых растворов прописывают кислотуборную, натрия тетраборат, йод, танин, ихтиол и другие вещества. Приготовле+ние глицериновых растворов в зависимости от термолабильности входящих ле+карственных веществ может происходить как при подогреве, так и без него. Притемпературе 40–50 °С вязкость глицерина снижается, и процесс растворенияускоряется. Глицерин хранится в хорошо закупоренной таре: стальных бочках,стеклянных бутылях или канистрах.

Диметилсульфоксид, или димексид (Dimethylsulfoxidum), в обычных условиях —это бесцветная прозрачная жидкость со жгучим вкусом и слабым специфическимзапахом, напоминающим запах чеснока. Диметилсульфоксид неограниченносмешивается с водой, при этом температура раствора значительно повышается.Диметилсульфоксид обладает высокой растворяющей способностью. В нем легкорастворяются различные препараты: пенициллин, левомицетин, норсульфазол,бутадион, ацетилсалициловая кислота, фуразолидон, фарагин, гидрокортизони др. В растворах диметилсульфоксида, как правило, меняются стабильность пре+парата и его абсорбционные свойства. Обладая высокой пенетрирующей (прони+кающей) активностью, диметилсульфоксид резко ускоряет процесс всасываниямногих лекарственных веществ через неповрежденную кожу и слизистые оболоч+ки. При этом нередко меняется не только их фармакокинетика, но может иметьместо потенцирование действия препарата (когда эффект от одновременногоприменения нескольких препаратов значительно больше суммы эффектовкаждого препарата, примененного в той же дозе по отдельности). Диметилсуль+фоксид сам по себе оказывает разностороннее биологическое действие наорганизм. Применение его в лекарственных формах требует тщательногобиофармацевтического исследования. Диметилсульфоксид необходимо хранитьпри комнатной температуре в плотно закрытой упаковке, тщательно защитив отпрямого солнечного света.

22 Глава 7

Жирные масла (Olea pinguia) при комнатной температуре — это прозрачныевязкие жидкости, представляющие собой смеси глицеридов различных высоко+молекулярных жирных кислот, главным образом триглицериды пальмитиновой,олеиновой и стеариновой кислот.

В медицинской практике используют только масла, полученные холоднымпрессованием (без поджаривания семян). Наиболее часто для внутреннего и на+ружного применения используют масло миндальное (Oleum Amygdalarum), полу+чаемое из семян миндаля обыкновенного (сладкого и горького), масло персико+вое (Oleum Persicorum), получаемое из семян персика обыкновенного, масло под+солнечное (Oleum Helianthi), получаемое из семян подсолнечника, маслоарахисовое (Oleum Arachidis), получаемое из семян земляного ореха (арахиса),и масло кунжутное (Oleum Sesami), получаемое из семян кунжута индийского.

Жирные масла являются хорошими растворителями для многих лекарствен+ных средств, которые довольно широко применяются в виде ушных и интрана+зальных капель. С целью ускорения процесса растворения применяют легкое по+догревание. Если в масляном растворе прописано летучее вещество, напримерментол или камфора, то для устранения потери вещества его растворение произ+водят в предварительно подогретом масле при температуре не выше 40 °С.

Масла, используемые для изготовления инъекционных лекарств, должны строгоотвечать требованиям ГФ в отношении наличия примесей, величины кислотногочисла, прозрачности, плотности и других физико+химических показателей.

Применение жирных масел в качестве вспомогательных веществ (раствори+телей, формообразователей и т.д.) может привести к изменению стабильностипрепарата в лекарственной форме, а также к изменению его фармакокинетиче+ской характеристики. Как правило, в присутствии жирных масел замедляютсяпроцессы гидролитической деструкции лекарственных веществ и скоростьабсорбции в организме.

Жирные масла хранят в хорошо укупоренных емкостях в прохладном и защи+щенном от света месте.

Полиэтиленоксид�400 (Polyaethylenoxydum(400) представляет собой бесцвет+ную прозрачную вязкую гигроскопичную жидкость со слабым характерным запа+хом и сладковатым вкусом. Он является продуктом полимеризации этиленоксидав присутствии воды. ПЭО+400 хорошо растворяется в воде, этаноле, хлороформеи практически не растворяется в эфире. ПЭО+400 достаточно легко растворяеттрудно+ и малорастворимые в воде лекарственные вещества, например бензой+ную и салициловую кислоты, анестезин, камфору и др. Характерно, что водныерастворы ПЭО+400 резко увеличивают растворимость некоторых веществ. Так,фурацилин в 26% растворе ПЭО+400 растворяется в 25 раз лучше, чем в дистилли+рованной воде. Препарат обладает доказанной биологической безвредностьюи антимикробной стабильностью. За счет высокой осмотической активностиПЭО+400 нашел широкое применение при изготовлении растворов, предназна+ченных для обработки гнойной раневой поверхности. Все полиэтиленоксиды,в том числе и ПЭО+400, несовместимы с такими лекарственными веществами,как фенол, амидопирин, резорцин, танин, тимол и др.

Эсилон�4 и эсилон�5 (Aesilonum) являются представителями силиконовых поли+меров. Это этиленсилоксановые жидкости, состоящие преимущественно из смесиполимеров линейной структуры. Эсилоны во всех соотношениях смешиваются


с эфиром, хлороформом, вазелиновым маслом и растительными маслами и не сме+шиваются с водой, этиловым спиртом и глицерином. Растворимость в них непо+лярных лекарственных веществ в значительной степени зависит от вязкости сили+конового полимера. Так, ментол, камфора и фенол в эсилоне+4 растворяются в со+отношении 1 : 4, а в эсилоне+5 — в соотношении 1 : 10. Эсилон+4 и эсилон+5применяют в качестве защитных средств для кожи в форме примочек, лосьонов,кремов и т.д.

Пропиленгликоль (Propylenglycolum) — это прозрачная вязкая бесцветная жид+кость сладковатого вкуса, которая хорошо смешивается с этиловым спиртоми водой и не смешивается с жирными маслами. Пропиленгликоль способен вли+ять на стабильность процесса всасывания лекарственных веществ. Он использу+ется для приготовления ряда инъекционных растворов. Вследствие своей гигро+скопичности пропиленгликоль, как и другие растворители, рекомендуетсяхранить в плотно закрытой таре.

Бензилбензоат (Benzylii benzoas) — это бесцветная маслянистая жидкость слегким ароматическим запахом и резким вкусом. Он хорошо смешивается с жир+ными маслами, этиловым спиртом и эфиром и плохо растворяется в воде и глице+рине. В бензилбензоате хорошо растворяются многие трудно или совсем не рас+творимые в обычных растворителях препараты, например амид липоевой кисло+ты и тетурам. При соблюдении определенных условий после смешиваниярастворов этих препаратов в бензилбензоате с другими растворителями, чаще сжирными маслами, растворы сохраняют свою стабильность. Бензилбензоат внастоящее время разрешен в качестве компонента сложного растворителя дляприготовления некоторых инъекций.

Бензилбензоат хранят в плотно укупоренной таре в защищенном от светаместе.

Наряду с перечисленными, при производстве жидких лекарственных формиспользуются и некоторые другие растворители.

Êîìáèíèðîâàííûå ðàñòâîðèòåëè

В настоящее время используют комбинированные растворители, представляю+щие собой смеси различных растворителей, например, смеси этанола с глицери+ном, глицерина с диметилсульфоксидом, водой и др.

Преимуществом комбинированных растворителей является возможностьсочетания в одной лекарственной форме нескольких действующих веществс различной растворимостью, а также одновременное использование несколь+ких неводных растворителей в качестве лечебных средств. При выборе комби+нированных растворителей прежде всего ориентируются на растворимость ле+карственных веществ, учитывают свойства отдельных растворителей (летучесть,вязкость и т.д.) и, соответственно, выбирают наиболее целесообразные техно+логические приемы и их последовательность. В расчетах принимают во внима+ние различные способы дозирования этилового спирта, эфира, глицерина, ди+мексида и др. Кроме того, в случае необходимости, объем, вытесняемый лекар+ственными веществами, вычитают из объема того растворителя, которыйобладает наибольшей растворяющей способностью по отношению к данномулекарственному веществу.

24 Глава 7

7.2.3. Òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ðàñòâîðîâ

â ïðîìûøëåííîñòè

Технология производства растворов сводится к простым операциям раство+рения или смешивания, очистки (фильтрования) и фасовки. В условиях завод+ского производства эти операции проводятся в емкостях, оснащенных мешалка+ми, в случае необходимости — при подогревании растворителя. Фильтрованиерастворов осуществляется с помощью фильтров, работающих большей частьюпод давлением (фильтр+прессы, друк+фильтр). Приготовленные растворы длявнутреннего и наружного применения расфасовываются в пластиковые или стек+лянные флаконы небольшой емкости. Инъекционные растворы, технология про+изводства которых подробно описана в главе 8, выпускаются в стеклянныхфлаконах и ампулах, а также в упаковках из полимерных материалов (флаконы,шприц+ампулы, гибкие контейнеры).

В качестве примера оборудования для производства фармацевтических рас+творов рассмотрим реакторы испанской компании INOXPA, которая много лет за+нимает устойчивые позиции в области производства оборудования и разработкикомплексных решений для фармацевтической, пищевой и косметическойпромышленности.

Для получения фармацевтических растворов компания INOXPA предлагаетреактор LIQUIDMIX, который предназначен для смешивания маловязкихжидкостей (рис. 7.1).


Рис. 7.1. Реактор LIQUIDMIX для смешивания маловязких продуктов производства ком+пании INOXPA

Оборудование может работать под избыточным давлением, под вакуумоми при атмосферном давлении. Главной рабочей частью реактора является верти+кальная трехлопастная якорная мешалка со скребками и с двойным торцевым уп+лотнением. Ингредиенты в смесительную емкость вводятся через люк или черезотверстия, расположенные в верхней части емкости. Если оборудование работаетпод вакуумом, то введение продукта осуществляется через клапан, расположен+ный в нижней части емкости. Смесительная емкость оснащена рубашкой обогре+ва, пробоотборником и смотровым стеклом с подсветкой. Скорость мешалкии температура процесса регулируются с контрольной панели управления.Реактор обеспечивает быстрое перемешивание, что способствует гомогенизациижидкостей и растворению твердых легкорастворимых веществ.

Конструкция реактора предусматривает его безразборную чистку на месте,или CIP+чистку (CIP — Cleaning In Place), а также возможность стерилизациисмесительной емкости паром.

Для производства стерильных растворов, в том числе инъекционных, компа+ния INOXPA разработала реактор PHARMIX (рис. 7.2).

Производство стерильных растворов происходит в реакторе, который дол+жен быть подвергнут стерилизации до начала производственного процесса.Кроме того, должна быть обеспечена полная стерильность и во время процесса

26 Глава 7

Рис. 7.2. Реактор PHARMIX для стерильных растворов компании INOXPA

перемешивания. Главной рабочей частьюреактора является магнитная мешалкаAGIMATIC производства компанииINOXPA (рис. 7.3).

Она представляет собой высокогигие+ничное решение для процессов диспер+сии, растворения, гомогенизации и пе+ремешивания широкого спектра продук+тов, используемых в фармацевтическойпромышленности. Наибольшее примене+ние данные мешалки нашли в стерильныхпроцессах, поскольку за счет отсутствияторцевого уплотнения, полностью исклю+чается любой контакт продукта с атмо+сферой, а следовательно сохраняетсястерильность процесса.

Контроль за процессом перемешива+ния осуществляется с панели управления.Установка имеет специальные крепления, которые позволяют легко демонтиро+вать магнитный привод и панель управления для стерилизации реактора.

Следует отметить, что номенклатура растворов, изготавливаемых в заводскихусловиях, включает лишь препараты массового производства, пригодные длядлительного хранения. Рассмотрим технологии изготовления некоторых стан+дартных фармацевтических растворов, выпускаемых в промышленности.

Технологию производства водных растворов рас+смотрим на примере получения лекарственного пре+парата «Ксилен» (рис. 7.4), выпускаемого российскойкомпанией «ВЕРОФАРМ» в форме назальных капель.«Ксилен» относится к группе местных сосудосужи+вающих средств и представляет собой бесцветнуюили слегка окрашенную прозрачную жидкость.

1 мл раствора содержит:� активное вещество: ксилометазолина гидро+

хлорид — 0,0005 г или 0,001 г;� вспомогательные вещества: бензалкония хло+

рид, динатриевая соль этилендиаминтетраук+сусной кислоты (трилон Б), калия фосфат од+нозамещенный, натрия фосфат двузамещен+ный 12+водный, натрия хлорид, вода очищенная.

Производство препарата «Ксилен» включает следующие стадии:1. Подготовка воды очищенной.2. Санитарная подготовка производства.3. Подготовка сырья и материалов.4. Получение препарата «Ксилен».5. Маркировка и упаковка флаконов.


Рис. 7.3. Магнитная мешалка AGIMATICпроизводства INOXPA

Рис. 7.4. Назальные капли«Ксилен» производства ОАО«ВЕРОФАРМ»

1. Подготовка воды очищенной. Очисткаводы осуществляется на участке водоподготов+ки в соответствии с МУ+78+113 на обратноос+мотической установке УВОИ+«МФ»+4040+2,представленной на рис. 7.5. Исходная водапроходит несколько этапов очистки:� на фильтре грубой механической очистки

(100 мкм), где происходит задержка механи+ческих включений;

� на фильтре обезжелезивания, где удаляютсяжелезо, марганец и сероводород;

� на фильтре умягчения воды, где происходитудаление солей жесткости (кальция и магния),формирующих нерастворимые осадки на по+верхностях обратноосмотических мембран;

� через ультрафиолетовый обеззараживательводы;

� на обратноосмотической установке, где поддавлением около 14–16 атм происходит раз+деление воды на фильтрат (воду, прошедшуючерез мембрану и частично очищенную отрастворенных минеральных солей) и концен+трат (воду, обогащенную коллоидными час+тицами и растворенными солями);

� полученный фильтрат проходит через колон+ну со смешанной ионообменной смолой и собирается в накопительную ем+кость для воды очищенной.

2. Санитарная подготовка производства включает:� приготовление дезинфицирующих растворов;� подготовку «чистых» помещений;� подготовку вентиляционного воздуха;� подготовку технологической одежды;� подготовку персонала к работе;� подготовку оборудования.3. Стадии подготовки сырья и материалов. На этой стадии происходит подго+

товка флаконов, пробок, алюминиевых колпачков и крышек.4. Получение препарата «Ксилен». Эта стадия включает:

4.1. Приготовление раствора «Ксилен», которое, в свою очередь, включает:4.1.1. Приготовление раствора бензалкония хлорида.4.1.2. Приготовление буферного раствора.4.1.3. Приготовление раствора ксилометазолина гидрохлорида.4.1.4. Приготовление раствора «Ксилен».

4.2. Стерилизующую фильтрацию раствора «Ксилен».4.3. Розлив препарата «Ксилен» во флаконы и их укупорку.

4.1. Приготовление раствора «Ксилен» происходит в несколько этапов.4.1.1. Для приготовления раствора бензалкония хлорида в чистую стеклянную

колбу объемом 2 л наливают 1 л воды очищенной и вносят рассчитанное количе+

28 Глава 7

Рис. 7.5. Обратноосмотическая ус+тановка УВОИ+«МФ»+4040+2 дляполучения воды очищенной

ство бензалкония хлорида. Колбу помещают на магнитную мешалку. Мешалкувключают и, во избежание обильного пенообразования, устанавливают скоростьвращения не более 200 оборотов в минуту. Перемешивание ведут в течение 3 ч дополного растворения бензалкония хлорида. Полученный раствор бензалконияхлорида направляют на стадию 4.1.4.

4.1.2. Буферный раствор готовится следующим образом. В подготовленныйреактор наливают самотеком 180 л воды очищенной. Включают механическуюмешалку и при перемешивании загружают рассчитанное количество калия фос+фата однозамещенного и натрия фосфата двузамещенного 12+водного. Переме+шивание ведут в течение 60 мин. Контроль полноты растворения проводят визу+ально путем отбора пробы в чистую стеклянную колбу. Измеряют рН раствора,который должен быть 6,3.

4.1.3. Приготовление раствора ксилометазолина гидрохлорида. В реакторс приготовленным буферным раствором при включенной мешалке загружаютрассчитанное количество ксилометазолина гидрохлорида. Перемешивание ведутдо полного растворения субстанции. Контроль полноты растворения проводятвизуально путем отбора пробы в чистую стеклянную колбу.

4.1.4. Приготовление раствора «Ксилен». В реактор при включенной мешалкезагружают натрия хлорид и трилон Б. Перемешивание ведут 30 мин. После этоговыключают мешалку и загружают раствор бензалкония хлорида, полученный настадии 4.1.1. Водой очищенной доводят объем в реакторе до метки 200 л и пере+мешивают 10 мин. Контроль полноты растворения проводят визуально путем от+бора пробы в чистую стеклянную колбу. Контролер ОКК отбирает пробу для ана+лиза по показателям «Количественное содержание» и рН. Содержание в 1 мл рас+твора ксилометазолина гидрохлорида и бензалкония хлорида в пересчете набезводный должно быть достаточным для получения 0,05% или 0,1% раствора«Ксилен». рН раствора должен быть 6,2–6,5. При отклонении количественногосодержания компонентов производят коррекцию путем добавления в реакторс раствором «Ксилен» рассчитанного количества ксилометазолина гидрохлорида,бензалкония хлорида, калия фосфата однозамещенного, натрия фосфатадвузамещенного 12+водного, натрия хлорида, трилона Б или воды очищенной.

После получения положительного заключения ОКК, раствор передают настерилизующую фильтрацию (стадия 4.2). Допускается хранение полученногораствора «Ксилен» в закрытой емкости под давлением сжатого азота0,2–0,3 кгс/см2 при комнатной температуре не более 24 ч от момента полученияводы очищенной и до момента начала стерилизующей фильтрации.

4.2. Стерилизующая фильтрация раствора «Ксилен». Реактор с раствором«Ксилен», установленный в помещении класса чистоты С, через сифон с силико+новыми шлангами подсоединяют к магистрали сжатого азота и стерилизующемуфильтру, находящемуся в зоне розлива. Фильтр, в свою очередь, подсоединяютк сборнику стерильного раствора. Раствор «Ксилен» сжатым азотом подают изреактора на фильтр стерилизующей фильтрации. Давление сжатого азота должноподдерживаться на уровне 0,2–0,3 кгс/см2. Фильтрат собирают в сборник. Поокончании фильтрации перекрывают подачу азота и наблюдают за появлениемпузырьков газа на выходе из стерилизующего фильтра. Система считается герме+тичной, если пузырьки газа отсутствуют. Потери раствора на стадии стерилизую+щей фильтрации, которые составляют от 0,3 до 0,7%, поступают на стадию


переработки и обезвреживания отходов производства. Стерильный раствор«Ксилен» передают на розлив (стадия 4.3).

4.3. Розлив препарата «Ксилен» во флаконы и их укупорка. Розлив раствора«Ксилен» во флаконы производят под ламинаром (зона класса чистоты В) в поме+щении класса чистоты С. Розлив осуществляется в стеклянные или полимерныефлаконы.

4.3.1. Розлив в стеклянные флаконы. Перед началом работы внешним ос+мотром проверяют чистоту и готовность оборудования к работе, а также нали+чие флаконов на подающем конвейере. Вручную загружают из биксов в вибро+бункеры стерильные резиновые пробки и алюминиевые колпачки, поступив+шие со стадии 3. Через силиконовые шланги подсоединяют сборник состерильным раствором «Ксилен» к дозирующему устройству и производят егонастройку. Через дозатор пропускают 500 мл стерильного раствора «Ксилен»,которые собирают в отдельную емкость и направляют для обезвреживания настадию переработки и обезвреживания отходов производства. После этогоприступают к розливу препарата. Флаконы с конвейера поступают на проме+жуточный круглый стол и далее — на фасовочную машину. На фасовочной ма+шине флаконы проходят через фасовочную станцию, где наполняются раство+ром препарата «Ксилен», станцию укупорки резиновыми пробками, подачакоторых осуществляется посредством сортировочного вибрационногоустройства, и станцию укупорки алюминиевыми колпачками, подача которыхосуществляется посредством сортировочного вибрационного устройства, азакатка — закаточной головкой.

4.3.2. Розлив в полимерные флаконы. Перед началом работы внешним осмот+ром проверяют чистоту и готовность к работе дозатора, после чего настраиваютдозирующее устройство. Через дозатор пропускают 40–60 мл стерильного раство+ра «Ксилен», которые собирают в отходы, поступающие на стадию переработкии обезвреживания отходов производства. Затем приступают к розливу препарата.Раствор разливают с помощью дозатора в полимерные флаконы, поступившие состадии 3. Во время розлива каждые 60 мин проверяют правильность дозы. Напол+ненные флаконы вручную укупоривают пробками+капельницами, накрываюткрышками, поступившими со стадии 3, и передают на укупорку полуавтоматомдля завинчивания крышек.

Качество укупорки и объем наполнения стеклянных и полимерных флаконовконтролируют каждые 60 мин. Для контроля в ОКК контролер отбирает пробув количестве 46 флаконов с препаратом. Общий выход продукта на стадии со+ставляет от 97,8 до 98,2%. Отходы и потери поступают на стадию переработкии обезвреживания отходов производства. Флаконы с препаратом «Ксилен» поконвейеру поступают на стадию 5 маркировки и упаковки.

5. Маркировка флаконов, просмотр и упаковка. Флаконы с препаратом «Кси+лен» маркируют и просматривают. Флаконы с трещинами, неполной дозой, нека+чественной закаткой, маркировкой, деформированные и негерметично укупо+ренные полимерные флаконы отбраковывают и укладывают в отдельный ящикс маркировкой «Брак» и указанием наименования препарата, серии и количествафлаконов. Брак направляют на стадию переработки и обезвреживания отходовпроизводства. Передачу продукции на упаковку осуществляют с письменногоразрешения ОКК («Разрешение на упаковку»).

30 Глава 7

Фармацевтическая промышленность выпускает достаточно широкий ассор+тимент спиртовых растворов, или медицинских спиртов.

Медицинскими спиртами называются растворы различных лекарственныхвеществ в этиловом спирте, которые получают двумя способами [2]:1) обычным растворением лекарственных веществ в спирте;2) перегонкой летучих веществ из растительного материала с парами спирта.

С точки зрения технологии производство медицинских спиртов аналогичнопроизводству водных растворов. Однако надо учитывать летучесть и легковоспла+меняемость спирта, поэтому все операции с ним необходимо проводить взакрытых емкостях.

Рассмотрим несколько стандартных рецептур приготовления медицинскихспиртов.

Лавандовый спирт (Spiritus Lavandulae) является антисептическим и дезодори+рующим средством. Он имеет следующий состав: 1 часть лавандового масла,25 частей 90% спирта и 74 части 70% спирта. Лавандовое масло растворяют в 90%спирте, затем прибавляют 70% спирт. Полученный продукт фильтруют иотправляют на фасовку и упаковку.

Лавандовый спирт хранят при комнатной температуре в защищенном от све+та месте.

Раствор йода 5% (Solutio Jodi spirituosa 5%), или йодная настойка (Tinctura Jodi5%), представляет собой прозрачную жидкость красно+бурого цвета с характер+ным запахом. Его применяют в качестве антисептического, раздражающего и от+влекающего средства при воспалительных и других заболеваниях кожи и слизи+стых оболочек, при миозите и невралгиях. Для лечения и профилактики атеро+склероза, а также при некоторых других болезнях препарат принимают внутрь.

При производстве этого раствора надо иметь в виду, что йод разрушает слизи+стую оболочку и дыхательные пути, вызывает кашель, насморк, слезотечение, го+ловокружение, шум в ушах и т.д. Поэтому приготовление раствора йода необхо+димо производить в отдельных помещениях, оснащенных хорошей системой вен+тиляции. Раствор готовят в герметически закрывающейся аппаратуре, материалкоторой не вступает в химическое взаимодействие с йодом [2].

Для приготовления раствора йода 5% берут: 20 весовых частей йодида калия,50 весовых частей йода кристаллического, поровну воды и 95% спирта в общемколичестве до 1000 объемных частей [1]. Йодид калия способствует лучшему рас+творению йода и повышению стойкости полученного раствора. В реактор загру+жают кристаллический йод, йодид калия и двойное количество воды по отноше+нию к йодиду калия. В концентрированном растворе йодида калия растворяетсязначительное количество йода. После этого добавляют примерно пятую частьэтилового спирта и перемешивают 15 мин до растворения всех компонентов. За+тем приливают оставшийся спирт и добавляют воду небольшими порциями припостоянном перемешивании. Полученный раствор отстаивают, фильтруют иотправляют на фасовку и упаковку.

Раствор йода спиртовой 5% хранят в сухом, прохладном, защищенном от све+та месте.

Глицериновые растворы нашли широкое применение в медицинской прак+тике в качестве разных смазываний. Глицерин обладает значительной вязкостью,которая снижается при нагревании. Поэтому смешивание в реакторе часто ведут


при подогреве до 40–50 °С для ускорения процесса растворения лекарственныхвеществ. Примером глицеринового раствора является раствор Люголя сглицерином.

Раствор Люголя с глицерином (Solutio Lugoli cum Glycerino) применяют в каче+стве смазывающего средства при различных инфекционно+воспалительных забо+леваниях слизистых оболочек глотки и гортани. За счет содержащегося в нем сво+бодного йода, раствор оказывает бактерицидное действие, а также обладает про+тивомикробным действием на грамположительные и грамотрицательныебактерии, в том числе на стрептококки, стафилококки, кишечную палочку и др.

Раствор Люголя с глицерином имеет следующий состав: йод кристалличе+ский — 1 часть, йодид калия — 2 части, глицерин — 94 части, вода — 3 части. Вна+чале готовят концентрированный раствор йодида калия в воде. После этого рас+творяют йод и добавляют глицерин.

Раствор Люголя с глицерином хранят в сухом, защищенном от света месте,при температуре не выше 25 °С.

Масляные растворы, или медицинские масла, представляют собой растворылекарственных веществ в жирных маслах. Технология их производства аналогич+на производству водных, спиртовых и глицериновых растворов. Для ускоренияприготовления масляных растворов процесс ведут при перемешивании и подог+реве глухим паром. В качестве примера приготовления медицинских маселрассмотрим процесс производства камфорного масла.

Камфорное масло для наружного применения (Oleum Camphoratum ad usumexternum) представляет собой маслянистую жидкость желтого цвета с характер+ным запахом. Оно оказывает антисептическое, местнораздражающее, анальгези+рующее и противовоспалительное действие. В состав камфорного масла входит10 весовых частей камфоры и 100 объемных частей подсолнечного масла. В реак+тор с мешалкой и паровой рубашкой помещают камфору и подсолнечное масло.Процесс ведут при подогреве до 40 °С, так как при слабом нагревании и переме+шивании камфора быстрее растворяется. Полученный масляный растворфильтруют и отправляют на фасовку.

При продолжительном хранении под влиянием воздуха и света медицинскиемасла постепенно горкнут и выцветают, поэтому их нужно хранить в хорошо за+купоренной таре в прохладном и темном месте.

Технология производства фармацевтических растворов постоянно усовер+шенствуется, и вместе с тем повышается их качество. Прежде всего это связанос расширением ассортимента растворителей, которые имеют достаточную рас+творяющую способность лекарственных веществ, химическую и фармакологиче+скую индифферентность, биодоступность и стойкость в процессе хранения. Кро+ме этого, наблюдается заметная тенденция к снижению использования этиловогоспирта, имеющего наркотическое дейстие, и растительных масел, которые легкопрогоркают и являются пищевыми продуктами [1].

На качество растворов в значительной степени влияет упаковка, обеспечи+вающая надежное хранение и удобство в применении. Поэтому, наряду с техно+логией приготовления растворов, усовершенствованию упаковки уделяетсяогромное внимание.

32 Глава 7

Ñîäåðæàíèå - binom-press.rubinom-press.ru/books_1/biohim/menshutina_2.pdfГЛАВА 9....

Documents