抗原提呈 antigen presentation

抗原提呈是 T 细胞需要的 T 细胞识别抗原的方式有别于 BCR 及其抗体（识别线性抗原肽、 MHC 限制性）

一些细胞能够摄取、加工、处理蛋白质，使其降解成小肽，并由细胞的MHC 分子将肽运送到细胞表面供 T细胞识别，这样的过程称为抗原提呈。

内容：一、抗原的处理和提呈过程二、抗原提呈细胞

一、抗原的处理和提呈过程

1 、外源性抗原和内源性抗原 胞浆内合成的抗原称为内源性抗原，通过吞噬小体进入细胞的抗原为外源性抗原

2 、两类 MHC 分子结合的肽来源不同• MHC I 类分子结合来源于胞浆蛋白的肽• MHC II 类分子结合膜结构小泡中的肽• I 类和 II 类分子提呈的肽分别由 CD8 ＋或 CD4 ＋ T 细胞识别

3 、 MHC I 类分子提呈肽的过程

蛋白质要想变成可以被 MHC I 类分子结合的肽，首先胞浆内的蛋白要被降解成肽片段。 怎样降解？

Nobel Prize in Chemistry for 2004

“for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradation"

Aaron Ciechanover

Avram Hershko Irwin Rose

细胞用泛素 (ubiquitin)/ 蛋白酶体 (proteasome) 系统降解蛋白质

泛素是 76 个氨基酸组成的多肽，负责给要降解的蛋白加上标签。

泛素加标签的步骤：1 、泛素末端羧基通过硫酯键与泛素活化酶（ E1)结合。

 

2 、泛素 -E1 然后与泛素交连酶（ E2) 上的巯基结合转移到 E2 上形成泛素 -E2 。3 、泛素 -E2 然后在泛素蛋白连接酶（ E3 ）的作用下与要降解的蛋白的赖氨酸氨基结合，形成泛素 - 蛋白。4 、更多的泛素加到泛素 - 蛋白上形成蛋白降解标签

蛋白酶体负责将蛋白降解成肽片段• 蛋白酶体的核心为 20S 的复合物，含两组多肽。• 在圆桶形的两头，有两个环，每个环含 7 个不同的 - 型多肽。• 在圆桶形的中间，有两个环，每个环含 7 个不同的 - 型多肽。• 蛋白酶体 6 个活性部位位于 3 个亚基上（）

在蛋白酶体圆桶的最外端有两个 19S 蛋白帽。每个 19S 帽由 20 个亚单位组成。 19S 的帽和 20S 的蛋白酶体核心组合成 26S 的蛋白酶体。

19S 的蛋白帽的功能是识别带有多个泛素的蛋白，使它们去折叠，移去泛素，使线性化的蛋白进入蛋白酶体核心。

The ubiquitin-proteasome pathway

IFN 诱导组成性表达的蛋白酶体成免疫蛋白酶体（ immunoproteosome ）1 ￫ 1i (LMP2)5 ￫ 5i (LMP7)2 ￫ 2i (MECL-1)PA28PA28

免疫蛋白酶体更能将蛋白降解成抗原肽

免疫蛋白酶体将蛋白降解成正确的 C 末端肽，它们再被一些酶降解成可提呈的肽

降解了的肽是怎样进入内质网中的呢？ 一些细胞 MHC I 类分子正常，但是细胞表面仅表达很少的 MHC I 类分子。如果加入合成的肽，则细胞就可以表达正常的 MHC I 类分子。说明（ 1 ）这种细胞的缺陷在于不能将肽供应给 MHC I 类分子；（ 2 ）没有结合肽片段的 MHC 分子不能在细胞表面很好地表达。

TAP （ transporters associated with antigen processing ）将胞浆内的肽转运到内质网中

肽装载复合物 (peptide-loading complex)

肽表位的产生

MHC I 类分子提呈肽的详细过程

4 、 MHC II 类分子提呈肽的过程 由 MHC II 类分子提呈的抗原是被吞噬溶酶体和 MHC II 类小体（ MHC class II compartment, M IIC) 中的蛋白酶降解成肽的。

MHC II 类分子提呈抗原的简要过程

MHC II 类分子也进入内质网。不变链（ invariant chain, Ii ）可以防止 MHC II类分子在内质网中与肽结合，并将 MHC II 类分子从内质网引入 MIIC 。

三个 MHC II 类分子和三条 Ii 形成一个九聚体

MHC II 类分子提呈肽的详细过程

不变链降解后留下一段与 MHC 分子结合的小肽 CLIP (CLass II-associated Invariant chain Peptide)

HLA － DM 和 HLA － DO 使 MHC II 类分子与CLIP 解离并与肽片段结合

5. MHC I 类分子交叉呈递外源性抗原肽

T 细胞在成为效应细胞之前，都必须先由 APC 活化（ priming ）。 如果仅是外周组织细胞感染了病原体，而APC 没有被感染，那么 CD8 ＋ T 细胞怎样活化成为效应细胞呢？ 感染了病原体的细胞或者病毒通过吞噬的途径被 APC 捕获，但是却可以活化 CD8 ＋ T 细胞。 How ？

MHC I 类分子交叉呈递抗原的可能机制之一： 肽交换模型 装载有肽的 MHC I 类分子通过细胞膜内化作用到达吞噬小体，与 MHC II 类分子同处一室，在此处它们之间结合的肽发生交换。 问题： MHC I 类分子和 MHC II 类分子结合的肽是不一样的。

MHC I 类分子结合的肽为 8-10 个氨基酸长，比MHC II 类分子结合的肽片段短

现象：蛋白酶体的抑制剂抑制外源性抗原的处理加工，说明其处理过程和内源性抗原一样与蛋白酶体有关。 外源性抗原怎样进入胞浆的呢？

内质网中错误折叠的蛋白质在 Sec61孔状复合物参与下可以被返回胞浆降解。

MHC I 类分子交叉呈递抗原的可能机制之二：内质网参与模型

二、抗原提呈细胞（ antigen presenting cell, AP

C ）

1 、 MHC 分子在细胞中的表达 抗原提呈细胞必须能够表达 MHC 分子

MHC分子在不同细胞中的表达

2 、 抗原提呈细胞的概念• 广义的抗原提呈细胞• 狭义的抗原提呈细胞（专职，非专职）• 三种专职的抗原提呈细胞 树突状细胞、巨噬细胞、 B 细胞

抗原提呈细胞应该能够（ 1 ）摄取并加工处理抗原（ 2 ）通过 MHC 分子将抗原在细胞表面提呈（ 3 ）表达粘附分子使 T 细胞和 APC紧密接触（ 4 ）表达协同刺激分子，给 T 细胞第二信号

细胞之间的接触导致细胞骨架蛋白极化，细胞内囊泡和表面受体移动到接触面。 T 细胞和 APC 相接触的区域称为免疫突触（ immunological synapse ）。

免疫细胞之间的接触是短暂的，只持续数分钟或几小时。 下游的细胞反应将取决于接触时间的长短、信号的强弱、周围环境等因素。

3 、树突状细胞对抗原的提呈（ dendritic cell, DC)

DC 细胞的来源

不同部位的 DC 有不同名称：• 淋巴组织 DC ：并指状 DC （ interdigitating cell ， IDC ）；滤泡 DC(follicular dendritic cell, FDC) • 非淋巴组织 DC ：表皮中的 DC （ Langerhans' cells ， LC ）；间质 DC （ interstitial ） DC • 体液中的 DC ：隐蔽细胞（ veiled cell ），血液中的 DC

DC 摄取抗原的三种途径：（ 1 ） 巨吞饮作用（ 2 ） 受体介导的内吞作用（ 3 ） 吞噬大的颗粒 DC 摄入抗原后将其降解成小肽，并与 MHC II类分子结合。不成熟的 DC 将肽 /MHC 复合物潴留 在 M II C （ MHC class II compartment ）内，当 DC 移至淋巴器官后再将其运送到细胞表面。

周围组织中的 DC 是不成熟的，表达的表面分子不同于淋巴组织中的 DC

树突状细胞提呈抗原的过程

4 、巨噬细胞对抗原的提呈• 周围组织中的巨噬细胞吞噬感染的微生物• 巨噬细胞降解病原体的蛋白• 吞噬了微生物后巨噬细胞表达高水平的 MHC II类分子和 B7分子• 降解的肽与 MHC II 类分子结合呈递到细胞膜上

巨噬细胞通过膜表面受体结合细菌并吞噬它们

5 、 B 细胞对抗原的提呈 巨噬细胞不能有效地摄入可溶性抗原，树突状细胞可以通过巨吞饮作用非特异地摄取可溶性抗原， B 细胞是通过表面受体特异性地结合可溶性抗原的

B 细胞通过抗原受体特异地结合可溶性抗原

三种抗原提呈细胞活化T

细胞比较

6．什么是活化 CD4+ T 细胞的起始 APC 要想让 T 细胞活化，首先是要将抗原呈递给初始 T 细胞。究竟是哪种抗原提呈细胞首先将肽 /MHC 复合物提呈给初始 T 细胞呢？

起始 APC 必须表达足够多的 MHC 分子、黏附分子和协同刺激分子，还必须有足够的机会与初始 T 细胞相遇。 初始 T 细胞很少进入除血液和次级淋巴器官以外的区域，因此初始 T 细胞的起始活化一定发生次级淋巴器官中。

三种 APC 在淋巴结中的分布不同B 细胞和巨噬细胞不太可能是初始 APC ， DC最有可能是初始APC

三种不同 APC 提呈抗原的结果

重点：• 提呈抗原的大致过程• MHC I 类和 MHC II 类分子提呈抗原的区

别• 作为抗原提呈细胞的条件参考文献：1. Tuning immune responses: diversity and adaptation of the im

munological synapse. Nat Rev Immunol. 2005;5:532–545.2. Cellular mechanisms governing cross-presentation of exogeno

us antigens. Nat Immunol 2004;5:6783. The exogenous pathway for antigen presentation on major hist

ocompatibility complex class II and CD1 molecules. Nat Immunol 2004;5:685.