Том 9 №2, 2017 - niidi.runiidi.ru/journal/tome-9/t9-n2.pdfНестеренко А.В.,...

Том 9 №2, 2017

научно-практический журналISSN (print) 2072-6732 ISSN (online) 2499-9865

Жу

рн

ал

ин

фек

Тол

оги

иТо

м 9

№2,

201

7

ISSN (print) 2072-6732 ISSN (online) 2499-9865

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

ЖУРНАЛ ИНФЕКТОЛОГИИ

JURNAL INFEKTOLOGII

Официальное издание Межрегиональной общественной организации «Ассоциация врачей-инфекционистов Санкт-Петербурга

и Ленинградской области»

Главный редакторакадемик РАН Ю.В. ЛОБЗИН

Том 9, № 2, 2017

ЖУРНАЛ ИНФЕКТОЛОГИИ

Главный редактор академик РАН д.м.н. профессор Лобзин Ю.В.

Ответственный секретарь д.м.н. профессор Гусев Д.А.

Редакционная коллегия д.м.н. профессор Антонова Т.В. (зам. гл. редактора) д.м.н. Бабаченко И.В. академик РАН д.м.н. профессорБеляков Н.А.к.м.н. доцент Волжанин В.М. д.м.н. профессор Воронин Е.Е.член-кор. РАН д.м.н. профессор Жданов К.В. (зам. гл. редактора)д.м.н. профессор Климко Н.Н. д.м.н. профессор Ковеленов А.Ю. д.м.н. профессор Котив Б.Н. д.м.н. Кузин А.А. к.м.н. Левандовский В.В. д.м.н. Лиознов Д.А.д.м.н. профессор Нечаев В.В.д.фарм.н. Рудакова А.В. д.м.н. профессор Сидоренко С.В. д.м.н. профессор Скрипченко Н.В. д.м.н. профессор Усков А.Н.д.м.н. профессор Харит С.М. д.м.н. профессор Цинзерлинг В.А.д.м.н. профессор Цыган В.Н. д.м.н. профессор Эсауленко Е.В. д.м.н. профессор Яковлев А.А.

Редакционный совет д.м.н. профессор Амброзайтис А. (Литва) д.м.н. профессор Амиреев С. А. (Казахстан)д.м.н. профессор Ахмедова М.Д. (Узбекистан) академик РАН д.м.н. профессор Ершов В.В. (Москва)академик РАН д.м.н. профессор Зверев В.В. (Москва) член-кор. РАН д.м.н. профессор Иванова В.В. (Санкт-Петербург) д.м.н. профессор Исаков В.А. (Москва) д.м.н. профессор Кожевникова Г.М. (Москва) академик РАН д.м.н. профессор Львов Д.К. (Москва) академик РАН д.м.н. профессор Малеев В.В. (Москва) д.м.н. профессор Малов И.В. (Иркутск) д.м.н. профессор Малышев Н.А. (Москва) член-кор. РАН д.м.н. профессор Михайлов М.И. (Москва)д.м.н. профессор Мусабаев Э.И. (Узбекистан) академик РАН д.м.н. профессор Онищенко Г.Г. (Москва) профессор Павлоцкий Ж.-М. (Франция)профессор Папатеодоридис Дж. (Греция)академик РАН д.м.н. профессор Покровский В.В. (Москва) академик РАН д.м.н. профессор Покровский В.И. (Москва) профессор Прати Д. (Италия)д.м.н. профессор Семенов В.М. (Беларусь) академик РАНд.м.н. профессор Сергиев В.П. (Москва)д.м.н. профессор Тимченко В.Н. (Санкт-Петербург) академик РАН д.м.н. профессор Тотолян А.А. (Санкт-Петербург) академик РАН д.м.н. профессор Учайкин В.Ф. (Москва) иностранный член РАН профессор Франко де Роза (Италия) к.м.н. профессор Широкова В.И. (Moсква)

JURNAL INFEKTOLOGII

Editor in Chiefmember of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Lobzin Yu.V.

Executive secretaryM.D. professor Gusev D.A.

Editorial boardM.D. professor Antonova T.V. (deputy editor) M.D. Babachenko I.V.member of the Russian Academy of Sciences M.D. professor Belakov N.A.C.M.S. docent Volzhanin V.M.M.D. professor Voronin Е.Е.corresponding member of the Russian Academy of Sciences M.D. professor Zhdanov K.V. (deputy editor)M.D. professor Klimko N.N.M.D. professor Kovelenov A.Yu.M.D. professor Kotiv B.N.M.D. Kuzin A.A.C.M.S. Levandovskiy V.V. M.D. Lioznov D.A.M.D. professor Nechaev V.V.Pharm.D. Rudakova A.V.M.D. professor Sidorenko S.V.M.D. professor Skripchenko N.V.M.D. professor Uskov A.N.M.D. professor Harit S.M.M.D. professor Zinserling V.A.M.D. professor Tsygan V.N.M.D. professor Esaulenko E.V.M.D. professor Yakovlev A.A.

Editorial council M.D. professor Ambrozaytis A. (Lithuania)M.D. professor Amireev S.A. (Kazashstan) M.D. professor Achmedova M.D. (Uzbekistan)member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Ershov V.V.(Moscow)member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Zverev V.V. (Moscow) corresponding member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Ivanova V.V. (Saint-Petersburg)M.D. professor Isakov V.A. (Moscow) M.D. professor Kozhevnikova G.M. (Moscow) member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Lvov D.K. (Moscow)member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Maleev V.V. (Moscow)professor Malov I.V. (Irkutsk)M.D. professor Malyshev N.A. (Moscow)corresponding member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Mihajlov M.I. (Moscow)M.D. professor Musabaev E. I. (Uzbekistan)member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Onishenko G.G. (Moscow)professor Pawlotsky J.-M. (France)M.D. professor Papatheodoridis G. (Greece)member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Pokrovskiy V.V. (Moscow)member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Pokrovskiy V. I. (Moscow)M.D. professor Prati D. (Italy)M.D. professor Semenov V.M. (Belarus)member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Sergiev V.P. (Moscow)M.D. professor Timchenko V.N. (Saint-Petersburg)member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Totolan A.A. (Saint-Petersburg)member of the Russian Academy of SciencesM.D. professor Uchaykin V.F. (Moscow)foreign member of the Russian Academy of Sciences M.D. professor Franko de Roza (Italy)C.M.S. professor Shirokova V.I. (Moscow)

Ассоциированный член редакционного совета – Международная общественная организация «Евро-Азиатское общество по инфекционным болезням»

Журнал включен в перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наукЖурнал индексируется в мультидисциплинарной библиографической и реферативной базе SCOPUS,

Российском индексе научного цитирования (РИНЦ) и GoogleScholar

«Журнал инфектологии» – периодическое научно-практическое рецензируемое издание. Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия.

Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-33952 от 01.11.2008 г. Издается ежеквартально. Тираж 500 экз. Полное или частичное воспроизведение материалов, содержащихся в издании, допускается с письменного разрешения редакции.

Ссылка на «Журнал инфектологии» обязательна.Адрес редакции: 197022, Санкт-Петербург, улица Профессора Попова, д. 9, тел: 8(812)234-60-04; факс: 8(812)234-96-91; Сайт журнал www.journal.niidi.ru; e-mail: [email protected]

Индекс для подписки в Каталоге российской прессы «Почта России» 74516 Статьи из журнала доступны на сайте www.niidi.ru, www.journal.niidi.ru, www.elibrary.ru

16+

СОДЕРЖАНИЕ

Обзор

Ванькова О.Е., Бруснигина Н.Ф.

Генетическое разнообразие цитомегаловирусов ...........5

Оригинальные исследования

Степанова Н.А., Галимзянов Х.М., Кантемирова Б.И.

Синдром интоксикации у больных туберкулезом легких в зависимости от полиморфизма генов системы глутатионтрансфераз .........................................13

Харит С.М., Рудакова А.В., Усков А.Н., Коновалова Л.Н., Лобзин Ю.В.

Предотвращенный ущерб при вакцинации против гриппа 3- и 4-валентными вакцинами ................17

Гончар Н.В., Бабаченко И.В., Гостев В.В., Ибрагимова О.М.

Характеристика микробиоты кишечника детей первого года жизни по данным секвенирования гена 16S рибосомальной РНК............................................23

Михайлов А.О., Попов А.Ф., Иванова Н.С., Симакова А.И.

Повреждения ДНК лимфоцитов при хронических вирусных гепатитах В, С ....................................................29

Колова И.С., Смирнова И.О., Теличко И.Н., Петунова Я.Г.

Факторы, определяющие назначение супрессивной противовирусной терапии пациентам с рецидивирующим генитальным герпесом .................37

Ермоленко К.Д., Гончар Н.В., Лобзин Ю.В., Григорьев С.Г.

Предикторы формирования функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта после норовирусной инфекции у детей ..........................42

Нестеренко А.В., Зимина В.Н.

Особенности течения и эффективность лечения туберкулеза у беременных с различным ВИЧ-статусом .......................................................................48

Соболева Н.В., Карлсен А.А., Кожанова Т.В., Кичатова В.С., Клушкина В.В., Исаева О.В., Игнатьева М.Е., Романенко В.В., Ооржак Н.Д., Малинникова Е.Ю., Кюрегян К.К., Михайлов М.И.

Распространенность вируса гепатита С среди условно здорового населения Российской Федерации ............................................................................56

Южакова А.Г., Мартынова Г.П.

Вакцинопрофилактика ротавирусной инфекции: социальная значимость и эффективность......................65

ContEnts

Review

Vankova O.E., Brusnigina N.F.

Cytomegalovirus genetic diversity .......................................5

original Research

Stepanova N.A., Galimzyanov Kh.M., Kantemirova B.I.

Intoxication syndrome in patients with pulmonary tuberculosis in relation to the system glutathione transferase gene polymorphism ...........................................13

Kharit S.M., Rudakova A.V., Uskov A.N., Konovalova L.N., Lobzin Yu.V.

The averted costs due to influenza vaccination with trivalent and quadrivalent vaccines ............................17

Gonchar N.V., Babachenko I.V., Gostev V.V., Ibragimova O.M.

Characteristics of intestinal microbiota of infants according to data of sequencing of the 16s RRNA gene......................23

Mikhailov A.O., Popov A.F., Ivanova N.S., Simakova A.I.

DNA damage in lymphocytes in chronic viral hepatitis B, C ..........................................................................29

Коlova I.S., Smirnova I.O., Теlichko I.N., Petunova Yа.G.

Factors affecting the purpose suppressive antiviral therapy for patients with recurrent genital herpes .............37

Ermolenko K.D., Gonchar N.V., Lobzin Yu.V., Grigoriev S.G.

Predictors of formation of functional disorders of gastrointestinal tract after norovirus infection in children ..............................................................................42

Nesterenko A.V., Zimina V.N.

Features of the course and effectiveness of treatment of tuberculosis in pregnant women with different HIV status ..............................................................................48

Soboleva N.V., Karlsen A.A., Kozhanova Т.V., Kichatova V.S., Klushkina V.V., Isaeva O.V., Ignatieva M.E., Romanenko V.V., Oorzhak N.D., Malinnikova E.Yu., Kuregyan K.К., Mikhailov M.I.

The prevalence of the hepatitis C virus among the conditionally healthy population of the Russian Federation ..............................................................................56

Yuzhakova A.G., Martynova G.P.

Vaccine prevention of rotavirus infection: Social significance and effectiveness .............................................65

Останкова Ю.В., Семенов А.В., Чурина М.А., Тотолян А.А.

Случаи неэффективной антиретровирусной терапии ВИЧ-1 у детей .......................................................72

Алсалих Н.Д., Сычев Д.А., Потемкин И.А., Кюрегян К.К., Михайлов М.И.

Распространенность серологических маркеров вирусных гепатитов среди трудовых мигрантов, прибывающих в Российскую Федерацию......................80

Эпидемиология

Пасечник О.А., Левахина Л.И., Тюменцев А.Т., Пиценко Н.Д.

Динамика и структура смертности больных ВИЧ-инфекцией в Сибирском федеральном округе в 2006–2015 гг. . ...................................................................86

Полянина А.В., Быстрова Т.Н., Ефимов Е.И.

Научное обоснование системы эпидемиологического надзора и контроля гепатита Е на территории умеренного климата ...........................................................93

Фармакоэкономика

Рудакова А.В., Гусев Д.А., Усков А.Н., Коновалова Л.Н., Лобзин Ю.В.

Фармакоэкономические аспекты терапии ХГС (1 генотип) у пациентов, ранее не получавших противовирусные препараты .........................................101

История

Мурина Е.А., Голева О.В., Осипова З.А., Мукомолова А.Л.

История отдела вирусологии и молекулярно-биологических методов исследования детского научно-клинического центра инфекционных болезней ..................................111

Клинический случай

Вознюк И.А., Гневышев Е.Н., Онищенко Л.С., Гайкова О.Н., Нуралова И.В., Самарцев И.Н., Полтавский И.Д., Лизунов В.Ю.

Диагностика хламидийного энцефалита с использованием биопсии мозга ...................................121

Хроника ..............................................................................129

Правила для авторов .......................................................134

Ostankova Yu.V., Semenov A.V., Churina M.A., Totolian A.A.

Cases inefficient antiretroviral therapy for HIV-1 in children ..............................................................................72

AlSalih N.D., Sychev D.A., Potemkin I.A., Kyuregyan K.K., Mikhailov M.I.

The prevalence of serological markers of viral hepatitis among labor migrants arriving in the Russian Federation .....80

Epidemiology

Pasechnik O.A., Levahina L.I., Tyumentsev A.T., Pitsenko N.D.

Dynamics and structure of mortality of patients with HIV infection in the Siberian federal district in 2006–2015 ........................................................................86

Polyanina А.V., Bystrova T.N., Efimov E.I.

Scientific basis of surveillance and control of hepatitis E in the temperate climate .......................................................93

Pharmacoeconomics

Rudakova A.V., Gusev D.A., Uskov A.N., Konovalova L.N., Lobzin Yu.V.

Cost-effectiveness of antiviral therapy in treatment-naive patients with chronic hepatitis C (genotype 1) ................101

History

Murina E.A., Goleva O.V., Osipova Z.A., Mukomolova A.L.

History of the department of virology and molecular and biological methods of investigation of pediatric research and clinical center for infectious diseases .........111

Clinical Case

Voznyuk I.A., Gnevyshev E.N., Onishchenko L.S., Gaykova O.N., Nuralova I.V., Samartsev I.N., Poltavskiy I.D., Lizunov V.Yu.

Brain biopsy for diagnosis of chlamydia encephalitis ......121

Chronicle ...............................................................................129

Instruction to autor ............................................................134

Обзор

ЖУРНАЛ ИНФЕКТОЛОГИИ Том 9, № 2, 2017 5

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) пред-ставляет серьезную проблему для современного здравоохранения. ЦМВИ относится к категории социально и экономически значимых инфекций с высокой пораженностью населения цитомега-ловирусом (ЦМВ) как детей, так и взрослых, по-лиморфизмом клинических проявлений, много-образием путей и факторов передачи инфекции, высокой смертностью среди детей раннего воз-раста, трудностями интерпретации при сочетании ЦМВИ с другими заболеваниями.

ЦМВИ является наиболее частой врожденной вирусной патологией и основной причиной врож-денных пороков развития у детей раннего воз-раста. Частота инфицирования плода колеблется в пределах от 6 до 53%, среди недоношенных де-тей – 70% [1].

Серьезной проблемой является заражение ЦМВ реципиентов крови. В нашей стране доно-ры пока не обследуются на ЦМВИ. В то же время известно, что при переливании крови от серопо-зитивных доноров заражается от 15 до 40% детей и 2–3% взрослых. Еще более сложные проблемы связаны с трансплантацией органов, посколь-

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСОВ

О.Е. Ванькова, Н.Ф. БруснигинаНижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени академика И.Н.Блохиной, Нижний Новгород, Россия

Cytomegalovirus genetic diversity O.E. Vankova, N.F. Brusnigina Nizhny Novgorod Science Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after Academician I.N. Blokhina, Nizhny Novgorod, Russia

РезюмеВ обзоре представлены современные данные лите-

ратуры о генетическом разнообразии цитомегаловиру-сов (ЦМВ), циркулирующих в мире, рассмотрены различ-ные подходы к генотипированию клинических изолятов цитомегаловирусов, дана характеристика основных по-лиморфных генов, используемых для штаммовой диффе-ренциации, описаны особенности клинического течения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) у пациентов групп риска, обусловленной различными генотипами ви-руса. Информация о спектре циркулирующих цитомега-ловирусных генотипов необходима для осуществления эпидемиологического надзора за ЦМВИ и разработки эффективной вакцины.

Ключевые слова: цитомегаловирус, вирусный гено-тип, полиморфизм генов, распространенность ЦМВ ге-нотипов.

AbstractThe review article considers modern data of genetic va-

riety cytomegalovirus , circulating in the world, various ap-proaches to genotyping of cytomegalovirus clinical isolates are represented, the characteristic of basic polymorphic genes, used for strains differentiation is given, the linkage between the strain specific genotypes and the clinical mani-festations of cytomegalovirus infection in patients of high-risk groups is described. The information of cytomegalovi-rus genotypes is necessary for realization cytomegalovirus infection-epidemiological surveillance and development of effective vaccine.

Key words: cytomegalovirus, viral genotypes, gene poly-morphisms, CMV genotype distribution.

ку фактором передачи инфекции может быть не только перелитая кровь, но и орган [2].

Цитомегаловирус (ЦМВ) – это крупный ДНК-содержащий вирус, относящийся, согласно номен-клатуре Международного комитета, к виду Human herpesvirus 5, отряд Herpesvirales, семейство Herpesviridae, подсемейство Betaherpesvirinae, род Cytomegalovirus.

Геном ЦМВ значительно больше, чем геномы других герпес-вирусов, и представлен линейной молекулой ДНК размером 220–240 т.п.н. Кроме того, ЦМВ отличается от других герпес-вирусов тем, что содержит самое большое количество гли-копротеинов, которые условно подразделяют на три комплекса: gC-I, gC-II и gC-III [3].

У ЦМВ определено 10 генов, для которых ха-рактерны полиморфизмы RL6, RL12, UL4, UL18, UL55(gB), UL73(gN), UL74(gO), UL139, UL144 и UL146 [3, 4, 5, 6]. Единой системы генотипирования ЦМВ на данный момент не существует, разные исследователи предлагают различные системы генотипирования, основанные на анализе гипер-вариабельных генов [3]. Характеристика гиперва-риабельных генов, используемых при генотипи-

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-5-12

Обзор

Том 9, № 2, 2017 ЖУРНАЛ ИНФЕКТОЛОГИИ6

ровании ЦМВ разными авторами, представлена в таблице 1.

Для дифференциации циркулирующих кли-нических изолятов ЦМВ используют различные методы анализа вариабельных генов: анализ по-лиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК (ПДФ), секвенирование по Сэнгеру, гено-тип-специфический ПЦР-анализ, генотип-специ-фический ПЦР в реальном времени, массовое параллельное секвенирование (NGS). Предпочти-тельными являются методы анализа ДНК, осно-ванные на секвенировании, с помощью которых было продемонстрировано большое генетическое разнообразие штаммов ЦМВ [3].

Гликопротеин gB кодируется геном UL55, от-носится к гликопротеиновому комплексу gC-I, играет значительную роль в присоединении и про-никновении вируса в клетку хозяина и является основной мишенью для нейтрализующих антител. Кроме того, он участвует в процессе вирусной ре-пликации, отвечает за слияние клеток и распро-странение вируса от клетки к клетке [3].

Выделено 7 основных генотипов gB: gB-1, gB-2, gB-3, gB-4, gB-5, gB-6, gB-7. Область основной ва-риабельности гена лежит в положении 448-481аа. Изучение вариабельности гена gB показало, что замены неконсервативных аминокислот проис-ходят в тех участках, которые имеют функцио-нальную или иммунологическую активность. По-казатель вариабельности гена, определенный как отношение числа изменяющихся аминокислот к общему числу аминокислот, составил 9,5% [10].

Продукты генов UL73 и UL100 – гликопроте-ины gN и gM – образуют высокомолекулярный гликопротеиновый комплекс gC-II [11]. Данный комплекс является высокоиммуногенным и отве-чает за связывание гепарина.

Гликопротеин gN индуцирует образование ней-трализующих антител и предположительно играет главную роль в присоединении вируса к клетке хозяина. Во время репликативного цикла вируса гликопротеин gM выполняет роль шаперона в ходе процессинга гликопротеина gN. Показано, что gM остается консервативным у клинических изоля-

Таблица 1

Гипервариабельные гены, используемые в системах генотипирования ЦМВ разными авторами

Название гена Генотипы Последовательности Наиболее вариабельные

регионы

Источниклитературы

gB (UL55) –поверхностный белок, играет роль в проникновении вируса

gB1, gB2, gB3 (gB3a, gB3b), gB4,

gB5, gB6, gB7

gB1: Towne gB2: AD169, gB3:Toledo,

gB4: M60926, M60924

аа27-68аа181-195аа311-322аа387-399аа448-481

[4]

gN (UL73) –гликозилированный белок оболочки, относится к комплексу gC-II, показана его значимость в процессе репликации

gN1, gN2, gN3 (gN3a, gN3b),

gN4 (gN4a, gN4b, gN4c)

gN1: AD169, gN3a:M,

gN4c: TB40, gN3b: 1152B,

gN2 Can4,gN 4a ZVS,

gN 4b: Towne, Davis

аа 1-87 [6]

UL144–трансмембранный гликопротеин,TNF-α-подобный рецептор

1 (А, B, C), 2, 3 аа 1-130 [5];

A, B, C ,AC, AB 1A-Toledo, 3-Davis,

AD169 –удален, Towen – удален

[7];

G1–G14

gO (UL74) –входит в состав комплекса gC-III вместе с gH и gL

gO1 (gO1a, gO1b, gO1c), gO2 (gO2a, gO2b), gO3, gO4

gO1a: AD169, gO1b: M, PT , gO1c: TB40E, gO2a: 1152B,gO2b:Can4,

gO3:ZVS,gO4: Towne

аа 1-98аа140-158аа270-313аа390-420

[8]

gH (UL75) – поверхностный белок, входит в состав комплекса gC-III, участвует в процессе проникновения вируса

gH1, gH2 gH genotype 1: AB275152,AB275255, AJ239007,

gH genotype2: AB275156,AY446894, FJ616285,

аа 1-37 [9];

Обзор


Гликопротеиновый комплекс gCIII состоит из белков gH, gL и gO, связанных дисульфидными мостиками. Весь комплекс gCIII, в целом, необхо-дим для вирусного проникновения [8].

Гликопротеин gH является мембранным бел-ком типа I, имеет чрезвычайно короткий цито-плазматический хвост, экспрессируется в ядре и цитоплазматической мембране инфицированных клеток, а также вирусной оболочке, где закрепля-ется при помощи С-концевого гидрофобного реги-она [3]. Гликопротеин gH, как и gB, способствует проникновению вируса в клетки и индуцирует образование комплемент-независимых нейтра-лизующих анти-ЦМВ антител. Роль этого белка в слиянии с мембраной хозяина была подтверждена снижением трансмиссии вируса от клетки к клет-ке в присутствии антител к gH [13].

В 1992 г. Chou первым описал генетический полиморфизм в гене UL75, который кодирует по-верхностный гликопротеин оболочки gH, и выде-лил два генотипа (gH-1 и gH-2). Вариабельность gH

тов ЦМВ. Вероятно, его структурные особенности препятствуют изменениям аминокислотной по-следовательности белка [3, 12].

Установлено, что аминокислотные замены при-сутствуют в гликопротеине gN и захватывают участок первых 87аа. Различают 7 генотипов gN: gN-1, gN-2, gN3a, gN3b, gN4a, gN4b, gN4c [12]. По-казатель вариабельности гена gN составляет 50% [3, 11].

Анализ распространенности генотипов gN в различных географических регионах мира по-казал, что частота их встречаемости различна. В Австралии, Европе, Северной Америке и Китае циркулируют все известные генотипы, но частота их встречаемости разная. Наиболее распростра-нённым является генотип gN4. Генотип gN2 рас-пространен в Северной Америке и Европе и очень редко встречается в Китае и Австралии (рис.).

расположена исключительно внутри первых 37 аа N-концевого участка белка, отдельные добавоч-ные замены могут быть рассеяны по всей молекуле [9]. Уровень вариабельности составляет 4,6% [3, 8].

Гликопротеин gL кодируется геном UL115 и свя-зан с гликопротеином gH дисульфидными мости-ками. Гликопротеин gL необходим для транспорта гликопротеина gH к поверхности клетки. P. Wille предположил, что клеточные рецепторы связыва-ются комплексом gH/gL до появления gB, который выступает как белок слияния и не участвует в свя-зывании лигандов [8].

Анализ клинических изолятов позволил выде-лить четыре основные филогенетические группы: gL-1, gL-2, gL-3, gL-4. Основной аминокислотный вариабельный участок расположен внутри первых 45 аа, показатель вариабельности гена составляет 6,5% [8, 14]. Низкий уровень вариабельности ами-нокислот, по мнению U. Hobom, связан с тем, что белок gL играет важную роль в процессе реплика-ции [14].

Третий компонент комплекса gCIII, гликопро-теин gO, кодируемый геном UL74, не играет суще-ственной роли в репликации вируса in vitro. В от-личие от белков комплекса gH и gL, вариабельный участок gO расположен вдоль всей последователь-ности. Общая вариабельность gO составляет 46%. Систему генотипирования по гену UL74 предло-жили Rassmussen et al. (2002), выделив 4 основные генетические группы: gO-1, gO-2, gO-3, gO-4 [3, 8, 14]. Позднее С. Mattick et al. (2004) выделили до-полнительные субгруппы: gO-1a, gO-1b, gO-1c, gO-2a, gO-2b, разделив штаммы ЦМВ на 7 геноти-пов по гену gO [15].

Ген UL144 кодирует гомолог медиаторов про-никновения вируса простого герпеса, подобных рецепторам фактора некроза опухоли-альфа (TNFα). Существует несколько систем генотипи-рования по данному гену. По системе, предложен-ной N.S. Lurain et al. (1999), штаммы ЦМВ разделе-ны на три основные группы: 1, 2 и 3 и субгруппы А, В и С [5]. В соответствии с другой системой, пред-ложенной Arav-Boger et al. (2002), выделено 3 ос-новных генотипа A, B, C и два минорных, которые были определены как химерные: A/B и A/C [7]. Сравнение двух систем генотипирования по гену UL144 показало, что группе 1 соответствует группа А и рекомбинантная подгруппа A/B, группе 2 – генотип С, группе 3 – генотип B. Общий процент вариабельности гена UL144 у ЦМВ-изолятов со-ставляет 33% [3].

Одним из самых вариабельных генов ЦМВ яв-ляется UL139. Предположительно он кодирует мембранный гликопротеин типа I. Высоко поли-морфная область располагается на 5’ конце гена в эктодоменном участке. При исследовании клини-ческих изолятов для UL139 было выделено три ос-

Рис. Частота встречаемости генотипов gN в разных странах [11]

Обзор


новных группы G1, G2 и G3, две из которых были разделены на подгруппы: G1a, G1b, G1c, G2a и G2b [16]. По системе генотипирования, предложенной A. Bradley et al. (2008), штаммы ЦМВ разделяют на 8 групп G1–G8 [17]. В литературе работ, посвя-щенных изучению распространенности данного гена среди клинических изолятов ЦМВ, представ-лено мало. В связи с этим недостаточно данных, подтверждающих связь генотипов UL139 с тяже-стью течения ЦМВИ. В таблице 2 представлены данные литературы о частоте встречаемости раз-ных генотипов среди пациентов групп риска.

У ВИЧ-инфицированных наиболее часто встре-чаются генотипы gB2 и gB1 независимо от клини-ческой формы ЦМВИ [19, 11, 20]. Однако в ряде работ показана связь генотипа gB2 с более вы-соким риском развития ретинита у ВИЧ-инфи-цированных пациентов [18].

Частота встречаемости gB-генотипов у паци-ентов, перенесших пересадку органов, по данным разных исследователей, варьирует, но чаще всего

в этой группе пациентов выявляются генотипы gB3, gB1 и gB2. Данные о корреляции gB геноти-пов и риска отторжения органа неоднозначны. По данным K. Roubalová et al. (2010), Nogueira E et al. (2009) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, отторжение органа было связано с gB1 ге-нотипом. У пациентов, перенесших пересадку костного мозга, летальный исход чаще был связан с генотипами gB2 и gB3 [22, 23]. Частота встреча-емости смешанной инфекции варьирует от 6 до 17% в зависимости от величины выборки обследу-емых пациентов, в ряде работ отмечено, что при смешанной инфекции наблюдается более высокая вирусная нагрузка и для элиминации вируса тре-буется более продолжительный временной период [21, 24].

В группе детей с врожденной ЦМВИ в ряде стран (Китай, Австралия, США) доминирует гено-тип gB1, а в Японии и Мексике – gB3 и gB2 [27, 28].

Следует отметить, что низкий уровень вариа-бельности гена gB (9,5%), высокая частота внутри-

Таблица 2

Частота встречаемости различных генотипов ЦМВ

Группы риска Генотип Частота встречаемости различных генотипов в%(n – количество обследованных)

Страна, источник

1 2 3 4

ВИЧ – инфицированные gB n=22 , из них gB2 (54,5%), gB1(22,7%), gB3(22,7%) Германия, [18]

n=98: gB2(70%), gB1(8%), gB3(5,5%), gB4(3%), mix (13,5%) Франция,[19]

n=134, gB2(55%) Чехия, [20]

UL144 n=22, 1A(32%), 2(32%), 3(14%), 1С(9%) Германия, [18]

Пациенты, перенесшие пересадку органов

gB n=115, gB3(37.39%), gB1(36.52%), gB5(4,35%), gB2(2,61%), gB4(1,74%), mix (17,39%)

Китай, [21]

n=63 , gB1(39%), gB2(35%), gB4(14%), gB3(6%), mix 1+3, 1+4, 2+4 (6%)

Бразилия, [22]

n=53,gB1(30%), gB3(26%), gB2(17%), gB4(4%), mix (17%) Чехия, [23]

n=239 , gB1(26%), gB2(10%), gB3(10%), gB4(5%), mix (49%) Канада, [24]

gN n=102, gN1(5,9%), gN2 (9.8%), gN3a (16,7%), gN3b (4,9%),gN4a (11,7%),gN4b (8,8%),gN4d (2,0%), mix (40,2%).

Китай, [25]

gO n=51, gO1(39%), gO2(20%), gO3, gO4 Чехия, [26]

Дети с врожденной ЦМВИ gB n=79, gB1(50,63%), gB2(17,72%), gB3(21,52%), mix(10,3%), gB4(0%)

Китай, [27]

n=17, gB2(76,5%), gB1(5,9%), gB3(11,8%), gB2+gB4(5,9%) Мексика, [28]

n=24, gB1(42%), gB2(23%), gB5(1%) США, [29]

gN n=74, gN1(20,3%), gN2(8,1%), gN3a(8,1%), gN3b(6,8%), gN4a(20,3%), gN4(13,5%), gN4c(22,9%)

Италия, [12]

UL144 n=33, B(44,6%), A1(25%), C(12.5%), A2(8,9%), A/C (5,4%), A/B, C/B (1,8%)

США, [7]

n=44, A (27%), B(52%), C(11,6%), A/B(6,9%), A/C(2,5%) США, [30]

n=42,гр1 (38%) [1A(94%), 1B(6%), 1C(0)] гр2 (12%), гр3 (50%)

Япония, [31]

gO n=63, gO1a(20%), gO2a(8,3%), gO2b(8,3%), gO3(18,3%), gO5(8,3%), gO4(23,3%)

Япония, [32]

gH n=131, gH1(56%), gH2(59%), mix (15%) США, [33]

Обзор


генных рекомбинаций осложняют реальную оцен-ку возможной взаимосвязи gB-генотипа и клини-ческих форм, тяжести течения и прогноза исхода заболевания.

По мнению ряда исследователей, при рассле-довании эпидемической ситуации, поиске путей и факторов передачи инфекции следует исполь-зовать генотипирование ЦМВ, основанное на ана-лизе таких полиморфных генов, у которых отсут-ствует внутригенная изменчивость [3].

Перспективными являются исследования по генотипированию клинических изолятов ЦМВ по генам UL73 (gN) и UL144, для которых характерна более высокая вариабельность (50% и 30% соответ-ственно) [3, 4, 33].

В литературе имеются единичные публикации о частоте встречаемости генотипов UL144 сре-ди ВИЧ-инфицированных пациентов [18]. Рас-пространенность генотипов UL144 среди детей с врожденной инфекцией в Европе и США отлича-ется. Так, в Европе чаще выявляется генотип A, а в США доминирует генотип В [30, 31]. В ряде ис-следований показано наличие связи между редко встречающимися генотипами ЦМВ UL144 А, С и тяжестью течения врожденной ЦМВИ. Генотип В чаще связывают с благоприятным исходом заболе-вания [32]. Основным недостатком подобных ра-бот являются малые выборки обследуемых групп, поэтому для подтверждения или опровержения опубликованных результатов требуются дополни-тельные исследования [5, 30].

Случаи выявления gN генотипов ЦМВ у па-циентов после трансплантации органов описаны только в Китае [25]. В Италии при исследовании более 270 клинических изолятов ЦМВ, выделен-ных у новорожденных с врожденной ЦМВИ, было получено следующее распределение генотипов: gN1 – 25,6%, gN2 – 1,9%, gN3a – 8,9% ,gN3b – 4,3%, gN4a – 21,3%, gN4b – 12,8% и gN4c – 25,2% [6, 12]. В другом подобном исследовании среди новорожденных с врожденной ЦМВИ доминиру-ющим генотипом являлся gN3a (32%) [34]. Рядом исследователей показано, что наиболее вирулент-ным фенотипом обладают вирусы группы gN4 [3, 11].

Установлена связь генотипа gO3 с высоким рис-ком развития манифестных форм ЦМВИ у паци-ентов, перенесших пересадку стволовых клеток. Самыми распространенными генотипами среди пациентов, перенесших пересадку гемопоэтичес-ких стволовых клеток, были gO1(39%) и gO2(20%) [32]. Как следует из выше сказанного, наиболее изученными и «аккредитованными» в качестве потенциальных эпидемиологических маркеров яв-ляются гены: UL55 gB, UL73 gN, UL73 gO, UL144-TNRF [12]. Сделать выбор достаточно сложно, особенно учитывая тот факт, что ЦМВ обладает

штамм-специфичным генотипом, который опре-деляется комплексом генов. Во многих исследова-ниях показано, что связь между вариабельными генами наблюдается редко, что свидетельствует о существовании большого количества различных генетических комбинаций [4, 6, 7, 14]. Установлено наличие связи между вариантами генов gN и gO (gN1/gO1a, gN2/gO2b, gN3a/gO1b, gN3b/gO2a, gN4a/gO3, gN4b/gO4 и gN4c/gO1c.) [15, 35].

Обследование молодых женщин, участво-вавших в клинических испытаниях цитомега-ловирусной вакцины, разработанной на основе гликопротеина gB, показало, что при первичной ЦМВ-инфекции одновременное инфицирование несколькими штаммами ЦМВ происходит ред-ко. Наиболее часто выделяют только один штамм ЦМВ, причем у одного пациента в различных суб-стратах выделяется один и тот же штамм на про-тяжении нескольких месяцев и лет (в течение 2–3 лет) [34].

Инфицирование более чем одним штаммом ЦМВ часто наблюдается среди иммунокомпе-тентных пациентов (ВИЧ-инфицированные или пациенты, перенесшие пересадку органа), а так-же среди новорожденных с врожденной ЦМВИ. У пациентов после трансплантации органов могут реактивироваться не только штаммы, персисти-рующие у реципиента до операции, но и штаммы, циркулирующие в организме донора, они могут начать реплицироваться в то время, когда пациент получает иммуносупрессирующую терапию [36].

Значительная часть генома ЦМВ кодирует бел-ки, которые потенциально могут влиять на виру-лентность вируса через уклонения от иммунной системы хозяина, молекулярной мимикрии или интерференции с хемокинами хозяина. Потенци-альными вирулентными детерминантами могут быть белки, являющиеся мишенями при иммун-ном ответе хозяина, такие как гликопротеины оболочки, генетический полиморфизм которых может быть связан с вариабельностью иммунного контроля за ЦМВИ, а также степенью инфициро-ванности, тропизмом к тканям и эффективностью связывания с клеткой хозяина. Хотя роль генети-ческой вариабельности ЦМВ в развитии инфек-ционного процесса до конца не определена, изуче-ние пейзажа и распределения генотипов ЦМВ с учетом пола, возраста обследуемых и клинических форм инфекции необходимо для получения новых знаний о патогенезе и эпидемиологии ЦМВИ [3].

Полиморфные гены используются как эпиде-миологический маркер при изучении циркуля-ции вируса в человеческой популяции [34]. В ряде исследований показано, что геномные варианты ЦМВ-штаммов из различных географических ре-гионов могут быть идентичными, существенно отличаются лишь показатели частоты их встреча-

Обзор


емости. Также существует вероятность обнаруже-ния редких или новых вариантов ЦМВ в регионах, изолированных от остального мира [3]. На осно-вании полученных данных об идентичности или различии генетических вариантов ЦМВ можно судить об эпидемиологическом родстве штаммов.

Таким образом, несмотря на отсутствие в на-стоящее время общепринятой системы генотипи-рования ЦМВ, для дифференциации клинических изолятов цитомегаловирусов зарубежные иссле-дователи в качестве потенциальных эпидемиологи-ческих маркеров используют наиболее изученные гены: UL55 gB, UL73 gN, UL73 gO, UL144-TNRF. По-казано, что частота встречаемости различных гено-типов в различных географических регионах мира зависит от контингента обследованных. Следует отметить, что мнение различных авторов о влиянии генотипа на формирование клинической формы ЦМВИ неоднозначно. При проведении генотипи-рования ЦМВ лучше проводить исследование ком-плекса вариабельных генов, локусы которых рас-полагаются рядом. На сегодняшний день не удалось проследить четкой взаимосвязи между генотипом ЦМВ и клиническим проявлением инфекции. Зна-ния о спектре циркулирующих генотипов ЦМВ и их иммуногенных свойствах позволят расширить информационную и методическую базу для эпиде-миологического надзора за ЦМВИ и внести вклад в разработку эффективной ЦМВ-вакцины.

Литература1. Жебрун, А.Б. Распространенность герпесвирусных

инфекций у детей и взрослых в С.-Петербурге по данным сероэпидемиологического исследования / А.Б Жебрун [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2013. – № 6. – С. 30–36.

2. Cannon M. J. Review of cytomegalovirus seroprevalence and demographic characteristics associated with infection/ M. J. Cannon, D. S. Schmid, T. B. Hyde // Rev. Med. Virol.-2010.-№20(4).-Р.202-213.

3. Pignatelli S. Genetic polymorphisms among human cy-tomegalovirus (HCMV) wild-type strains/ S. Pignatelli, Р. Dal Monte, G. Rossini, M. P. Landini// Rev. Med. Virol.-2004.-№14(6).-Р.383-410.

4. Chou S. W. Analysis of interstrain variation in cytomega-lovirus glycoprotein B sequences encoding neutralization re-lated epitopes/ S. W. Chou, K. M. Dennison //J. Infect. Dis.-1991.-№163(6).-Р.1229-1234.

5. Bale J. F. Human cytomegalovirus a sequence and UL144 variability in strains from infected children/ J. F. Bale, S. J. Petheram, M. Robertson, J. R. Murph, G. Demmler// J. Med. Virol.-2001.-№ 65(1).-Р.90-96.

6. Pignatelli S. Human cytomegalovirus glycoprotein N (gpUL73-gN) genomic variants: identification of a novel sub-group, geographical distribution and evidence of positive selec-tive pressure/ S. Pignatelli, Р. Dal Monte, G. Rossini et al. // J. Gen. Virol.-2003.-№84(3).-Р.647-655.

7. Arav-Boger R. Polymorphisms of the cytomegalovirus (CMV)-encoded tumor necrosis factor alpha and beta chemokine

receptors in congenital CMV disease/ R. Arav-Boger, R.E. Wil-loughby, R.F. Pass et al.// -2002. J. Infect. Dis. –Р.1057–1064.

8. Rasmussen L. The genes encoding the gCIII complex of human cytomegalovirus exist in highly diverse combinations in clinical isolates/ L. Rasmussen, А. Geissler,С. Cowan et al. // J. Virol.-2002.-№76(21).-Р.108-418.

9. Chou S. W. Molecular epidemiology of envelope glyco-protein H of human cytomegalovirus/ S. W. Chou // J. Infect. Dis.-1992.-№166.-Р.604–607.

10. Haberland M. Variation within the glycoprotein B gene of human cytomegalovirus is due to homologous recombina-tion/ M. Haberland, U. Meyer-König, F. T. Hufert // J. Gen. Virol.-1999.-№80(6).-Р.1495-1500.

11. Pignatelli S. Human cytomegalovirus glycopro-tein N (gN) genotypes in AIDS patients/ S. Pignatelli, Р. Dal Monte, G. Rossini, M. R. Gatto, M. P. Landini// AIDS.-2003.-№17.-Р.761–763.

12. Pignatelli S. Cytomegalovirus gN genotypes distribu-tion among congenitally infected newborns and their relation-ship with symptoms at birth and sequelae/ S. Pignatelli, Т. Lazzarotto, M. R. Gatto et al.// Clin. Infect. Dis.-2010.-Vol.1.-№51(1).-Р.33-41.

13. Paradowska E. Cytomegalovirus glycoprotein H geno-type distribution and the relationship with hearing loss in chil-dren/ E. Paradowska, А. Jabłońska, М. Studzińska et al. // J. Med. Virol.-2014.-№86(8).-Р.1421-1427.

14. Rasmussen L. Inter- and intragenic variations compli-cate the molecular epidemiology of human cytomegalovirus/ L. Rasmussen, А. Geissler, М. Winters// Infect. Dis.-2003.-№187.-Р.809–819.

15. Mattick C. Linkage of human cytomegalovirus glycopro-tein gO variant groups identified from worldwide clinical iso-lateswith gN genotypes, implications for disease associations and evidence for N-terminal sites of positive selection/ C. Mattick, D. Dewin, S. Polley et al. // Virology.-2004.-№318.-Р.582–597.

16. Qi Y. Human cytomegalovirus (HCMV) UL139 open reading frame: Sequence variants are clustered into three major genotypes/ Y. Qi, Z. Q. Mao, Q. Ruan et al. // J. Med. Virol.-2006.-№78(4).-Р.517-522.

17. Bradley A. J. Genotypic analysis of two hypervariable human cytomegalovirus genes/ A. J. Bradley, I. J. Kovács, D. Gatherer et al// J. Med. Virol.-2008.-№80(9).-Р.1615-1623.

18. Vogel J. U. Role of human cytomegalovirus genotype polymorphisms in AIDS patients with cytomegalovirus retini-tis/ J. U. Vogel, J. Otte, F. Koch, Н. Gümbel, H. W.Doerr et al.// Med. Microbiol. Immunol.-2013.-№202(1).-Р.37-47.

19. Fidouh-Houhou N. Salivary cytomegalovirus (CMV) shedding, glycoprotein B genotype distribution, and CMV dis-ease in human immunodeficiency virus-seropositive patients/ N. Fidouh-Houhou, X. Duval, F . Bissuel, V. Bourbonneux et al.// Clin. Infect. Dis.-2001.-№15.-Р.1406-1411.

20. Roubalová K. Prevalence of glycoprotein B (gB) geno-types in the patients with high risk of symptomatic cyto-megalovirus infection/ K. Roubalova, S. Zufanová, А. Vi-tek, М. Stanková// Epidemio. Mikrobiol. Imunol.-2009.-№58(4)-Р.148-153.

21. Wu X. J. The correlation of cytomegalovirus gB geno-type with viral DNA load and treatment time in patients with CMV infection after hematopoietic stem cell transplantation/ X. J. Wu, Y. Wang, Z. L. Zhu et al.// Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi..-2013.-№34 (2).-Р.109-112.

22. Dieamant D. C. Cytomegalovirus (CMV) genotype in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation/ D. C. Dieamant, S. H. Bonon, R. M. Peres et al.// BMC Infect. Dis. -2013.-Vol.10.-№13.-310р.

Обзор


23. Roubalová K. Genotyping of viral glycoprotein B (gB) in hematopoietic stem cell transplant recipients with active cyto-megalovirus infection: analysis of the impact of gB genotypes on the patients’ outcome/ K. Roubalova, О. Strunecký, S. Zufanová et al. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol.-2010.-№59(2).-Р.92-99.

24. Manuel O. Impact of genetic polymorphisms in cyto-megalovirus glycoprotein B on outcomes in solid-organ trans-plant recipients with cytomegalovirus disease/ O. Manuel, А. Asberg, Х. Pang et al. // Clin. Infect. Dis. -2009.-Vol.15.-№49(8).-Р.1160-1166.

25. Xia C. S. Analysis of human cytomegalovirus glycoprotein N genotypes in Chinese hematopoietic stem cell transplant recipi-ents/ C. S. Xia, Z. Zhang// Arch. Virol.-2011.-№156 (1). -Р.17-23.

26. Roubalova K. Genetic variability of cytomegalovirus glycoprotein O in hematopoietic stem cell transplant recipi-ents/ K. Roubalova, О. Strunecky, А. Vitek, S. Zufanova, В. Pro-chazka// Transpl. Infect. Dis.-2011.-№13(3).-Р.237-243.

27. Yu Z. S. Cytomegalovirus gB genotype and clinical fea-tures in Chinese infants with congenital infection/ Z. S. Yu, С. С. Zou, J. Y. Zheng et al.// Intervirology.-2006.-№49(5).-Р.281-285.

28. Arellano-Galindo J. Detection and gB genotyping of CMV in Mexican preterm infants in the context of maternal seropositivity/ J. Villanueva-García, J. L. Cruz-Ramirez et al.// Infect Dev Ctries. -2014. -№8(6). –Р.758-767.

29. Ross S. A. Overview of the diagnosis of cytomegalovirus infection/ S. Ross, Z. Novak , S. Pati, S. B. Boppana // Infect. Disord. Drug. Targets.-2011.-№11(5).-Р.466- 474.

30. Heoa J. Polymorphisms within human cytomegalovi-rus chemokine (UL146/UL147) and cytokine receptor genes (UL144) are not predictive of sequelae in congenitally infected children/ J. Heoa, S. Petheramb, G. Demmler et al.// Virology.-2008.-№15.-Р.86–96.

31. Murayama T. Analysis of human cytomegalovirus UL144 variability in low-passage clinical isolates in Japan/ Т. Mu-rayama, М. Takegoshi, J. Tanuma et al.// Intervirology.-2005.-№48(2-3).-Р.201-206

32. Waters A. Human Cytomegalovirus UL144 Is Associated with Viremia and Infant Development Sequelae in Congenital Infection/ A. Waters, J. Hassan, C. Gascun et al.// Journal оf Clinical Microiology.-2010.-Р.3956–3962.

33. Pati S. K. Genotypic diversity and mixed infection in newborn disease and hearing loss in congenital cytomegalovi-rus infection/ S. K. Pati, S. Pinninti, Z. Novak et al. // Pediatr. Infect. Dis. J.-2013.-Vol.32.-№10.-P.1050 – 1054.

34. Murthy S. Detection of a Single Identical Cytomegalo-virus (CMV) Strain in Recently Seroconverted Young Women/ S. Murthy, G. S. Hayward, S. Wheelan et al.// PLoS One.-2011.-Vol.10.-№6(1).-Р.149-159.

35. Yan H. Genetic linkage among human cytomegalovirus glycoprotein N (gN) and gO genes, with evidence for recom-bination from congenitally and post-natally infected Japanese infants/ H. Yan, S. Koyano, Y. Inami et al.// J. Gen. Virol.-2008.-№89(9).-Р.2275-2279.

36. Görzer I. Deep sequencing reveals highly complex dy-namics of human cytomegalovirus genotypes in transplant pa-tients over time/ I. Görzer, С. Guelly, S. Trajanoski et al. // J. Virol.-2010.-№84(14).-Р.7195-7203.

References1. Z Hebrun A.B. Rasprostranennost’ gerpesvirusnyh infek-

cij u detej i vzroslyh v S.-Peterburge po dannym seroehpide-miologicheskogo issledovaniya/ A.B ZHebrun, L.V. Kulicheva, K.D. Ermolenko i dr.// ZHurnal mikrobiologii, ehpidemiologii i immunobiologii. – 2013. – № 6. – S. 30-36.

2. Cannon M. J. Review of cytomegalovirus seroprevalence and demographic characteristics associated with infection/ M.

J. Cannon, D. S. Schmid, T. B. Hyde // Rev. Med. Virol.-2010.-№20(4).-Р.202-213.

3. Pignatelli S. Genetic polymorphisms among human cy-tomegalovirus (HCMV) wild-type strains/ S. Pignatelli, Р. Dal Monte, G. Rossini, M. P. Landini// Rev. Med. Virol.-2004.-№14(6).-Р.383-410.

4. Chou S. W. Analysis of interstrain variation in cytomega-lovirus glycoprotein B sequences encoding neutralization re-lated epitopes/ S. W. Chou, K. M. Dennison //J. Infect. Dis.-1991.-№163(6).-Р.1229-1234.

5. Bale J. F. Human cytomegalovirus a sequence and UL144 variability in strains from infected children/ J. F. Bale, S. J. Petheram, M. Robertson, J. R. Murph, G. Demmler// J. Med. Virol.-2001.-№ 65(1).-Р.90-96.

6. Pignatelli S. Human cytomegalovirus glycoprotein N (gpUL73-gN) genomic variants: identification of a novel sub-group, geographical distribution and evidence of positive selec-tive pressure/ S. Pignatelli, Р. Dal Monte, G. Rossini et al. // J. Gen. Virol.-2003.-№84(3).-Р.647-655.

7. Arav-Boger R. Polymorphisms of the cytomegalovirus (CMV)-encoded tumor necrosis factor alpha and beta chemo-kine receptors in congenital CMV disease/ R. Arav-Boger, R.E. Willoughby, R.F. Pass et al.// -2002. J. Infect. Dis. –Р.1057–1064.

8. Rasmussen L. The genes encoding the gCIII complex of human cytomegalovirus exist in highly diverse combinations in clinical isolates/ L. Rasmussen, А. Geissler,С. Cowan et al. // J. Virol.-2002.-№76(21).-Р.108-418.

9. Chou S. W. Molecular epidemiology of envelope glyco-protein H of human cytomegalovirus/ S. W. Chou // J. Infect. Dis.-1992.-№166.-Р.604–607.

10. Haberland M. Variation within the glycoprotein B gene of human cytomegalovirus is due to homologous recombina-tion/ M. Haberland, U. Meyer-König, F. T. Hufert // J. Gen. Virol.-1999.-№80(6).-Р.1495-1500.

11. Pignatelli S. Human cytomegalovirus glycopro-tein N (gN) genotypes in AIDS patients/ S. Pignatelli, Р. Dal Monte, G. Rossini, M. R. Gatto, M. P. Landini// AIDS.-2003.-№17.-Р.761–763.

12. Pignatelli S. Cytomegalovirus gN genotypes distribu-tion among congenitally infected newborns and their relation-ship with symptoms at birth and sequelae/ S. Pignatelli, Т. Lazzarotto, M. R. Gatto et al.// Clin. Infect. Dis.-2010.-Vol.1.-№51(1).-Р.33-41.

13. Paradowska E. Cytomegalovirus glycoprotein H geno-type distribution and the relationship with hearing loss in chil-dren/ E. Paradowska, А. Jabłońska, М. Studzińska et al. // J. Med. Virol.-2014.-№86(8).-Р.1421-1427.

14. Rasmussen L. Inter- and intragenic variations compli-cate the molecular epidemiology of human cytomegalovirus/ L. Rasmussen, А. Geissler, М. Winters// Infect. Dis.-2003.-№187.-Р.809–819.

15. Mattick C. Linkage of human cytomegalovirus glyco-protein gO variant groups identified from worldwide clinical isolateswith gN genotypes, implications for disease associa-tions and evidence for N-terminal sites of positive selection/ C. Mattick, D. Dewin, S. Polley et al. // Virology.-2004.-№318.-Р.582–597.

16. Qi Y. Human cytomegalovirus (HCMV) UL139 open reading frame: Sequence variants are clustered into three major genotypes/ Y. Qi, Z. Q. Mao, Q. Ruan et al. // J. Med. Virol.-2006.-№78(4).-Р.517-522.

17. Bradley A. J. Genotypic analysis of two hypervariable human cytomegalovirus genes/ A. J. Bradley, I. J. Kovács, D. Gatherer et al// J. Med. Virol.-2008.-№80(9).-Р.1615-1623.

18. Vogel J. U. Role of human cytomegalovirus genotype polymorphisms in AIDS patients with cytomegalovirus retini-

Обзор


tis/ J. U. Vogel, J. Otte, F. Koch, Н. Gümbel, H. W.Doerr et al.// Med. Microbiol. Immunol.-2013.-№202(1).-Р.37-47.

19. Fidouh-Houhou N. Salivary cytomegalovirus (CMV) shedding, glycoprotein B genotype distribution, and CMV dis-ease in human immunodeficiency virus-seropositive patients/ N. Fidouh-Houhou, X. Duval, F . Bissuel, V. Bourbonneux et al.// Clin. Infect. Dis.-2001.-№15.-Р.1406-1411.

20. Roubalová K. Prevalence of glycoprotein B (gB) geno-types in the patients with high risk of symptomatic cyto-megalovirus infection/ K. Roubalova, S. Zufanová, А. Vi-tek, М. Stanková// Epidemio. Mikrobiol. Imunol.-2009.-№58(4)-Р.148-153.

21. Wu X. J. The correlation of cytomegalovirus gB geno-type with viral DNA load and treatment time in patients with CMV infection after hematopoietic stem cell transplantation/ X. J. Wu, Y. Wang, Z. L. Zhu et al.// Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi..-2013.-№34 (2).-Р.109-112.

22. Dieamant D. C. Cytomegalovirus (CMV) genotype in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation/ D. C. Dieamant, S. H. Bonon, R. M. Peres et al.// BMC Infect. Dis. -2013.-Vol.10.-№13.-310р.

23. Roubalová K. Genotyping of viral glycoprotein B (gB) in hematopoietic stem cell transplant recipients with active cyto-megalovirus infection: analysis of the impact of gB genotypes on the patients’ outcome/ K. Roubalova, О. Strunecký, S. Zufanová et al. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol.-2010.-№59(2).-Р.92-99.

24. Manuel O. Impact of genetic polymorphisms in cyto-megalovirus glycoprotein B on outcomes in solid-organ trans-plant recipients with cytomegalovirus disease/ O. Manuel, А. Asberg, Х. Pang et al. // Clin. Infect. Dis. -2009.-Vol.15.-№49(8).-Р.1160-1166.

25. Xia C. S. Analysis of human cytomegalovirus glycopro-tein N genotypes in Chinese hematopoietic stem cell transplant recipients/ C. S. Xia, Z. Zhang// Arch. Virol.-2011.-№156 (1). -Р.17-23.

26. Roubalova K. Genetic variability of cytomegalovirus glycoprotein O in hematopoietic stem cell transplant recipi-ents/ K. Roubalova, О. Strunecky, А. Vitek, S. Zufanova, В. Pro-chazka// Transpl. Infect. Dis.-2011.-№13(3).-Р.237-243.

27. Yu Z. S. Cytomegalovirus gB genotype and clinical fea-tures in Chinese infants with congenital infection/ Z. S. Yu, С. С. Zou, J. Y. Zheng et al.// Intervirology.-2006.-№49(5).-Р.281-285.

28. Arellano-Galindo J. Detection and gB genotyping of CMV in Mexican preterm infants in the context of maternal seropositivity/ J. Villanueva-García, J. L. Cruz-Ramirez et al.// Infect Dev Ctries. -2014. -№8(6). –Р.758-767.

29. Ross S. A. Overview of the diagnosis of cytomegalovirus infection/ S. Ross, Z. Novak , S. Pati, S. B. Boppana // Infect. Disord. Drug. Targets.-2011.-№11(5).-Р.466- 474.

30. Heoa J. Polymorphisms within human cytomegalovi-rus chemokine (UL146/UL147) and cytokine receptor genes (UL144) are not predictive of sequelae in congenitally infected children/ J. Heoa, S. Petheramb, G. Demmler et al.// Virology.-2008.-№15.-Р.86–96.

31. Murayama T. Analysis of human cytomegalovirus UL144 variability in low-passage clinical isolates in Japan/ Т. Mu-rayama, М. Takegoshi, J. Tanuma et al.// Intervirology.-2005.-№48(2-3).-Р.201-206

32. Waters A. Human Cytomegalovirus UL144 Is Associated with Viremia and Infant Development Sequelae in Congenital Infection/ A. Waters, J. Hassan, C. Gascun et al.// Journal оf Clinical Microiology.-2010.-Р.3956–3962.

33. Pati S. K. Genotypic diversity and mixed infection in newborn disease and hearing loss in congenital cytomegalovi-rus infection/ S. K. Pati, S. Pinninti, Z. Novak et al. // Pediatr. Infect. Dis. J.-2013.-Vol.32.-№10.-P.1050 – 1054.

34. Murthy S. Detection of a Single Identical Cytomegalo-virus (CMV) Strain in Recently Seroconverted Young Women/ S. Murthy, G. S. Hayward, S. Wheelan et al.// PLoS One.-2011.-Vol.10.-№6(1).-Р.149-159.

35. Yan H. Genetic linkage among human cytomegalovirus glycoprotein N (gN) and gO genes, with evidence for recom-bination from congenitally and post-natally infected Japanese infants/ H. Yan, S. Koyano, Y. Inami et al.// J. Gen. Virol.-2008.-№89(9).-Р.2275-2279.

36. Görzer I. Deep sequencing reveals highly complex dy-namics of human cytomegalovirus genotypes in transplant pa-tients over time/ I. Görzer, С. Guelly, S. Trajanoski et al. // J. Virol.-2010.-№84(14).-Р.7195-7203.

Авторский коллектив:

Ванькова Ольга Евгеньевна – научный сотрудник лаборатории метагеномики и молекулярной индикации патогенов Нижегородского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени академика И.Н. Блохиной; тел.: +7-920-022-63-80, е-mail: [email protected]

Бруснигина Нина Федоровна – заведующая лабораторией метагеномики и молекулярной индикации патогенов Нижегородского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени академика И.Н. Блохиной, к.м.н.; тел.: +7-903-052-34-07

Оригинальное исследование


Введение

Эффективной защитой от различных эндо- и экзотоксинов служит система биотранс-формации, в частности, семейство ферментов глутатион-S-трансферазы (GST) [1]. Конъюга-ции с глутатионом подвергаются ксенобиотики с различной химической структурой, такие как эпоксиды, ареноксиды, гидроксиламины и т. д. В организме человека в основном экспрессиру-ются GST классов µ (GSTМ), θ (GSTТ), π (GSTР). Среди них наибольшее значение в метаболизме ксенобиотиков играют GST класса µ. На данный момент выделено 5 изоферментов GSTМ (1 — 5). Ген GSTМ локализован в первой хромосоме ло-кусе 1р 13.3. GSTМ1 экспрессируется в печени, почках, надпочечниках, желудке [2, 3]. Анализ данных литературы свидетельствует о наличии гендерных и этнических различий в формиро-

СИНДРОМ ИНТОКСИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНТРАНСФЕРАЗ*

Н.А. Степанова, Х.М. Галимзянов, Б.И. КантемироваАстраханский государственный медицинский университет, Астрахань, Россия

Intoxication syndrome in patients with pulmonary tuberculosis in relation to the system glutathione transferase gene polymorphism *N.A. Stepanova, Kh.M. Galimzyanov, B.I. Kantemirova Astrakhan State Medical University, Astrakhan, Russia

РезюмеУ 178 пациентов с различными клиническими форма-

ми туберкулеза легких выполнено фармакогенетическое тестирование для определения полиморфизма генов си-стемы глутатионтрансфераз (GSTM1, GSTT1). Оценена выраженность и длительность клинических проявлений синдрома интоксикации в зависимости от полимор-физма генов системы глутатионтрансфераз (GSTM1, GSTT1). Установлено, что комбинация «нулевых» гено-типов по выработке ферментов GSTM1 и GSTT1 явля-ется предиктором выраженных и длительно сохраняю-щихся симптомов интоксикации.

Ключевые слова: интоксикация, полиморфизм генов системы глутатионтрансфераз, туберкулез легких.

AbstractIn 178 patients with different clinical forms of pulmonary

tuberculosis carried out pharmacogenetic testing to deter-mine gene polymorphism glutathione S-transferase system (GSTM1, GSTT1). Estimated the severity and duration of clinical manifestations of the syndrome of intoxication, de-pending on the gene polymorphism of glutathione S-transfer-ase system (GSTM1, GSTT1). It was found that the combina-tion of “zero” to develop genotypes GSTM1 and GSTT1 en-zyme is a predictor of the severity and duration of symptoms of intoxication persisting.

Key words: intoxication, glutathione S-transferase gene polymorphism, intoxication. pulmonary tuberculosis.

*Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых российских ученых докторов наук на выполнение научного исследования «Разработка алгоритмов персонализированного лечения и профилактики осложнений туберкулёза органов дыхания в Астраханском регионе». – МД – 6325.2015.7.

вании генотипов ферментов метаболизма и про-явлении фенотипической емкости ферментных систем, что при фармакотерапии туберкулеза является предметом дальнейших, углубленных исследований [4–9]. Физическое исследование больного туберкулёзом лёгких, позволяющее выявить отклонения от нормы, свидетельствую-щие о наличии изменений в лёгких при туберку-лёзе, в первую очередь определяются клиниче-скими формами и давностью заболевания, вы-раженностью клинической картины и степенью интоксикации [10].

Цель исследования – оценить выраженность интоксикационного синдрома больных туберку-лезом легких в зависимости от полиморфизма генов системы глутатионтрансфераз (GSTМ1, GSTТ1).

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-13-16



токсикационной терапии в условиях стациона-ра в группах сравнения имела разные диапазо-ны (табл. 2).

Длительность проявления симптомов ин-токсикации до госпитализации (по данным anamnesis morbi) и на фоне проводимой дезин-

Материалы и методы

Обследовано 178 пациентов, страдающих тубер-кулёзом лёгких, лечившихся стационарно в Област-ном клиническом противотуберкулезном диспансе-ре г. Астрахани в 2014–2015 гг., в возрасте от 18 до 73 лет. Мужчин – 127 (71,3%), женщин – 51 (28,7%). Пациенты, не работающие в трудоспособном воз-расте, составили 138 (77,5%). Городские жители со-ставили 44,7%, сельские – 55,3%. Контакт с больным туберкулёзом был установлен у 51 (28,7%) пациен-та. Выявлено по обращаемости 121 (68%) больных, флюорографически – 57 (32%). Впервые выявлен-ных – 144 (80,9%) больных и 34 (19,1%) с рецидивом специфического процесса в легких. Распределение больных туберкулезом по клиническим формам: инфильтративный – 80 (45%), диссеминированный – 69 (38,8%), фиброзно-кавернозный – 25 (14%) кавернозный – 4 (2,2%). Чаще определялись рас-пространенные клинические формы с распадом лё-гочной ткани (r = 0,6). Полиморфизм генов системы глутатионтрансфераз (GSTM1, GSTT1) определялся методом полимеразной цепной реакцией, предвари-тельно выделив ДНК из образцов крови в лаборато-рии научно-исследовательского института акушер-ства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН, г. Санкт-Петербург. Выражен-ность интоксикационного синдрома оценивали с помощью шкалы, предложенной Б.С. Кибрик, О.Г. Челноковой (2001) [11].

Полученные результаты обрабатывали с по-мощью пакета статистических программ для Windows 7 (корреляционный критерий Пирсона, М ± m). Уровень достоверности статистических

гипотез составил 0,05 (р < 0,05) по критериям Стьюдента.

Результаты и обсуждение

В ходе выполнения исследования сформирова-лись четыре группы пациентов с полиморфными ге-нотипами GSTM1 и GSTТ1. В первую группу вошли пациенты, у которых выработка ферментов GSTM1 и GSTТ1 осуществляется (n = 72). Во вторую паци-енты с «нулевым» генотипом, т.е. выработка фер-ментов GSTM1 и GSTТ1 не осуществляется (n = 16). В третью пациенты, у которых делеционный вариант гена GST (синтеза фермента GSTM1 нет), а фермента GSTТ1 осуществляется (n = 70). Чет-вертая группа представлена пациентами, у которых синтез фермента GSTM1 осуществляется, а фер-мент GSTТ1 функционально не активен (n = 20).

При поступлении в стационар симптомы ин-токсикации при различных клинических формах у больных исследуемых групп имели разную сте-пень выраженности (табл. 1). Из таблицы 1 видно, что у пациентов с «нулевым» генотипом по выра-ботке фермента GSTM1 (II, III группы) синдром ин-токсикации достоверно (r = 0,8; p < 0,01) опреде-лялся у большего числа обследованных. Поскольку глутатионтрансферазы являются главенствующи-ми ферментными системами в реализации деток-сикации организма от токсинов, ксенобиотиков эндо- и экзогенного происхождения, в группе пациентов с «нулевым» генотипом по выработке ферментов GSTM1 и GSTТ1 (II группа) — интокси-кация имела максимальную степень клинических и лабораторных проявлений.

Таблица 1

Выраженность симтомов интоксикации

Симтомы I (n=72(100%)) II (n=16(100%)) III (n=70(100%)) IV (n=20(100%))

абс. % абс. % абс. % абс. %

Снижение массы тела 6 8,3 9 56,3 28 40 1 5

Повышение температуры тела 19 26,4 14 87,5 39 55,7 4 20

Слабость 21 29,2 14 87,5 32 45,7 5 25

Потливость 12 16,7 10 62,5 30 42,9 0 0

Гипотония 0 0 9 56,3 21 30 0 0

Ускорение СОЭ, лейкоцитоз 26 36,1 13 81,3 47 67,1 8 40

Достоверность различий между I и II группами (r = 0,8; p < 0,001); I и III (r = 0,9; p < 0,01); I и IV (r = 0,9; p > 0,05); II и III (r = 0,8; p = 0,05); II и IV (r = 0,7; p < 0,001); III и IV (r = 0,8; p < 0,01).



Таблица 2

Длительность проявления и сроки купирования симптомов интоксикации в группах сравнения

(M±m)

Группы сравнения

Длительность проявления

(сутки)

Сроки купирования(сутки)

I 21 ± 3 12 ± 3

II 64 ± 5 29 ± 7

III 39 ± 7 18 ± 5

IV 19 ± 5 5 ± 2

Дезинтоксикационная терапия проводилась в составе комплексного лечения согласно Приказ МЗ РФ № 951 от 29 декабря 2014 г. (инфузии рас-твора Рингера, гемодеза, физиологического рас-твора, 5% раствора глюкозы). Уменьшение клини-ческих проявлений интоксикации оценивали по результатам термометрии (нормализация темпе-ратуры тела), исчезновению слабости, утомляе-мости, потливости, нормализации общего анализа крови (снижение СОЭ, лейкоцитов). Длительность проявления симптомов интоксикации до госпи-тализации свыше 1 месяца отмечалась в группах с «нулевым» генотипом по выработке фермента GSTM1 (II, III группа). Сроки купирования инток-сикационного синдрома в этих же группах, досто-верно (r = 0,8; p < 0,01) длиннее (29 ± 7 и 18 ± 5 против 12 ± 3 и 5 ± 2 суток).

Заключение

Таким образом, анализ клинических проявле-ний синдрома интоксикации среди больных ту-беркулёзом легких исследуемых групп показал, что в группах пациентов с «нулевым» генотипом по выработке фермента GSTM1 (II, III) симптомы интоксикации достоверно (r = 0,9; p < 0,01) более выражены и длительны, что требует усиленной дезинтоксикационной терапии, назначения ин-дукторов и донаторов глутатиона, гепатопротек-торов на всем протяжении курса специфической химиотерапии. Делеционный вариант гена GSTТ1 в выраженности и длительности синдрома инток-сикации у больных туберкулезом легких имеет меньшее значение, что обусловлено, по нашему мнению, отсутствием ускоренного метаболизма природного глутатиона.

Литература 1. Баранов, В.С. Геном человека и гены «предрасполо-

женности». (Введение в предиктивную медицину) / В.С. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко. – СПб.: Интерме-дика, 2000. – 272 с.

2. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств: кли-нико-фармакологические аспекты / В.Г. Кукес. – М.: «Реа-фарм», 2004. – 144 с.

3. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств. На-

учные основы персонализированной медицины: руковод-ство для врачей / В.Г. Кукес [и др.]. – М.: ГЭОТАР — Ме-диа, 2008. – 304 с.

4. Вирина, Е.Б. Генетические предикторы формирова-ния нежелательных побочных эффектов противотубер-кулезных препаратов: фокус на полиморфизм глутатион-трансфераз / Е.Б. Вирина, Н.А. Степнова, Б.И. Кантемирова // Новая наука: от идеи к результату. – 2015. – № 2. – С. 29–31.

5. Кантемирова, Б.И. Сравнительное изучение полимор-физма гена CYP2С19 у детей, проживающих в Астрахан-ском регионе / Б.И. Кантемирова [и др.] // Астраханский медицинский журнал. – 2011. – Т. 6, № 3. – С. 136–142.

6. Кантемирова, Б.И. Изоферменты цитохрома Р 450 / Б.И. Кантемирова [и др.] //Астраханский медицинский журнал. – 2011. – Т. 6, № 3. – С. 15–18.

7. Кантемирова, Б.И. Исследование глутатиона как мар-кера второй фазы биотрансформации ксенобиотиков у детей с различной соматической патологией на фоне про-водимого лечения / Б.И. Кантемирова, Д.А. Сычев, В.Н. Карпищенко // Биомедицина. – 2013. – Т. 1, № 2. – С. 103–107.

8. Степанова, Н.А. Нежелательные побочные эффекты на противотуберкулезные препараты у впервые выявлен-ных болных туберкулезом легких / Н.А. Степанова [и др.] // Астраханский медицинский журнал. – 2014. – Т. 9, № 4. – С. 66–71.

9. Тимофеева, Н.В. Изучение фенотипической активно-сти CYP3A4 у детей с острой аллергической крапивницей / Н.В. Тимофеева, Б.И. Кантемирова, А.А. Шилова // Астра-ханский медицинский журнал. – 2014. – Т. 9, № 2. – С. 88–92.

10. Туберкулез. Руководство для врачей / под ред. А.Г. Хоменко. – М.: Медицина, 1996. – 496 с.

11. Кибрик, Б.С. Казеозная пневмония (эпидемиология, диагностика, лечение) / Б.С. Кибрик, О.Г. Челнокова. – Ярославль, 2001. – 276 с.

References1. Baranov V.S., Baranova E.V., Ivashhenko T.Je. The human

genome and genes “predisposition”. (Introduction to predictive medicine). SPb .: Intermedika;2000 (in Russian).

2. Kukes V.G. The metabolism of drugs: clinical and phar-macological aspects. “Reafarm”, Moscow;2004(in Russian).

3. Kukes V.G., Grachev S.V., Sychev D.A., Ramenskaja G.V. Metabolism of drugs. Scientific basis for personalized medicine: a guide for physicians.Moscow; GEOTAR – Media; 2008(in Russian).

4. Virina E.B., Stepanova N.A., Kantemirova B.I. Novaja nauka: ot idei k rezul’tatu; 2015; 2;29 — 31.

5. Kantemirova B.I., Timofeeva N.V., Sychev D.A., Starodub-cev A.N., Griganov V.I., Shilova A.A. Astrahanskij medicinskij zhurnal; 2011; 6: 3;136 — 142.

6. Kantemirova B.I., Timofeeva N.V., Griganov V.I., Shilova A.A. Astrahanskij medicinskij zhurnal; 2011; 6: 3; 15 — 18.

7. Kantemirova B.I., Sychev D.A., Karpishhenko V.N. Bio-medicina; 2013; 1:2; 103 — 107.

8. Stepanova N.A., Strel’cova E.N., Galimzjanov H.M., Kan-temirova B.I. Astrahanskij medicinskij zhurnal;2014; 9: 4; 66 — 71.

9. Timofeeva N.V., Kantemirova B.I., Shilova A.A. Astrahan-skij medicinskij zhurnal; 2014; 9:2; 88 — 92.

10. Homenko A.G. Tuberculosis. Medicine;Moscow;1996(in Russian).

11. Kibrik B.S., Chelnokova O.G. Caseous pneumonia (epi-demiology, diagnosis, treatment), Yaroslavl;2001(in Russian).




Степанова Наталья Александровна – старший научный сотрудник научно-исследовательского института краевой инфекционной патологии Астраханского государственного медицинского университета, к.м.н.; тел.: +7-927-568-94-70, e-mail: [email protected]

Галимзянов Халил Мингалиевич – заведующий кафедрой инфекционных болезней, ректор Астраханского государственного медицинского университета, д.м.н., профессор; тел.: 8(8512)52-41-43, е-mail: [email protected].

Кантемирова Бэла Исмаиловна – директор научно-исследовательского института краевой инфекционной патологии Астраханского государственного медицинского университета, д.м.н.; тел.: 8(8512)38-50-66, e-mail: [email protected].



РезюмеВ настоящее время ВОЗ ежегодно формулирует ре-

комендации по составу как 3-, так и 4-валентных вак-цин против гриппа, применяемых в различных странах мира.

Целью работы являлась оценка объема предотвра-щенных затрат при вакцинации 3- и 4-валентными противогриппозными вакцинами в разных возрастных группах.

Материалы и методы. Анализ осуществляли мето-дом моделирования с позиции общества в целом с уче-том эпидемиологических данных по РФ.

Результаты исследования. В соответствии с дан-ными по структуре выделенных вирусов гриппа в РФ за 2006–2015 гг., при охвате вакцинацией 40% населения замена 3-валентной вакцины 4-валентной могла бы до-полнительно предотвратить за сезон в среднем 604 случая заболевания гриппом в расчете на 100 тыс. де-тей в возрасте до 3 лет, 736 случаев в расчете на 100 тыс. детей в возрасте 3–6 лет, 613 случаев заболевания в расчете на 100 тыс. детей в возрасте от 7 до 14 лет, 106 случаев в расчете на 100 тыс. граждан в возрасте 15–64 лет, 19 случаев в расчете на 100 тыс. граждан в возрасте 65 лет и старше. В популяции в целом замена 3-валентной вакцины 4-валентной позволила бы пре-дотвратить за сезон в среднем 181 случай заболевания гриппом в расчете на 100 тыс. граждан дополнительно.

Объем предотвращенных затрат максимален при вакцинации детей дошкольного и школьного возраста. В целом, объем предотвращенных затрат при замене 3-валентной вакцины против гриппа 4-валентной мог быть увеличен за 2006–2015 гг. в среднем не менее чем на 15,0%, причем в отдельные сезоны это увеличение могло бы быть более значительным.

В среднем при замене 3-валентной вакцины 4-ва-лентной прогнозируемое количество предотвращен-ных случаев заболевания гриппом за сезон составило бы 265,8 тыс., а объем дополнительно предотвращенных затрат мог бы составить 2,498 млрд руб.

Выводы. Использование при вакцинации против грип-па 4-валентной вакцины повышает эффективность вакцинации и увеличивает объем предотвращенных за-трат. Наиболее значимой может являться замена 3-ва-лентной вакцины 4-валентной при вакцинации детей дошкольного и школьного возраста, а также взрослых из групп риска и старших возрастных групп. Экономиче-ские и клинические преимущества 4-валентной вакцины

ПРЕДОТВРАщЕННЫй УщЕРБ ПРИ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ГРИППА 3- И 4-ВАЛЕНТНЫМИ ВАКЦИНАМИ

С.М. Харит, А.В. Рудакова, А.Н. Усков, Л.Н. Коновалова, Ю.В. ЛобзинДетский научно-клинический центр инфекционных болезней, Санкт-Петербург, Россия

the averted costs due to influenza vaccination with trivalent and quadrivalent vaccinesS.M. Kharit, A.V. Rudakova, A.N. Uskov, L.N. Konovalova, Yu.V. LobzinPediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint-Petersburg, Russia

AbstractNow WHO experts annually formulates references on

structure of both the 3rd, and 4 valent vaccines against influ-enza applied worldwide.

The purpose of work was the assessment of averted costs due to influenza vaccination with trivalent and quadri-valent vaccines in different age groups.

Material and methods. The analysis was carried out by a modeling from a societal perspective taking into account epidemiological data on the Russian Federation.

Results. According to data on structure of the allocated influenza viruses in the Russian Federation for 2006-2015, at vaccination coverage of 40% of the population, replace-ment of trivalent vaccines with quadrivalent vaccines could prevent in addition during the season on average 604 cases of influenza per 100 thousand children aged up to 3 years, 736 cases per 100 thousand children at the age of 3–6 years, 613 cases per 100 thousand children aged from 7 up to 14 years, 106 cases per 100 thousand citizens at the age of 15–64 years, 19 cases per 100 thousand citizens at the age of 65 years and older. In the whole population replacement of tri-valent vaccines with quadrivalent vaccines would allow to prevent during the season on average 181 cases of influenza per 100 thousand citizens in addition.

The averted cost is the greatest at vaccination of children of preschool and school age.

In general, the volume of the costs averted when replac-ing trivalent vaccines with quadrivalent vaccines against influenza could be increased for 2006–2015 on average by 15,0%, and during separate seasons this increasing could be more.

Replacement of a trivalent vaccines with quadrivalent vaccines could cause decrease in number of cases of influ-enza during the season by 265,8 thousand, and the costs averted could make 2,498 billion rubles.

Conclusions. Influenza vaccination with quadrivalent vaccines can increase clinical effectiveness and costs avert-ed in comparison with trivalent vaccines. Replacement of tri-valent vaccines with quadrivalent vaccines can be the most significant at vaccination of children of preschool and school age, and also in adults from risk groups and elderly people. Economic and clinical advantages of quadrivalent vaccines in comparison with the trivalent vaccines depend on a share in the general structure of a case rate of the strains of influ-enza B which aren’t relating to the line included in the triva-lent vaccine.

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-17-22



Key words: influenza, trivalent vaccine, quadrivalent vaccine, cost.

по сравнению с 3-валентной зависят от доли в общей структуре заболеваемости штаммов гриппа В, не от-носящихся к линии, включенной в 3-валентную вакцину.

Ключевые слова: грипп, трехвалентная вакцина, че-тырехвалентная вакцина, затраты.

Введение

В соответствии с требованиями ВОЗ к трех-валентным препаратам, вакцины против гриппа должны содержать антигены трех подтипов виру-сов гриппа (A/H1N1, A/H3N2 и В). Подтип вируса гриппа В при этом может быть представлен анти-генами вируса линии Ямагата или Виктория. В те-чение долгого времени трехвалентные вакцины со-держали преимущественно штаммы В Ямагатской линии. Однако результаты мониторинга эпидеми-ологии вирусов гриппа за последние 15 лет выяви-ли значительное повышение частоты циркуляции штаммов В Викторианской линии. Так, в Европе в 5 из 10 сезонов доминировал вирус В, отличный от вакцинного штамма [18]. По данным Американ-ского центра по контролю и профилактике заболе-ваний (CDC), частота диагностированных случаев гриппа, вызванных альтернативным штаммом В (не включенным в вакцину), за период с 2001/2002 по 2010/2011 (исключая пандемию сезона 2009/2010) составляла до 60% в образцах, собранных партнер-скими лабораториями ВОЗ в разных регионах мира [19]. Таким образом, эффективность вакцинации, проводимой в эти сезоны, снижалась в отношении штамма В. При этом частота случаев гриппа, выз-ванная вирусами гриппа штаммов В, выше среди детей и подростков и чаще сопровождается такими серьезными осложнениями, как миалгия, миозит и лейкопения. Так, за период 2004/2005–2010/2011 (исключая пандемию 2009/2010) количество леталь-ных случаев у детей от гриппа, вызванного штамма-ми В, достигало 44% от общего количества случаев смерти в данной группе пациентов. На основании рекомендаций ВОЗ созданы, зарегистрированы и в течение последних трех сезонов широко применя-ются, помимо 3-валентных, и 4-валентные вакцины,

включающие антигены вирусов гриппа типа В обе-их линий [1].

Цель исследования – оценка предотвращенных затрат при вакцинации 3- и 4-валентной противо-гриппозной вакциной в разных возрастных группах.


Анализ проводили с позиции общества в целом. Оценивали объем предотвращенных затрат на те-рапию гриппа в течение 1 года при вакцинации 3- и 4-валентной вакциной. При моделировании учи-тывали, что заболеваемость гриппом в РФ в сезон 2015/2016 составила 581,7 на 10 000, а охват вакци-нацией – 29,6%.

Заболеваемость гриппом без вакцинации рас-считывали по формуле [2]:

ЧЗГБВ = ЧЗГ3ВВ/(1-(ОВ*ЭВ3ВВ)), где ЧЗГБВ – частота заболевания гриппом без

вакцинации,ЧЗГ3ВВ – частота заболевания гриппом при

вакцинации 3-валентной вакциной,ОВ – охват вакцинацией,ЭВ3ВВ – эффективность 3-валентной вакцины.Заболеваемость гриппом при вакцинации 4-ва-

лентной вакциной рассчитывали по формуле [2]:ЧЗГ4ВВ = ЧЗГБВ*(1-(ОВ*ЭВ4ВВ)), где ЧЗГ4ВВ – частота заболевания гриппом

при вакцинации 4-валентной вакциной,ЧЗГБВ – частота заболевания гриппом без вак-

цинации,ОВ – охват вакцинацией,ЭВ4ВВ – эффективность 4-валентной вакцины.Структура выделенных вирусов гриппа в пери-

од 2006–2015 гг. в РФ и эффективность вакцины представлены в таблице 1.

Таблица 1

Антигенная структура выделенных вирусов гриппа в РФ и эффективность вакцины

Эпидемический сезон

Доля штаммов вируса гриппа В от всех выделенных

штаммов, % [3, 14–17]

Антигенная структура выделенных штаммов гриппа B (линия) [3, 14–17]

Вакцинный штамм вируса гриппа В

[3, 14–17]

Эффективность вакцины, %

[4, 5]Ямагата, % Виктория, %

2006/2007 18,45 5,3 94,7 Виктория 52

2007/2008 40,6 99,3 0,7 Виктория 37

2008/2009 25,6 0 100 Ямагата 51

2009/2010 8 0 100 Виктория 56

2010/2011 43,8 0 100 Виктория 60

2011/2012 8,3 65,1 34,9 Виктория 47

2012/2013 27,7 76,9 23,1 Ямагата 49

2013/2014 3,4 67,6 32,4 Ямагата 51

2014/2015 25 97,7 2,3 Ямагата 23



В соответствии с опубликованными данными, учитывали, что по сравнению с заболеваемостью в общей популяции заболеваемость гриппом у де-тей в возрасте до 2 лет выше в 3,34 раза, в возрасте 3–6 лет – в 4,07 раза, в возрасте 7–14 лет – в 3,39 раза, а в возрасте от 15 до 64 лет и 65 лет и старше заболеваемость составляет 59% и 11% от заболева-емости в общей популяции соответственно [6].

Учитывали, что частота госпитализации па-циентов с гриппом в общей популяции – 2,6%, в возрасте до 2 лет – 5,3%, в возрасте 3–6 лет – 1,9%, в возрасте 7–14 лет – 1,5%, в возрасте 15–64 года – 2,4%, в возрасте 65 лет и старше – 1,4% [6]. В соответствии с российскими эпидемиоло-гическими данными, предполагали, что у 54,6% госпитализированных пациентов развиваются осложнения, наиболее частым из которых (88,9%) является пневмония [7].

При проведении анализа учитывали, что отно-сительная частота осложнений у вакцинирован-ных пациентов – 0,9 по сравнению с невакцини-рованными [8].

При расчете эффективности вакцины предпо-лагали, что протективный эффект вакцины в отно-шении гриппа В, не совпадающего с линией, вклю-ченной в вакцинный штамм, снижается на 30% [9, 10].

Затраты на терапию госпитализированных пациентов рассчитывались на основе тарифов ОМС по г. Санкт-Петербургу на 2017 г. (грипп – 12 743,50 руб. и 24 826,20 руб. у взрослых и детей соответственно, госпитализация на 7 дней в обо-их случаях; пневмония – 27 764 руб., 72 486 руб. и 74 838,40 руб. у взрослых, детей в возрасте 3 лет и старше и детей до 3 лет соответственно, госпитали-зация на 22, 18 и 28 дней соответственно) [11].

Затраты на терапию гриппа при оказании ам-булаторно-поликлинической помощи рассчиты-вались с учетом спектра применяемых противо-вирусных препаратов, выявленных в фармакоэпи-демиологическом российском исследовании [7].

Затраты на препараты соответствовали средне-взвешенной оптовой цене по г. Санкт-Петербургу на 10.12.2016. В базовом варианте стоимость амбу-латорной терапии гриппа составила 2,64 тыс. руб. у взрослых и 3,05 тыс. руб. у детей.

Непрямые затраты рассчитывались с учетом средней заработной платы по РФ за ноябрь 2016 г. – 36 195 руб./мес. и средней занятости в трудоспособ-ном возрасте, равной 65,3% (www.gks.ru).

В целом, средний объем затрат, обусловленных случаем заболевания гриппом с учетом осложне-ний, составил при расчете 9,40 тыс. руб., в том чис-ле прямые медицинские затраты – 3,09 тыс. руб., непрямые затраты – 6,31 тыс. руб.


Средняя эффективность 3-валентной вакцины против гриппа в период с сезона 2006/2007 по се-зон 2014/2015 составила 47,3%. Расчетная эффек-тивность 4-валентной вакцины за этот период с учетом антигенной структуры выделенных в РФ штаммов вируса гриппа (см. табл. 1) составила бы 53,7%.

Количество предотвращенных случаев заболе-вания гриппом при вакцинации 3- и 4-валентной вакцинами за указанный период представлено в таблице 2.

Из таблицы 2 видно, что вакцинация 4-валент-ной вакциной против гриппа позволила бы до-полнительно предотвратить достаточно большое количество случаев заболевания гриппом, причем абсолютное количество предотвращенных случа-ев максимально у детей дошкольного и школьного возраста.

Что касается взрослых пациентов, необходимо учитывать существенную гетерогенность данной группы. Исходы заболевания существенно ухуд-шаются при наличии таких факторов риска, как заболевания органов дыхания и сердечно-сосудис-той системы, иммуносупрессивные состояния, са-харный диабет, 3-й триместр беременности, а так-

Таблица 2

Количество предотвращенных за сезон случаев гриппа при вакцинации 3- и 4-валентной вакцинами против гриппа (в расчете на 100 тыс. человек при охвате вакцинацией, равном 40%)

Возраст, лет 3-валентная вакцина 4-валентная вакцина Различие (4-валентная вакцина vs 3-валентная вакцина)

Всего Всего Всего

0–2 4601 5205 604

3–6 5604 6340 736

7–14 4667 5280 613

15–64 812 918 106

65 и старше 152 171 19

Общая популяция 1377 1558 181



же возраст старше 65 лет [12, 13]. В этих группах пациентов, несмотря на низкий уровень заболева-емости гриппом, вероятность развития осложне-ний и летального исхода многократно возрастают, вследствие чего преимущества вакцинации 4-ва-лентной вакциной взрослых пациентов из групп риска будут существенно более выражены, чем в целом по данной возрастной группе.

Предотвращенные затраты, обусловленные заболеваемостью гриппом, представлены в та-блице 3.

Из таблицы 3 видно, что как в популяции в це-лом, так и во всех возрастных категориях, за ис-ключением граждан в возрасте 65 лет и старше, предотвращенные при вакцинации как 3-, так и 4-валентной вакциной непрямые затраты (т.е. не-дополученный доход вследствие временной нетру-доспособности пациентов или их родителей или смерти пациентов) превышают предотвращенные прямые медицинские затраты (т.е. затраты на ле-чение гриппа и его осложнений).

В популяции в целом доля предотвращенных прямых медицинских затрат при замене 3-ва-лентной вакцины 4-валентной составит в среднем 32,9%, предотвращенных непрямых затрат – 67,1% от общей величины предотвращенных затрат.

Объем предотвращенных затрат максимален при вакцинации детей дошкольного и школьно-го возраста. При вакцинации граждан в возрасте 15–64 лет объем предотвращенных затрат при за-мене 3-валентной вакцины 4-валентной (в расчете на 100 тыс. граждан данной возрастной категории при охвате вакцинацией, равном 40%) в 6,2 раза ниже, чем при вакцинации детей до 3 лет, а при вакцинации граждан в возрасте 65 лет и старше это снижение достигает 117,6 раз.

В соответствии с результатами проведенного анализа, объем предотвращенных затрат при за-мене 3-валентной вакцины против гриппа 4-ва-

лентной при антигенной структуре вирусов, вы-деленных в РФ в период 2006–2015 гг., мог быть увеличен в среднем на 15,0%, однако в отдельные сезоны это увеличение могло бы быть более значи-тельным (например, в сезон 2007/2008 гг. – 28,7%).

С учетом того, что население РФ на 01.01.2017 г. составило 146,839 млн чел., в среднем при замене 3-валентной вакцины 4-валентной прогнозируе-мое количество предотвращенных случаев заболе-вания гриппом за сезон составило бы 265,8 тыс., а объем предотвращенных затрат мог бы составить 2,498 млрд руб.

Российские исследования показали, что отли-чительной особенностью вирусов гриппа В, цир-кулировавших в России в последнее десятилетие, являлась частая смена вирусов линии Виктория и Ямагата – примерно каждые 2–3 года. Чередова-ние представителей двух антигенно и генетически отличных групп создает существенные труднос-ти при выборе этого компонента для включения в состав сезонных гриппозных вакцин [3]. В ряде случаев (например, в сезоны 2011/2012, 2012/2013, 2013/2014) отмечалась циркуляция вирусов грип-па В обеих линий.

Основным ограничением проведенного ис-следования является использование при расчете зарубежных данных по эффективности противо-гриппозной вакцины на протяжении различных сезонов в связи с ограниченным объемом соответ-ствующих данных по РФ.

Высокая экономическая эффективность вакци-нации против гриппа с использованием 3-валент-ной вакцины была ранее продемонстрирована в ряде исследований [20, 21]. Проведенный анализ показал, что использование при вакцинации про-тив гриппа 4-валентной вакцины повышает ве-роятность достижения эффекта и объем предот-вращенных затрат. Замена 3-валентной вакцины 4-валентной может являться наиболее значимой

Таблица 3

Предотвращенные затраты при вакцинации против гриппа 3- и 4-валентной вакциной (тыс. руб., в расчете на 100 тыс. чел. при охвате вакцинацией, равном 40%)

Возраст, лет 3-валентная вакцина 4-валентная вакцина Различие (4-валентная вакцина vs 3-валентная вакцина)

Прямые медицинские

затраты

Непрямые затраты

Общий объем затрат


затраты




затраты



0–2 19448,4 26915,8 46364,2 21778,7 31338,3 58117,1 2330,3 4422,6 6752,9

3–6 23354,7 31629,9 54984,7 26232,1 36605,7 62837,9 2877,4 4975,8 7853,2

7–14 18351,3 26514,8 44866,1 20636,7 30522,9 51159,6 2285,4 4008,1 6293,5

15–64 2567,2 4740,1 7307,3 2893,4 5506,6 8400,0 326,2 766,5 1092,8

65 и старше

446,0 0 446,0 503,4 0 503,4 57,4 0 57,4

Общая популяция

4413,8 6955,4 11369,1 4973,4 8096,7 13070,0 559,6 1141,3 1700,9



при вакцинации детей дошкольного и школьного возраста, а также взрослых из групп риска и стар-ших возрастных групп. Экономические и клини-ческие преимущества 4-валентной вакцины по сравнению с 3-валентной зависят от доли в общей структуре заболеваемости штаммов гриппа В, не относящихся к линии, включенной в 3-валентную вакцину.

Литература1. Centers for Disease Control and Prevention: Quadrivalent

Influenza Vaccine. [Text] (https://www.cdc.gov/flu/protect/vaccine/quadrivalent.htm)

2. You, J.H. Cost-effectiveness analysis of quadrivalent influenza vaccine versus trivalent influenza vaccine for elderly in Hong Kong. [Text] / J.H. You, W. Ming, P.K. Chan // BMC Infect Dis. – 2014. –14. – P. 618. doi:10.1186/s12879-014-0618-9.

3. Лобова Т.Г. Эволюционная изменчивость вирусов гриппа B, циркулировавших в Российской Федерации с 2005 по 2012 г. [Текст] / Т.Г. Лобова [и др.] // Вопросы ви-русологии. – 2012. –№57 (6). – С. 22–26.

4. Centers for Disease Control and Prevention: Adjusted vaccine effectiveness estimates for influenza seasons from 2005-2016. [Text] Assessed on 12 August 2016 (https://www.cdc.gov/flu/professionals/vaccination/effectiveness-studies.htm)

5. Simpson, C.R. Trivalent inactivated seasonal influenza vaccine effectiveness for the prevention of laboratory-confirmed influenza in a Scottish population 2000 to 2009 [Text] / C.R. Simpson [et al.] // Euro Surveill. – 2015. – 20 (8). – P. 21043.

6. Карпова, Л.С. Анализ эпидемии гриппа А(H1N1)/Калифорния/07/2009 в России в сезон 2009–2010 годов [Текст] / Л.С. Карпова [и др.] // Эпидемиология и Вакцино-профилактика. – 2010. – № 3 (52). – C. 23–30.

7. Кинев, М.Ю. Фармакоэпидемиологический анализ лечения гриппа и его осложнений в условиях стационара [Текст] / М.Ю. Кинев, А.Ю. Петров, О.А. Мельникова // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. – 2013. – № 18 (161). – Выпуск 23. – С. 169–175.

8. Отчет по оценке эпидемиологической и экономиче-ской эффективности иммунизации взрослого работоспо-собного населения коммерческой гриппозной вакциной «Гриппол® плюс» производства ООО «НПО Петровакс Фарм» (в рамках выполнения НИР по совершенствованию эпидемиологического надзора при применении медицин-ских иммунобиологических препаратов). [Текст]. – 2011. –23 с.

9. Centers for Disease Control and Prevention: Updated adjusted estimates of 2012–2013 seasonal influenza vaccine effectiveness in the United States. [Text]. Assessed on 30 April 2014. (http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/min-archive/min-jun13.pdf)

10. DiazGranados CA. Seasonal influenza vaccine efficacy and its determinants in children and non-elderly adults: a systematic review with meta-analyses of controlled trials [Text] / C.A. DiazGranados, M. Denis, S. Plotkin // Vaccine. – 2012. – 31. –P. 49–57.

11. Приложения к Генеральному тарифному соглашению по тарифам на медицинскую помощь (медицинские услуги) и условиям оплаты медицинской помощи, оказываемой в рамках действующей Территориальной программы обяза-тельного медицинского страхования граждан Российской Федерации в Санкт-Петербурге на 2017 г. (www.spboms.ru)

12. Чучалин, А.Г. Грипп у взрослых: методические реко-мендации по диагностике, лечению, специфической и не-

специфической профилактике [Текст] / А.Г. Чучалин, Т.В. Сологуб. – СПб.: НП-Принт, 2014. – 192 с.

13. Ortqvist, A. Influenza vaccination and mortality: prospective cohort study of the elderly in a large geographical area [Text] / A. Ortqvist [et al.] // Eur Respir J. – 2007. – V. 30. – P. 414–422.

14. Силуянова, Э.В. Эволюционная изменчивость виру-сов гриппа А(Н3N2) и В в период 2003-2013 гг. в РФ [Текст]: автореф. … к.м.н. / Э.В. Силуянова. –М.: НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского. – М., 2014.

15. Об итогах эпидсезона по гриппу и ОРВИ 2013/2014. – Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. [Текст]. – Письмо от 30 июня 2014 года N 01/7281-14-32.

16. Еженедельный электронный бюллетень ECDC–ЕРБ ВОЗ. Последние новости о гриппе в Европе. Неделя 20/2015 (11–17 мая 2015 г.) [Текст] // (www.who.int)

17. Об итогах эпидсезона по гриппу и ОРВИ 2014/2015. – Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Владимирской области. [Текст]. – Письмо от 28.07.2015 № 1042.

18. Christopher S. Rationale for quadrivalent influenza vaccine [Text] /S. Christopher [et al.] // Human vaccines and immunotherapeutics. – 2012. –V.8. – №1. – P. 81–88.

19. Belshe R.B. The need for quadrivalent vaccine against seasonal influenza [Text] / R.B. Belshe // Vaccine. – 2010. –№28S. – P. D45-D53.

20. Тюрина, А.А. Фармакоэкономическое обоснование эффективности применения вакцины Ультрикс для профи-лактики заболеваемости гриппом и острыми респиратор-ными вирусными инфекциями [Текст] / А.А. Тюрина [и др.] // Журнал инфектологии Приложение. – 2015. –Т. 7, № 4. – С. 37–42.

21. Рудакова, А.В. Анализ эффективности затрат на вакцинацию от гриппа граждан трудоспособного возраста [Текст] / А.В. Рудакова [и др.] // Медицина экстремальных ситуаций. – 2016. – №2 (56). – С. 25–29.

References1. Centers for Disease Control and Prevention: Quadriva-

lent Influenza Vaccine. [Text] (https://www.cdc.gov/flu/pro-tect/vaccine/quadrivalent.htm)

2. You, J.H. Cost-effectiveness analysis of quadrivalent in-fluenza vaccine versus trivalent influenza vaccine for elderly in Hong Kong. [Text] / J.H. You, W. Ming, P.K. Chan // BMC Infect Dis. – 2014. –14. – P. 618. doi:10.1186/s12879-014-0618-9.

3. Lobova T. G. Jevoljucionnaja izmenchivost’ virusov grip-pa B, cirkulirovavshih v Rossijskoj Federacii s 2005 po 2012 g. [Tekst] /T.G. Lobova [i dr.] // Voprosy vi-rusologii. – 2012. –№57 (6). – S. 22-26.

4. Centers for Disease Control and Prevention: Adjusted vaccine effectiveness estimates for influenza seasons from 2005-2016. [Text] Assessed on 12 August 2016 (https://www.cdc.gov/flu/professionals/vaccination/effectiveness-studies.htm)

5. Simpson, C.R. Trivalent inactivated seasonal influenza vaccine effectiveness for the pre-vention of laboratory-con-firmed influenza in a Scottish population 2000 to 2009 [Text] / C.R. Simpson [et al.] // Euro Surveill. – 2015. – 20 (8). – P. 21043.

6. Karpova L.S. Analiz jepidemii grippa A(H1N1)/Kaliforni-ja/07/2009 v Rossii v sezon 2009 – 2010 godov [Tekst] / L.S. Kar-pova, I.G. Marinich, T.P. Stoljarova, N.M. Popovceva // Jepidemi-ologija i Vakcinoprofilaktika. – 2010. – № 3 (52). –C. 23-30.

7. Kinev M.Ju. Farmakojepidemiologicheskij analiz lech-enija grippa i ego oslozh-nenij v uslovijah stacionara [Tekst] /



M.Ju. Kinev, A.Ju. Petrov, O.A. Mel’nikova // Nauchnye vedo-mosti. Serija Medicina. Farmacija. – 2013. – № 18 (161). – Vypusk 23. – S. 169-175.

8. Otchet po ocenke jepidemiologicheskoj i jekonomiches-koj jeffektivnosti immuni-zacii vzroslogo rabotosposobnogo naselenija kommercheskoj grippoznoj vakcinoj «Grippol® pljus» proizvodstva OOO «NPO Petrovaks Farm» (v ramkah vy-polnenija NIR po sovershenstvovaniju jepidemiologicheskogo nadzora pri primenenii medicin-skih immunobiologicheskih preparatov). [Tekst]. -2011. –23 s.

9. Centers for Disease Control and Prevention: Updated ad-justed estimates of 2012–2013 seasonal influenza vaccine ef-fectiveness in the United States. [Text]. Assessed on 30 April 2014. (http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/down-loads/min-archive/min-jun13.pdf)

10. DiazGranados CA. Seasonal influenza vaccine efficacy and its determinants in children and non-elderly adults: a systematic re-view with meta-analyses of controlled trials [Text] / C.A. DiazGra-nados, M. Denis, S. Plotkin // Vaccine. – 2012. – 31. –P. 49–57.

11. Prilozhenija k General›nomu tarifnomu soglasheniju po tarifam na medicinskuju pomoshh› (medicin¬skie uslugi) i us-lovijam oplaty medicinskoj pomoshhi, okazyvaemoj v ramkah dejstvujushhej Territori¬al›noj programmy objazatel›nogo medicinskogo strahovanija grazhdan Rossijskoj Federacii v Sankt-Peterburge na 2017 g. (www.spboms.ru)

12. Chuchalin A.G. Gripp u vzroslyh: metodicheskie reko-mendacii po diagnostike, lecheniju, specificheskoj i nespeci-ficheskoj profilaktike [Tekst] / A.G. Chuchalin, T.V. Sologub. – Sankt-Peterburg: NP-Print, 2014. – 192 s.

13. Ortqvist A. Influenza vaccination and mortality: pro-spective cohort study of the elderly in a large geographical area [Text] / A. Ortqvist, F. Granath, J. Askling, J. Hedlund // Eur Respir J. – 2007. – V.30. – P. 414–422.

14. Silujanova Je.V. Jevoljucionnaja izmenchivost› virusov grippa A(N3N2) i V v pe-riod 2003-2013 gg. v RF [Tekst]: av-toref. … k.m.n./ Je.V. Silujanova. –M.: NII viruso-logii im. D.I. Ivanovskogo. – M. 2014.

15. Ob itogah jepidsezona po grippu i ORVI 2013/2014. – Federal›naja sluzhba po nadzoru v sfere zashhity prav potrebitelej i blagopoluchija cheloveka. [Tekst]. – Pis›mo ot 30 ijunja 2014 goda N 01/7281-14-32.

16. Ezhenedel›nyj jelektronnyj bjulleten› ECDC–ERB VOZ. Poslednie novosti o grippe v Evrope. Nedelja 20/2015 (11–17 maja 2015 g.) [Tekst] // (www.who.int)

17. Ob itogah jepidsezona po grippu i ORVI 2014/2015. – Federal›naja sluzhba po nadzoru v sfere zashhity prav potrebitelej i blagopoluchija cheloveka po Vladimirskoj oblasti. [Tekst]. – Pis›mo ot 28.07.2015 № 1042.

18. Christopher S. Rationale for quadrivalent influenza vac-cine [Text] /S. Christopher [et al.] // Human vaccines and im-munotherapeutics. – 2012. –V.8. – №1. – P. 81–88.

19. Belshe R.B. The need for quadrivalent vaccine against seasonal influenza [Text] / R.B. Belshe // Vaccine. – 2010. –№28S. – P. D45-D53.

20. Tjurina A.A. Farmakojekonomicheskoe obosnovanie jef-fektivnosti primenenija vakciny Ul›triks dlja profilaktiki zabol-evaemosti grippom i ostrymi respirator-nymi virusnymi infek-cijami [Tekst] / A.A. Tjurina, V.B. Vasiljuk, K.A. Zaharov, T.V. Veselova, A.V. Zhukov // Zhurnal infektologii Prilozhenie. – 2015. –T. 7. – №4. – S. 37-42.

21. Rudakova A.V. Analiz jeffektivnosti zatrat na vak-cinaciju ot grippa grazhdan trudosposobnogo vozrasta [Tekst] / A.V. Rudakova, S.M. Harit, A.N. Uskov, Ju.V. Lobzin // Medicina jekstremal›nyh situacij. – 2016. – №2 (56). – S. 25-29.


Харит Сусанна Михайловна – руководитель отдела профилактики инфекционных заболеваний Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, д.м.н., профессор; тел.: +7-905-213-53-23, e-mail: [email protected]

Рудакова Алла Всеволодовна – старший научный сотрудник отдела организации медицинской помощи Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, д.фарм.н.; тел.: +7-921- 908-73-49, e-mail: [email protected]

Усков Александр Николаевич – заместитель директора Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, д.м.н.; тел. +7-921-953-16-39, e-mail: [email protected]

Коновалова Любовь Николаевна – заведующая отделом организации медицинской помощи Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, к.м.н.; тел.: +7-911-761-52-27, e-mail: [email protected]

Лобзин Юрий Владимирович – директор Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, д.м.н., профессор, академик РАН; тел.: 8(812)234-60-04, e-mail: [email protected]



ХАРАКТЕРИСТИКА МИКРОБИОТЫ КИшЕЧНИКА ДЕТЕй ПЕРВОГО ГОДА жИЗНИ ПО ДАННЫМ СЕКВЕНИРОВАНИя ГЕНА 16S РИБОСОМАЛЬНОй РНК

Н.В. Гончар1,2, И.В. Бабаченко1,3, В.В. Гостев1, О.М. Ибрагимова1

1 Детский научно-клинический центр инфекционных болезней, Санкт-Петербург, Россия 2Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия 3Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Characteristics of intestinal microbiota of infants according to data of sequencing of the 16s RRnA geneN.V. Gonchar1,2, I.V. Babachenko1,3, V.V. Gostev1, O.M. Ibragimova1

1Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint-Petersburg, Russia2North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia3Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint-Petersburg, Russia

РезюмеВ работе представлены результаты однократного

исследования микробиоты кишечника у здоровых де-тей первого года жизни. Проведено исследование 11 об-разцов фекалий, с последующим таргетным секвени-рованием амплифицированных участков гена 16S рРНК на платформе Miseq (Illumina, США), согласно стан-дартным протоколам. Суммарно было идентифици-ровано 600 уникальных OTU (operation taxonomic units), сгруппированных в 7 бактериальных фил (Phylum). На каждый образец приходилось в среднем 190±80 OTU на уровне видов и родов. Установлено доминирование грамположительных анаэробных бактерий (71±23%). Количественное распределение фил было следующим: фила Firmicutes – 43±15% (представлены Clostridium spp., Blautia spp., Lactobacillus spp., Enterococcus spp. и Veillonella spp.), фила Actinobacteria – 38±10% (из кото-рой более 90% OTU были представлены Bifidobacterium spp.) и фила Proteobacteria – 15±8% (представленные семейством Enterobacteriaceae). Представители филы Bacteroidetes были идентифицированы (7–15%) только в трех из одиннадцати образцов. Все образцы харак-теризовались низким видовым разнообразием, индекс Шеннона и критерий α-разнообразия были в диапазонах 1,5–4,2 и 3–20 соответственно. У детей, находящихся на грудном вскармливании, отмечено более высокое ко-личество представителей Proteobacteria по сравнению с детьми на искусственном вскармливании. Отмечено влияние неблагоприятных факторов течения беремен-ности матерей (прием антибиотиков, респираторная инфекция) на состав микробиоты кишечника детей, что отражалось в доминировании Klebsiella pneumoniae в одном случае и доминировании Enterococcus durans в другом.

Ключевые слова: микробиота, кишечник, дети, 16S рРНК секвенирование, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria, Bifidobacterium.

AbstractThe article presents the results of a single study the intes-

tinal microbiota of healthy infants. Study was performed 11 fecal samples, followed by targeted sequencing the amplified sites on the 16S rRNA gene Miseq platform (Illumina, USA), according to standard protocols. Total 600 unique OTU (op-eration taxonomic units), grouped into 7 bacterial phyla (Phy-lum) have been identified. Each sample had an average of 190±80 OTU at the species level. Established predominance of gram-positive anaerobic bacteria (71±23%). Quantita-tive phylum distribution was as follows: phylum Firmicutes – 43±15% (represented by Clostridium spp., Blautia spp., Lactobacillus spp., Enterococcus spp. and Veillonella spp.), The phylum Actinobacteria – 38±10% (of which more than 90% the OTU were represented Bifidobacterium spp.) and the phylum Proteobacteria – 15±8% (represented by the family Enterobacteriaceae). Representatives of phylum Bac-teroidetes been identified (7–15%) in only three of eleven samples. All samples characterized by low species diversity, Shannon index and criterion α-diversity were in the range of 1,5–4,2, and 3–20, respectively. Children who are breastfed, observed a higher number of representatives of Proteobacte-ria, compared with children on artificial feeding. Noted the influence of adverse factors of pregnancy mothers (antibiot-ics, respiratory infection) on the composition of the intestinal microbiota of children, which reflected in the dominance of Klebsiella pneumoniae in one case, and the dominance of Enterococcus durans otherwise.

Key words: microbiota, gut, children, 16S rRNA sequenc-ing, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria, Bifidobacte-rium.

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-23-28



Введение

На сегодняшний день для изучения микробио-ты кишечника человека и животных применяются культурально-независимые методы, основанные на метагеномном подходе или таргетном секвени-ровании амплифицированных участков гена 16S рРНК с использованием технологий высокопроиз-водительного секвенирования [1, 2]. Такие подхо-ды являются более информативными и позволяют проводить идентификацию подавляющего боль-шинства микробного состава, включая некульти-вируемых бактерий и архей. Результаты междуна-родного проекта по изучению микробиома чело-века «The Human Microbiome Project Consortium» открыли новые представления о формировании микробиоты человека, в частности микробиоты кишечника. Показано, что уже in utero происхо-дит «заселение» плода микроорганизмами, то есть до рождения ребенка [3, 4]. Выделяют несколь-ко стадий колонизации кишечника у детей. Для микробиоты первых нескольких месяцев жизни ребенка характерно низкое видовое микробное разнообразие и высокая межиндивидуальная ва-риабельность. Микробиота кишечника взрослого человека, напротив, характеризуется стабильно-стью и высоким видовым разнообразием. В пер-вые дни после рождения доминируют представи-тели Enterobacteriaceae, позднее происходит ко-лонизация строгими анаэробами: Bifidobacterium, Clostridium и Bacteroides [5]. В первый месяц жизни доминируют преимущественно бифидо-бактерии, очевидно, за счет молочного питания. Однако включение в рацион питания ребенка в 4–6 месяцев прикормов – твердой пищи, содер-жащей неперевариваемые полисахариды, приво-дит к доминированию клостридиальных видов – Lachnospiracea, Clostridiaceae и Ruminococcaceae и резкому снижению бифидобактерий [6–7]. В возрасте 1–3 лет в структуре микробиоты ки-шечника детей доминируют Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, Bacteroidaceae и Prevotellaceae [8], в этом периоде детства начинается формиро-вание взрослого варианта энтеротипа [3]. Безус-ловно, на течение процессов формирования ми-кробиоты кишечника ребенка влияют множество факторов: здоровье матери, способ рождения, ха-рактер питания, географические и экологические особенности проживания, прием антибиотиков, перенесенные инфекции и др. Отмечено, что ми-кробиота кишечника у детей раннего возраста, в отличие от взрослых, в значительной степени под-вержена выраженным изменениям под воздей-ствием внешних факторов [4]. Вопросы «станов-ления» микробиоты кишечника и ее изменений у детей первых месяцев и лет жизни сегодня имеют научный и практический интерес, ответы на них

будут способствовать углублению нашего пред-ставления о значении микробиоты в сохранении здоровья человека.

Цель исследования –изучение состава микро-биоты кишечника у здоровых детей первого года жизни с использованием таргетного секвенирова-ния гена 16S рРНК.


Пациенты

Исследование было одобрено локальным эти-ческим комитетом. Проведено однократное ис-следование микробиоты кишечника 11 здоровых детей первого года жизни (средний возраст детей составил 3,8±1,6 месяцев). Все дети были рождены в Санкт-Петербурге. Грудное вскармливание по-лучали 6 детей, смешанное – 2, искусственное – 3. Неблагоприятные факторы перинатального и постнатального анамнеза с возможным влиянием на микробиоту кишечника отмечены у 2 детей.

Секвенирование

Выделение тотальной ДНК из образцов фека-лий проводили при помощи набора Genomic DNA Purification kit (Thermo Scientific, Литва). Библи-отеки ДНК фрагментов генов 16S рРНК готови-ли по стандартному протоколу (16S Metagenomic Sequencing Library Preparation guide), рекомен-дованному производителем секвенатора MiSeq (Illumina, США) с использованием праймеров на V3 и V4 вариабельные регионы гена 16S рРНК.

Секвенирование библиотеки ампликонов осу-ществляли при помощи стандартного набора тре-тьей версии 2х300bp (Illumina, США), согласно инструкциям производителя на приборе Miseq (Illumina, США).

Анализ данных

Первичный анализ данных секвенирования с дальнейшей сортировкой и демультиплициро-ванием по образцам был проведен на платформе Basespace (Illumina, США). Полученные после-довательности гена 16S рРНК обрабатывались с использованием биоинформационного пакета QIIME v. 1.8.0. (http://qiime.org/) в соответствии с протоколом разработчика [9]. Также для анали-за полученных ридов был использован онлайн-сервис MG-RAST (http://metagenomics.anl.gov/) с использованием базы данных SSU (SILVA small subunit rrna database), содержащей нуклеотидные последовательности генов 16S рРНК [10]. Выров-ненные последовательности были сгруппированы в операционные таксономические единицы OTU (operation taxonomic units) с 97% сходством. Не-классифицированные или химерные OTU были ис-ключены из анализа. Для описания биоразнообра-



По результатам анализа выявлено, что в сред-нем нормированном количественном отноше-нии у детей первого года жизни доминировали Firmicutes (43±15%), Actinobacteria (38±10%) и Proteobacteria (15±8%). Стоить отметить, что бак-тероиды (фила Bacteroidetes) были представлены в гораздо меньшей степени, только в нескольких об-разцах (№ 2, № 8, № 10) их количество составляло 7–15%. Образцы (№ 3 и № 5), полученные от детей с неблагоприятными анамнестическими данными, характеризовались крайне низким количеством Actinobacteria, но, вместе с тем, высоким содержа-нием Proteobacteria (71 и 28% соответственно). Еще один образец (№ 1) также отличался от общего распределения фил за счет отсутствия Firmicutes и доминированием одной филы Actinobacteria (97%).

При анализе филы Firmicutes были выявлены доминирующие OTU бактерий на уровне родов. Так, в образцах превалировали Clostridium spp., Blautia spp., Lactobacillus spp., Enterococcus spp., Veillonella spp., Robiensiella spp., Faecalibacterium spp. и Ruminococcus spp. Обращало на себя внима-ние, что Blautia spp. в количественном отношении доминировала среди Firmicutes (35–80%), однако была не идентифицирована в нескольких образцах (№ 1, № 5, № 7, № 9). Указанные образцы характе-ризовались доминированием родов Clostridium spp. (в частности, C. paraputrificum) и Veillonella spp. В образце № 1 представители Firmicutes прак-тически отсутствовали и были представлены толь-ко Veillonella dispar и различными видами стафи-лококков.

Образец № 5 отличался доминированием только одного представителя – Enterococcus durans (97% от числа всех Firmicutes). Интересно, что высокое количественное содержание Firmicutes часто кор-

зия были вычислены стандартные критерии: коли-чественное распределение ОТU, α-разнообразие, индексы Шеннона и Чао 1.


Подавляющее большинство (95%) нуклеотидных последовательностей было идентифицировано до уровня вида или рода; за OTU принимали вид или род микроорганизма. Суммарно по 11 образцам было идентифицировано 600 уникальных ОТU, которые можно разделить, согласно современной номенклатуре прокариот, на 7 бактериальных фил (Phylum), 26 классов (Class), 49 отделов (Order), 84 семейства (Family) и 150 родов (Genus) бактерий. На каждый образец в среднем приходилось 190±80 OTU, при этом максимальное и минимальное коли-чество OTU составляли 300 и 90 соответственно.

Соотношение грамположительных и грамотри-цательных, а также аэробных и анаэробных бакте-рий представлено на рисунке 1.

Actinobacteria, Bacteroidetes, Proteobacteria, Fusobacteria, Tenericutes и Lentisphaerae. Количе-ственное распределение OTU представлено на ри-сунке 2.

Рис. 1. Количественное соотношение аэробов/анаэробов и грамположительных/грамотрицательных микроорганизмов в исследуемых образцах фекалий здоровых детей первого года жизни. Верхняя и нижняя границы значений соответствуют максимальному и минимальному количеству OTU в исследуемых образцах, серые боксы с заливкой и горизонтальной чертой соответствуют среднему значению и 95% доверительному интервалу OTU

Рис. 2. Нормированное количественное распределение OTU на уровне бактериальных фил. Группа «Другие» включает Fusobacteria, Tenericutes и Lentisphaerae. По оси абсцисс – номера исследованных образцов фекалий; по оси ординат – нормированное количественное распределение OTU

В целом, для детей рассматриваемой группы было характерно доминирование грамположи-тельных анаэробных бактерий, на долю которых приходилось 71±23%. Два образца (№ 3 и № 5) от-личались от такового распределения, в них прева-лировали грамотрицательные (30–71%) аэробные (73–98%) микроорганизмы. Анализ анамнестичес-ких данных показал наличие патологии течения беременности у матерей, а также прием антибио-тиков у этих двух детей.

Детальный анализ распределения OTU на уров-не таксономического ранга Phylum выявил нали-чие следующих бактериальных фил: Firmicutes,



релирует с таким неблагоприятным фактором, как ожирение [11]. Поскольку в настоящем исследо-вании нами не была проанализирована динамика изменения микробного сообщества, в этой связи было невозможно прогнозировать развитие каких-либо отклонений здоровья в будущем у детей.

Идентифицированные OTU в составе филы Actinobacteria включали преимущественно толь-ко Bifidobacterium spp. (97% от числа всех пред-ставителей данной филы). Например, в образце № 1 c максимальным количеством Actinobacteria были выявлены с высокой степенью идентичнос-ти последовательности рРНК нескольких видов бифидобактерий – B. breve, B. bifidum, B. longum, B. tsurumiense. В образцах с крайне низким содер-жанием актинобактерий (№ 3 и № 5), помимо би-фидобактерий, были выявлены Actynomyces spp. и Corynebacterium spp. В гораздо меньшей степени (1%) во всех образцах были выявлены представи-тели Rothia spp.

Среди протеобактерий, которые в значитель-ной степени представлены только в нескольких образцах (№ 3 и № 5), доминировали представи-тели семейства Enterobacteriaceae (98%). В об-разце № 3 превалировала Klebsiella pneumoniae (95% от числа всех Proteobacteria), а в образце № 5 – Acinetobacter calcoaceticus (92%). В осталь-ных образцах среди Enterobacteriaceae были идентифицированы Enterobacter spp., Citrobacter spp. и в меньшей степени – Escherichia spp. По-мимо энтеробактерий, также были выявлены се-мейства других представителей протеобактерий: Moraxellaceae, Shewanellaceae, Pseudomodaceae.

Нами было отмечено, что характер пита-ния влияет на количественное содержание Proteobacteria. Так, у детей, которые получали грудное вскармливание, в среднем доля этой филы была выше (6±2%), по сравнению с деть-ми на искусственном вскармливании (2±1%). Многочисленные исследования показывают, что тип питания оказывает существенное влияние на состав микробиоты у детей. Так, в исследовани-ях [12–14] отмечается, что у детей, получавших грудное вскармливание, доминировали бифидо-бактерии и энтеробактерии, при искусственном вскармливании таксономическое разнообразие и количественное содержание Clostridium difficile и таких родов, как: Bacteroides spp., Prevotella spp. и Lactobacillus spp.

Наименее представлены в количественном отношении среди анаэробных микроорганиз-мов представители Bacteroidetes, которые со-стояли преимущественно из Bacteroides spp. и Parabacteroides spp. Другие филы – Fusobacteria, Lentisphaerae и Tenericutes (микоплазмы), которые составляли в количественном отношении менее 1%, были представлены родом Fusobacterium spp.

и видом Victivallis vadensis соответственно. Диф-ференцировать микоплазмы до более высокого таксономического разрешения не удалось. Выше-перечисленные микроорганизмы колонизируют ротовую полость у взрослого человека, а также об-наруживаются в плаценте и амниотической жид-кости у беременных женщин [15–16].

Оценивая таксономическое разнообразие, ис-пользуя различные критерии его оценки, была об-наружена высокая вариация. Так, индексы Шен-нона и Чао1 были в широких пределах: 1,5–4,2 и 150–583 соответственно. Нами было отмечено, что с увеличением возраста детей происходит уве-личение таксономического разнообразия микро-биоты кишечника (рис. 3).

Как видно из рисунка 3, в образцах, получен-ных от детей в возрасте 1 месяца жизни, критерий α-разнообразия варьировал от 3 до 7, у детей в воз-расте 5–7 месяцев – от 10 до 17. От общего рас-пределения отличались два образца (№ 3 и № 5), полученные от 3-месячных детей, которые харак-теризовались необычно высоким содержанием грамотрицательных и аэробных микроорганизмов и крайне низким содержанием бифидобактерий. В крупных исследованиях по изучению микробио-ты человека, охватывавших Северную и Южную Америку, Европу, было показано, что дети первого года жизни характеризовались низким видовым разнообразием, а общее количество OTU было около 1000, в другой возрастной группе (2–3 года) количество идентифицированных OTU уже со-ставляло порядка 2000 [6, 17].

Рис. 3. Зависимость разнообразия микробиоты кишечника (критерий α-разнообразия) здоровых детей от возраста. Значения критерия α-разнообразия отражают таксономическую представленность разных микроорганизмов. В зависимости от вида вскармливания детей исследованные образцы фекалий имеют маркировку: квадрат с заливкой – грудное вскармливание, квадрат без заливки – искусственное вскармливание, круг – смешанное вскармливание. Приведенные названия микроорганизмов соответствуют доминирующим монотаксонам в образцах. Прямая линия отображает линейную аппроксимацию, представлен коэффициент корреляции (R2)



Кроме того, нами было отмечено, что микробио-та детей, получавших искусственное вскармли-вание, характеризовались наибольшим видовым разнообразием (6,64±4), по сравнению с детьми на грудном вскармливании (13,3±3). Анализируя до-минирующие OTU на уровне видов, мы установи-ли, что практически во всех образцах в виде моно-вариантов преобладали различные бифидобакте-рии и Blautia spp. Исключением из этого были два образца (№ 3 и № 5), где преобладали E. durans и K. pneumoniae соответственно.

Проведенное исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, малое количество иссле-дуемых образцов не позволяет более детально ана-лизировать влияние внешних факторов, прежде всего питания, на состав микробиоты. Во-вторых, анализ образцов фекалий однократного сбора и отсутствие мониторинга изменений состава ми-кробиоты на протяжении определенного периода времени не позволяют сделать выводы о динами-ке состава микробиоты и о влиянии на нее нега-тивных факторов внешней и внутренней среды организма. В-третьих, не учитывалось состояние микробиоты кишечника матери.


Полученные результаты согласуются с со-временными представлениями о формировании микробиоты у человека в рассматриваемый воз-растной период. В исследовании было выявлено в среднем 190±80 OTU на образец, что может ха-рактеризоваться как низкое видовое разнообра-зие, по сравнению со старшим возрастным пе-риодом, когда количество OTU может составлять более 1000. В целом, микробиота характеризова-лась преобладанием грамположительных анаэ-робов – представителей Firmicutes (в частности, род Blautia spp.) и грамотрицательных анаэро-бов – Veillonella spp. и Actinobacteria (представле-на бифидобактериями). Другие филы, в частности Bacteroidetes, представлены в меньшем количе-стве. Нами было отмечено, что состав микробиоты может меняться в зависимости от характера пита-ния, однако малое количес тво изучаемых образ-цов достоверно не позволяет выявить возможные корреляции. Несомненно, что способ рождения, применение антибиотиков, наличие патологии бе-ременности у матери и/или плода определенным образом влияют на формирование микробиоты кишечника ребенка. Так, у детей с неблагоприят-ными анамнестическими данными (прием анти-биотиков и респираторные инфекции у матери в период беременности) наблюдалось снижение ко-личества в значительной степени бифидобактерий и рост числа в одном случае – K. pneumoniae, в другом – доминирование одной филы Firmicutes.

Литература1. Turroni F, Foroni E, Pizzetti P, Giubellini V, Ribbera A,

Merusi P, Cagnasso P, Bizzarri B, de›Angelis GL, Shanahan F et al: Exploring the diversity of the bifidobacterial population in the human intestinal tract. Appl Environ Microbiol 2009, 75(6):1534-1545.

2. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486(7402):207-214.

3. Arrieta MC, Stiemsma LT, Amenyogbe N, Brown EM, Finlay B: The intestinal microbiome in early life: health and dis-ease. Front Immunol 2014, 5:427.

4. Gritz EC, Bhandari V: The human neonatal gut microbi-ome: a brief review. Front Pediatr 2015, 3:17.

5. Matamoros S, Gras-Leguen C, Le Vacon F, Potel G, de La Cochetiere MF: Development of intestinal microbiota in infants and its impact on health. Trends Microbiol 2013, 21(4):167-173.

6. Koenig JE, Spor A, Scalfone N, Fricker AD, Stombaugh J, Knight R, Angenent LT, Ley RE: Succession of microbial con-sortia in the developing infant gut microbiome. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108 Suppl 1:4578-4585.

7. Fallani M, Amarri S, Uusijarvi A, Adam R, Khanna S, Agu-ilera M, Gil A, Vieites JM, Norin E, Young D et al: Determinants of the human infant intestinal microbiota after the introduction of first complementary foods in infant samples from five Euro-pean centres. Microbiology 2011, 157(Pt 5):1385-1392.

8. Lozupone CA, Stombaugh J, Gonzalez A, Ackermann G, Wendel D, Vazquez-Baeza Y, Jansson JK, Gordon JI, Knight R: Meta-analyses of studies of the human microbiota. Genome Res 2013, 23(10):1704-1714.

9. Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, Bittinger K, Bushman FD, Costello EK, Fierer N, Pena AG, Goodrich JK, Gordon JI et al: QIIME allows analysis of high-throughput com-munity sequencing data. Nat Methods 2010, 7(5):335-336.

10. Keegan KP, Glass EM, Meyer F: MG-RAST, a Metage-nomics Service for Analysis of Microbial Community Structure and Function. Methods Mol Biol 2016, 1399:207-233.

11. Million M, Lagier JC, Yahav D, Paul M: Gut bacterial mi-crobiota and obesity. Clin Microbiol Infect 2013, 19(4):305-313.

12. Jain N, Walker WA: Diet and host-microbial crosstalk in postnatal intestinal immune homeostasis. Nat Rev Gastroen-terol Hepatol 2015, 12(1):14-25.

13. Power SE, O’Toole PW, Stanton C, Ross RP, Fitzger-ald GF: Intestinal microbiota, diet and health. Br J Nutr 2014, 111(3):387-402.

14. Gomez-Llorente C, Plaza-Diaz J, Aguilera M, Munoz-Quezada S, Bermudez-Brito M, Peso-Echarri P, Martinez-Silla R, Vasallo-Morillas MI, Campana-Martin L, Vives-Pinera I et al: Three main factors define changes in fecal microbiota associ-ated with feeding modality in infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013, 57(4):461-466.

15. Aagaard K, Ma J, Antony KM, Ganu R, Petrosino J, Ver-salovic J: The placenta harbors a unique microbiome. Sci Transl Med 2014, 6(237):237ra265.

16. Ardissone AN, de la Cruz DM, Davis-Richardson AG, Rechcigl KT, Li N, Drew JC, Murgas-Torrazza R, Sharma R, Hudak ML, Triplett EW et al: Meconium microbiome analysis identifies bacteria correlated with premature birth. PLoS One 2014, 9(3):e90784.

17. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Domin-guez-Bello MG, Contreras M, Magris M, Hidalgo G, Baldassa-no RN, Anokhin AP et al: Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012, 486(7402):222-227.




Гончар Наталья Васильевна – и.о. руководителя отдела кишечных инфекций, старший научный сотрудник Детского научно-клинического центра инфекционных болезней; профессор кафедры педиатрии и неонатологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, д.м.н.; тел.: +7-921-369-32-97, e-mail: [email protected]

Бабаченко Ирина Владимировна – руководитель отдела респираторных (капельных) инфекций, ведущий научный сотрудник Детского научно-клинического центра инфекционных болезней; доцент кафедры инфекционных болезней у детей ФП и ДПО Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, д.м.н.; тел.: +7-921-579-96-51, e-mail: [email protected]

Гостев Владимир Валерьевич – научный сотрудник отдела молекулярной микробиологии и эпидемиологии Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, к.б.н.; тел.: +7-905-220-97-41, e-mail: [email protected]

Ибрагимова Олеся Мунировна – младший научный сотрудник отдела респираторных (капельных) инфекций Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, к.м.н.; тел.: +7-911-149-04-03, e-mail: [email protected]



Введение

За последнее десятилетие количество работ, посвященных изучению окислительного стресса

ПОВРЕжДЕНИя ДНК ЛИМФОЦИТОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ В, С

А.О. Михайлов, А.Ф. Попов, Н.С. Иванова, А.И. СимаковаТихоокеанский государственный медицинский университет, Владивосток, Россия

Dna damage in lymphocytes in chronic viral hepatitis B, CA.O. Mikhailov, A.F. Popov, N.S. Ivanova, A.I. SimakovaPacific State Medical University, Vladivostok, Russia

РезюмеЦель. Установить степень повреждения ДНК лимфо-

цитов и определить уровень содержания 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина (8-OHdG) и 8-нитрогуанина (8-NO2G), общей антиоксидантной активности (ОАА) в сыворот-ке крови больных хроническими вирусными гепатитами С (ХВГС), В (ХВГВ).

Материалы и методы. В исследовании приняли учас тие 100 человек с ХВГС, 50 с ХВГВ и 43 доброволь-ца. Повреждения ДНК оценивали методом ДНК-комет. Уровень 8-NO2G и 8-OHdG определяли в образцах сы-воротки крови с помощью наборов для ИФА. ОАА опре-деляли по стандартной методике с ABTS. Статисти-ческую обработку проводили с использованием пакета STATISTICA 10.0.

Результаты. Отмечалась тенденция к увеличению уровня повреждений ДНК с прогрессированием стадии фиброза печени при ХВГВ и ХВГС. Обнаружены значи-мые отличия от показателя нормы 8-NO2G в группах F1, F2, F3 при ХВГС и в группах F2, F3, F4 (ρ<0,05) при ХВГВ. Во вех группах при ХВГС и в F2 и F4 при ХВГВ уровень 8-OHdG выше по сравнению с образцами контрольной группы (ρ=0,0001). Показаны корреляции между стадией фиброза печени и уровнем 8-NO2G и 8-OHdG соответ-ственно (r=0,786620 и r=0,625844; ρ<0,05) при ХВГС и ХВГВ (r=0,573933 и r=0,478849; ρ<0,05). При исследова-нии ОАА у пациентов отмечалась тенденция к её исто-щению с развитием фибротических изменений, однако достоверные различия в сравнении с контролем были только на стадии фиброза F3 и F4 при ХВГС и F2, F4 (ρ<0,05) при ХВГВ.

Заключение. Выявлен генотоксический эффект вли-яния вирусов гепатита В и С на ДНК лимфоцитов. От-мечено увеличение степени фрагментации ДНК с прог-рессированием фиброза печени. Выявлена корреляция между стадией фиброза и биохимическими маркерами повреждения ДНК, а также показано декомпенсаторное снижение ОАА сыворотки на продвинутых стадиях фи-броза печени.

Ключевые слова: гепатит, цирроз, повреждения ДНК, метод ДНК-комет, окислительный стресс.

AbstractObjective: determine grade of DNA damage in lympho-

cytes and the levels of 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG) and 8-nitroguanine (8-NO2G), total antioxidant ac-tivity (TAA) in the blood serum of patients with chronic viral hepatitis C (HCV), B (HBV).

Materials and methods. The study included 100 people with HCV, 50 with HBV and 43 volunteers. DNA damage was evaluated by comet assay. Level 8-NO2G and 8-OHdG were determined in serum samples using ELISA kits. TAA deter-mined according to the standard ABTS method. All statisti-calcalculations were performed and the graphs were plotted using STATISTICA 10.0 software.

Results. There was a tendency to increase the level of DNA damage with progression of the liver fibrosis stage in HCV and HBV. Significant differences from the norm of 8-NO2G in the F1, F2, F3 groups with HCV and in the groups F2, F3, F4 (ρ <0,05) with HBV were found. In the groups with HCV and in F2 and F4 with HBV, the level of 8-OHdG is higher in comparison with the control group (ρ = 0,0001). Correlations are shown between the stage of hepatic fibrosis and the level of 8-NO2G and 8-OHdG, respectively (r = 0,786620 and r = 0,625844; ρ <0,05) with CVHC and CVHB (r = 0,573933 and r = 0, 478849; ρ <0,05). In the study of OAA, the tendency towards its depletion with the development of fibrotic chang-es was noted in patients, however, significant differences in comparison with the control were only at the stage of F3 and F4 fibrosis in CVHC, and F2, F4 (ρ <0,05) with CHBV.

Conclusion. Revealed the genotoxic effect of hepatitis B and C on the DNA of lymphocytes. An increasing degree of DNA fragmentation with the progression of liver fibrosis. The correlation between fibrosis and biochemical markers of DNA damage and decrease shown decompensated TAA se-rum in advanced stages of liver fibrosis.

Key words: hepatitis, chirrosis, DNA damage, comet as-say, oxidative stress.

при вирусном гепатите, увеличилось многократ-но, преимущественно по пероксидному окисле-нию липидов, что позволило сделать это направ-

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-29-36




В исследовании приняли участие пациенты ин-фекционного отделения Краевой клинической больницы № 2 и Краевой клинической инфекци-онной больницы – 150 человек за период 2012–2016 гг. Критериями включения пациентов в иссле-дование были наличие подтверждённого методом ИФА гепатита В, С с давностью заболевания более 6 месяцев, идентифицированной методом ПЦР ДНК вируса гепатита В (HBV), РНК вируса гепатита С (HCV) с чувствительностью не менее 20 МЕ/мл. Сте-пень выраженности фиброза печени определяли на аппарате FibroScan по классификации METAVIR. Биохимическую активность при гепатите устанав-ливали на основании лабораторных синдромов мезенхимального воспаления, цитолиза, холеста-за. Критериями исключения служили: признаки хронической артериальной недостаточности, ише-мическая болезнь сердца, сердечная недостаточ-ность, сахарный диабет, другие инфекционные и сопутствующие заболевания внутренних органов в стадии обострения, беременность, психические расстройства. Все больные получали стандартную патогенетическую терапию ХВГВ, ХВГС.

В контрольную группу включены 43 доброволь-ца без сопутствующих аутоиммунных, острых и хронических заболеваний органов кровообраще-ния, почек, поджелудочной железы, печени, сопо-ставимые по полу и возрасту с пациентами основ-ной группой. В крови добровольцев маркеры ви-русных гепатитов и ВИЧ были неопределяемыми.

Возраст больных колебался от 25 до 60 лет, средний возраст составил 39,7±12,3; количество мужчин – 81, женщин – 69. Все исследуемые были разделены на 5 групп по две подгруппы в каждой – С (больные ХВГС) и В (больные ХВГВ): F0 – пациенты со степенью фиброза F0 (n=29), F1 – пациенты со степенью фиброза F1 (n=31), F2 – пациенты со степенью фиброза F2 (n=30), F3 – пациенты со степенью фиброза F3 (n=27), F4 – пациенты со степенью фиброза F4 (n=33) и контрольную группу (n=43) (табл. 1).

ление одним из ведущих в изучении патогенеза любого заболевания [6, 7]. Однако роль перок-сидного окисления белков, нуклеиновых кислот, а также вопросы, связанные с нитрооксидэрги-ческими механизмами формирования повреж-дений функционально-активных молекул, недо-оценены [8]. В связи с этим в последнее время ис-следователями стало уделяться больше внимания механизмам эпигенетических изменений в ДНК и их влиянию на течение фиброгенеза при хрони-ческих вирусных гепатитах и трансформацию в гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [12]. К на-стоящему времени до конца не определена зави-симость между степенью деструкции ДНК гепа-тоцитов, лимфоцитов в группах пациентов с ГЦК и без нее. Также остается нерешенным вопрос о разнице между пациентами с циррозом печени в исходе хронических вирусных гепатитов и с ГЦК [2, 13]. Исследования в этой области могут решить важную проблему – выделение специфических биохимических маркеров-предикторов злокачес-твенной трансформации.

С другой стороны, важной остается и оценка непосредственной генотоксичности вирусов гепа-тита В и С. В этом направлении разрабатываются теории апоптоза, что является важным фактором в патогенезе вирусных гепатитов [9, 13]. Однако работ, в которых оценивались бы количественные характеристики степени деструкции ДНК клеток при гепатите, не так много.

Цель исследования – установить степень по-вреждения ДНК лимфоцитов и определить уро-вень содержания маркеров повреждения ДНК: 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина и 8-нитрогуанина, общей антиоксидантной активности в сыворотке крови больных хроническими вирусными гепати-тами В и С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-тересов. Исследование не имело спонсорской под-держки.

Таблица 1

Половозрастная характеристика исследуемого контингента

Показатель Группа

F0 F1 F2 F3 F4 Контроль

С В С В С В С В С В

Количество человек

19 10 21 10 20 10 17 10 23 10 43

Средний возраст

48±17 31±12,7 47±14 37±11,8 43±15 38,7±15,3 38±12 36,3±10,8 47±12 35,5±12 39±12

Количество мужчин/женщин в группе

9/10 5/5 10/11 7/3 12/8 8/2 10/7 4/6 11/12 5/5 25/18



Определение уровня 8-гидрокси-2-дезокси-гуанозина (8-OHdG) проводили в образцах сыво-ротки крови с помощью коммерческого набора для ИФА (Highly Sensitive 8-OHdG Check ELISA; Fukuroi, Shizuoka, Japan) согласно инструкции производителя.

Определение уровня 8-нитрогуанина (8-NO2G) проводили в образцах сыворотки крови с помо-щью коммерческого набора для ИФА (OxiSelect™ Nitrosative DNA/RNA Damage ELISA Kit (8-Nitroguanine Quantitation); CELL BIOLABS, INC.) согласно инструк-ции производителя.

Для определения уровня общей антиоксидант-ной активности (ОАА) в предварительно нагре-тую и заполненную фосфатным буфером (0,1М; рН=7,0; 37 °C) кварцевую кювету вносили 90 мкл раствора, содержащего 5 ммоль 2,2′-азинобис-3-этилбензотиазолин-6-сульфоната (ABTS, «Sigma») и 10 мкл исследуемого образца [4]. После этого в кюве-ту быстро добавляли 300 мкл раствора, содержаще-го 200 ммоль 2,2′-азо-бис(2-амидинпропана) (ABAP) и, быстро встряхнув содержимое, ставили кювету в спектрофотометр (Shimadzu AA-6800) с термостатом (37 °C). Измеряли время, в течение которого оптиче-ская плотность оставалась в пределах ±10 (lag-time) в режиме абсорбции при длине волны 414 нм. Ре-зультаты выражали в перерасчете на единицы об-щей антиоксидантной активности (ОАА), идентич-ные параметрам для тролокса, в ммоль/л.

Статистическая обработка данных проводи-лась с использованием пакета STATISTICA 6.4, Microsoft Office Excel 2007. Проверку нормально-сти распределения количественных параметров проводили с помощью критериев Колмогорова – Смирнова, Лиллиефорса и Шапиро – Уилка. Опи-сание совокупности и разработка референтных интервалов уровня поврежденности ДНК моно-нуклеарных клеток крови проводились методом персентилей, с использованием показателей меди-аны (Р50), верхних и нижних децилей (Р10 и Р90), квартилей (Р25 и Р75), минимума (Р0) и максиму-ма (Р100). За верхнюю границу нормы изучаемо-го признака взят показатель Р75. Для сравнения количественных показателей групп между собой использовали метод Тьюки для неравных групп и критерий Ньюмана – Кеулса. В исследовании ре-зультаты считались значимыми при р< 0,05.


Во всех исследуемых группах пациентов были зафиксированы отличные от контрольной группы показатели % ДНК в хвосте комет (табл. 2). Так, от-мечается тенденция к увеличению уровня повреж-дений с прогрессированием стадии фиброза пече-ни от 5,1±1,34 на стадии F0 до 14,49±1,63 на стадии F4 при ХВГВ, при ХВГС – от 12,66±4,53 на стадии F0 до 24,41±9,02 на стадии F4 (рис. 1).

Исследование проб крови проводили одно-кратно – при поступлении у пациентов забирали 2 мл цельной крови в пробирки, содержащие ан-тикоагулянт. Выделение лимфоцитов проводили поэтапным методом с использованием градиента фиколл-урографина (ρ=1,077 г/см3) в стерильных условиях. Цельную кровь, разведенную питатель-ной средой 199 (1:2), наслаивали на раствор фи-колл-урографина и центрифугировали при ком-натной температуре в центрифуге с горизонталь-ным ротором при 2000 об/мин в течение 30 мин. Выделенные клетки трижды отмывали средой 199, центрифугируя по 10 мин при 1000 об/мин.

Оценку степени повреждения ДНК проводили методом ДНК-комет в щелочной среде (P. Olive) [3, 11]. Отмытые лимфоциты (50 мкл) смешива-ли с 500 мкл 1% раствора легкоплавкой агарозы («Sigma»), приготовленной на фосфатно-солевом буфере при температуре 37° С до финальной кон-центрации 104 клеток/мл. Затем 60 мкл клеточной суспензии наносили на слайды, предварительно покрытые нормоплавкой агарозой («Sigma»), и накрывали покровными стёклами. Слайды для застывания агарозы хранили 5 мин при темпе-ратуре 4° С. После затвердевания агарозы сни-мали покровные стекла и помещали препараты в холодный (4°С) лизирующий буфер (10 мМ Tris-HCl, pH 10,0, 2,5 мМ NaCl, 100 мМ EDTA-Na2, 1% Triton X-100, 10% ДМСО) на 1 ч при 4°С. По окон-чании лизиса препараты помещали в камеру для электрофореза, содержащую щелочной буфер (300 мМ NaOH, 1мМ EDTA-Na2), на 40 мин. Да-лее проводили электрофорез при напряжении 20 В и силе тока 300 мА в течение 25 мин. Слай-ды после электрофореза трижды по 5 мин обра-батывали нейтральным буфером (0,4 М Tris-HCl pH 7,5), затем дегидратировали метанолом и кра-сили раствором бромида этидия (2 мкг/мл). Пре-параты ДНК просматривали на флюоресцентном микроскопе Zeiss при увеличении в 200 раз. Полу-ченные изображения анализировали с помощью программы Comet Score. Анализу подвергались не менее 100 клеток каждого препарата. Данная модификация метода позволяет оценить количе-ство одно- и двунитевых разрывов ДНК ядросо-держащих клеток. Используя её, представляется возможным классифицировать и визуально под-считать клетки, погибшие путём апоптоза и не-кроза.

Для оценки степени повреждения ДНК исполь-зовали показатель содержания ДНК в хвосте комет (% DNA t,%), так же регистрировали количество комет с повреждениями ДНК более 50%, извест-ные в литературе под названием «апоптотические ДНК-кометы». Некротические клетки определяли как широкие рыхлодиффузные ДНК-кометы не-правильной формы.



гепатитом В (см. табл. 2). Следует отметить, что клетки, погибшие путем некроза, зафиксирова-ны не были.

Кроме того, в исследуемых группах были выяв-лены отличные от контрольной показатели окис-ления ДНК. Так, уровень 8-OHdG в сыворотке у больных ХВГС достоверно выше на всех стадиях фиброза (ρ=0,0001). При гепатите В были зафик-сированы значимые различия (табл. 3) только на продвинутых стадиях фиброза F2 (ρ=0,013) и F4 (ρ=0,01). Внутригрупповые отличия на различных стадиях фиброза F0 (ρ=0,002), F1 (ρ=0,00002), F2 (ρ=0,007), F3 (ρ=0,006), F4 (ρ=0,01) оказались ста-тистически значимыми и для пациентов с ХВГС и с ХВГВ (рис. 3).

Отличия между пациентами с ХВГС И ХВГВ характеризуются (см. табл. 2), во-первых, тем, что при гепатите С изначально даже при отсутствии фибротических изменений уровень повреждений ДНК лимфоцитов выше, чем в аналогичной группе (ρ=0,004) и на стадии фиброза F1 (ρ=0,03) при гепатите В (рис. 2). Также отмечено достовер-ное различие внутригрупповых показателей на стадиях фиброза F0 (ρ=0,004), F1 (ρ=0,001), F2 (ρ=0,00006), F3 (ρ=0,001), F4 (ρ=0,001) при срав-нении больных ХВГВ и ХВГС.

Во-вторых, в группе пациентов с гепатитом С наблюдалось большее количество апоптоти-ческих клеток на продвинутых стадиях фиброза по сравнению с тем же показателем пациентов с

Таблица 2

Характеристика повреждений ДНК лимфоцитов

Группа % ДНК в хвосте (Median [Q25%;Q75%])

% апоптотических клеток % некротических клеток

Здоровые 3,75±1,44 [2,69; 4,48] 0 0

F0 В 5,1±1,34 [4,56; 6,24] 0 0

С 12,66±4,53 [10,83; 15,44]*** 0,8 0

F1 В 7,39±0,79 [6,32; 7,67] 0 0

С 13,13±5,17 [10,54; 17,73]*** 1 0

F2 В 8,1±2,21 [7,94;10,49]* 0 0

С 20,52±7,31 [14,07; 25,44]*** 1 0

F3 В 14,68±1,99 [14,31; 15,48]** 1 0

С 20,63±10,19 [16,81; 31,16]*** 3 0

F4 В 14,49±1,63 [13,14; 16,04]** 0,88 0

С 24,41±9,02 [12,81; 30,81]*** 5 0

* – ρ<0,05; ** – ρ<0,01; *** – ρ<0,001.

Рис. 1. Микрофотографии ДНК комет: а – популяция ДНК-комет у пациентов на продвинутой стадии фиброза печени F4, окраска – этидий бромид, ув. ×50; б – ДНК кометы: 1 – здоровые клетки, 2 – повреждения средней силы (20–30%), 3 – апоптотическая клетка, 4 – выраженные повреждения (30–50%), окраска – этидий бромид, ув. ×100



Рис. 2. Степень деструкции ДНК лимфоцитов в зависимости от стадии фиброза и этиологического фактора, % ДНК в хвосте кометы

Рис. 3. Содержание 8-OHdG в сыворотке пациентов исследуемых групп

Таблица 3

Основные биохимические маркеры повреждения ДНК и антиоксидантной активности

Группа 8-OHdG, нг/мл 8-NO2G, нг/мл ОАА, ммоль тролокса/л

(Медиана ± ст. отклонение [Q25%;Q75%])

6,49±1,72 [5,51; 7,92] 0,09±0,06 [0,04; 0,13] 2,0±0,6 [1,8; 2,4]

F0 В 7,78±3,12 [5,79; 9,46] 0,21±0,12 [0,13; 0,36] 1,7±0,3 [1,4; 1,8]

С 12,12±2,37 [10,51; 13,65]*** 0,21±0,16 [0,12; 0,40] 1,6±0,7 [1,4; 2,3]

F1 В 7,46±1,97 [7,18; 9,11] 0,20±0,12 [0,13; 0,35] 1,7±0,4 [1,4; 1,8]

С 12,41±3,51 [11,32; 14,69]*** 0,20±0,14 [0,12; 0,27]* 1,7±0,2 [1,6; 1,9]

F2 В 10,37±3,36 [6,87; 13,04]** 0,34±0,16 [0,18; 0,43]* 1,5±0,5 [0,9; 1,6]

С 12,68±2,97 [11,94; 14,69]*** 0,61±0,27 [0,41; 0,80]*** 1,7±0,3 [1,4; 1,9]*

F3 В 9,09±1,45 [7,79; 9,84] 0,40±0,21 [0,13; 0,50]** 1,8±0,4 [1,3; 1,9]

С 12,92±2,79 [11,21; 14,32]*** 0,61±0,27 [0,41; 0,80]*** 1,4±0,4 [1,1; 1,8]*

F4 В 11,17±3,29 [5,92; 12,07]** 0,29±0,14 [0,15; 0,40]* 1,5±0,5 [1,2; 1,7]**

С 12,36±3,48 [10,81; 15,69]*** 0,70±0,21 [0,47; 0,75]*** 1,0±0,6 [0,5; 1,5]***

* – ρ<0,05; ** – ρ<0,01; *** – ρ<0,001.

При исследовании общей антиоксидантной активности у пациентов отмечалась тенденция к её истощению с развитием фибротических из-менений (рис. 5), однако достоверные различия в сравнении с группой контроля были зафиксиро-ваны только на стадии фиброза F3 (ρ=0,03) и F4 (ρ=0,00019) при ХВГС и F2 (ρ=0,02), F4 (ρ=0,01) при ХВГВ (см. табл. 3). Статистически значимых различий внутри групп не установлено.

Самый высокий уровень 8-NO2G был за-фиксирован в группе F4 при ХВГС и составил 0,70±0,21 нг/мл (ρ=0,0015). Обнаружены статисти-чески значимые отличия (см. табл. 3) от показателя нормы в группах F1 (ρ=0,04), F2 (ρ=0,00012), F3 (ρ=0,0001), F4 при ХВГС и в группах F2 (ρ=0,018), F3 (ρ=0,0013), F4 (ρ=0,04) при ХВГВ. Внутригруп-повые различия зафиксированы между идентич-ными группами F2 (ρ=0,0001), F3 (ρ=0,0004), F4 (ρ=0,0002) больных ХВГС и ХВГВ (рис. 4).



Таблица 4

Коэффициент корреляции между исследуемыми параметрами в группах больных ХВГС и ХВГВ

Исследуемый контингент больных

Изучаемый параметр Изучаемый параметр

Стадия фиброза % ДНК в хвосте кометы

8-NO2G 8-OHdG ОАА

Гепатит С 1 0,7682* 0,7866* 0,6258* -0,5171* Стадия фиброза

0,7682* 1 0,6161* 0,5550* -0,3619* % ДНК в хвосте кометы

0,7866* 0,6161* 1 0,4722* -0,3251* 8-NO2G

0,6258* 0,5550* 0,4722* 1 -0,3004* 8-OHdG

-0,5171* -0,3619* -0,3251* -0,3004* 1 ОАА

Гепатит В 1 0,853 0,5739* 0,4788* -0,4604* Стадия фиброза

0,8530* 1 0,3997* 0,3860* -0,3172* % ДНК в хвосте кометы

0,5739* 0,3997* 1 0,2305* -0,3243* 8-NO2G

0,4788* 0,3860* 0,2305* 1 -0,139 8-OHdG

-0,4604* -0,3172* -0,3243* -0,139 1 ОАА

* – ρ<0,05.

Рис. 4. Содержание 8-NO2G в сыворотке пациентов

исследуемых групп

Рис. 5. Общая антиоксидантная активность сыворотки в исследуемых группах

У пациентов с ХВГС показаны статистически значимые корреляции между стадией фиброза печени по METAVIR, степенью деструкции ДНК лимфоцитов и уровнем 8-NO2G (табл. 4). Корре-ляция между стадией фиброза и уровнем 8-OHdG была средней силы, а с ОАА она обратная.

При ХВГВ также отмечаются сильная корре-ляция между стадией фиброза и % ДНК в хвосте кометы, средней силы – с уровнем 8-NO2G и 8-OHdG и отрицательная с ОАА.

В ходе работы изучен уровень метаболитов по-вреждений ДНК, протекающих за счет окисления ОН·-радикалов и NO·-радикалов. Оба пути активно реализуются во всех эукариотических клетках и могут изменять эпигеном [10]. Как известно, эпиге-нетические изменения могут носить положитель-ный характер, например при видовой изменчивости признаков в целях адаптации, но могут быть и губи-

тельными, являясь пусковым механизмом к злокаче-ственной трансформации клетки [8]. Последний ва-риант, к сожалению, встречается чаще. Нами было установлено, что с возрастанием стадии фиброза возрастает и уровень продуктов повреждения – 8-NO2G и 8-OHdG. При гепатите С уровень окис-лительного стресса выше в связи с патофизиологи-ческими особенностями [5]. Неструктурный проте-ин 3 вируса гепатита С (NS3) активирует фермент NO-синтазу (iNOS), которая активно продуцирует NO·-радикал, являющийся причиной двунитевых разрывов ДНК и мутаций. При гепатите В механизм NO-зависимого повреждения несколько другой. На трансгендерных мышах, экспрессирующих протеин Х вируса гепатита В, выполняющий многочислен-ные регуляторные функции, отмечены делеции в гене, кодирующем iNOS, что может способствовать увеличению количества данного фермента [7].



3. Чернигина, И.А. Новая версия метода ДНК-комет / И.А. Чернигина, Т.Г. Щербатюк // Современные техноло-гии в медицине. – 2016. – № 1. – С. 20–27.

4. Bartosz G., Janaszewska A., Ertel D., Bartosz M. Simple determination of peroxyl radical-trapping capacity / G. Bartosz, A. Janaszewska, D. Ertel, M. Bartosz // Biochemistry and mo-lecular biology international. – 1998. – №3. – с.519-528.

5. DNA damage in peripheral blood lymphocytes of patients with cirrhosis related to alcohol abuse or to hepatitis B and C viruses / S. Grossi, A. Sumberaz, M. Gosmar, F. Mattioli, G. Testino, A. Martelli // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. – 2008. –№1. – с.22-25.

6. Iwakiri Y. Nitric oxide in liver fibrosis: The role of induc-ible nitric oxide synthase. Clinical and molecular hepatology. – 2015. – №4. – с.319-325.

7. Iwakiri Y., Kim M.Y. Nitric oxide in liver diseases / Y. Iwa-kiri, M.Y. Kim // Trends pharmacological science. – 2015. – №8. – с.524-536.

8. Li P., Ramm G.A., Macdonald G.A. Value of the 8-oxodG/dG ratio in chronic liver inflammation of patients with hepato-cellular carcinoma / P. Li, G.A. Ramm, G.A. Macdonald // Re-dox Biology. 2016. – doi: 10.1016/j.redox.2016.02.003.

9. Mechanism of Hepatocyte Apoptosis / L. Cao, X.B. Quan, W.J. Zeng, X.O. Yang, M.J. Wang // Journal of cell death. – 2016. – №9. – c.19-29.

10. Nitrative and oxidative DNA damage in infection-related carcinogenesis in relation to cancer stem cells / S. Kawanishi, S. Ohnishi, N. Ma, Y. Hiraku, S. Oikawa, M. Murata // Genes and environment. 2016. – doi: 10.1186/s41021-016-0070-8

11. Olive P.L., Banath J.P. The comet assay: a method to measure DNA damage in individual cells / P.L. Olive, J.P. Banath // Nature protocols. – 2006. – №1. – с.23-29

12. Oxidative stress, a trigger of hepatitis C and B virus-in-duced liver carcinogenesis / A.I. Ivanov, V.T. Valuev-Elisston, D.A. Tyurina, O.N. Ivanova, S.N. Kochetkov, B. Bartosch, M.G. Isaguliants // Oncotarget. – 2017. – №3. – с.3895-3932.

13. Relationship between levels of DNA damage in lympho-cytes and histopathological severity of chronic hepatitis C and various clinical forms of hepatitis B / C. Bolukbas, F.F. Boluk-bas, A. Kocyigit, M. Aslan, S. Selek, M. Bitiren, M. Ulukanligil // Journal of gastroenterology and hepatology. – 2006. – №3. – с.610-616.

References1. Estimating carbon tetrachloride toxicity and protective

action of silibinin and haurantin using DNA-comet assay in rat liver / А.V. Kropotov, V.P. Chelomin, V.V. Slobodskova, E.E. Solodova, A.O. Mikhailov // Pacific medical journal (Russian journal – Tihookeansky medicinskiy jurnal). – 2013. – №2. – с.63-66.

2. Popov A.F., Mikhailov A.O., Ivanova N.S., Simakova A.I. Method of DNA comet-assay in the diagnosis of liver in patients with chronic wiral hepatitis C / A.F. Popov, A.O. Mikhailov, N.S. Ivanova, A.I. Simakova // Epidemiology and infectious diseases (Russian journal -Epidemiologiya I infectsionnye bo-lezni). – 2015. – №2. – с.29-33.

3. Chernigina I.A., Schherbatyuk T.G. A new version of com-et assay / I.A. Chernigina, T.G. Schherbatyuk // Modern tech-nology in medicine (Russian journal – Sovremennye tehnolo-gii v medicine). – 2016. – №1. – с.20-27.

4. Bartosz G., Janaszewska A., Ertel D., Bartosz M. Simple determination of peroxyl radical-trapping capacity / G. Bartosz, A. Janaszewska, D. Ertel, M. Bartosz // Biochemistry and mo-lecular biology international. – 1998. – №3. – с.519-528.

5. DNA damage in peripheral blood lymphocytes of patients with cirrhosis related to alcohol abuse or to hepatitis B and C

Известна роль антиоксидантов в предотвра-щении окислительного стресса и его снижения [1]. В качестве таких молекул с антиоксидантной активностью могут выступать как высокомолеку-лярные вещества, например белки, так и низкомо-лекулярные – витамины, аминокислоты и т.п. [4] Данные проведенного исследования показали, что количество низкомолекулярных антиоксидантов, которые составляют основной пул в организме, – довольно стабильная величина в сыворотке крови. Хотя даже она несколько уменьшается на продви-нутых стадиях фиброза, что, по-видимому, можно объяснить ее расходованием при интенсифика-ции окислительного стресса.

Настоящее исследование показало корреляцию между повреждениями ДНК в лимфоцитах пери-ферической крови и клинической стадией фибро-за печени, оцениваемого по шкале METAVIR как у пациентов с ХВГС, так и с ХВГВ. При гепатите С повреждения ДНК значительны и стремительно уве-личиваются даже на начальных стадиях фиброза [2], а при гепатите В они плавно нарастают с развити-ем фибротического процесса в печени. Это можно объяснить и большими количествами биохимиче-ских маркеров окислительного стресса – 8-NO2G и 8-OHdG, и уменьшением ОАА на стадии цирроза печени в исходе ХВГС по сравнению с ХВГВ.

Выводы

1. Выявлен генотоксический эффект влияния вирусов гепатита В и С на ДНК лимфоцитов. От-мечено увеличение степени фрагментации ДНК с прогрессированием фиброза печени в обеих груп-пах. Выявлена корреляция между стадией фибро-за и биохимическими маркерами повреждения ДНК, а также показано декомпенсаторное сниже-ние ОАА сыворотки на продвинутых стадиях фи-броза печени.

2. Весьма перспективно продолжить дальней-шее изучение патоген-ассоциированных молеку-лярных паттернов и ассоциированных с повреж-дающими факторами молекулярных паттернов в патогенезе фиброобразования при хронических вирусных гепатитах, что представляется весьма перспективным в качестве прогностических мо-делей для оценки риска развития гепатоцеллюляр-ной карциномы.

Литература1. Оценка генотоксичности тетрахлорметана и защит-

ного действия силибинина и хаурантина с помощью ме-тода ДНК-комет в печени крыс / А.В. Кропотов [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2013. – № 2. – С. 63–66.

2. Попов, А.Ф. Метод ДНК-комет в диагностике фибро-за печени при хроническом вирусном гепатите С / А.Ф. Попов [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2015. – № 2. – С. 29–33.



10. Nitrative and oxidative DNA damage in infection-related carcinogenesis in relation to cancer stem cells / S. Kawanishi, S. Ohnishi, N. Ma, Y. Hiraku, S. Oikawa, M. Murata // Genes and environment. 2016. – doi: 10.1186/s41021-016-0070-8

11. Olive P.L., Banath J.P. The comet assay: a method to measure DNA damage in individual cells / P.L. Olive, J.P. Banath // Nature protocols. – 2006. – №1. – с.23-29

12. Oxidative stress, a trigger of hepatitis C and B virus-in-duced liver carcinogenesis / A.I. Ivanov, V.T. Valuev-Elisston, D.A. Tyurina, O.N. Ivanova, S.N. Kochetkov, B. Bartosch, M.G. Isaguliants // Oncotarget. – 2017. – №3. – с.3895-3932.

13. Relationship between levels of DNA damage in lympho-cytes and histopathological severity of chronic hepatitis C and various clinical forms of hepatitis B / C. Bolukbas, F.F. Boluk-bas, A. Kocyigit, M. Aslan, S. Selek, M. Bitiren, M. Ulukanligil // Journal of gastroenterology and hepatology. – 2006. – №3. – с.610-616.

viruses / S. Grossi, A. Sumberaz, M. Gosmar, F. Mattioli, G. Testino, A. Martelli // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. – 2008. –№1. – с.22-25.

6. Iwakiri Y. Nitric oxide in liver fibrosis: The role of induc-ible nitric oxide synthase. Clinical and molecular hepatology. – 2015. – №4. – с.319-325.

7. Iwakiri Y., Kim M.Y. Nitric oxide in liver diseases / Y. Iwa-kiri, M.Y. Kim // Trends pharmacological science. – 2015. – №8. – с.524-536.

8. Li P., Ramm G.A., Macdonald G.A. Value of the 8-oxodG/dG ratio in chronic liver inflammation of patients with hepato-cellular carcinoma / P. Li, G.A. Ramm, G.A. Macdonald // Re-dox Biology. 2016. – doi: 10.1016/j.redox.2016.02.003.

9. Mechanism of Hepatocyte Apoptosis / L. Cao, X.B. Quan, W.J. Zeng, X.O. Yang, M.J. Wang // Journal of cell death. – 2016. – №9. – c.19-29.


Михайлов Александр Олегович – аспирант кафедры инфекционных болезней Тихоокеанского государственного медицинского университета; тел.: +7-981-778-68-74, e-mail: [email protected]

Попов Александр Федорович – профессор кафедры инфекционных болезней Тихоокеанского государственного медицинского университета, д.м.н., профессор; тел.: +7-914-704-56-20, e-mail: [email protected]

Иванова Надежда Семеновна – заведующая кафедрой общей и биологической химии Тихоокеанского государственного университета, к.х.н., доцент; тел.: +7-924-432-73-97, e-mail: [email protected]

Симакова Анна Ивановна – заведующая кафедрой инфекционных болезней Тихоокеанского государственного медицинского университета, д.м.н., доцент; тел.: +7-902-557-19-58, e-mail: [email protected]



ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛяЮщИЕ НАЗНАЧЕНИЕ СУПРЕССИВНОй ПРОТИВОВИРУСНОй ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТАМ С РЕЦИДИВИРУЮщИМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ

И.С. Колова1, И.О. Смирнова2, И.Н. Теличко1, Я.Г. Петунова2

1Кожно-венерологический диспансер № 4, Санкт-Петербург, Россия 2Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

Factors affecting the purpose suppressive antiviral therapy for patients with recurrent genital herpesI.S. Коlova1, I.O. Smirnova2, I.N. Теlichko1, Yа.G. Petunova2

1Dermatovenerologic dispensary № 4, Saint-Petersburg, Russia2Saint-Petersburg State University, Saint-Petersburg, Russia

РезюмеЦель: изучить факторы, которые влияют на назначе-

ние супрессивной противовирусной терапии пациентам с рецидивирующим генитальным герпесом врачами разных специальностей.

Материалы и методы: исследование проводилось на основании анонимного анкетирования специалистов, ока-зывающих медицинскую помощь пациентам с генитальным герпесом. В анкетировании участвовали 67 специалистов – 44 дерматовенеролога, 13 акушеров-гинекологов и 10 уроло-гов, работающих в кожно-венерологических диспансерах, женских консультациях и поликлиниках Санкт-Петербурга.

Результаты: большинство респондентов указали, что среди пациентов с генитальным герпесом, обращающих-ся к врачу, преобладают больные с рецидивирующим ха-рактером течения заболевания. Супрессивную противо-вирусную терапию рекомендуют 68,7% специалистов, в том числе 61,3% дерматовенерологов, 84,6% акушеров-гинекологов и 80% урологов. Основными показаниями для нее специалисты считают высокую частоту рецидивов, склонность пациента к промискуитету, желание самого пациента при меньшем количестве рецидивов, а также эмоциональную реакцию пациента на наличие самого за-болевания. Не назначают супрессивную терапию при ре-цидивирующем генитальном герпесе 31,4% опрошенных врачей. В структуре причин, по которым не назначается данный вид лечения, доминирует отказ пациента от дан-ного вида лечения, отсутствие опыта назначения супрес-сивной терапии, а также неуверенность специалистов в ее эффективности.

Заключение: супрессивную противовирусную терапию рекомендуют 68,7% специалистов. Не назначают данный вид лечения при рецидивирующем генитальном герпесе 31,4% опрошенных врачей. Удельный вес специалистов, которые отказываются от назначения супрессивной про-тивовирусной терапии, наиболее высокий среди дерма-товенерологов (38,7% по сравнению с 15,4% среди акуше-ров-гинекологов и 20% среди урологов). При этом наиболее частым основанием для отказа от данного вида лечения является отсутствие уверенности в его эффективности.

Ключевые слова: генитальный герпес, супрессивная терапия, анонимное анкетирование, ациклические ну-клеозиды, экспертиза качества медицинской помощи.

AbstractObjective: To study the factors that influence the destina-

tion of suppressive antiviral therapy in patients with recur-rent genital herpes doctors of different specialties.

Material and Methods: The study was conducted based on an anonymous survey of professionals providing medical care to patients with genital herpes. The survey involved 67 experts – 44 dermatologist, 13 obstetricians and 10 urolo-gists working in Skin and Venereal Diseases, Women’s con-suitation post and Saint Petersburg clinics.

Results: Most respondents indicated that among patients with genital herpes, seeking an appointment, dominated by patients with relapsing nature of the disease. Suppressive an-tiviral therapy is recommended 68,7% of specialists, includ-ing dermatologists 61,3%, 84,6% of obstetricians and gyne-cologists, and 80% of urologists. The main indications for its experts consider high frequency of relapses, the patient’s tendency to promiscuity, the desire of the patient with fewer relapses, and the emotional response of the patient for the presence of the disease. Do not prescribe suppressive therapy for recurrent genital herpes 31,4% of the doctors surveyed. Among the reasons for which are not appointed by the type of treatment, the patient is dominated by the rejection of this type of treatment, the lack of experience of the destination suppressive therapy, as well as the uncertainty of specialists in its effectiveness.

Conclusion: Suppressive antiviral therapy is recom-mended 68,7% of specialists. Do not prescribe this type of treatment for recurrent genital herpes 31,4% of the doctors surveyed. The proportion of professionals who refuse the appointment of suppressive antiviral therapy, the highest among dermatologists (38,7% compared with 15,4% among obstetricians and 20% of urologists). The most frequent grounds for refusal from this type of treatment is the lack of confidence in its effectiveness.

Key words: genital herpes, suppressive therapy, anony-mous survey, acyclic nucleosides, examination of quality of care.

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-37-41



Задачи исследования:

1. Оценить объем назначаемой терапии паци-ентам с частыми рецидивами ГГ врачами разного профиля.

2. Уточнить факторы, способствующие назна-чению супрессивной противовирусной терапии пациентам с рецидивирующим ГГ.

3. Выяснить основные причины, по кото-рым специалисты не назначают супрессивную терапию пациентам с ГГ.


В ходе исследования было проведено аноним-ное анкетирование специалистов, оказывающих медицинскую помощь пациентам с ГГ. В анкетиро-вании участвовали 67 врачей – 44 дерматовенеро-лога, 13 акушеров-гинекологов и 10 урологов, ра-ботающих в КВД, женских консультациях и поли-клиниках Санкт-Петербурга. Медицинский стаж работы по специальности составил от 1 до 45 лет, в среднем 19±2 года.

В ходе анкетирования врачам разного профиля были заданы вопросы о частоте обращения к ним пациентов с ГГ, в том числе с частыми рецидивами, объеме рекомендуемого лечения, назначении су-прессивной терапии и причинах, по которым она не назначается.


Подавляющее число специалистов (65%) указали, что ежемесячно на прием обращаются 2 и более па-циента с ГГ. Среди них преобладают больные с ре-цидивирующим характером заболевания. Рецидивы 6 и более раз в год встречаются в практике половины опрошенных врачей – 47,7% дерматовенерологов, 46% акушеров-гинекологов и 60% урологов.

Все респонденты, независимо от специаль-ности, считают ГГ социально значимым заболе-ванием, требующим тщательной диагностики и эффективного лечения. Ациклические нуклеози-ды назначают большинство опрошенных врачей (62,7%). Более половины (68,8%) респондентов ре-комендуют пациентам препараты валацикловира, 31% – ацикловира. Препараты фамцикловира на-значают преимущественно акушеры-гинекологи (23%) и урологи (40%).

При рецидивирующем ГГ большинство опро-шенных врачей (63%) рекомендуют пациентам эпизодическую противовирусную терапию. Поло-вина (52,2%) респондентов предпочитают при этом сочетать системные и наружные противовирус-ные средства, а меньшая часть (13,5%) – исполь-зовать в комплексном лечении иммуномодулиру-ющие препараты.

Супрессивную противовирусную терапию назначают 68,7% специалистов разного профи-

Введение

Генитальный герпес (ГГ) – распространенное эрозивно-язвенное заболевание гениталий, наи-более часто вызываемое вирусом простого герпе-са второго типа (ВПГ-2), реже – вирусом простого герпеса первого типа (ВПГ-1). Ежегодно ГГ заболе-вают около 500 000 человек [1]. В 80% случаев ГГ протекает с рецидивами, причем у 20% инфициро-ванных рецидивы имеют типичную, а у 60% – ати-пичную симптоматику [2, 3]. Последний, так назы-ваемый «нераспознанный симптоматический гер-пес», имитирует целый ряд инфекций, передаю-щихся половым путем (ИППП), кандидоз и другие заболевания мочеполовой системы. Средняя ча-стота рецидивов ГГ у подавляющего большинства больных составляет 4–5 эпизодов в год, а период бессимптомного выделения вируса достигает 20% дней в году [4, 5]. Ослабление клинических прояв-лений заболевания, предупреждение рецидивов, сокращение периода бессимптомного выделения вируса и риска передачи инфекции половому пар-тнеру являются основными задачами противови-русной терапии [6–8]. При этом при рецидиви-рующем течении ГГ пациентам показана эпизоди-ческая, а при частых рецидивах – длительная, на протяжении не менее 4–6 месяцев, супрессивная противовирусная терапия [9,10].

В 2013 г. Координационным советом по управ-лению качеством медицинской помощи пациен-там дерматовенерологического профиля была проведена экспертиза качества медицинской по-мощи (ЭКМП), оказываемой пациентам с аноге-нитальной герпетической инфекцией (Коды МКБ А60.0 и А60.1), которые получали лечение в 13 районных кожно-венерологических диспансерах (КВД) Санкт-Петербурга. В ходе анализа 190 карт амбулаторного наблюдения пациентов с ГГ было установлено, что врачи не указывают, впервые ли возник процесс или он носит рецидивирующий характер, частота рецидивов четко была указана в 7,4% амбулаторных карт, а супрессивная терапия не была назначена ни в одном случае, в том чис-ле при рецидивах ГГ 6 раз и более в год [11]. Сле-дует отметить, что пациенты с ГГ обращаются за медицинской помощью к врачам разных специ-альностей – не только к дерматовенерологам, но и к акушерам-гинекологам, урологам и инфекци-онистам, которые используют различные подходы к ведению данных пациентов. Особенности лече-ния пациентов с ГГ разными специалистами, в том числе выбор тактики противовирусной терапии, не изучались.

Цель исследования – изучение факторов, вли-яющих на назначение супрессивной противови-русной терапии пациентам с рецидивирующим ГГ врачами разных специальностей.



ру. При дополнительном ранжировании установ-лено, что супрессивную терапию для предупреж-дения трансмиссии вируса герпеса рекомендуют 20,5% дерматовенерологов, 7,7% акушеров-гинеко-логов и 80% урологов (рис. 3).

ля. В качестве основного показания для данного вида лечения указывали высокую частоту реци-дивов – 5–6 и более эпизодов в год (49,3% ре-спондентов) и 3–6 эпизодов в год (25,4% респон-дентов). Среди других показаний для супрессив-ной терапии указывали склонность пациентов к промискуитету (19,4%), желание пациента полу-чать данный вид лечения даже при меньшем чис-ле рецидивов (7,5%) и выраженную эмоциональ-ную реакцию пациентов на наличие заболевания (3%).

При дополнительном ранжировании установ-лено, что представители разных специальностей назначают супрессивную противовирусную те-рапию с разной частотой. Ее рекомендуют своим пациентам 80% урологов, 69,3% акушеров-гинеко-логов и 61,3% дерматовенерологов (рис. 1).

Рис. 1. Назначение супрессивной противовирусной терапии пациентам с ГГ разными специалистами

Не назначают супрессивную терапию при ре-цидивирующем ГГ 31,4% опрошенных врачей, причем среди дерматовенерологов удельный вес таких специалистов наиболее высокий (см. рис. 1). В структуре причин, по которым не назначается данный вид лечения, доминирует отказ пациента (от 7,7% до 40%, рис. 2) и отсутствие опыта назна-чения супрессивной терапии (10% дерматовенеро-логов и 9% урологов). Ни один из респондентов не указал риск нежелательных явлений и возможные отклонения лабораторных показателей. Особую группу специалистов составили 25% опрошенных дерматовенерологов, которые не верят в эффек-тивность супрессивной терапии.

Рекомендации по предупреждению трансмис-сии вируса герпеса дают 100% респондентов. При этом супрессивную терапию рекомендуют 20,5% специалистов, а сочетание супрессивной терапии с использованием презерватива – 62%. 15% опро-шенных врачей предпочитают назначать противо-вирусные препараты здоровому половому партне-

Рис. 2. Причины, по которым супрессивная противовирусная терапия не назначается пациентам с рецидивирующем ГГ

Трудности при лечении больных рецидивирую-щим ГГ в большинстве случаев связаны с разнообра-зием герпес-вирусов (ГВ) и их пантропизмом, слож-ностью механизмов развития и течения заболева-ния, формированием резистентных к базовым пре-паратам штаммов ГВ [12]. Современная комплексная терапия рецидивов ГГ не всегда позволяет избежать обострения заболевания. В связи с этим при частых обострениях необходимо продолжать лечение в межрецидивный период с целью закрепления полу-ченного терапевтического эффекта [10]. В настоя-щее время существуют два варианта терапии реци-дивирующего генитального герпеса с использовани-ем аналогов нуклеозидов: эпизодическая и превен-тивная (супрессивная) терапия. Наиболее реальные

Рис. 3. Рекомендации по предупреждению трансмиссии вируса герпеса врачами разного профиля



в сообществе дерматовенерологов сформировалось представление о неэффективности супрессивной терапии у пациентов с рецидивирующим ГГ.

По данным авторов [16–19], предпосылками для неназначения супрессивного лечения ГГ с частыми рецидивами является тот факт, что врачи рассматри-вают генитальный герпес как тривиальную болезнь, имеющую незначительное влияние на качество жизни пациентов, и не придают должного внимания вопросам контроля над рецидивами и предупрежде-ния трансмиссии вируса. В свою очередь, пациенты, страдающие ГГ, нередко испытывают стыд, диском-форт, злость и депрессию во время рецидивов, они желают их полного предотвращения, хотят получать достоверную информацию о болезни и считают не-обходимой терапию для предотвращения зараже-ния половых партнеров [16–19]. Эта задача (профи-лактика инфицирования генитальным герпесом здо-рового полового партнера) может быть обеспечена супрессивной противовирусной терапией.


Таким образом, в ходе проведенного исследова-ния установлено, что, несмотря на то, что все специ-алисты воспринимают ГГ как социально значимое заболевание, требующее тщательной диагностики и адекватного лечения, более 30% врачей не назна-чают супрессивную терапию пациентам с частыми рецидивами ГГ. В то же время хорошо известно, что эффективным методом контроля частоты рецидивов и снижения риска трансмиссии генитального герпе-са половому партнеру является назначение супрес-сивной противовирусной терапии на протяжении не менее 4–6 месяцев, основными задачами кото-рой являются ослабление клинических проявлений заболевания, предупреждение рецидивов, сокраще-ние периода бессимптомного выделения вируса и риска передачи инфекции половому партнеру.

Литература1. Федеральные клинические рекомендации по ведению

больных генитальным герпесом. – Российское общество дерматовенерологов и косметологов, 2015.

2. Mertz G.J., Schmidt D., Jourden J.L., et al. Frequency of acquisition of first-episode genital infection with herpes sim-plex virus from symptomatic and asymptomatic source con-tacts. Sex Transm Dis 1985;12:33-9.

3. Wald A., Warren Т., Ни H., et al. Suppression of subclin-ical shedding of herpes simplex virus type 2 in the genital tract with valaciclovir [abstract no. H-82]. The 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy: 1998 Sep 24-27; San Diego (CA)

4. Corey, L. Sex. Transm. Dis. 1994; 21(Suppl. 2):S38-S445. Wald A., Zeh J., Barnum G., et al. Suppression of sub-clin-

ical shedding of herpes simplex virus type 2 with acyclovir. Ann Intern Med 1996;124:8-15

6. Barton SA, et al. Guide to the diagnosis and management of Genital Herpes. UK: Prs Wosby-Wolf 1998.

7. Corey L. The medical importance of genital herpes sim-plex infection. Recommendations from the IHMF Management Strategies Workshop. France 1997.

перспективы контроля герпес-вирусных инфекций связывают с использованием ациклических нуклео-зидов для лечения больных. Эти препараты способ-ны не только купировать острые симптомы болезни, но и предупреждать рецидивы инфекции, уменьшая их частоту и тяжесть клинического течения, пред-упреждать передачу вируса половым партнерам, что в целом улучшает качество жизни пациентов с реци-дивирующим ГГ [13–15].

В ходе первого этапа нашей работы при про-ведении ЭКМП было установлено, что врачи не указывают характер течения ГГ, не назначают су-прессивную противовирусную терапию при час-тых рецидивах (6 и более раз в год) [11]. Это по-служило предпосылкой для уточнения причин, по которым при частых рецидивах ГГ не назначается супрессивная терапия, а также для уточнения ос-новных представлений о показаниях, по которым врачи рекомендуют супрессивную противовирус-ную терапию пациентам с рецидивирующим ГГ.

Нами в ходе опроса специалистов разного про-филя было выявлено, что супрессивную противо-вирусную терапию рекомендуют 68,7% респон-дентов. Основными показаниями для нее они считают высокую частоту рецидивов, склонность пациента к промискуитету, желание самого паци-ента при меньшем количестве рецидивов, а также выраженную эмоциональную реакцию пациентов на наличие самого заболевания.

Таким образом формируются противоречия между результатами анкетирования и результата-ми ЭКМП. Согласно данным анкетирования, врачи расценивают ГГ как социально значимую инфек-цию, в большинстве случаев рекомендуют и назна-чают системную противовирусную терапию для ку-пирования обострения, а также для профилактики рецидивов ГГ и предупреждения инфицирования половых партнеров. В то же время, согласно экс-пертизе КМП, врачи не назначают супрессивную противовирусную терапию пациентам с частыми рецидивами ГГ, причины при этом не отражаются в амбулаторных картах наблюдений.

При анкетировании врачей разного профиля выявлено, что основными причинами, по которым супрессивное лечение не назначается пациентам, являются сомнения в ее эффективности и отсут-ствие опыта. Удельный вес специалистов, которые отказываются от назначения супрессивной проти-вовирусной терапии, наиболее высокий среди дер-матовенерологов (38,7% по сравнению с 15,4% среди акушеров-гинекологов и 20% среди урологов). При этом наиболее частым основанием для отказа от дан-ного вида лечения является отсутствие уверенности в ее эффективности. Среди представителей других специальностей такая причина не была упомянута ни в одном случае. В ходе дальнейшего исследова-ния необходимо установить причины, по которым



Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy: 1998 Sep 24-27; San Diego (CA)

4. Corey, L. Sex. Transm. Dis. 1994; 21(Suppl. 2):S38-S445. Wald A., Zeh J., Barnum G., et al. Suppression of sub-clin-

ical shedding of herpes simplex virus type 2 with acyclovir. Ann Intern Med 1996;124:8-15

6. Barton SA, et al. Guide to the diagnosis and management of Genital Herpes. UK: Prs Wosby-Wolf 1998.

7. Corey L. The medical importance of genital herpes sim-plex infection. Recommendations from the IHMF Management Strategies Workshop. France 1997.

8. Herpesvirus Infections: New Paradigms for a New Mille-nium. In: Focus. Adis International. Australia 2000.

9. Waddell R. Genital HSV infection: long-term approaches for a lifelong disease. Herpesvirus infections: new paradigms for a new millennium. P. 10-17

10. Isakov V.A., Arhipova E.I., Isakov D.V., (Herpesvirus infections of human), rukovodstvo dlja vrachej / pod red. V.A. Isakova. – SPb. : SpecLit, 2013, - 2-e izd., pererab. i dop. – 670 p. : p. 340

11. Kolova I.S., Smirnova I.O. i dr. (The state of medical care for genital herpes and simple blistering), Klinicheskaja derma-tologija i venerologija, 2014; 12(5): pp. 98-104

12. Isakov V.A., Isakov D.V. Pathogenesis and treatment of socially significant viral urogenital infections (herpes and papil-lomavirus infection) // Klinicheskaja farmakologija i terapija, 2014; 23(1): pp. 7-13

13. Butov Ju.S., Malinovskaja V.V., Polesko K.V. (Herpetic infection: pathogenetic rationale for therapy), Materialy kon-ferencii, posvjashhennoj 60-le-tiju kafedry kozhvenboleznej MGSMU. Moskva; 1999. pp. 87-89.

14. Leung D.T., Sacks S.L. Current recommendation for the treatment of Genital Herpes. Drugs, 2000;60:1329-52.

15. Vladimirova E.V., (The effectiveness of valaciclovir in the treatment of recurrent genital herpes): Kliniko-laborator-noe issledovanie: avtoreferat dissertacii kandidata medicinskih nauk: 14.00.11 / Centr. nauchno-issled. kozhno-venerolog. in-t. - Moskva, 1998, p.20.

16. Gilbert LK, Schultz SL, Ebel CW. Genital herpes educa-tion and counseling: what are providers providing? Int J STD AIDS 2001; 12: 150–1

17. Patel R, Boselli F, Cairo G, Price M, Wulf HC. Patients’ perspectives on the burden of recurrent genital herpes. Int J STD AIDS 2001; 12: 640–5.

18. Marchant J, Roe A. Genital herpes: recognizing and ad-dressing patients’ needs. Herpes 1997; (4): 36–41.

19. Alexander L. Optimizing the management of genital her-pes - patient’s perspective In: Whitley RJ, ed. Optimizing the management of genital herpes. Round Table Series. London: RSM Press 2000:53–8.

8. Herpesvirus Infections: New Paradigms for a New Mille-nium. In: Focus. Adis International. Australia 2000.

9. Waddell R. Genital HSV infection: long-term approaches for a lifelong disease. Herpesvirus infections: new paradigms for a new millennium. P. 10-17

10. Исаков, В.А. Герпес-вирусные инфекции человека / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков ; под ред. В.А. Иса-кова. – СПб.: Спец Лит, 2013. – 670 с.

11. Колова, И.С. Состояние медицинской помощи при генитальном герпесе и простом пузырьковом ли-шае / И.С. Колова [и др.] // Клиническая дерматология и венерология. – 2014. – № 5. – С. 98–104.

12. Исаков, В.А. Патогенез и лечение социально зна-чимых вирусных урогенитальных инфекций (герпеса и папилломавирусной инфекции) / В.А. Исаков, Д.В. Иса-ков // Клиническая фармакология и терапия. – 2014. – № 23 (1). – С. 7–13.

13. Бутов, Ю.С. Герпетическая инфекция: патогенетиче-ское обоснование терапии. Материалы конференции, по-священной 60-летию кафедры кожвенболезней МГСМУ / Ю.С. Бутов, В.В. Малиновская, К.В. Полеско. – М., 1999. – С. 87–88.

14. Leung D.T., Sacks S.L. Current recommendation for the treatment of Genital Herpes. Drugs, 2000;60:1329-52.

15. Владимирова, Е.В. Эффективность фамцикловира в лечении рецидивирующего генитального герпеса : дисс. ... канд. мед. наук / Е.В. Владимирова. – М.,1998. – С. 20.

16. Gilbert LK, Schultz SL, Ebel CW. Genital herpes educa-tion and counseling: what are providers providing? Int J STD AIDS 2001; 12: 150–1

17. Patel R, Boselli F, Cairo G, Price M, Wulf HC. Patients’ perspectives on the burden of recurrent genital herpes. Int J STD AIDS 2001; 12: 640–5.

18. Marchant J, Roe A. Genital herpes: recognizing and ad-dressing patients’ needs. Herpes 1997; (4): 36–41.

19. Alexander L. Optimizing the management of genital her-pes – patient’s perspective In: Whitley RJ, ed. Optimizing the management of genital herpes. Round Table Series. London: RSM Press 2000:53–8.

References1. Federal’nye klinicheskie rekomendacii po vedeniju

bol’nyh genital’nym gerpesom. Rossijskoe obshhestvo derma-tovenerologov i kosmetologov, 2015.

2. Mertz G.J., Schmidt D., Jourden J.L., et al. Frequency of acquisition of first-episode genital infection with herpes sim-plex virus from symptomatic and asymptomatic source con-tacts. Sex Transm Dis 1985;12:33-9.

3. Wald A., Warren Т., Ни H., et al. Suppression of subclin-ical shedding of herpes simplex virus type 2 in the genital tract with valaciclovir [abstract no. H-82]. The 38th Interscience


Колова Ирина Сергеевна – врач-дерматовенеролог Кожно-венерологического диспансера № 4; тел.: 8(812)432-74-02, e-mail: [email protected]

Смирнова Ирина Олеговна – профессор кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, д.м.н.; тел.: 8(812)326-03-26, e-mail: [email protected]

Теличко Игорь Николаевич – главный врач Кожно-венерологического диспансера № 4, д.м.н., профессор; тел.: 8(812)432-74-02, e-mail: [email protected]

Петунова Янина Георгиевна – доцент кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, к.м.н.; тел. 8(812)326-03-26,e-mail: [email protected]



ПРЕДИКТОРЫ ФОРМИРОВАНИя ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ РАССТРОйСТВ жЕЛУДОЧНО-КИшЕЧНОГО ТРАКТА ПОСЛЕ НОРОВИРУСНОй ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕй

К.Д. Ермоленко1,2, Н.В. Гончар1,3, Ю.В. Лобзин1,3,4, С.Г. Григорьев1,4

1Детский научно-клинический центр инфекционных болезней, Санкт-Петербург, Россия 2Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург, Россия 3Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия 4Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия

Predictors of formation of functional disorders of gastrointestinal tract after norovirus infectionIn CHILDREnK.D. Ermolenko1,2, N.V. Gonchar1,3, Yu.V. Lobzin1,3,4, S.G. Grigoriev1,4

1Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint-Petersburg, Russia2Saint-Petersburg Science Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after Pasteur, Saint-Petersburg, Russia3North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia4Military Medical Academy named after S.M. Kirov, Petersburg, Russia

РезюмеЦель работы – разработка информационно значи-

мой математико-статистической модели прогноза развития функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей, перенесших норовирусную инфекцию.

На основании данных наблюдения 55 детей с норови-русной инфекцией (НВИ) в возрасте от 1 года до 7 лет (средний возраст 2,8±0,2 лет; мальчиков – 25, дево-чек – 30) в условиях стационара и динамического дис-пансерного наблюдения реконвалесцентов в катамнезе в течение 12 мес. предложена математическая дис-криминантная модель прогноза формирования постин-фекционных функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ФРЖКТ) с целью последующей их профилактики. Статистически достоверные различия прогноза «наличие вероятности развития ФРЖКТ» и «отсутствие вероятности развития ФРЖКТ» были обнаружены по следующим признакам: длительность сохранения симптомов НВИ (р=0,056), обнаружение вы-сокого содержания УПМ (в титрах не менее 5 lg КОЕ/г) в составе микробиоты кишечника (р=0,02), выявление синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (р=0,001). Указанные признаки можно рассматри-вать в качестве детерминант вероятности развития ФРЖКТ. Созданная модель основана на доступных для определения, информативных клинико-лабораторных признаках, характеризующих тяжесть заболевания и состояние микробиоты кишечника больных НВИ. Ин-формационная способность статистически значимой модели (p<0,01) составляет 86,8%.

Ключевые слова: норовирусная инфекция, дети, прогнозирование, функциональные расстройства желу-дочно-кишечного тракта.

AbstractThe purpose of the work is the development of an infor-

mationally significant mathematical and statistical model for predicting the development of functional disorders of the gastrointestinal tract in children after a norovirus infection.

55 children with norovirus infection aged 1 to 7 years (mean age 2,8±0,2 years, boys – 25, girls – 30) in a hospi-tal and within 12 months after acute infection were observed due to development of a mathematical discriminant model of the prognosis for the formation of functional disorders of the gastrointestinal tract (FDGIT) with the purpose of their subsequent prevention. Statistically significant differences in the prognosis «probability of development of FDGIT» and «the lack of probability of FDGIT» were found on the follow-ing grounds: duration of preservation of norovirus infection symptoms (p=0,056), detection of opportunistic microorgan-isms in the intestinal microbiota in titles not less than 5 lg CFU/g (p=0,02), detection of bacterial overgrowth syndrome in the small intestine (p=0,001). These signs can be consid-ered as a determinant of the probability of development of FDGIT. This model based on the available definition of infor-mative clinical and laboratory signs characterizing the sever-ity of the disease and the state of the intestinal microbiota of patients with norovirus infection. The information capacity of a statistically significant model (p<0.01) is 86,8%.

Key words: norovirus infection, children, prognosis, functional disorders of the gastrointestinal tract.

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-42-47



вляли по данным ПЦР исследования фекалий. Оценку тяжести инфекционного процесса осу-ществляли с применением интегральной шкалы Кларка, основанной на определении степени вы-раженности и длительности сохранения диспеп-тических симптомов, признаков интоксикации и дегидратации в балльном эквиваленте. Оценивали показатели клинического и биохимического ана-лиза крови. Исследование микробиоты кишечника производили в острый период заболевания (4–7-е сутки болезни) методом ПЦР в реальном времени с применением набора реактивов Колонофлор-16 с количественным (lg KOE/г) определением об-щей бактериальной массы, Lactobacillus spp., Bifi-dobacterium spp., Bacteroides fragilis group, Bacte-roides thetaiataomicron, Faecalibacterium prausnit-zii, Escherichia coli spp., Clostridium difficile, Klebsi-ella spp., Staphylococcus aureus. Оценивали данные копрограмм, выявляя воспалительные изменения и учитывая их сочетание с избыточным ростом (титр не менее 5 lg КОЕ/г) условно-патогенных микроорганизмов (УПМ). С целью выявления син-дрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке на третьей неделе заболевания па-циентам проводили водородный дыхательный тест с помощью газоанализатора Gastrolyzer (Bedfont Scientific Ltd, Великобритания).

Критерии исключения пациентов из исследо-вания: заболевания органов пищеварения в анам-незе, белково-энергетическая недостаточность 2–3 степени; клинически значимые отклонения лабораторных параметров, указывающих на не-известное заболевание или требующих дополни-тельного клинического обследования; клинически значимые аллергические реакции в анамнезе; кли-нически тяжелые неврологические, сердечно-со-судистые, почечные, иммунные и прочие заболе-вания в анамнезе.

В остром периоде НВИ пациенты находились в круглосуточном стационаре, проходили об-следование и получали комплексную терапию, включающую регидратацию, сорбенты, про-биотики, ферментные препараты, симптомати-ческие средства (антипиретики, прокинетики и др.). В периоде ранней реконвалесценции па-циенты продолжали лечение и обследование в дневном стационаре.

После клинического выздоровления и выписки из стационара проводили наблюдение реконвалес-центов в течение 12 мес. в клинико-диагностиче-ском центре Научно-исследовательского институ-та эпидемиологии и микробиологии им. Пастера. В процессе наблюдения детей выявляли постин-фекционные ФРЖКТ. Оценку результатов наблю-дения осуществляли с учетом Римских критериев IV [8, 9]. При анализе материалов исследования ди-агностированные клинические варианты ФРЖКТ

Введение

По данным Всемирной организации здравоох-ранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется более 1 млрд диарейных заболеваний. Во всех регионах мира основной причиной острых кишечных ин-фекций в 49–67% случаев являются возбудители вирусной природы [1]. Перед здравоохранением развивающихся и развитых стран стоит задача по совершенствованию профилактики, снижению заболеваемости, смертности и неблагоприятных последствий кишечных инфекций [2–4].

В условиях широкого внедрения вакцинации от ротавирусной инфекции лидирующей причиной инфекционных диарей становится норовирусная инфекция (НВИ), на долю которой даже в разви-тых странах приходится не менее 20% острых га-строэнтеритов у детей. В этиологической струк-туре летальности от кишечных инфекций норови-русы занимают третье место, уступая только рота-вирусам и шигеллам. По сведениям ВОЗ, в 2013 г. от норовирусных гастроэнтеритов погибло более 71 тыс. детей [5]. Установлено, что напряженность постинфекционного иммунитета у реконвалес-центов НВИ, вызванной отдельными генотипами возбудителя, недостаточно высокая, что может способствовать повторному инфицированию [6]. Повышенное внимание к проблеме вирусных диарей у детей, в частности к НВИ, объясняется не только сохранением высокой заболеваемости, но также повсеместным ростом функциональной гастроэнтерологической патологии у реконвалес-центов [7].

Поэтому решение задачи по созданию методов прогнозирования развития постинфекционных функциональных расстройств желудочно-кишеч-ного тракта (ФРЖКТ) у детей дошкольного воз-раста – основного контингента больных вирус-ными диарейными заболеваниями представляет практическую и теоретическую значимость.

Цель исследования – разработка информа-ционно значимой математико-статистической модели прогноза развития функциональных рас-стройств желудочно-кишечного тракта у детей, перенесших норовирусную инфекцию.


Проведено проспективное контролируемое клиническое исследование по типу «случай – кон-троль». В период 2015–2016 гг. в отделении кишеч-ных инфекций Детского научно-клинического цен-тра инфекционных болезней наблюдали 55 детей с норовирусной инфекцией (НВИ) в возрасте от 1 года до 7 лет (средний возраст 2,8±0,2 лет), из них мальчи-ков – 25 (45,5%), девочек – 30 (54,5%) (p>0,05).

Подтверждение диагноза НВИ, исключения со-четанных инфекций другой этиологии осущест-



В клинической картине НВИ отмечали лихо-радку у 52 (94,5%) больных в течение 3,0±1,3 сут, тошноту – у 52 (94,5%,), рвоту – у 49 (89,1%) с ча-стотой 6,1±1,2 раз/сут, диарею – у 29 (52,7%) с ча-стотой 5,3±1,2 раз/сут в течение 2,1±1,1 сут, боли в животе – у 46 (83,6%).

При оценке результатов гемограмм у пациен-тов НВИ обращало на себя внимание частое вы-явление повышенного общего уровня лейкоцитов, относительного и абсолютного уровня нейтрофи-лов (n=21;38,2%), а также повышение уровня СОЭ (n=16; 29,1%). В биохимическом анализе крови у трети пациентов (n=17; 30,9%) отмечали снижение уровня глюкозы сыворотки крови. Повышение зна-чений печеночных трансаминаз, СРБ, мочевины и креатинина наблюдали у единичных пациентов, и эти изменения были незначительными.

По данным копрологического исследования, у 32 (58,2%) больных признаки нарушения переварива-ния пищи в виде умеренной стеатореи отмечали у 23 (41,8%) и креатореи у 17 (30,9%) детей. Лейкоциты в кале (более 10 клеток в поле зрения) были обнару-жены у 6 (10,9%) детей. Эритроциты в копрограмме и визуальные признаки патологических примесей геморрагического характера в стуле не выявляли.

У 9 (16,4%) пациентов с абдоминальным боле-вым синдромом было проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости, по дан-ным которого признаки избыточного газообра-зования в кишечнике выявляли у 7 (12,7%) детей и признаки дискинезии желчевыводящих путей – у 4 (7,3%).

Динамическое наблюдение реконвалесцен-тов НВИ в катамнезе позволило диагностировать ФРЖКТ у 9 (16,4%) из них.

Для создания модели прогнозирования фор-мирования постинфекционных ФРЖКТ по ре-зультатам анализа клинико-лабораторных пока-зателей, характеризующих течение НВИ, у 55 де-тей, разделенных на группы «ФРЖКТ+» (n=9) и «ФРЖКТ–» (n=46), были сформированы табли-цы частоты и выраженности изучаемых призна-ков (табл. 1).

Сравниваемые группы были сопоставимы по полу (p=0,94) и возрасту (p=0,41). Высокие уров-ни различий групп «ФРЖКТ+» и «ФРЖКТ–» (в пользу «ФРЖКТ–») были обнаружены по следу-ющим признакам: длительность сохранения сим-птомов НВИ (р=0,056), выявление избыточного содержания УПМ (титр не менее 5 lg КОЕ/г) в со-ставе микробиоты кишечника (р=0,001), частота выявления СИБР (р=0,02), что свидетельствовало о значимости тяжести НВИ и нарушений микро-биоты кишечника в формировании постинфекци-онной функциональной гастроэнтерологической патологии.

отдельно не рассматривали, они были объединены в одну рубрику в соответствии с подходом, при-меняемым в международных публикациях. Детей, сформировавших и не сформировавших ФРЖКТ в катамнезе, выделили соответственно в группы «ФРЖКТ+» и «ФРЖКТ–».

Создание прогноза формирования ФРЖКТ у детей, перенесших НВИ, основывалось на статис-тической обработке данных анамнеза и клини-ко-лабораторных показателей. Формирование машиночитаемой матрицы данных результатов исследования осуществлялось в табличном редак-торе Excel. Для статистической обработки данных и расчета прогностической модели использова-ли специализированный пакет прикладных про-грамм Statistica for Windows. Формат представле-ния средних значений – M±m. Для определения факторов, детерминирующих формирование постин фекционных ФРЖКТ у реконвалесцентов НВИ, был использован дискриминантный анализ [10]. Данный метод многомерной статистики, в частности вариант пошагового отбора, обеспечил расчет линейных дискриминантных функций: ЛДФ

1 – отсутствие развития ФРЖКТ в катам-

незе («ФРЖКТ–») и ЛДФ2 – наличие развития

ФРЖКТ («ФРЖКТ+») на основе наиболее ин-формативных признаков.


Анализ данных эпидемиологического анамне-за наблюдаемых пациентов показал, что контакт с больными в детском коллективе имел место у 11 детей (20%), контакт с больными из семейных очагов – у 6 (9,2%), развитие инфекции вскоре после приема пищи в местах общественного пита-ния было отмечено у 12 (21,8%). Выезд за пределы Санкт-Петербурга и Ленинградской области не-посредственно перед заболеванием был выявлен у 7 (12,7%) детей. У 15 (23,7%) пациентов развитию НВИ предшествовало посещение торговых цен-тров, у 4 (7,2%) – плановое посещение поликли-ник и медицинских центров.

Оценка особенностей преморбидного фона выявила отягощенный перинатальный анамнез у 3 (5,5%) детей, раннее искусственное вскарм-ливание – у 5 (9,1%), частые респираторные ин-фекции – у 7 (12,7%), отягощенную наследствен-ность по заболеваниям органов пищеварения – у 3 (5,5%), низкий социальный статус – у 5 (9,1%).

Большинство пациентов (n=47; 85,5%) поступа-ли в стационар в первые 12–36 ч болезни (в сред-нем через 1,1±0,3 сут). У 45 (81,8%) детей общее состояние при поступлении было расценено как среднетяжелое, у 1 (0,4%) ребенка – как тяжелое, у 9 (16,4%) – как легкое. Средний показатель тя-жести НВИ по интегральной шкале Кларка у на-блюдаемых больных составил 10,9±0,7 балла.



так же, как и наличие СИБР в периоде реконва-лесценции, создавали условия, способствующие моторным нарушениям, развитию и поддержа-нию гиперсенситивности слизистой оболочки ки-шечника, а также минимальным воспалительным изменениям последней [12]. Среди клинических показателей, оказывающих влияние на прогноз формирования ФРЖКТ, наибольшее значение имела длительность сохранения симптоматики НВИ, в частности интоксикационного синдрома и рвоты.

Таблица 2

Признаки, вошедшие в модель прогноза развития постинфекционных ФРЖКТ

у реконвалесцентов НВИ, их коэффициенты и уровни значимости

Наименование признаков и степень их

выраженности

Коды признаков

Коэффициенты модели

Уровень значимости,

pЛДФ

1ЛДФ

2

Длительность сохранения симптомов НВИ, сут

Х1

1,69 1,01 0,03

Уровень E. coli spp. в составе микробиоты кишечника, lg КОЕ/г

Х2

6,65 5,18 0,006

Уровень Bifidobacterium spp. в составе микробиоты кишечника, lg КОЕ/г

Х3

7,72 5,92 0,01

Выявление УПМ в составе микробиоты кишечника в титрах не менее 5 lg КОЕ/г: есть – 1, нет – 2

Х4

-8,74 2,57 0,001

Константы -67,29 -43,67

Таким образом, было получено подтверждение практической значимости исследования микро-биоты кишечника в остром периоде НВИ, в том числе диагностики СИБР в периоде реконвалес-ценции, для построения прогноза развития по-стинфекционных ФРЖКТ с целью их профилак-тики на основе последовательного проведения комплекса лечебно-оздоровительных мероприя-тий.

Прогноз формирования постинфекционных ФРЖКТ у реконвалесцентов НВИ определяли по следующим формулам:

ЛДФ1= − 67,29 + 1,69Х

1 + 6,65Х

2 + 7,72Х

3 − 8,74Х

4,

Таблица 1

Клинико-лабораторные особенности НВИ у детей в зависимости от формирования

в катамнезе ФРЖКТ

Изучаемые признаки ФРЖКТ +(n=9)

ФРЖКТ –(n=46)

Достоверность различий, p

Возраст, лет 3,1±0,7 2,8±0,4 0,41

Доля девочек,% 55,6% 54,3% 0,94

Тяжесть НВИ (индекс Кларка), баллы

12,1±1,5 10,8±0,7 0,15

Длительность сохранения симптомов НВИ, сут

8,3±1,6 5,3±0,5 0,056

Частота развития диареи, %

55,5% 32,6% 0,25

Частота применения антибактериальных препаратов на догоспитальном этапе , %

21,7% 35,7% 0,31

Уровень Bifidobacterium spp. в составе микробиоты кишечника, lg КОЕ/г

6,7±1,3 7,9±1,1 0,12

Уровень E. coli spp. в составе микробиоты кишечника, lg КОЕ/г

6,3±1,1 7,7±0,9 0,19

Частота выявления УПМ в составе микробиоты кишечника в титрах не менее 5 lg КОЕ/г, %

63,6% 36,4 0,02

Частота выявления СИБР, %

77,7% 14,1% 0,001

В результате проведенного математико-статис-тического анализа в полученную дискриминант-ную модель прогноза развития постинфекцион-ных ФРЖКТ по данным обследования 55 детей, реконвалесцентов НВИ, вошли признаки, указан-ные в таблице 2.

Все признаки созданной модели имели доста-точный уровень значимости, три признака харак-теризовали состояние микробиоты кишечника в остром периоде НВИ, одной из наиболее распро-странённых кишечных инфекции у детей [11]. Вы-сокая прогностическая информативность уровня Bifidobacterium spp. и E.coli spp. в составе микро-биоты кишечника свидетельствует о протектив-ной роли оптимального количества симбиотиче-ских микроорганизмов в остром периоде НВИ в предупреждении запуска серии патогенетиче-ских процессов формирования ФРЖКТ. И на-против, увеличение содержания УПМ в составе микробиоты кишечника в остром периоде НВИ,



Литература1. WHO. World health statistics 2010. – WHO, 2010.2. Lanata CF, Fischer-Walker CL, Olascoaga AC. Child

Health Epidemiology Reference Group of the World Health Organization and UNICEF Global causes of diarrheal disease mortality in children younger 5 years of age: a systematic review. PLoS One. 2013; 8(9): e72788.

3. Lozano R, Naghavi M, Foreman K. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2013; 380(9859): 2095-128.

4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Rotavirus surveillance-worldwide, 2001-2008. MMWR. 2008; 57(46): 1255.

5. Ahmed SM, Hall AJ, Robinson AE. Global prevalence of norovirus in cases of gastroenteritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2014; 14(8): 725-30.

6. De Wit MA, Koopmans MP, Kortbeek LM, et al. Gastro-enteritis in sentinel general practices, The Netherlands. Emerg Infects Dis. 2001; 7(1): 82.

7. Nataro JP. Hot Topics in Infection and Immunity in Chil-dren. Springer: New York. 2013; IX: Diarrhea among children in developing countries: 73-80.

8. Drossman D.A., Dumitrascu D.L. Rome III: New standard for functional gastrointestinal disorders. J Gastrointestin. Liver Dis. 2006; 15(3):237–41.

9. Hyams J.S., Di Lorenzo C., Saps M., et al. Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Child/Adolescent. Gas-troenterology. 2016; 150(6): 1456-68.e2.

10. Junkerov V.I., Grigoriev S.G., Rezvantsev M.V. Mathe-matical and statistical processing of medical research data, 3-rd ed., add. SPb.: VMedA, 2011. 318 p.

11. Ермоленко, К.Д. Вирусные гастроэнтериты у детей: современные представления об эпидемиологии и профи-лактике / К.Д. Ермоленко, Ю.В. Лобзин, Н.В. Гончар // Журнал инфектологии. – 2015. – Т. 7, №. 3. – С. 22–32.

12. Spiller R, Garsed K. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2009; 136:1979-88.

References1. WHO. World health statistics 2010. – WHO, 2010.2. Lanata CF, Fischer-Walker CL, Olascoaga AC. Child

Health Epidemiology Reference Group of the World Health Or-ganization and UNICEF Global causes of diarrheal disease mor-tality in children younger 5 years of age: a systematic review. PLoS One. 2013; 8(9): e72788.

3. Lozano R, Naghavi M, Foreman K. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2013; 380(9859): 2095-128.

4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Rotavirus surveillance-worldwide, 2001-2008. MMWR. 2008; 57(46): 1255.

5. Ahmed SM, Hall AJ, Robinson AE. Global prevalence of norovirus in cases of gastroenteritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2014; 14(8): 725-30.

ЛДФ2 = – 43,67 + 1,01Х

1 + 5,18Х

2 + 5,92Х

3 + 2,57Х

4,

где значения переменных Х1–Х

4 соответству-

ют числовым значениям выраженности призна-ков (см. табл. 2).

По результатам расчета линейных дискрими-нантных функций определяют более вероятный вариант прогноза: при ЛДФ

1 > ЛДФ

2 более вероят-

ным считают отсутствие формирования ФРЖКТ у больных НВИ в катамнезе; в случае ЛДФ

1 < ЛДФ

2

делается противоположный вывод [10].Оценка качества созданной модели показала,

что классификационная способность состави-ла 86,8% (95,7% для положительного результата, 77,7% – для отрицательного). Безошибочность модели составляет 86,8%. При этом более высо-кую чувствительность модель демонстрирует в от-ношении группы «ФРЖКТ–» и несколько мень-шую, но вполне достаточную, в отношении группы «ФРЖКТ+». Статистическая значимость модели оказалась более 99% (p<0,01) (табл. 3).


В результате многофакторного метематико-ста-тистического анализа получена математико-статис-тическая модель, которая может служить суще-ственной помощью в прогнозировании развития постинфекционных функциональных гастроинте-стинальных расстройств у детей дошкольного воз-раста с целью последующей их профилактики. Ста-тистически достоверные различия прогноза «нали-чие вероятности развития ФРЖКТ» и «отсутствие вероятности развития ФРЖКТ» были обнаружены по следующим признакам: длительность сохране-ния симптомов НВИ (р=0,056), выявление высо-ких титров УПМ в составе микробиоты кишечника (р=0,02), диагностика СИБР (р=0,001). Указанные признаки можно рассматривать в качестве детер-минант вероятности развития ФРЖКТ. Созданная модель прогноза основана на доступных для опре-деления информативных клинико-лабораторных признаках, характеризующих тяжесть заболевания и состояние микробиоты кишечника больных НВИ. Информационная способность статистически зна-чимой модели (p<0,01) составляет 86,8%.

Таблица 3

Классификация детей, перенесших НВИ, по признаку «отсутствие развития ФРЖКТ» и «наличие развития ФРЖКТ» в катамнезе с помощью модели прогноза и наблюдавшиеся исходы

Исходы Прогнозируемые Прогнозируемая вероятность исходов,%

Наблюдавшиеся Отсутствие развития ФРЖКТ Наличие развития ФРЖКТ Всего детей

Отсутствие развития ФРЖКТ

44 2 46 95,7%

Наличие развития ФРЖКТ 2 7 9 77,8%

Всего в прогнозе 46 9 55 86,8%



10. Junkerov V.I., Grigoriev S.G., Rezvantsev M.V. Mathe-matical and statistical processing of medical research data, 3-rd ed., add. SPb.: VMedA, 2011. 318 p.

11. Ermolenko K.D., Lobzin YU. V., Gonchar N.V. Viral gas-troenteritis in children: modern concepts of epidemiology and prevention // Journal of infectology. – 2015. – T. 7. – №. 3. – S. 22-32.

12. Spiller R, Garsed K. Postinfectious irritable bowel syn-drome. Gastroenterology. 2009; 136:1979-88.


Ермоленко Константин Дмитриевич – очный аспирант Детского научно-клинического центра инфекционных болезней; научный сотрудник отдела идентификации патогенов Санкт-Петербургского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Пастера; тел.: +7-952-371-28-80, e-mail: [email protected]

Гончар Наталья Васильевна – и.о. руководителя отдела кишечных инфекций, старший научный сотрудник Детского научно-клинического центра инфекционных болезней; профессор кафедры педиатрии и неонатологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, д.м.н.; тел.: +7-921-369-32-97, e-mail: [email protected]

Лобзин Юрий Владимирович – директор Детского научно-клинического центра инфекционных болезней; заведующий кафедрой инфекционных болезней Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова; главный научный сотрудник научно-исследовательского центра Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, академик РАН; тел.: 8(812)234-18-62, e-mail: [email protected]

Григорьев Степан Григорьевич – старший научный сотрудник отдела организации медицинской помощи Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, старший научный сотрудник кафедры автоматизации управления и военной медицинской статистики Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, д.м.н., профессор; тел.: +7-904-644-14-00, e-mail: [email protected]

6. De Wit MA, Koopmans MP, Kortbeek LM, et al. Gastro-enteritis in sentinel general practices, The Netherlands. Emerg Infects Dis. 2001; 7(1): 82.

7. Nataro JP. Hot Topics in Infection and Immunity in Chil-dren. Springer: New York. 2013; IX: Diarrhea among children in developing countries: 73-80.

8. Drossman D.A., Dumitrascu D.L. Rome III: New standard for functional gastrointestinal disorders. J Gastrointestin. Liver Dis. 2006; 15(3):237–41.

9. Hyams J.S., Di Lorenzo C., Saps M., et al. Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Child/Adolescent. Gas-troenterology. 2016; 150(6): 1456-68.e2.



ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИя И эФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИя ТУБЕРКУЛЕЗА У БЕРЕМЕННЫХ С РАЗЛИЧНЫМ ВИЧ-СТАТУСОМ

А.В. Нестеренко1, В.Н. Зимина2

1 Красноярский краевой противотуберкулезный диспансер № 1, Красноярск, Россия 2 Российский университет дружбы народов, Москва, Россия

Features of the course and effectiveness of treatment of tuberculosis in pregnant women with different HIV statusA.V. Nesterenko1, V.N. Zimina2

1 Krasnoyarsk Regional Anti-tuberculosis Сlinik № 1, Krasnoyarsk, Russia2 Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow, Russia

РезюмеПредставлены результаты сравнения социального

статуса и эффективности лечения туберкулеза у бере-менных в зависимости от ВИЧ-статуса, находившихся под наблюдением в Красноярском краевом противоту-беркулезном диспансере в период с 2010 по 2014 г. Прове-ден ретроспективный анализ медицинских документов 133 беременных, больных туберкулезом: 1 группа (ТБ) n= 109; 2 группа (ВИЧ-и/ТБ) n=24. Лечение по поводу впервые выявленного туберкулеза получали более поло-вины женщин обеих групп (51,3% и 54,1%), остальные были ранее леченные. У беременных с коинфекцией чаще регистрировали умеренный иммунодефицит (медиана CD4+лимфоцитов – 387 клеток/мкл), однако у 4 женщин количество CD4 клеток не превышало 200. Бактериовы-деление из мокроты и распад легочной ткани выявляли практически с одинаковой частотой (в 57,7 и 58,3%; 53,2 и 54,1% случаев соответственно), МЛУ МБТ реги-стрировали в 51,1% и 60,0% случаев соответственно.

Результаты: социальное неблагополучие демон-стрировали больные обеих групп, однако у женщин с коинфекцией в качестве наиболее отягощающего меди-ко-социального фактора отмечено активное наркопо-требление в период беременности (у 37,5%). Выявлено, что клиническое течение туберкулезного процесса у пациенток с ВИЧ-инфекцией было более тяжелое, чаще регистрировались остропрогрессирующие формы. Пре-ждевременные роды чаще случались у женщин с ВИЧ-инфекцией (46,1% против 12,3%, p<0,01). Дети, рож-денные от матерей с коинфекцией (ВИЧ-и/ТБ), чаще имели признаки недоношенности и ЗВУР, чем младенцы от матерей без ВИЧ-инфекции (50,0% против 12,3%, p<0,01). Эффективность курса лечения туберкулеза была достоверно ниже у больных коинфекцией (33,4% против 58,7%, p<0,01). Рецидив туберкулеза чаще ре-гистрировали среди женщин с ВИЧ-инфекцией (25,0% против 3,1%, p<0,01). По переносимости химиотера-пии, приверженности к лечению и уровню летальности достоверных различий в группах сравнения не выявлено.

Ключевые слова: туберкулез, беременность, коин-фекция (ВИЧ-и/ТБ).

AbstractThe study presents the results of comparing the social sta-

tus and the efficiency of TB treatment in pregnant women with or without HIV treated in Krasnoyarsk Regional TB Clinic № 1 in the years 2010–2014. It is based on a retrospective analy-sis of health cards of 133 pregnant TB patients divided into groups: Group 1 (TB), n=109; Group 2 (TB and HIV), n=24. More than a half of the women (51,3% and 54,1% accord-ingly) were new TB patients, the others had been previously treated for TB. A moderate immunodeficiency was more often detected in co-infected pregnant women (mean CD4+ lym-phocyte count being 387 cells/ml), although in 4 patients the CD4 count was lower than 200 cells/ml. The registered rates of bacterioexcretion and lung disintegration were practically the same (57,7% and 58,3% versus 53,2% and 54,1% ac-cordingly); MDR TB was diagnosed in 51,1% in Group 1 and in 60,0% in Group 2.

Results: Patients of both groups had various social prob-lems. However, the most aggravating medico-social factor among the co-infected women was active drug abuse dur-ing pregnancy (proved in 37,5%). The clinical course of TB in patients with HIV was severer, they more often developed acute forms of the disease. Preterm delivery was more fre-quent in TB/HIV cases (46,1% vs. 12,3%, p<0,01). Children born by the women with HIV co-infection showed signs of prematurity and intrauterine growth retardation more often than those born by HIV-negative patients (50,0% vs. 12,3%, p<0,01). Treatment efficiency for TB was authentically less in co-infected cases (33,4% vs. 58,7%, p<0,01). TB recurrence was more often registered in HIV-positive patients (25,0% vs. 3,1%, p<0,01). As for chemotherapy tolerance, treatment adherence or lethality rate, no authentic differences between the groups have been revealed.

Key words: tuberculosis, pregnancy, co-infection (HIV/TB).

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-48-55



(ВИЧ-и/ТБ) – беременные с коинфекцией (ВИЧ-инфекция/туберкулез) (n=24).

Тип исследования: ретроспективное, когорт-ное.

Данные о результатах наблюдения каждой женщины вносились в специально разработанную базу данных электронной таблицы Microsoft Excel 2007. Из медицинской документации вносились все сведения о пациентках, которые можно полу-чить при сборе анамнеза, обследовании и динами-ческом наблюдении.

Противотуберкулезная терапия проводилась согласно действующему на тот период приказу МЗ РФ от 21 марта 2003 г. № 109 «О совершен-ствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» с учетом спектра лекар-ственной устойчивости (ЛУ) и критериям Food and Drug Administration (FDA, США) по использова-нию препаратов у беременных. Мониторинг за ле-чением осуществлялся согласно приказу МЗ РФ от 13.02.2004 г. № 50 «О введении в действие учетной и отчетной документации мониторинга туберку-леза». Статистический анализ проводили с помо-щью программы Statistica v.6, также использова-ли вычислительные и графические возможности электронной таблицы Excel. Для оценки различий значений в группах сравнения использовали для качественных показателей критерий хи-квадрат и для количественных – дисперсионный анализ. При p <0,05 статистические различия считали до-стоверными.


Социально-демографическая характеристика беременных с туберкулезом

В таблице 1 представлена демографическая и социальная характеристика женщин в группах сравнения.

Таблица 1

Социально-демографическая характеристика женщин групп сравнения

Показатели 1 группа (ТБ)N (%)

109 (100%)

2 группа (ВИЧ-и/ТБ)

N (%)24 (100%)

n % n %

Средний возраст, годы М±SD

26,9±4,8 – 27,8±5,3 –

Официальный брак 32 29,4* 2 8,4*

Наличие детей в семье

61 55,9* 19 79,1*

Место и условия проживания

Город 56 51,4* 22 91,0*

Общежитие 5 4,6 3 12,5

Благоустроенное 49 44,9 15 62,5

Введение

Ведение беременности у женщин, больных ту-беркулезом, является сложной междисциплинар-ной проблемой. Действующая национальная нор-мативная база определяет абсолютные противопо-казания для вынашивания беременности и рож-дения ребенка у российских женщин с активным туберкулезом, относительным противопоказани-ем к прерыванию является милиарный туберкулез и туберкулезный менингит из-за высокого риска летального исхода [1]. При детальном анализе пу-бликаций по проблеме туберкулеза у беременных нам не удалось найти научного обоснования такой позиции [2]. В настоящее время во всех междуна-родных рекомендациях по диагностике и лечению туберкулеза не обсуждается строгая необходи-мость прерывать желанную беременность у жен-щины, больной туберкулезом, так как накоплен уже достаточно большой опыт лечения туберку-леза, в том числе и с множественной лекарствен-ной устойчивостью (МЛУ) МБТ, в период бере-менности [3, 4]. Однако практически все авторы публикаций отмечают, что благоприятный исход беременности возможен только при согласован-ном ведении беременной, больной туберкулезом, всеми специалистами, принимающими участие в лечении, с учетом знания особенностей течения беременности, туберкулеза и других сопутствую-щих заболеваний [5, 6, 7]. Безусловно, огромное значение имеет готовность женщины выполнять все рекомендации врачей.

Все чаще женщины, больные туберкулезом, в том числе и ВИЧ-инфицированные, принимают решение сохранять беременность, несмотря на ин-формированность о возможных рисках для здоро-вья матери и ребенка, связанных с необходимос-тью проведения химиотерапии. Это связано с фе-минизацией эпидемии ВИЧ-инфекции и туберку-леза в стране, что влечет за собой увеличение доли заболевших туберкулезом ВИЧ-инфицированных женщин репродуктивного возраста.

Цель исследования – сравнить социальный статус и результаты лечения туберкулеза у бере-менных в зависимости от наличия ВИЧ-инфекции, наблюдавшихся в Красноярском краевом проти-вотуберкулезном диспансере № 1 в период с 2010 по 2014 г.


За анализируемый период под наблюдением Красноярского краевого противотуберкулезного диспансера № 1 находилось 133 беременных, боль-ных туберкулезом, в том числе 24 (18,0%) с ВИЧ-инфекцией. Пациентки были разделены на две группы: 1 группа (ТБ) – беременные, больные ту-беркулезом без ВИЧ-инфекции (n=109), 2 группа



инфекции только в половине случаев (51,4%). Как следствие этого, неблагоустроенное жилье имели преимущественно беременные женщины с ВИЧ-негативным статусом (50,5% и 25,0%, р<0,01). Однако практически треть ВИЧ-инфицированных женщин снимали жилье в городе либо проживали в обще-житии. Только две ВИЧ-инфицированные женщи-ны состояли в официальном браке (8,4%) (в группе ТБ – 29,4%). При этом большинство женщин с ВИЧ-инфекцией уже имели детей (79,1% против 55,9% в группе ТБ, р<0,01). Наркопотребление в анамнезе отмечали 2,7% женщин без ВИЧ-инфекции и 87,5% ВИЧ-инфицированных (p<0,01). Среди последних 37,5% сохраняли активное потребление наркотиков в период беременности. Хронический вирусный ге-патит С регистрировали у 11,0% женщин в группе ТБ и у 58,3% в группе ВИЧ-и/ТБ, р <0,01. Практически ⅔ беременных обеих групп имели отягощенный аку-шерский анамнез (63,3% и 66,6%, p>0,05).

Особенности течения туберкулеза у беременных

Лечение по поводу впервые выявленного тубер-кулеза получали 51,3% (n=56) и 54,1% (n=13) жен-щин в группах сравнения, остальные были повтор-но леченные. У 27,5% (n=30) в группе ТБ и 25,0% (n=6) в группе ВИЧ-и/ТБ пациенток туберкулез был диагностирован во время беременности. В та-блице 2 представлены данные о периоде и сроке беременности на момент диагностики туберкулеза.

У беременных с коинфекцией чаще регистри-ровали умеренный иммунодефицит (медиана CD4+лимфоцитов – 387 клеток/мкл), однако у четырех женщин количество CD4 клеток не пре-вышало 200 (59, 106, 120 и 135 клеток/мкл). Анализ на РНК ВИЧ в момент госпитализации был выпол-нен 17 из 23 женщин, медиана – 6540 копий/мл.

Даже несмотря на отсутствие у большинства ВИЧ-инфицированных женщин глубокого имму-нодефицита, в 58,5% случаев на момент госпита-лизации общее состояние пациенток было расце-нено как средней степени тяжести или тяжелое (в группе сравнения только у 19,2%, p<0,01) (рис.).


109 (100%)


N (%)24 (100%)

n % n %

Неблагоустроенное 55 50,5* 6 25,0*

Собственное 97 88,9 19 79,2

Съемное 12 11,1 5 20,8

Образование

Высшее 1 0,9 – –

Среднее 92 84,4 24 100,0

Неоконченное среднее

16 14,7 – –

Трудоспособность

Не работают 82 75,2* 23 95,8*

Инвалиды по ТБ 16 14,6 1 4,1

Вредные привычки

Отсутствуют 35 32,2* 4 16,6*

Никотиновая зависимость

74 67,8 20 83,3

Алкогольная зависимость

35 32,1 7 29,1

Наркотическая зависимость

3 2,7* 21 87,5*

Продолжали прием ПАВ в период беременности

1 0,9* 9 37,5*

Контакт с больным ТБ

Бытовой 36 33,0 10 41,6

В учреждениях ФСИН

10 9,1 4 16,6

Сопутствующие заболевания

Хронический вирусный гепатит С

12 11,0* 14 58,3*

М – среднее значение, SD – стандартное отклонение, * – р <0,05 между группами.

Средний возраст пациенток обеих групп суще-ственно не различался. Подавляющее большин-ство женщин с ВИЧ-инфекцией были городскими жителями (91,0%), тогда как пациентки без ВИЧ-

Окончание таблицы 1

Таблица 2

Период беременности на момент диагностики туберкулеза

Показатели 1 группа (ТБ)30 (100%)

2 группа (ВИЧ-и/ТБ)6 (100%)

n % n %

В I триместре беременности 18 60,0 2 33,3

Во II триместре беременности 8 26,7 1 16,7

В III триместре беременности 4 13,3* 3 50,0*

Срок беременности при выявлении ТБ, недель (медиана) 10 – 21,5 –

Срок беременности при выявлении ТБ, недель (М±SD) 14,3±9,7* – 20,6±15,0* –

* – р <0,05 между группами.



туберкулеза. У остальных туберкулез выявлен во время беременности. Начало противотуберку-лезной терапии пришлось на срок беременности 13,1±11,0 недель (медиана – 10 недель) для боль-ных в группе ТБ и 16±12,0 недель (медиана – 18 недель) в группе ВИЧ-и/ТБ. Большинство бере-менных обеих групп в стартовой терапии получа-ли только препараты основного ряда (55% в группе ТБ и 37,5% в группе ВИЧ-и/ТБ, р>0,05). Препара-ты резерва в комбинации с основными получали 33,3% и 22,1% женщин, р>0,05; лечение по поводу туберкулеза с МЛУ МБТ 22,9% и 29,2%, р>0,05 со-ответственно (табл. 4). После получения резуль-татов теста на лекарственную устойчивость МБТ происходила коррекция противотуберкулезной терапии. Из лечения по поводу МЛУ-ТБ исключа-лись аминогликозиды и гликопептид ввиду потен-циального тератогенного действия.

АРВТ до беременности получали только три женщины, во время беременности – 9 (2 начали терапию в I, 4 – во II и 3 – в III триместре), осталь-ные (n=12) от терапии уклонялись. Однако из 13 женщин, беременность у которых закончилась ро-дами, 12 получали АРВТ минимум в течение 2 не-дель перед родоразрешением.

Переносимость противотуберкулезной тера-пии была удовлетворительной у большинства жен-щин. Несмотря на то, что ВИЧ-инфицированные пациентки, помимо противотуберкулезной тера-пии, получали и антиретровирусную, нежелатель-ные явления, повлекшие замену или отмену хи-миотерапии, чаще регистрировали у женщин без ВИЧ-инфекции (9,2% и 4,2%, р>0,05), однако зна-чимых различий по этому критерию не выявлено.

В таблице 3 представлена характеристика ту-беркулезного процесса у женщин анализируемых групп. Наиболее частой клинической формой у ВИЧ-инфицированных был диссеминированный туберкулез (в одном случае – милиарный), а у бе-ременных без ВИЧ-инфекции – инфильтратив-ный. Бактериовыделение из мокроты и распад ле-гочной ткани выявляли практически с одинаковой частотой (в 57,7 и 58,3%; 53,2 и 54,1% случаев соот-ветственно, р>0,05). Уровень МЛУ МБТ оказался колоссально высоким (более 50%) в обеих группах, но значительно чаще МЛУ-ТБ регистрировали у больных ВИЧ-инфекцией (в 60,0% случаев).

Лечение туберкулеза и ВИЧ-инфекции во время беременности

У большинства женщин в группах сравнения (у 72,5% в группе ТБ и у 75,0% в группе ВИЧ-и/ТБ, р>0,05) беременность наступила в период лечения

Таблица 3

Характеристика туберкулезного процесса у женщин в группах сравнения



Клинические формы ТБ

n % n %

Милиарный – – 1 4,1

Диссеминированный 36 33,0* 13 54,2*

Очаговый 1 0,92 1 4,16

Инфильтративный 56 51,4* 7 29,2*

Туберкулема 2 1,88* – –

Фиброзно-кавернозный 14 12,8 2 8,34

Эпидемиологическая характеристика туберкулезного процесса

МБТ(+) 63 57,7 14 58,3

ТЛЧ** 45 71,4 (100) 10 71,4 (100)

МЛУ МБТ 23 51,1 6 60,0

CV(+) 58 53,2 13 54,1

* – р <0,05 между группами; ** – ТЛЧ – тест лекарственной устойчивости.

Рис. Общее состояние пациенток на момент госпитализации



цирование (ВУИ): серозно-гнойная пневмония, ме-нингоэнцефалит, респираторный дистресс-синдром (РДС). Мать умерла на 5-е сутки после родоразреше-ния от прогрессирования коинфекционного процес-са на фоне хронической интоксикации психоактив-ными веществами опиоидной группы.

Характеристика новорожденных от матерей с туберкулезом

Все беременности были одноплодные. Всего ро-дилось 73 и 12 живых детей в группах сравнения. Доля недоношенных и новорожденных с задерж-кой внутриутробного развития (ЗВУР), рожден-ных от матерей с коинфекцией, была значитель-но больше (табл. 6). Порок митрального клапана (врожденная аномалия) диагностирован у одного ребенка, рожденного матерью без ВИЧ-инфекции.

Таблица 6

Характеристика новорожденных от матерей с туберкулезом


73 (100%)

2 группа (ВИЧ-и/ТБ)N (%)

12(100%)

n % n %

Врожденные аномалии

1 1,3* – –

Недоношенные дети

5 6,8* 6 50,0*

ЗВУР 9 12,3* 6 50,0*

ВИЧ-инфекция – – 1 8,3

Туберкулез 3 4,1 1 8,3


Все дети были разобщены с матерью, больной туберкулезом. Один ребенок с перинатальной ВИЧ-инфекцией умер от туберкулеза в возрасте 6 месяцев. В настоящее время остальные дети раз-виваются в соответствии с возрастом, в психиче-ском развитии не отстают (период наблюдения за детьми от 8 до 36 месяцев).

Исходы беременности у больных туберкулезом

Беременность закончилась родами у 73 (66,9%) и 13 (54,2%) женщин в анализируемых группах. Остальным пациенткам проведено искусственное прерывание беременности (табл. 5). Преждевре-менные роды, в срок от 26 до 37 недель, чаще слу-чались у ВИЧ-инфицированных женщин (у 46,1% против 12,3%, p<0,01).

Таблица 5

Исходы беременности у женщин с туберкулезом



n % n %

Роды 73 66,9 13 54,2

Из них: преждевременные роды (от 22 до 37 недель)

9 12,3* 6 46,1*

Искусственное прерывание беременности

36 33,1 (100)

11 45,8 (100)

Медицинский аборт (до 12 недель)

25 22,9 (69,4*)

4 16,7 (36,4*)

Малое кесарево сечение (от 12 до 22 недель)

11 10,1 (30,6*)

7 29,2 (63,6*)


В одном случае произошла антенатальная гибель плода, рожденного матерью с коинфекцией. Плод из-влечен после оперативного родоразрешения в срок беременности 26 недель у матери с прогрессировани-ем коинфекционного процесса (СD4 перед родами – 134 клетки/мм3, ВН – 206 тыс. копий/мл). Туберку-лез у женщины впервые диагностирован в 16 недель беременности, назначена АРВТ и противотуберку-лезная химиотерапия, из-за прогрессирования тубер-кулезного процесса консилиумом врачей принято ре-шение о преждевременном родоразрешении. После аутопсии плода установлено внутриутробное инфи-

Таблица 4

Противотуберкулезная терапия в период беременности



n % n %

Получали ХТ до беременности 79 72,5 18 75,0

Препараты основного ряда 60 55,0 9 37,5

Комбинация препаратов основного и резервного ряда

24 22,1 8 33,3

Препараты резервного ряда 25 22,9 7 29,2

Нежелательные явления 10 9,2 1 4,2

М – среднее значение, SD – стандартное отклонение, * – р <0,05 между группами.



Рецидивы туберкулеза у женщин в группах сравнения

За период наблюдения рецидив туберкулеза развился у 2 из 64 женщин без ВИЧ-инфекции и у 2 из 8 ВИЧ-инфицированных женщин, закончив-ших основной курс лечения эффективно (3,1% и 25,0% соответственно, р<0,05).

Рецидив у пациенток с ВИЧ-негативным ста-тусом развился через 11 и 13 месяцев после пере-вода в III группу диспансерного учета, а у ВИЧ-инфицированных женщин через 6 и 8 месяцев. При регистрации рецидива бактериовыделение было установлено только у одной женщины в группе ТБ. В период лечения впервые выявленно-го туберкулеза у нее была зарегистрирована МЛУ МБТ к изониазиду, рифампицину, стрептомици-ну, канамицину этамбутолу (HRSKE), при рециди-ве туберкулеза выявлена амплификация ЛУ МБТ к офлоксацину и этионамиду (Ofl, Et), с форми-рованием широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ) МБТ. В группе ВИЧ-и/ТБ бактериовыделе-ние у пациенток с рецидивом туберкулеза не опре-делялось.

Результаты исследования выявили, что, не-смотря на развитие обострений туберкулезного процесса в раннем послеродовом периоде прак-тически у каждой третьей женщины в группах сравнения (31,5% и 38,4%, р>0,05), эффективность основного курса лечения туберкулеза у женщин без ВИЧ-инфекции несущественно отличалась от эффективности лечения туберкулеза в общей ко-горте больных в Красноярском крае (58,7% и 62,9% соответственно). У ВИЧ-инфицированных паци-енток эффективность курсового лечения была су-щественно ниже (33,4%). Кроме того, даже при не-продолжительном периоде наблюдения пациенток (от 8 до 36 месяцев), у 25% (n=2) женщин с коин-фекцией регистрировали рецидив туберкулезного процесса. Однако мы не имеем сведений о эффек-тивности лечения когорты больных коинфекцией, поэтому пока сложно ответить на вопрос, влияла ли беременность на снижение эффективности ле-чения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных жен-щин или такая низкая эффективность терапии в целом характерна для этой сложной группы паци-ентов (ВИЧ-и/ТБ).

Преждевременные роды значительно чаще случались у пациенток с коинфекцией (46,1%), чем в общей когорте беременных (по данным Росста-та, 2015 г. – 4,2%) и ВИЧ-инфицированных бере-менных, которые начали прием АРВТ после зача-тия (14,3%)[12,13]. Как следствие, половина детей, рожденных от матерей с коинфекцией, имели признаки недоношенности и ЗВУР (50,0%). В свою очередь, по нашим данным, среди детей, рожден-ных от матерей без ВИЧ-инфекции, доля недоно-

Эффективность лечения туберкулеза у женщин, часть курса которого пришлось на беременность

Период наблюдения за пациентками обеих групп после родоразрешения составил от 8 до 36 месяцев.

Прогрессирование туберкулезного процесса в послеродовом периоде (42 сут после родов) наблю-далось у 31,5% и 38,4% женщин в группах сравне-ния, р>0,05.

Длительность курса лечения туберкуле-за составила 11,6±4,9 месяцев у женщин без ВИЧ-инфекции и 13,0±8,0 месяцев у ВИЧ-ин-фицированных. На период беременности при-шлась четверть основного курса лечения в обеих группах (3,8±3,1 и 4,3±3,6 месяца соответственно).

В таблице 7 представлены результаты лечения туберкулеза, часть курса которого пришлось на бе-ременность. Крайне низкую эффективность лече-ния продемонстрировали ВИЧ-инфицированные женщины – 33,4%. В свою очередь, эффектив-ность лечения женщин без ВИЧ-инфекции (58,7%, р<0,05) практически не отличалась от показателя в общей когорте больных туберкулезом (по данным отчетной формы № 8-ТБ «Сведения о результатах курсов химиотерапии больных туберкулезом лег-ких»: 2010 г. – 53,8%, 2015 г.– 62,9%). Не выявлено достоверных различий по уровню летальности от причин, связанных с инфекционным процессом, в группах сравнения (5,5 и 8,3% соответственно). Одна ВИЧ-инфицированная женщина умерла от причин, не связанных с ВИЧ и туберкулезом (передозировки психоактивных веществ) через 20 месяцев после родов.

Таблица 7

Результаты лечения туберкулеза у женщин в группах сравнения


109 (82%)


N (%)24 (18%)

n % n %

Курс лечения закончен эффективно

64 58,7* 8 33,4*

Курс лечения неэффективный

33 30,3 11 45,8

Курс лечения прерван 6 5,5 2 8,3

Умерли 6 5,5 3 12,5

от прогрессирования инфекционного процесса (ТБ; ВИЧ; ВИЧ/ТБ)

6 5,5 2 8,3

от причин, не связанных с ТБ и ВИЧ

– – 1 4,1




8. По переносимости химиотерапии, привер-женности к лечению и уровню летальности досто-верных различий в группах сравнения не выявле-но.

9. Исследование выявило ряд аспектов, тре-бующих дальнейшего изучения: пролонгировать или прерывать беременность на поздних сроках беременности при прогрессировании инфекци-онного процесса; каковы причины и особенности прогрессирования туберкулеза после прерывания беременности, их влияние на эффективность ле-чения туберкулеза и др.

Литература1. Приказ МЗ РФ № 736 от 03 декабря 2007 г. «Об ут-

верждении перечня показаний для медицинского преры-вания беременности». – Консультант Плюс: справочная правовая система. – Режим доступа: Available at: http://www.consultant.ru. Ссылка активна на 20.11.2016г.

2. Викторова, И.Б. Коинфекция (ВИЧ-инфекция/тубер-кулез) у беременных женщин / И.Б. Викторова, А.В. Не-стеренко, В.Н. Зимина // Туберкулез и болезни легких. – 2015. – № 12. – С. 8–18.

3. Shin S., Guerra D., Rich M. et al. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis during pregnancy: a report of 7 cases. //Clin. Infect. Dis. – 2003. – №36. – Р. 996–1003.

4. Bothamley G. Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: safety considerations. //Drug Saf. – 2001. – № 24. – Р. 553–565.

5. Tripaty S.N., Tripaty S.N. Tuberculosis and pregnancy. //Int. J. Gynaecol. Obstet. – 2003. – №80. – Р. 247-253.

6. Figueroa-Damian R., Arredondo-Garcia J.L. Pregnancy and tuberculosis: influence of treatment on perinatal outcome. //Am. J. Perinat. – 1998. – №15. – Р. 303–306.

7. Snider D. Pregnancy and tuberculosis. //Chest. – 1984. – № 86. – Р. 10S-13S.

8. Centers for Disease Control and Prevention. Treatment of tuberculosis //MMWR. – 2003. – Vol. 52. – № RR-11. – Р. 1–77.

9. Мордык, А.В. Особенности течения туберкулеза на фоне беременности / А.В. Мордык [и др.] //Кубанский на-учный медицинский вестник. – 2014. – № 2. – С. 87–91.

10. Palacios E., Dallman R., Muñoz M. et al. Drug-resistant tuberculosis and pregnancy: treatment outcomes of 38 cases in Lima, Peru.// Clin Infect. Dis. – 2009. – №15. – 48(10). – Р. 1413-1419.

11. Lessnau K.D., Qarah S. Multidrug-resistant tuberculosis in pregnancy: case report and review of the literature. //Chest. – 2003. – №123. – Р. 953–956.

12. Федеральная служба государственной статисти-ки. – Режим доступа: http:www.gks.ru. Ссылка активна на 29.11.2016г.

13. Перри, М.Е.О. Применение препаратов LPV/r и ATV/r во время беременности / М.Е.О. Перри, Г.П. Тей-лер, С.А. Сабин // hiv.12277 HIV Medicine. – 2015. – DOL:10.1111

References1. Prikaz MZ RF № 736 ot 03 dekabrya 2007g. «Ob utver-

zhdenii perechnya pokazanij dlya medicinskogo preryvaniya beremennosti». Konsul›tant Plyus: spravochnaya pravovaya sistema. [cited 2016 Nov 29]. Available at: http://www.consul-tant.ru.

шенных детей оказалась даже ниже (6,8%), чем в общей национальной когорте детей, рожденных живыми (по данным Росстата, 2015 г. – 10,5%) [12].

Таким образом, при выявлении туберкулеза и коинфекции (ВИЧ-и/ТБ) у беременной женщины ей необходимо провести консультирование с разъ-яснением врачебной тактики, необходимости при-ема АРВТ и противотуберкулезных препаратов, возможности развития нежелательных явлений на фоне лечения, возможных рисках для плода. Реше-ние о сохранении или прерывании беременности при активном туберкулезе должна принять сама женщина. Прежде всего это касается беремен-ных, больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции, так как полученные данные не демонстрировали значимых различий ни по исходам беременности ни для матери, ни для ребенка, ни по эффективно-сти лечения туберкулеза. В отношении коинфици-рованных беременных требуется продолжать на-капливать и обобщать имеющийся опыт. Однако очевидно, что период лечения туберкулеза – не самое лучшее время для планирования беремен-ности, поэтому женщинам репродуктивного воз-раста с активным туберкулезом настоятельно ре-комендована контрацепция.

Выводы

1. Социальное неблагополучие демонстрирова-ли больные туберкулезом обеих групп, однако у женщин с коинфекцией наиболее отягощающим медико-социальным фактором отмечено актив-ное наркопотребление в период беременности (у 37,5%).

2. Несмотря на отсутствие выраженного имму-нодефицита, клиническое течение туберкулезно-го процесса у пациенток с ВИЧ-инфекцией было более тяжелое, чаще регистрировались остропро-грессирующие формы.

3. Диагностика и начало лечения впервые вы-явленного туберкулеза у больных с коинфекцией происходило на более поздних сроках беременно-сти (в 16±12,0 недель) в сравнении с женщинами без ВИЧ-инфекции (в 13,1±11,0 недель).

4. Преждевременные роды чаще случались у женщин с ВИЧ-инфекцией (46,1% против 12,3%, p<0,01).

5. Дети, рожденные от матерей с коинфекцией (ВИЧ-и/ТБ), чаще имели признаки недоношен-ности и ЗВУР, чем младенцы от матерей без ВИЧ-инфекции (50,0% против 12,3%, p<0,01).

6. Эффективность лечения туберкулеза была достоверно ниже у больных коинфекцией (33,4% против 58,7%, p<0,01).

7. Рецидив туберкулеза чаще регистрировали среди женщин с ВИЧ-инфекцией (25,0% против 3,1%, p<0,05).



8. Centers for Disease Control and Prevention. Treatment of tuberculosis //MMWR. – 2003. – Vol. 52. – № RR-11. – Р. 1–77.

9. Mordyk A.V. Kravchenko E.N., Valeeva G.A., Puzyreva L.V. //Kubanskij nauchnyj medicinskij vestnik. – 2014. – №2. – S. 87-91(in Russian).

10. 10. Palacios E., Dallman R., Muñoz M. et al. Drug-resis-tant tuberculosis and pregnancy: treatment outcomes of 38 cas-es in Lima, Peru.// Clin Infect. Dis. – 2009. – №15. – 48(10). – Р. 1413-1419.

11. 11. Lessnau K.D., Qarah S. Multidrug-resistant tubercu-losis in pregnancy: case report and review of the literature. //Chest. – 2003. – №123. – Р. 953–956.

12. Federal’naya sluzhba gosudarstvennoj statistiki. [cited 2016 Nov 29]. Available at: http:www.gks.ru.

13. Perri M.E.O., Tejler G.P., SabinS.А. Application of prep-arations of LPV/r and ATV/r during pregnancy //ofhiv.12277 HIV Medicine – 2015 – DOL: 10.111

2. Viktorova I.B., Nesterenko A.V., Zimina V.N. //Tuber-kulez i bolezni legkih. – 2015. – №12. – S. 8-18 (in Russian).

3. Shin S., Guerra D., Rich M. et al. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis during pregnancy: a report of 7 cases. //Clin. Infect. Dis. – 2003. – №36. – Р. 996–1003 (Boston, Massachusetts, USA).

4. Bothamley G. Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: safety considerations. //Drug Saf. – 2001. – № 24. – Р. 553–565 ( in England).

5. Tripaty S.N., Tripaty S.N. Tuberculosis and pregnancy. //Int. J. Gynaecol. Obstet. – 2003. – №80. – Р. 247-253 (in India).

6. Figueroa-Damian R., Arredondo-Garcia J.L. Pregnancy and tuberculosis: influence of treatment on perinatal outcome. //Am. J. Perinat. – 1998. – №15. – Р. 303–306 (in Mexico).

7. Snider D. Pregnancy and tuberculosis. //Chest. – 1984. – № 86. – Р. 10S-13S.


Нестеренко Анна Викторовна – заместитель главного врача по медицинской части Красноярского краевого противотуберкулезного диспансера № 1; тел.: 8(391)261-76-65, e-mail: [email protected]

Зимина Вера Николаевна – профессор кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии медицинского института Российского университета дружбы народов, д.м.н.; тел.: +7-919-721-45-99, e-mail: [email protected]



РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ВИРУСА ГЕПАТИТА С СРЕДИ УСЛОВНО ЗДОРОВОГО НАСЕЛЕНИя РОССИйСКОй ФЕДЕРАЦИИ

Н.В. Соболева 1, А.А. Карлсен 2,3, Т.В. Кожанова 1,4, В.С. Кичатова 2,3, В.В. Клушкина 5, О.В. Исаева 2,3, М.Е. Игнатьева 6, В.В. Романенко 7, Н.Д. Ооржак 8, Е.Ю. Малинникова 2,3, К.К. Кюрегян 2,3, М.И. Михайлов 2,3

1 Федеральный научный центр исследования и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова, Москва, Россия 2 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия 3 Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, Москва, Россия 4 Научно-практический центр медицинской помощи детям с пороками развития челюстно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, Москва, Россия 5 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия 6 Управление Роспотребнадзора по Республике Саха (Якутия), Якутск, Россия 7 Центр гигиены и эпидемиологии Свердловской области, Екатеринбург, Россия 8 Инфекционная больница, Кызыл, Россия

the prevalence of the hepatitis C virus among the conditionally healthy population of the Russian FederationN.V. Soboleva1, A.A. Karlsen2,3, Т.V. Kozhanova1,4, V.S. Kichatova2,3, V.V. Klushkina5, O.V. Isaeva2,3, M.E. Ignatieva6, V.V. Romanenko7, N.D. Oorzhak8, E.Yu. Malinnikova2,3, K.К. Kuregyan2,3, M.I. Mikhailov2,3

1 Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and- Biological Products named after M.P. Chumakov, Moscow, Russia2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia 3 Science Research Institute for Vaccines and Sera named after I.I. Mechnikov, Moscow, Russia4 Scientific-practical center of medical care for children with developmental disabilities, craniofacial and congenital diseases of the nervous system, Moscow, Russia5 First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Moscow, Russia6 Department of Rospotrebnadzor in the Republic of Sakha (Yakutia), Yakutsk, Russia7Center for Hygiene and Epidemiology of the Sverdlovsk Region, Ekaterinburg, Russia8 Infectious Hospital, Kyzyl, Russia

РезюмеЦель. Определить долю инфицированных вирусом

гепатита С (ВГС) лиц в различных возрастных группах условно здорового населения России.

Материалы и методы. Исследованы 4764 образца сы-воротки крови от условно здорового населения пяти ре-гионов РФ: Свердловской, Ростовской, Московской обла-стей, Республики Тыва и Республики Саха (Якутия). В ис-следование были включены лица 10 возрастных групп: меньше 1 года, 1–4 года, 5–9 лет, 10–14 лет, 15–19 лет, 20–29 лет, 30–39 лет, 40–49 лет, 50–59 лет, старше 60 лет. Анти-ВГС определяли в ИФА с коммерческими тест-системами. В положительных по анти-ВГС образ-цах определяли РНК ВГС методом ОТ-ПЦР. Генотип ВГС определяли на основании анализа нуклеотидных после-довательностей участков core и NS5B вирусного генома.

Результаты. Общая распространенность анти-ВГС в 5 регионах РФ составила 2,6% (126/4764), доля лиц с РНК ВГС – 1,1% (50/4764). Наибольшая распространен-ность анти-ВГС выявлена в Республиках Тыва и Якутия

AbstractAim. To determine the prevalence of hepatitis C virus

(HCV) in different age groups of the conditionally healthy population of Russia.

Materials and methods. Total 4764 serum samples from a conditionally healthy population of five regions of Russia (Moscow, Rostov, Sverdlovsk regions, Tyva Republic, and Sakha Republic (Yakutia) were tested. The study included persons of 10 age groups: < 1 year, 1–4 years, 5–9 years, 10–14 years, 15–19 years, 20–29 years, 30–39 years, 40–49 years, 50–59 years old, ≥ 60 years. Anti-HCV was determined in ELISA with commercial test systems. Anti-HCV positive samples were tested for HCV RNA by RT-PCR. The genotype of HCV was determined based on the analysis of the nucleo-tide sequences of the core and NS5B regions of the viral ge-nome.

Results. The overall prevalence of anti-HCV in 5 regions of Russia was 2,6% (126/4764), and the proportion of people with HCV RNA was 1,1% (50/4764). The highest anti-HCV positivity rate was observed in Tyva and Yakutia (3,3% in

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-56-64



Для оценки истинной распространенности ВГС и понимания эпидемиологических особенностей инфекции на разных территориях необходимы сероэпидемиологические популяционные иссле-дования. В зависимости от особенностей эпиде-миологии в каждом регионе ВГС-инфекция может быть сосредоточена в определенных группах ри-ска (например, среди лиц, употребляющих инъек-ционные наркотики) и/или возрастных группах [9]. Распределение генотипов ВГС в разных груп-пах риска и возрастных когортах также может ва-рьировать [10].

Цель исследования – определение распро-страненности маркеров инфицирования ВГС сре-ди условно здорового населения пяти регионов РФ и изучение генетических вариантов вируса, цир-кулирующих на территории РФ.


В исследование были включены образцы сы-воротки крови, полученные от условно здорового населения РФ из пяти географически удаленных регионов с разным уровнем заболеваемости ГС: Свердловской, Ростовской, Московской областей, Республики Тыва и Республики Саха (Якутия).

Всего были исследованы 4764 образца сыворот-ки крови: 1047 – из Московской области, 954 – из Ростовской области, 871 – из Свердловской обла-сти, 910 – из Республики Тыва, 982 – из Респуб-лики Саха (Якутия). От всех участников исследо-вания было получено информированное согласие на проведение исследования, а также данные ан-кеты о факторах риска инфицирования ВГС (на-личие татуировок, переливаний крови и хирурги-

Введение

Гепатит С (ГС) является одной из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения во многих странах мира, в том числе и в Российской Федерации (РФ), что обусловлено значимым со-циально-экономическим ущербом, повсеместным распространением, тяжестью течения и активным вовлечением в эпидемический процесс лиц ре-продуктивного и трудоспособного возраста [1, 2]. Согласно оценкам Всемирной организации здра-воохранения (ВОЗ), на данный момент количество инфицированных вирусом гепатита С (ВГС) до-стигает 130–200 млн человек. Около 350 000 че-ловек ежегодно умирают от последствий гепатита С [3]. Внедрение современных противовирусных препаратов позволяет излечить примерно 90% лиц с ВГС-инфекцией и таким образом снизить риск смерти от рака и цирроза печени, а также число новых случаев заражения [4]. Таким образом, ран-няя диагностика и своевременная терапия хро-нического гепатита С (ХГС) являются наиболее перспективными мерами в борьбе с эпидемией данной инфекции [5, 6]. ВГС является распростра-ненной вирусной инфекцией в РФ. По материалам Государственного статистического наблюдения, в 2015 г. заболеваемость ХГС составила 38,0 на 100 тыс., в 2016 г. – 36,2 на 100 тыс. В то же вре-мя показатели регистрируемой заболеваемости не полностью отражают нагрузку ВГС на популяцию. ВГС-инфекция может протекать бессимптомно на протяжении десятилетий [7]. В результате этого во многих странах мира, по разным оценкам, от 40% до 80% инфицированных ВГС лиц в настоящее время не выявлены и не знают о своем статусе [8].

(3,3%), в остальных регионах данный показатель варьи-ровал от 1,7% (Московская область) до 3,0% (Сверд-ловская область). Наибольшая частота выявления РНК ВГС отмечена в Республике Тыва и Ростовской области (1,3% в обоих регионах). Среди лиц в возрасте от 0 до 19 лет РНК ВГС не была выявлена ни в одном регионе, за исключением Республики Тыва (1% (1/98) в группе 15–19 лет). Пиковые показатели выявления РНК ВГС были вы-явлены в возрастных группах 20–29 лет и 30–39 лет в Ростовской области (3,9% и 3,0% соответственно); в Якутии – в группе 30–39 лет (3,7%), в Тыве – в группе 40–49 лет (3,6%), в Московской области – в группах 20–29 лет и 30–39 лет (2,9% и 2,5% соответственно).

Заключение. Полученные результаты свидетель-ствуют о высокой степени пораженности ВГС практи-чески всех возрастных групп в интервале от 20 лет до ≥ 60 лет. В каждом из обследованных регионов выявлены возрастные когорты, для которых целесообразно вклю-чение в региональные скрининговые программы.

Ключевые слова: вирус гепатита С (ВГС), анти-ВГС, РНК ВГС, возрастные когорты, популяционные ис-следования.

both regions), in other regions its prevalence varied from 1,7% (Moscow region) to 3,0% (Sverdlovsk region). The highest frequency of HCV RNA detection was observerd in Tyva Republic and Rostov region (1.3% in both regions). No positive for HCV RNA cases was detected among persons aged 0–19 years in any region, except for Tyva Republic (1,0% (1/98) in age group 15–19 years). Peak positivity rates of HCV RNA were detected in the age groups 20–29 years and 30–39 years in the Rostov Region (3,9% and 3,0%, re-spectively); in Yakutia – in the group of 30–39 years (3,7%), in Tyva – in the group of 40–49 years (3,6%), in the Moscow region – in the groups of 20–29 and 30–39 years (2,9% and 2,5%, respectively).

Conclusion. The results obtained indicate a high degree of HCV infection in virtually all age groups in the interval from 20 years to ≥60 years. Specific age cohorts that might benefit from inclusion in regional HCV screening programs were identified in each region.

Key words: hepatitis C virus (HCV), anti-HCV, HCV RNA, age cohorts, population based survey.



турация при 94° –30 с, отжиг при 55°С –30 с и уд-линение цепи при 72°С –45 с; финальная элонга-ция – 72°С –7 мин. Условия второго раунда ПЦР были теми же. Детекцию продукта второй ПЦР величиной 207 п.н. проводили методом электрофо-реза в 2% агарозном геле.

Для определения генотипа ВГС амплифициро-вали и секвенировали два участка вирусного гено-ма – core и фрагмент участка NS5B с праймерами, приведенными в таблице. Обратную транскрип-цию и амплификацию участков генома core и NS5B проводили с помощью наборов Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kit и Fast Start High Fidelity PCR System (Roche) соответственно, согласно про-токолам производителя. Для амплификации участ-ка core условия обоих раундов ПЦР были следую-щими: 94°С – 5 мин, затем 35 циклов денатурации при 94°С – 45 мин, отжига при 55°С – 45 с и уд-линение цепи при 72°С – 90 с, финальная элон-гация – 72°С – 7 мин. Размер полученного фраг-мента – 1043 нт. Условия одностадийной ПЦР для амплификации области NS5В генома ВГС были следующие: 94°С – 5 мин, затем 40 циклов денату-рации 94°С – 30 с, отжига при 55°С – 30 с и удли-нение цепи при 72°С – 45 с, финальная элонгация при 72°С – 7 мин. Размер полученного фрагмента 398 нт.

Продукты амплификации вырезали из геля и выделяли из агарозы с помощью набора QIAquick Gel Extraction kit (QIAGEN), согласно протоколу производителя, и определяли первичную нукле-отидную последовательность на автоматическом секвенаторе 3130 Genetic Analyzer (ABI) с исполь-зованием набора BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit по протоколу производителя. Ана-лиз нуклеотидных последовательностей выполняли с помощью программы MEGA (версии 5.2). Фило-

ческих вмешательств в анамнезе). Все участники исследования были разделены на 10 возрастных групп: меньше 1 года, 1–4 года, 5–9 лет, 10–14 лет, 15–19 лет, 20–29 лет, 30–39 лет, 40–49 лет, 50–59 лет, старше 60 лет; каждая группа соста-вила около 100 человек. Соотношение мужчин и женщин составило 1:1,4 (42,5%, 2023/4764 и 57,5%, 2741/4764 соответственно).

Анти-ВГС определяли методом иммунофер-ментного анализа с использованием тест-системы «ИФА-АНТИ-HCV» (НПО «Диагностические си-стемы»). Все анти-ВГС позитивные образцы были подтверждены методом ИФА на наличие антител к структурным и неструктурным белкам ВГС с использованием тест-системы «ДС-ИФА-АНТИ-HCV-СПЕКТР-GM» (НПО «Диагностические си-стемы»). Также все образцы, реактивные в первом тесте на анти-ВГС, повторно тестировали в тесте на анти-ВГС другого производителя («MONOLISA Anti-HCV PLUS Assay Version 2», BioRad). Положи-тельными признавали образцы, реактивные в двух тестах на анти-ВГС и в подтверждающем тесте на антитела к структурным и неструктурным белкам ВГС.

Во всех образцах сывороток крови, положи-тельных по анти-ВГС, определяли РНК ВГС в поли-меразной цепной реакции с обратной транскрип-цией (ОТ-ПЦР) с использованием праймеров к 5’-нетранслируемой области (5’-НТО). Праймеры для детекции представлены в таблице. Выделение нуклеиновых кислот проводили с помощью на-бора «QIAamp Viral RNA Mini Kit (производитель QIAgen GmbH)» по протоколу производителя из образцов сыворотки крови объемом 140 мкл. Ус-ловия первого раунда ПЦР, совмещенного с обрат-ной транскрипцией, были следующими: 42°С – 60 мин, 94°С – 2 мин, затем 35 циклов ПЦР: дена-

Таблица

Праймеры, использованные для амплификации фрагментов генома ВГС

Участок генома ВГС Последовательности Положение Направление Положение в геноме*

5’-НТО 5’- ctg tga gga act act gtc tt – 3’ Внешний Прямой 45–64

5’- tat cag gca gta cca caa gg – 3’ Внешний Обратный 275–298

5’- ttc acg cag aaa gcg tct ag -3’ Внутренний Прямой 63–82

5’- acc caa cac tac tcg gct ag – 3’ Внутренний Обратный 250–269

core 5’ – gct agc cga gta gtg ttg gg – 3’ Внешний Прямой 249–268

5’ – acc agt tca tca tca tat ycc – 3’ Внешний Обратный 1300–1320

5’ – gaa agg cct tgt ggt act gc -3’ Внутренний Прямой 273–292

5’ – ttc atc atc ata ttc cat gcca – 3’ Внутренний Обратный 1294–1315

NS5B 5’ – ttc tcr tat gay acc cgc tgy ttt ga –3’ – Прямой 8250–8275

5’ – tac ctv gtv ata gcc tcc gtg aa– 3’ – Обратный 8616–8638

* – нумерация нуклеотидных позиций приведена по прототипному изоляту ВГC, штамм H77, генотип 1а (номер в базе данных GenBank AF011753).



снизилась в среднем по РФ в 2 раза (2,8 и 1,4 на 100 тыс. населения в 2008 и 2016 гг. соответственно). В 5 раз уменьшилась заболеваемость ОГС в Москов-ской области (5,4 и 1,06 на 100 тыс. населения в 2008 и 2016 гг. соответственно). При этом возросли пока-затели в Ростовской области и в Республике Тыва, составив 1,44 и 1,6 на 100 тыс. населения соответ-ственно. В Московской, Ростовской, Свердловской областях и Республике Тыва заболеваемость ХГС была ниже среднего показателя по РФ, в Республи-ке Саха (Якутия) значительно превышала средне-российский показатель (см. рис. 1б). Необходимо отметить возросшую в 2,8 раза заболеваемость ХГС в Республике Тыва по сравнению с 2008 г.

Проведенное серологическое исследование продемонстрировало, что частота выявления анти-ВГС среди условно здорового населения в 5 реги-онах РФ составила в среднем 2,6% (126/4764), рас-пространение текущей ВГС-инфекции, подтверж-денной выявлением РНК ВГС, – 1,1% (50/4764). В образцах сыворотки крови с наличием антител к ВГС доля содержащих вирусную РНК образцов составила 45,5%.

Средние показатели частоты выявления анти-ВГС и РНК ВГС в каждом из обследованных реги-онов приведены рисунке 2. Максимальная часто-та выявления анти-ВГС составила в Республике Тыва и Республике Саха (Якутия) 3,3% (30/910) и 3,3% (32/982) соответственно. Самый низкий по-казатель – в Московской области (1,7%; 18/1047, p<0,05 при сравнении c показателями в республи-ках Тыва и Якутия). Анализ частоты выявления РНК ВГС в различных регионах показал относи-тельно невысокие цифры: максимально – 1,3% (Ростовская область и Республика Тыва, 12/954 и 12/910 соответственно), минимально – 0,6% в Свердловской области (5/871). Все различия не яв-ляются статистически достоверными (p=0,71).

генетические деревья для фрагментов core и NS5B строили по алгоритму объединения ближайших со-седей (neighbour-joining, NJ) при помощи програм-мы Clustal W. Для получения показателей достовер-ности филогенетического группирования проана-лизировали по 1000 случайных выборок (bootstrap pseudoreplicates). Согласно общепринятым нор-мам, показатели достоверности филогенетического группирования более 70% считались достоверными.

Статистическая обработка данных, включив-шая выявление достоверности различий средних значений показателей в сравниваемых группах с использованием критерия Хи-квадрат (различия оценивались как достоверные при вероятности 95% – p<0,05), проведена с использованием ва-риационной статистики с помощью стандартной программы EXCEL 2010 и программы статистичес-кой обработки данных GraphPadPism 4.


Показатели заболеваемости острым гепатитом С (ОГС) и ХГС в выбранных для популяционного исследования регионах РФ приведены на рисун-ке 1. На момент сбора образцов сыворотки крови от условно здорового населения (2008 г.) наибольшие показатели заболеваемости ОГС (выше среднего показателя по РФ) отмечены в Московской обла-сти – 5,4 на 100 тыс. населения и Свердловской об-ласти – 4,4 на 100 тыс. населения. Заболеваемость ХГС в регионах в 10–20 раз превышала показа-тели заболеваемости ОГС. Заболеваемость ХГС в Респуб лике Саха (Якутия) превышала среднерос-сийскую и составила 42,9 на 100 тыс. населения. Также высокий показатель был отмечен в Сверд-ловской области (38,1 на 100 тыс. населения). В Рес-публике Тыва был зарегистрирован самый низкий показатель заболеваемости ХГС (9,3 на 100 тыс. на-селения) (см. рис. 1а). В 2016 г. заболеваемость ОГС

Рис. 1. Заболеваемость ОГС и ХГС в 2008 и 2016 гг. в регионах РФ (по данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека): А – 2008 г.; Б – 2016 г.

А Б



ростков в возрасте от 0 до 19 лет РНК ВГС не была выявлена в Московской, Свердловской, Ростов-ской областях и Республике Саха (Якутия). Исклю-чение составила Республика Тыва, где в группе 15–19 лет доля лиц с текущей инфекцией состави-ла 1% (1/98). Пиковые показатели выявления РНК ВГС в Ростовской области выявлены в возрастных группах 20–29 лет (3,9%); в Республике Саха (Яку-тия) – в возрастной группе 30–39 лет (3,7%), с до-стижением максимальных показателей в возрасте обследованных старше 60 лет (6,3%). В Московской области наибольшие уровни инфицированности выявлены в возрастных группах 20–29, 30–39 и 50–59 лет (2,9%, 2,5%, 2,6% соответственно). Распределение показателей частоты выявле-

ния анти-ВГС и РНК ВГС в различных возрастных группах среди условно здорового населения пяти обследованных регионов РФ представлено на ри-сунке 3. Среди детей и подростков до 14 лет не были выявлены случаи текущей ВГС-инфекции, т.е. случаи выявления вирусной РНК. Среди де-тей были выявлены только антитела с максимумом 2,1% среди детей в возрасте 1–4 лет при снижении до значений 0,4% к возрасту 10–14 лет, что свиде-тельствует о сохранившихся материнских анти-телах и/или перенесенной инфекции. Рост инфи-цированности ВГС в популяции начинаются среди подростков в возрасте 15–19 лет, что подтверж-дается выявлением в этой возрастной группе РНК ВГС среди 0,2% обследованных лиц. В более старших возрастных группах наблюдается досто-верный рост показателей выявления антител и ви-русной РНК, начиная с возрастной группы 20–29 лет (p<0,05). Наибольших значений достигают по-казатели выявления как анти-ВГС, так и РНК ВГС в двух возрастных группах: 30–39 лет и старше 60 лет (4,9% и 5,2% для анти-ВГС и 2,4% и 2,6% для РНК ВГС соответственно).

Рис. 2. Частота выявления анти-ВГC и РНК ВГС среди условно здорового населения РФ

Рис. 3. Частота выявления анти-ВГC и РНК ВГС в различных возрастных группах среди условно здорового населения РФ

Распределение случаев текущей ВГС-инфекции (положительный результат выявления РНК ВГС) в различных возрастных группах условно здорового населения для каждого из обследованных регио-нов представлено на рисунке 4. Среди детей и под-

Рис. 4. Частота выявления РНК ВГC в разных возрастных группах среди условно здорового населения пяти регионов РФ

В возрастной группе 20–29 лет наибольшая доля лиц с РНК ВГС выявлена в Ростовской обла-сти по сравнению с остальными регионами (3,9%, p<0,05). Значительное снижение доли лиц с РНК ВГС происходит в группе 40–49 лет во всех ре-гионах, кроме Республики Тыва (3,6%). В группе 50–59 лет частота выявления РНК ВГС во всех регионах находится приблизительно на одном уровне и варьирует от 1,8% до 2,6%. Самая старшая возрастная группа (≥60 лет) населения демонстри-рует очень разную степень вовлеченности в эпиде-мический процесс. Частота выявления выявления РНК в этой возрастной группе колеблется от 0,7% в Московской области до 6,3% в Республике Тыва (p<0,05). В целом, профиль распределения теку-щей ВГС-инфекции в Республике Тыва отличался от остальных регионов: среди наиболее поражен-ных в других регионах групп населения (20–29 и 30–39 лет) в Тыве не выявлено ни одного случая наличия виремии среди обследованных лиц. Все случаи виремии ВГС среди взрослого населения Тывы выявлены у лиц старше 40 лет.

Распределение генотипов ВГС в разных воз-растных группах взрослого населения регионов РФ представлено на рисунке 5. Анализ генотипи-ческого разнообразия выявленных изолятов ВГС демонстрирует доминирование во всех регионах



казателей выявления анти-ВГС и РНК ВГС в двух группах обследованных: 30–39 лет и лица старше 60 лет. Такое распределение маркеров инфици-рования позволяет предполагать существование в РФ двух моделей передачи ВГС. Всего выделяют три модели передачи ВГС на основании данных по сероэпидемиологии. В странах, для которых харак-терна первая модель (США, Австралия), большин-ство случаев инфекции выявляют среди лиц в воз-расте 30–49 лет, заразившихся в относительно не-давнем прошлом (10–30 лет назад). В странах, для которых характерна вторая модель передачи ВГС (Япония, Италия), большинство случаев зараже-ния регистрируют среди пожилых лиц, инфици-рованных, по-видимому, в отдаленном прошлом. В странах с третьей моделью распространения ВГС (например, Египет) высокие показатели ин-фицированности наблюдаются во всех возрастных группах, что указывает на сохраняющийся риск передачи ВГС. В странах с первой моделью пере-дачи вируса инъекционная наркомания является доминирующим фактором риска, тогда как при второй и третьей моделях передачи ВГС основную роль в распространении вируса играют небезопас-ные инъекции и контаминированное оборудова-ние, применяемое при медицинских манипуляци-ях [15]. Анализ распространения маркера текущей инфекции (РНК ВГС) продемонстрировал суще-ствование двух особенностей в РФ. Во-первых, существование двух пиков в возрастной структу-ре распределения ВГС-инфекции, среди молодых взрослых и среди пожилых лиц. Во-вторых, в раз-ных регионах РФ наиболее поражены ВГС разные возрастные группы молодого взрослого населе-ния. Так, для Московской и Ростовской областей эта группа составляет 20–29 лет, для Республики Саха (Якутия) – 30–39 лет, для Свердловской об-ласти возрастной диапазон шире – 20–39 лет. Для Республики Тыва, по-видимому, характерна вторая модель распространения ВГС – практи-чески все случаи инфекции выявлены в данном регионе среди лиц старше 40 лет. Важно отме-тить, что до конца 1980-х гг. на территории России большинство больных были инфицированы при проведении парентеральных манипуляций в меди-цинских учреждениях. В последующие годы имела место трансформация путей передачи ВГС: сокра-щение инфицирования в лечебных учреждениях и значительное увеличение при инъекционном потреблении наркотических препаратов [16, 17]. Различия в путях передачи ВГС в разных возраст-ных группах подтверждаются результатами гено-типирования ВГС в данном исследовании – среди лиц старше 50 лет преобладал генотип 1b; средний возраст лиц, инфицированных генотипом 1b, был достоверно выше по сравнению с возрастом лиц, инфицированных генотипом 3а.

генотипа 1b (58%, 29/50). Доля субтипа 3а состави-ла 34% (17/50). Генотип 3а не был выявлен среди лиц 50–59 лет, тогда как генотип 1b был не пред-ставлен в возрастной группе 15–19 лет. Два изоля-та были единичными представителями генотипов 1с, RF_2k/1b. Рекомбинантный вариант RF_2k/1b выявлен в Московской области в возрастной груп-пе старше 60 лет. Доля субтипа 2а составила 4% (2/50). Средний возраст лиц с субтипом 1b соста-вил 50,2±3,2 лет, лица с субтипом 3а были значи-тельно моложе – 38,8±3,6 лет (p <0,05).

Рис. 5. Распределение генотипов ВГС в зависимости от возраста инфицированных лиц

Основной задачей исследования являлось определение нагрузки ВГС-инфекции на общую популяцию и выявление наиболее пораженных возрастных групп. Данная информация необхо-дима для уточнения когорт, в которых целесоо-бразно сосредоточить скрининговые программы, направленные на наиболее полное выявление ин-фицированных ВГС лиц. Аналогичные исследова-ния, проведенные в США, продемонстрировали наиболее высокую частоту выявления анти-ВГС (до 4,3%, что в 5 раз превышает показатель в общей популяции), в группе лиц, рожденных между 1945 и 1965 гг. [11]. Это в итоге привело к появлению рекомендаций по скринингу на анти-ВГС для дан-ного поколения и смещению ориентированности скрининговых программ от групп риска к возраст-ным когортам [12, 13].

По данным официальной регистрации заболе-ваемости, наиболее высокий показатель заболе-ваемости ОГС, отражающий число новых случаев заражения ВГС, в РФ регистрируется в возрастной группе 20–29 лет, на долю которой приходится 39–45% всех состоящих на учете больных ГС. По показателю заболеваемости ХГС в большей части округов занимают лица в возрасте 30–39 лет, на долю которых приходится около 33–38% от всех больных ХГС [14].

Результаты данного популяционного иссле-дования указывают на наибольшие значения по-



4. Global policy report on the prevention and control of viral hepatitis in WHO Member States. Geneva: World Health Organization; 2013. (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85397/1/9789241564632_eng.pdf, accessed 21 January 2014)

5. Durham DP, Skrip LA, Bruce RD, Vilarinho S, Elbasha EH, Galvani AP, Townsend JP. The Impact of Enhanced Screening and Treatment on Hepatitis C in the United States. Clin Infect Dis. 2016 Feb 1;62(3):298-304.

6. Cipriano, L.E., Zaric, G.S., Holodniy, M., Bendavid, E., Owens, D.K., & Brandeau, M.L. Cost Effectiveness of Screening Strategies for Early Identification of HIV and HCV Infection in Injection Drug Users. PLОS ONE, 2012.

7. Global Burden of Disease Hepatitis C Working Group. Global burden of disease (GBD) for hepatitis C. J Clin Pharmacol 2004; 44:20-29.

8. Shepard CW, Finelli L, Alter M J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5:558-567.

9. Мукомолов, С.Л. Современная эпидемиология гепа-тита С в России / С.Л. Мукомолов [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. –2012. – № 6. – С. 21–25.

10. Fan, W.M., Zhu, W. F., Zwang, S. Y., Wang, Q. X., Yin, L. M., Wan, H., et al. Nine-year follow-up of hepatitis C virus infection in a rural area of Hebei province, China. Chung-Hua i Hsueh Tsa Chih Chinese Medical Journal 2004, 84, 392-6.

11. Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, McQuillan GM, Kuhnert WL, Alter MJ. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. Ann Intern Med 2006;144:705-714.

12. Smith BD, Morgan RL, Beckett GA, Falck-Ytter Y, Holtzman D, Teo CG, et al.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945-1965. MMWR Recomm Rep 2012;61(No. RR-4):1-32. Erratum in: MMWR Recomm Rep. 2012;61:886

13. McGarry LJ, Pawar VS, Panchmatia HR, Rubin JL, Davis GL, Younossi ZM, Capretta JC, O’Grady MJ, Weinstein MC. Economic model of a birth cohort screening program for hepatitis C virus. Hepatology. 2012 May;55(5):1344-55

14. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Ана-литический обзор. 10 выпуск / под ред. В.И. Покровского, А.А. Тотоляна. – СПб.:ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2016. – 152 с.

15. Wasley A, Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends. Semin Liver Dis 2000;20:1-16

16. Акимкин , В.Г. Внутрибольничное инфицирование вирусами гепатитов В и С: эпидемиология и направления профилактики / В.Г. Акимкин // Эпидемиология и инфек-ционные болезни. – 2004. – № 6. – С. 13–17.

17. Ершова, О.Н. Современные проявления эпидемиче-ского процесса гепатита С, активность естественных путей передачи и совершенствование профилактики этой инфек-ции : автореф. дисс. докт. мед. наук / О.Н. Ершова. – М., 2006. – 38 с.

18. Пименов, Н.Н. Гепатит С в России: эпидемиологи-ческая характеристика и пути совершенствования диагно-стики и надзора / Н.Н. Пименов [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2012. – № 3. – С. 4–10.

19. Kurbanov F, Tanaka Y, Chub E. et al Molecular epidemiology and interferon susceptibility of the natural recombinant hepatitis c virus strain RF1_2k/1b. J.Infect. Dis. 2008, 15, 198(10), 1448-1456.

20. Исаева, О.В. Многолетняя динамика распростране-ния генотипов вируса гепатита С в Московском регионе / О.В. Исаева [и др.] // ЖМЭИ. – 2016. – № 4. – С. 35–42.

В целом, распределение генотипов ВГС среди условно здорового населения РФ соответствова-ло описанному ранее [18] – доминировал гено-тип 1b (58%), генотип 3а определён в 36% случаев, субтип 2а представлен двумя изолятами, генотипы RF1_2k/1b и 1с – единичными изолятами. Об-ращает на себя внимание выявление рекомби-нантного варианта ВГС RF1_2k/1b в старшей воз-растной группе (>60 лет). Считается, что данный стабильно циркулирующий рекомбинантный ва-риант вируса характерен для потребителей инъек-ционных наркотиков и, как правило, выявляется у более молодых лиц [19, 20].

Обращают на себя внимание полученные в на-шем исследовании данные об отсутствии случаев выявления РНК ВГС среди детей при достаточно широкой распространенности ВГС среди взросло-го населения. Известно, что вероятность зараже-ния ВГС детей, рожденных от инфицированных матерей, достаточно высока. За период 2009–2015 гг. в РФ регистрировалась стабильно высокая (2,7 – 5 на 100 тыс. населения) заболеваемость ГС в группах детей до 1 года и 1–2 лет [14]. Вероятно, эти данные отражают те критические изменения эпидемического процесса за последнее десятиле-тие, когда возраста деторождения достигли жен-щины, инфицированные в период наибольшего подъёма заболеваемости. Нужно отметить, что хроническая инфекция у подростков предполага-ет в дальнейшем, при достижении ими детород-ного возраста, сохранение высокого риска пери-натальной передачи ВГС и развития хронической инфекции у последующего поколения [21].


Таким образом, результаты проведенного се-роэпидемиологичнского исследования продемон-стрировали высокую степень инфицированности ВГС взрослого населения РФ. По-видимому, рас-пространение ВГС среди молодых взрослых и по-жилых лиц связано с разными факторами риска и разными генотипами вируса. В каждом из обсле-дованных регионов выявлены наиболее поражен-ные ВГС возрастные когорты, для которых целе-сообразно включение в региональные скрининго-вые программы.

Литература1. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагно-

стика, лечение / Ю.В. Лобзин [и др.] – СПб.: Фолиант, 2006. – 184 с.

2. Жданов, К.В. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов [и др.]. – СПб.: Фолиант, 2011. – 304 с.

3. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 Lancet 2012;380:2095-2128.



12. Smith BD, Morgan RL, Beckett GA, Falck-Ytter Y, Holtzman D, Teo CG, et al.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945-1965. MMWR Recomm Rep 2012;61(No. RR-4):1-32. Erra-tum in: MMWR Recomm Rep. 2012;61:886

13. McGarry LJ, Pawar VS, Panchmatia HR, Rubin JL, Davis GL, Younossi ZM, Capretta JC, O’Grady MJ, Weinstein MC. Economic model of a birth cohort screening program for hepa-titis C virus. Hepatology. 2012 May;55(5):1344-55

14. Virusnye gepatity v Rossijskoj Federacii. Analiticheskij obzor. 10 vypusk [Viral hepatitis in Russian Federation. Analyti-cal review. 10th edition]. Ed.: V.I. Pokrovskiy, A.A. Totolyan. – SPb.:FBUN NIIJeM imeni Pastera, 2016, 152 p.

15. Wasley A, Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C: geo-graphic differences and temporal trends. Semin Liver Dis 2000;20:1-16

16. Akimkin V.G. Vnutribol’nichnoe inficirovanie virusami gepatitov B i C: epidemiologiya i napravleniya profilaktiki [In-trahospital infection of hepatitis B and C^ epidemiology and prophylaxis]. Epidemiologiya i infekcionnye bolezni, 2004, No6, pp. 13-17.

17. Ershova O.N. Sovremennye proyavleniya epidemi-cheskogo processa gepatita C, aktivnost’ estestvennyh putej peredachi i sovershenstvovanie profilaktiki etoy infekcii [Cur-rent manifestations of the epidemic process of hepatitis C, the activity of natural transmission routes and the improvement of the prevention of this infection]. avtoref. diss. dokt. med. nauk, 2006,38 p.

18. Pimenov N.N., Chulanov V.P., Komarova S.V. Gepatit C v Rossii: epidemiologicheskaya harakteristika i puti sover-shenstvovaniya diagnostiki i nadzora [Hepatitis C in Russia: epidemiological characteristics and ways to improve diagnos-tics and surveillance]. Epidemiologiya i infekcionnye bolezni, 2012, No 3, pp. 4–10.

19. Kurbanov F, Tanaka Y, Chub E. et al Molecular epide-miology and interferon susceptibility of the natural recombi-nant hepatitis c virus strain RF1_2k/1b. J.Infect. Dis. 2008, 15, 198(10), 1448-1456.

20. Isaeva O.V., Kichatova V.S., Karlsen A.A., Solonin S.A., Dmitriev P.N., Kyuregyan K.K., Mikhailov M.I. Mnogoletnjaja dinamika rasprostranenija genotipov virusa gepatita S v Mos-kovskom regione [Long-term dynamics of the spread of hepa-titis C virus genotypes in the Moscow region]. ZhMJeI, 2016, No 4, pp. 35-42.

21. Narkewcz, M.R., Carbera R., et al. The “C” of viral hepa-titis in children//Semin Liver Dis. 2007. Aug, Vol.27.-P.295-311.

21. Narkewcz, M.R., Carbera R., et al. The “C” of viral hepatitis in children//Semin Liver Dis. 2007. Aug, Vol.27.-P.295-311.

References1. Lobzin Ju.V.,Zhdanov K.V., Volzhanin V.M., Gusev D.A.

i dr. Virusnye gepatity: klinika, diagnostika, lechenie [viral hepatitis: clinic, diagnostics, therapy]. Sankt-Peterburg: Foli-ant, 2006, 184 p.

2. Zhdanov K.V., Lobzin Ju.V., Gusev D.A. Kozlov K.V. Virusnye gepatity [Viral hepatitis]. Sankt-Peterburg: Foliant, 2011. 304 p.

3. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Glob-al Burden of Disease Study 2010 Lancet 2012;380:2095-2128.

4. Global policy report on the prevention and control of viral hepatitis in WHO Member States. Geneva: World Health Organization; 2013. (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85397/1/9789241564632_eng.pdf, accessed 21 Jan-uary 2014)

5. Durham DP, Skrip LA, Bruce RD, Vilarinho S, Elbasha EH, Galvani AP, Townsend JP. The Impact of Enhanced Screening and Treatment on Hepatitis C in the United States. Clin Infect Dis. 2016 Feb 1;62(3):298-304.

6. Cipriano, L.E., Zaric, G.S., Holodniy, M., Bendavid, E., Owens, D.K., & Brandeau, M.L. Cost Effectiveness of Screening Strategies for Early Identification of HIV and HCV Infection in Injection Drug Users. PLОS ONE, 2012.

7. Global Burden of Disease Hepatitis C Working Group. Global burden of disease (GBD) for hepatitis C. J Clin Pharma-col 2004; 44:20-29.

8. Shepard CW, Finelli L, Alter M J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5:558-567.

9. Mukomolov S.L., Levakova I.A., Sulyagina L.G., Sinays-kaya E.V., Bolsun D.D., Ivanova N.V. Sovremennaja epidemi-ologiya gepatita C v Rossii [Current epidemiology of hepatitis C in Russia]. Epidemiologiya i infekcionnye bolezni, 2012, No 6, pp. 21-25.

10. Fan, W.M., Zhu, W. F., Zwang, S. Y., Wang, Q. X., Yin, L. M., Wan, H., et al. Nine-year follow-up of hepatitis C virus infection in a rural area of Hebei province, China. Chung-Hua i Hsueh Tsa Chih Chinese Medical Journal 2004, 84, 392-6.

11. Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, McQuillan GM, Kuhnert WL, Alter MJ. The prevalence of hepatitis C virus in-fection in the United States, 1999 through 2002. Ann Intern Med 2006;144:705-714.


Соболева Наталья Васильевна – младший научный сотрудник лаборатории этиологии, диагностики, эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов Федерального научного центра исследования и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова; тел.: 8(495)841-90-12, e-mail: [email protected]

Карлсен Анастасия Андреевна – научный сотрудник отдела изучения вирусных гепатитов научно-исследовательского центра Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; тел.: 8 (495)945-70-82, e-mail: [email protected]

Кожанова Татьяна Викторовна – старший научный сотрудник лаборатории этиологии, диагностики, эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов Федерального научного центра исследования и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова, врач-генетик Научно-практического центра медицинской помощи детям с пороками развития челюстно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, к.м.н.; тел.: 8(495)841-90-12, e-mail: [email protected]



Кичатова Вера Сергеевна – научный сотрудник отдела изучения вирусных гепатитов научно-исследовательского центра Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; тел.: 8(495)945-70-82, e-mail: [email protected]

Клушкина Виталина Владимировна – младший преподаватель кафедры эпидемиологии и доказательной медицины Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, к.м.н.; e-mail: [email protected]

Исаева Ольга Владиславовна – ведущий научный сотрудник отдела изучения вирусных гепатитов научно-исследовательского центра Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, к.м.н.; тел.: 8(495)945-70-82, e-mail: [email protected]

Игнатьева Маргарита Егоровна – руководитель Управления Роспотребнадзора по Республике Саха (Якутия), к.м.н.; тел./факс: 8(4112)35-09-55, e-mail: [email protected]

Романенко Виктор Васильевич – заместитель главного врача Центра гигиены и эпидемиологии Свердловской области, д.м.н.; e-mail: [email protected]

Ооржак Наталья Доржуевна – врач-эпидемиолог Инфекционной больницы, к.м.н.; тел.: 8(39422)6-38-47, e-mail: [email protected].

Малинникова Елена Юрьевна – заведующая кафедрой вирусологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, д.м.н.; тел.: 8(499)458-95-30, e-mail: [email protected]

Кюрегян Карен Каренович – руководитель отдела изучения вирусных гепатитов научно-исследовательского центра Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, д.б.н.; тел.: 8(495)945-70-82, e-mail: [email protected]

Михайлов Михаил Иванович – руководитель научно-исследовательского центра Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, заведующий лабораторией вирусных гепатитов Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН; тел.: 8(495)945-50-15, e-mail: [email protected]



ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА РОТАВИРУСНОй ИНФЕКЦИИ: СОЦИАЛЬНАя ЗНАЧИМОСТЬ И эФФЕКТИВНОСТЬ

А.Г. Южакова, Г.П. МартыноваКрасноярский государственный медицинский университет, Красноярск, Россия

Vaccine prevention of rotavirus infection: social significance and effectivenessA.G. Yuzhakova, G.P. MartynovaKrasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia

РезюмеРотавирусы – ведущий этиологический фактор ки-

шечных инфекций (КИ). Эпидемиологические исследо-вания подтверждают высокую частоту распростра-ненности ротавирусных гастроэнтеритов у детей до 5 лет. ВОЗ с 2009 г. рекомендует включение рутинной вакцинации против ротавирусной инфекции (РВИ) в на-циональные программы иммунизации всех стран. В ста-тье представлены результаты внедрения вакцинации против РВИ у детей г. Ачинска Красноярского края.

Цель исследования: оценить эффективность внед-рения региональной программы иммунизации детей, проживающих на территории г. Ачинска Красноярско-го края, против РВИ с использованием пентавалентной ротавирусной вакцины (ПВРВВ) (Мерк, Шарп и Доум Корп., США, ЛП-001865 от 01.10.2012).

Материалы и методы. В период с июля 2015 г. по июнь 2016 г. иммунизировано ПВРВВ 1267 детей (80,0% от когорты новорожденных): V1 – 1267; V2 – 918; V3 – 815. Вакцина вводилась как самостоятельно, так и одно-временно с другими вакцинами Национального календа-ря профилактических прививок РФ (НК), кроме БЦЖ (БЦЖ-м). Критерии эффективности иммунизации оце-нивались по числу госпитализаций по поводу КИ в когор-те детей 0–3 лет и числу обращений по поводу КИ сре-ди детского и взрослого населения в 2016 г. в сравнении с 2014 г. (довакцинальный период).

Результаты. Продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость ПВРВВ как при раздельном вве-дении, так и сочетанном с другими вакцинами НК, общая частота нежелательных явлений 6,4±0,7% Установле-но снижение числа госпитализаций КИ в группе вакцини-руемых (0 – 12 месяцев) на 39,1%; среди детей, не подле-жащих вакцинации (12–36 месяцев), на 26,5%; снижение числа обращений за неотложной медицинской помощью по поводу КИ среди совокупного населения на 12,0%.

Заключение. Исследование подтверждает многочис-ленные мировые наблюдения, свидетельствующие о вы-сокой эффективности и безопасности вакцинации. В со-временных условиях специфическая профилактика РВИ – единственный способ контролировать заболеваемость, тем самым улучшая социально-экономическое благососто-яние населения через сохранение жизни и здоровья детей.

Ключевые слова: ротавирусная инфекция, вакцина-ция, пентавалентная ротавирусная вакцина, безопас-ность, эффективность.

AbstractThe rotavirus is the leading etiologic factor of intestinal

infections. Epidemiological studies confirm the high preva-lence of rotavirus gastroenteritis in children up to 5 years. WHO recommends the inclusion of routine vaccination against rotavirus infection in the national immunization programs of all countries with 2009. The article presents the experience and results of the introduction of vaccination against tear among children on the territory of Achinsk in Krasnoyarsk region.

Objective: to evaluate the effectiveness of the regional program of immunization of children on the territory of Achinsk in Krasnoyarsk region, with pentavalent rotavirus vaccine (PVRVV) (Merck, Sharp & Dohme Corp., USA, LP-001865 dated 10/01/2012).

Methods.1267 children were immunized with PVRVV (80,0% of the newborn cohort) in the period July 2015 – June 2016: V1 – 1267; V2 – 918; V3 – 815. The vaccine was in-troduced, both independently and simultaneously with other vaccines of the Russian National Immunization Calendar (NIC), except for BCG (BCG-m). The immunization effect was evaluated in 2016 compared to 2014 (doubtingly period): re-duction of IIs hospitalizations among 0-3 years old cohort, and reduction of IIs outpatient visits among pediatric and adult patients.

Results. Demonstrated safety and good tolerability of PVRVV, the overall rate of adverse events constituted 6,4±0,7, the possibility of combination with other vaccines of the NIC, no side effects with self-administration, reduc-tion of IIs hospitalizations in 0–12 months years old group of vaccinated by 39,1%; among children not subject to vaccina-tion (12–36 months) by 26,5%; the reduction of IIs outpatient visits both among pediatric and adult population.

Conclusion. Our study confirms numerous global obser-vations of the fact that the RVI vaccination is one of the best ways to control the RVI incidence rate, thereby improving the socio-economic population well-being through preservation of life and health in children.

Key words: rotavirus infection, vaccination, pentavalent rotavirus vaccine, safety, effectiveness.

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-65-71



Введение

Ротавирусная инфекция (РВИ) занимает веду-щее место в структуре кишечных инфекций. Счи-тается, что каждый ребенок до 5 лет переносит не один, а несколько эпизодов РВИ. Генетическое и ан-тигенное разнообразие ротавирусов (род Rotavirus, семейство Reoviridae), стабильность в окружающей среде определяют широкий спектр клинических проявлений инфекции – от бессимптомного но-сительства и легких форм до развития тяжелых ва-риантов болезни, протекающих с осложнениями, в ряде случаев не совместимыми с жизнью [1, 2].

Ротавирус обладает тропизмом не только к сли-зистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Ре-зультаты зарубежных и российских исследований свидетельствуют о возможных внекишечных прояв-лениях инфекции с вовлечением в патологический процесс легких, сердца, печени, поджелудочной же-лезы, селезенки, почек, мочевого пузыря, надпочеч-ников, головного мозга [3, 4]. Неоспоримым фактом, подчеркивающим актуальность данной проблемы на современном этапе, является формирование но-зокомиальных очагов РВИ [5, 6]. Самый неблагопри-ятный исход РВИ – это детская смертность, регис-трируемая прежде всего в странах Южной Азии и Африки, расположенных к югу от Сахары [7].

Особенности эпидемиологического процесса РВИ, преимущественное поражение детей раннего возраста, многообразие клинических вариантов бо-лезни, огромный экономический ущерб, отсутствие средств специфической терапии явились основани-ем для организации и внедрения профилактических мероприятий. Результаты клинических исследова-ний показали эффективную защиту от заболевания даже до завершения полного курса вакцинации, по-скольку уже после получения одной дозы вакцины начинают вырабатываться защитные антитела, спо-собные защитить ребенка, тем самым снижая коли-чество госпитализаций и амбулаторных обращений по поводу РВИ, независимо от серотипа [10, 11]. На-копленные данные о безопасности и эффективности вакцинации против РВИ послужили основанием для экспертов ВОЗ в 2009 г. и далее в 2013 г. уже совмест-но с ЮНИСЕФ разработать Комплексный глобаль-ный план действий по профилактике и контролю за инфекционными заболеваниями, в том числе и диа-реей (GAPPD), с призывом о включении рутинной вакцинации против РВИ в национальные программы иммунизации всех стран [8]. Согласно данным ВОЗ (декабрь 2016 г.), вакцинация против РВИ уже внед-рена в национальные программы иммунизации 87 стран мира [9].

1 октября 2012 г. в РФ зарегистрирована (ЛП-001865 от 01.10.2012 г.) и применяется в настоя-щее время ПВРВВ – живая пероральная вакцина (Мерк, Шарп и Доум Корп., США), в состав кото-

рой входит пять реассортантных штаммов рота-вируса (бычьих и человеческих) – G1Р[8], G2Р[4], G3Р[8], G4Р[8], G9Р[8], являющихся основными причинными факторами развития РВИ. Приказом МЗ РФ от 21 марта 2014 г. № 125н «Об утвержде-нии национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических приви-вок по эпидемическим показаниям» вакцинация против РВИ внесена в число профилактических прививок по эпидемическим показаниям.

25 ноября 2013 г. в Красноярске состоялся Со-вет экспертов, посвященный актуальной проблеме «Вакцинопрофилактика ротавирусной инфекции в Красноярском крае». В резолюции Совета экспер-тов было принято решение о включении с 2014 г. в региональный календарь профилактических при-вивок Красноярского края вакцинации против РВИ, с применением пентавалентной вакцины как соответствующей доминирующим на территории региона штаммам ротавируса. Также принято ре-шение использовать трехкратную схему вакцина-ции (в 2, 3 и 4,5 мес.) как наиболее эффективную, защищающую от всех форм тяжести РВИ, реализо-вать пилотный проект по вакцинации против РВИ на территории промышленного города Ачинска Красноярского края. В качестве точек оценки эф-фективности вакцинации решено принять: сни-жение заболеваемости кишечными инфекциями любой этиологии, снижение доли РВИ в структуре кишечных инфекций установленной этиологии, снижение числа госпитализаций по поводу кишеч-ных инфекций в инфекционное отделение Ачин-ской межрайонной детской больницы.

Проведение пилотного проекта по иммуниза-ции против РВИ стало возможным благодаря ОАО «РУСАЛ Ачинск», которым в рамках благотвори-тельной акции для детей г. Ачинска приобретено 3000 доз ПВРВВ.

Цель исследования – оценить эффективность внедрения региональной программы иммуниза-ции среди детей, проживающих на территории г. Ачинска Красноярского края, против РВИ с ис-пользованием ПВРВВ (Мерк, Шарп и Доум Корп., США, ЛП-001865 от 01.10.2012).


Вакцинация против РВИ среди детей г. Ачинска проводилась с использованием ПВРВВ (регистра-ционный номер МЗ РФ ЛП-001865 от 01.10.2012 г., серия К 019813, срок годности VI 16 – 36) в период с июля 2015 г. по июнь 2016 г. и была организована в трех детских поликлинических объединениях в соответствии с действующими санитарными нор-мами и правилами по организации и проведению вакцинопрофилактики. Важным условием вак-цинации являлось согласие родителей (законных



представителей) – подписание информированного добровольного согласия в соответствии с Федераль-ным законом от 17.09.1998 г. № 157-ФЗ «Об имму-нопрофилактике инфекционных болезней». В свя-зи с внедрением планируемой вакцинации среди медицинского персонала – участковых педиатров, участковых медицинских сестер, медицинских се-стер прививочных кабинетов предварительно были проведены обучающие семинары по подготовке и по технике проведения вакцинации ПВРВВ.

Среди родителей детей, планируемых на вакци-нацию в поликлиниках, а также среди мам, кото-рые готовились на выписку из Ачинского родиль-ного дома, с целью информирования о возможно-сти защитить своего ребенка от РВИ распростра-нялись информационные листовки.

Общие положения вакцинации детей против РВИ отражены в инструкции по медицинскому применению ПВРВВ и в «Федеральных клиниче-ских рекомендациях по вакцинопрофилактике РВИ у детей» (МЗ РФ, союз педиатров России, 2015 г.). Одна доза ПВРВВ – 2 мл прозрачной жид-кости бледно-желтого цвета с допустимым наличи-ем розового оттенка (раствор для приема внутрь) содержит живые реассортанты человеческого и бычьего ротавирусов G1Р[8], G2Р[4], G3Р[8], G4Р[8], G9Р[8]. Курс вакцинации состоит из трех доз с интервалом между введениями от 4 до 10 не-дель. Первая доза препарата вводится детям в воз-расте от 6 до 12 недель. Все три дозы ПВРВВ реко-мендуется ввести ребенку до достижения возраста 32 недели [1].

Отбор пациентов осуществлялся в соответствии с разработанными нами критериями включения и исключения (протокол № 53/2013 локального эти-ческого комитета Красноярского государственно-го медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого МЗ России).

Критерии включения пациентов в исследова-ние:

1. Возраст детей мужского и женского пола от 6 до 32 недель включительно.

2. Наличие подписанной формы информиро-ванного согласия законных представителей ре-бенка на участие в исследовании.

3. Жители г. Ачинска. Критериями исключения пациентов из иссле-

дования являлись отказ родителей (официальных представителей) детей от проведения вакцинации; наличие противопоказаний у детей, подлежащих вакцинации, в соответствии с инструкцией по ме-дицинскому применению ПВРВВ: инвагинация ки-шечника в анамнезе; врожденные пороки развития желудочно-кишечного тракта, предрасполагающие к инвагинации кишечника; иммунодефицит, подоз-рение на иммунодефицит или ВИЧ-носительство; острые воспалительные процессы, сопровожда-

ющиеся высокой температурой (в этих случаях вакцинацию проводят после выздоровления или в стадии ремиссии); острая форма диареи или рвоты (в этих случаях вакцинацию проводят на стадии ре-миссии); задержка развития ребенка; иммуноком-проментированное состояние (например, в резуль-тате злокачественных новообразований или имму-нодепрессивной терапии); трансфузия крови или продуктов крови, включая иммуноглобулины, ме-нее чем за 42 дня до намеченной вакцинации; жи-тели других стран и других регионов РФ; участие пациентов в других клинических исследованиях.

Анамнестические сведения, свидетельствую-щие о наличии отклонений в состоянии здоровья, перенесенные заболевания и вакцинальный анам-нез уточнялись по амбулаторным картам (форма №112), учетным картам профилактических приви-вок (форма №63) и журналам учета профилактиче-ских прививок (форма №064/у). Схема наблюдения за привитыми включала контроль нежелательных явлений через 30 мин после вакцинации и в тече-ние 7 дней после введения каждой дозы препарата.

Анализ антенатального периода онтогенеза вакцинируемых пациентов показал, что во время внутриутробного этапа развития дети подверга-лись множеству негативных факторов, осложня-ющих течение беременности и способствующих преждевременным родам. Структурная и функци-ональная незрелость органов и систем у преждев-ременно родившихся младенцев требует прово-дить дальнейшие этапы выхаживания в условиях перинатальных стационаров, где, в свою очередь, существует риск возникновения внутрибольнич-ного инфицирования, в том числе ротавирусами. Мы проанализировали частоту встречаемости всех причинных факторов, которые могли бы спровоцировать преждевременные роды у жен-щин. Большая часть матерей 75,9±1,4% (688 чело-век) составляли группу риска по возможному на-ступлению преждевременных родов, что, в свою очередь, явилось причиной рождения на сроке гестации 36 недель и меньше 4,1±0,7% (37 чел.) на-блюдаемых нами детей.

Выхаживание недоношенных детей сначала в родильном доме и далее в специализированных отделениях также может осложниться присоеди-нением внутрибольничного инфицирования, в том числе развитием вирусных диарей. Из родильно-го дома домой выписывают лишь 8–10% здоро-вых недоношенных с массой при рождении более 2000 г., остальных детей, как правило, переводят в специализированные учреждения для второго эта-па выхаживания [12]. В ходе нашего исследования выявлено, что из родильного дома на второй этап выхаживания, учитывая различную степень не-обходимости, были переведены 8,5±0,9% (77 чел.) новорожденных.



ПВРВВ можно вводить детям одновременно (в один день) с любыми вакцинами НК, кроме вакци-ны БЦЖ (БЦЖ-м). Вакцинация проводилась как одновременно с другими антигенами, входящими в состав моновалентных и комбинированных вак-цин (АКДС, полиовирусной, гемофильной, пнев-мококковой, вакциной против гепатита В), так и самостоятельно (рис. 3).

Таким образом, изучение анамнеза жизни на-блюдаемых детей и их родителей выявило немало отягчающих факторов, которые способствуют и создают благоприятные условия для реализации патологического процесса в организме. Последу-ющие обращения и визиты детей в медицинские учреждения сопровождаются множественными контактами с персоналом и другими пациентами. Минимизировать риск возможного развития ин-фекции можно только вакцинируя детей, тем са-мым обеспечивая им защиту в первые месяцы их жизни, когда они наиболее уязвимы [13].

В наше исследование включено 1267 человек, что составило 90% от когорты новорожденных г. Ачин-ска в период с июля 2015 г. по июнь 2016 г. Паци-енты в возрасте от 1,5 месяцев до 12 месяцев обо-его пола с различными отклонениями в состоянии здоровья и факторами риска, предрасполагающи-ми к развитию инфекционных и неинфекционных заболеваний. Вакцинация детей в возрасте старше 32 недель объясняется долей пациентов (2,8±0,5%) с сопутствующими заболеваниями, вследствие чего имел место временный медицинский отвод от про-филактических прививок до стабилизации состоя-ния. Кроме того, имела место настороженность ро-дителей по отношению к вакцинации, когда часть из них не соглашаются на одновременное введение ПВРВВ и других вакцинных препаратов, тем самым удлиняя интервалы между каждой последующей дозой в схеме вакцинации против РВИ.

Распределение детей по полу было практи-чески одинаковым и составило: мальчиков 652 (51,5±1,4%), девочек 615 (48,5±1,4%).

Курс вакцинации против РВИ состоит из пер-орального приема трех доз ПВРВВ. Однократно вакцину получили 1267 детей; две дозы ПВРВВ по-лучили 918 человек; полный курс вакцинации про-тив РВИ завершили 815 детей (рис. 1).

Рис. 1. Количество детей, вакцинированных ПВРВВ

Рис. 2. Возрастная структура детей, вакцинированных ПВРВВ

Рис. 3. Распределение одновременного применения ПВРВВ и других вакцин в зависимости от полученных доз

Первая доза ПВРВВ в большинстве случаев вводилась одновременно с пневмококковой вак-циной – 650 человек (51,3±1,4%). Вторая доза вакцины против РВИ чаще всего сочеталась с вакциной АКДС и вакциной против полиомиели-та – 591 человек (64,4±1,6%). Третью дозу ПВРВВ дети получили преимущественно в комбинации с вакциной АКДС, вакцинами против полиомие-лита и пневмококковой инфекции – 260 человек (31,9 ±1,6%).

Известно, что при проведении вакцинации ПВРВВ в течение 42 дней возможно развитие пост-вакцинальных реакций различной степени выра-женности, среди которых в плацебо-контролируе-мых исследованиях по изучению эффективности и

Первую дозу вакцины ПВРВВ пациенты полу-чали преимущественно в 2 месяца – 735 детей (58,0±1,4%), вторую дозу препарата в 3 месяца – 500 человек (39,5±1,4%) и завершали курс вакци-нации в большинстве случаев к 5 месяцам – 320 человек (25,3%±1,2%) (рис. 2).



При введении только ПВРВВ не было зарегис-трировано НЯ ни в одном случае, поэтому можно предполагать, что зарегистрированные реакции являлись результатом введения других вакцин, ис-пользуемых в рамках Национального календаря профилактических прививок.

Для статистической обработки результатов ис-следования сформированной базы данных исполь-

безопасности ПВРВВ (REST – The Rotavirus Efficacy and Safety Trial) чаще всего были отмечены гипер-термия (температура выше 38 °С) – 20,95%, диа-рея – 17,6%, рвота – 10,1% [14]. Развитие инфекции верхних дыхательных путей, а также диареи рассма-тривались как интеркуррентные заболевания. Отме-ченные в REST случаи инвагинации кишечника при вакцинации ПВРВВ не зависели от времени введе-ния препарата, следовательно, риск возникновения инвагинации кишечника отсутствует [15].

Безопасность вакцинации ПВРВВ мы оценива-ли по характеру течения поствакцинального пери-ода. С целью выявления нежелательных явлений (НЯ) после приема каждой дозы вакцины за всеми детьми проводился тщательный контроль в виде наблюдения в течение первых 30 мин и далее че-рез 7 дней в виде опроса. Нами регистрировались все НЯ после вакцинации, включая легкие неже-лательные реакции, такие как температура выше 38 °С, вялость и беспокойство, а также присоеди-нение интеркуррентных заболеваний.

Поствакцинальных осложнений, к которым от-носятся тяжелые и (или) стойкие нарушения со-стояния здоровья, сильных общих реакций (в том числе температура выше 40°С, фебрильные судо-роги) вследствие проведения профилактических прививок (в соответствии с методическими ука-заниями МУ 3.3.1.1123-02 «Мониторинг поствак-цинальных осложнений и их профилактика», МУ 3.3.1879-04. «Иммунопрофилактика инфекцион-ных болезней. Расследование поствакцинальных осложнений») зарегистрировано не было.

Через 30 мин после введения вакцины НЯ отме-чено не было ни в одном случае. В течение 7 дней частота НЯ в целом составила 6,4±0,7% и распре-делилась следующим образом в порядке умень-шения частоты встречаемости: назофарингит – 3,0±0,5%; температура выше 38°С – 1,7±0,4%; бес-покойство – 0,7±0,2%; диарея и инфекция ВДП – 0,3±0,2%; вялость – 0,2±0,1%; бронхоспазм – 0,1±0,1%. Анализируя частоту побочных реакций

при сочетанном введении ПВРВВ с другими вакци-нами, отмечается зависимость отдельных реакций от количества введенных доз. Так, например, при введении V2 и V3 ПВРВВ частота встречаемости повышения температуры тела увеличивается от 0,1±0,1% до 1,0±0,3%; развитие назофарингита увеличивается от 0,6±0,2% до 1,6±0,4%, что, воз-можно, обусловлено индивидуальным формиро-ванием повышенной чувствительности организма ребенка к компонентам вакцин (табл.).

Изменение температуры тела (в том числе суб-фебрильной), имеющее место у 80,4±5,6% детей, а также изменение поведения ребенка в виде беспо-койства (13,7±4,8%) отмечались преимущественно в течение 1 дня. Явления назофарингита у 28,9±7,4 детей сохранялись в течение 7 дней, инфекцию ВДП в течение 10 дней перенесли 66,7±27,2% де-тей, диарея (неустойчивый стул) отмечалась в те-чение 3 дней у 33,3±27,2% вакцинируемых (рис. 4).

Таблица

Частота побочных реакций в зависимости от введенных доз ПВРВВ

ВведениеПВРВВ

Нежелательные явления

V1 V2 V3 Всего

n %±m n %±m n %±m n %±m

Бронхоспазм 1 0,1±0,1 1 0,1±0,1

Вялость 1 0,1±0,1 2 0,2±0,1 3 0,2±0,1

Инфекции ВДП 2 0,2±0,1 2 0,2±0,1 4 0,3±0,2

Диарея 3 0,3±0,2 1 0,1±0,1 4 0,3±0,2

Беспокойство 2 0,2±0,1 5 0,4±0,2 2 0,2±0,1 9 0,7±0,2

Температура выше 38,0°С 1 0,1±0,1 8 0,6±0,2 13 1,0±0,3 22 1,7±0,4

Назофарингит 7 0,6±0,2 11 0,9±0,3 20 1,6±0,4 38 3,0±0,5

Всего 11 0,9±0,3 30 2,4±0,4 40 3,2±0,5 81 6,4±0,7

Рис. 4. Продолжительность нежелательных явлений при введении ПВРВВ



Отмечено также снижение количества обраще-ний за неотложной медицинской помощью по пово-ду острой диареи уже с 2015 г., когда началась специ-

фическая профилактика РВИ. В 2016 г. в сравнении с 2015 г. снизилось число обращений среди совокуп-ного населения на 12,0%; среди детей – на 5,7%; сре-ди взрослых – на 12,1%; доставка в инфекционные стационары города снизилась на 10,2% (рис. 6).

зовались электронные таблицы MS Excel 2003. Для качественных учетных признаков описательная статистика представлена абсолютными значениями, процентными долями и их стандартной ошибкой.


Основными результатами внедрения вакцина-ции против РВИ, по которым проводится оценка эффективности программы, является снижение заболеваемости РВИ и (или) ОКИ любой этиоло-гии, что, в свою очередь, сократит частоту амбула-торных визитов, обращений за неотложной помо-щью, частоту тяжелых форм заболевания и госпи-тализацию в стационар.

Профилактика заболевания у детей самого раннего возраста предполагает и развитие попу-ляционного эффекта – снижение частоты госпи-тализаций по поводу РВИ и (или) ОКИ любой эти-ологии, как среди детей подлежащего вакцинации возраста, так и среди лиц не подлежащего вакци-нации возраста, что приведет к значительной эко-номии средств (прямые медицинские и немеди-цинские затраты).

Оценивая эффективность вакцинации, можно от-метить снижение количества госпитализаций по по-воду КИ в детское инфекционное отделение в 2016 г. в сравнении с 2014 г. (довакцинальный период):

– всего кишечных инфекций любой этиологии на 24,7% (в 2014 г. число госпитализаций составило 395 против 277 в 2016 г.);

– среди детей в возрасте от 0 до 12 месяцев на 39,1% (в 2014 г. число госпитализаций составило 81, против 50 в 2016 г.);

– среди детей 12–36 месяцев, не подлежащих вакцинации, – на 26,5% (в 2014 г. число госпитали-заций составило 175 против 127 в 2016 г.) (рис. 5).

При наблюдении детей в катамнезе отмечено, что из 1267 человек, привитых ПВРВВ, только 1,2±0,3% (15 детей) были госпитализированы в инфекционное отделение с КИ. Из них 6 человек получили 1 дозу ПВРВВ, 9 детей – полный курс вакцинации.

Таким образом, оценивая первый опыт включения ротавирусной вакцины в региональную программу иммунизации Красноярского края и подводя резуль-таты вакцинации ПВРВВ только в течение 1 года среди когорты новорожденных г. Ачинска, можно говорить о положительных эффектах от внедрения вакцина-ции против РВИ. Продемонстрирована безопас ность и хорошая переносимость ПВРВВ, в целом общая частота НЯ составила 6,4±0,7%. Мы наблюдали воз-можность комбинации ПВРВВ с другими вакцинами НК, отсутствие побочных эффектов при самостоя-тельном введении. Снижение числа госпитализаций по поводу кишечных инфекций в группе вакцинируе-мых (0–12 месяцев) на 39,1%, а также среди детей, не подлежащих вакцинации (12–36 месяцев), на 26,5%; снижение числа обращений за неотложной медицин-ской помощью по поводу острой диареи среди детей на 5,7%, среди взрослого населения – на 12,1%, среди совокупного населения – на 12,0%.


Результаты нашего исследования согласуются с данными многочисленных мировых наблюдений и свидетельствуют о том, что специфическая про-филактика РВИ – это единственный способ кон-тролировать заболеваемость, тем самым улучшая социально-экономическое благосостояние насе-ления через сохранение жизни и здоровья детей.

Литература1. Баранов, А.А. Федеральные клинические рекоменда-

ции по вакцинопрофилактике ротавирусной инфекции у

Рис. 5. Динамика госпитализаций КИ среди детей в возрасте 0–12 месяцев и 12–36 месяцев в 2016 г. в сравнении с 2014 г.

Рис. 6. Динамика обращений в ССМП по поводу острых диарей в период 2013–2016 гг.



детей / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова. – М.: Мини-стерство здравоохранения Российской Федерации, Союз педиатров России, 2015. – С. 7.

2. Брико, Н.И. Ротавирусная инфекция: современный взгляд на проблему / Н.И. Брико, А.В. Горелов // Медицин-ский вестник. – 2013. – № 14–15. – С. 663–664.

3. Подколзин, А.Т. Анализ структуры летальных исходов у детей младшего возраста при острых кишечных инфекци-ях / А.Т. Подколзин [и др.] // Инфекционные болезни. – 2013. – № 2. – С. 38-44.

4. Yu, J. Comparative Study between Febrile Convulsions and Benign Convulsions Associated with Viral Gastroenteritis / J. Yu [et al.] // Journal of Epilepsy Research. – 2011. – Vol. 1, №. 1. – Р. 19–26.

5. Послова, Л.Ю. Клинико-эпидемиологическая харак-теристика ротавирусной инфекции в детском многопро-фильном стационаре / Л.Ю. Послова [и др.] // Медицин-ский альманах. – 2015. – Т. 40, № 5. – С. 60–65.

6. Zlamy, M. The impact of Rotavirus mass vaccination on hospitalization rates, nosocomial Rotavirus gastroenteritis and secondary blood stream infections / M. Zlamy [et al.] // BMC Infectious Diseases. – 2013. – Vol. 13. – Р. 112.

7. Lanata, C.F. Global Causes of Diarrheal Disease Mortality in Children <5 Years of Age: A Systematic Review / C.F. Lanata [et al.] // PLOS ONE. – 2013. – Vol. 8, №. 9, – Р. 1–11.

8. WHO Ending Preventable Child Deaths from Pneumonia and Diarrhoea by 2025. The integrated Global Action Plan for Pneumonia and Diarrhoea (GAPPD) [Электронный ресурс] / WHO, 2013. – Режим доступа: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/79200/1/9789241505239_eng.pdf

9. WHO/IVB Database, as of 11 January 2016 Map production Immunization Vaccines and Biologicals (IVB), World Health Organization http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/VaccineIntroStatus.pptx

10. Dennehy, P.H. Efficacy of the pentavalent rotavirus vaccine, RotaTeq® (RV5), between doses of a 3-dose series and with less than 3 doses (incomplete regimen) / P.H. Dennehy [et al.] // Hum Vaccin. – 2011. – Vol. 7, №. 5. – Р. 563–568.

11. Wang, F.T. Effectiveness of an incomplete RotaTeq (RV5) vaccination regimen in preventing rotavirus gastroenteritis in the United States / F.T. Wang [et al.] // The Pediatric Infectious Disease Journal. – 2012. – Vol. 32, №. 3 – Р. 278–283

12. Баранов, А.А. Детские болезни: учеб. / А.А. Бара-нов.– М.: ГЭОТАР-МЕД, 2-е изд., – 2009. – 1008 с.

13. Мартынова, Г.П. Ротавирусная инфекция у детей в Красноярском крае: первые шаги к снижению заболевае-мости / Г.П. Мартынова [и др.] // Фарматека. – 2016. – № 11. – С. 1–6.

14. Loughlin, J. Postmarketing evaluation of the short-term safety of the pentavalent rotavirus vaccine / J. Loughlin [et al.] // Pediatr Infect Dis J. – 2012. – Vol. 31, № 3. – Р. 292-296.

15. WHO Weekly epidemiological record. – 2011. – Vol. 86, №. 30. – Р. 317–324.

References1. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S. Federal clinical

guidelines for the vaccine prophylaxis of rotavirus infection in

children, 2015 (Ministry of Health of the Russian Federation, the Union of Pediatricians of Russia). – P. 7.

2. Briko N.I., Gorelov A.V. Rotavirus: contemporary view on the problem // Medical Bulletin. – 2013. – № 14-15. – P. 663-664.

3. Podkolzin A.T., Veselova O.A., Yakovenko M.L., Kon-ovalova T.A., Petukhov D.N., Yatsyshina S.B., Vorobyova N.S., Shipulin G.A. Analysis of the structure of deaths among young children at acute intestinal infections // Infectious Diseases. – 2013. – № 2. – P. 38-44.

4. Yu J., Jung K., Kan H. Comparative Study between Fe-brile Convulsions and Benign Convulsions Associated with Vi-ral Gastroenteritis // Journal of Epilepsy Research. – 2011. – Vol. 1, №. 1. – Р. 19-26.

5. Poslova L. Yu. Kovalishena O.V. Chubukona O.A. Serge-eva A.V. Clinical and epidemiological characteristics of rotavi-ral infection in children multipurpose day-and-night clinic // Medical Almanac. 2015. – Vol. 40, № 5. – Р. 60-65

6. Zlamy M., Kofler S., Orth D., Wurzner R., HeinzErian P., Streng A., Prelog M. The impact of Rotavirus mass vaccination on hospitalization rates, nosocomial Rotavirus gastroenteritis and secondary blood stream infections // BMC Infectious Dis-eases. – 2013. – Vol. 13. – Р. 112.

7. Lanata C.F., Fischer-Walker C.L., Olascoaga A.C., Torres C.X., Aryee M. J., Black R. E. Global Causes of Diarrheal Dis-ease Mortality in Children<5 Years of Age: A Systematic Re-view // PLOS ONE. – 2013. – Vol. 8, №. 9, – Р. 1-11.

8. WHO Ending Preventable Child Deaths from Pneu-monia and Diarrhoea by 2025. The integrated Global Action Plan for Pneumonia and Diarrhoea (GAPPD) [Electronic Re-source] / WHO, 2013. – URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/79200/1/9789241505239_eng.pdf

9. WHO/IVB Database, as of 11 January 2016 Map pro-duction Immunization Vaccines and Biologicals (IVB), World Health Organization. [Electronic Resource] URL: http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/VaccineIn-troStatus.pptx

10. Dennehy P.H., Vesikari T., Matson D.O., Itzler R.F., Dal-las M.J., Goveia M.G., DiNubile M.J., Heaton P.M., Ciarlet M. Efficacy of the pentavalent rotavirus vaccine, RotaTeq® (RV5), between doses of a 3-dose series and with less than 3 doses (in-complete regimen) // Hum. Vaccin. – 2011. – Vol. 7 №. 5. – Р. 563-568.

11. Wang F.T., Mast T.C., Glass R.J., Seeger J.D. Effective-ness of an incomplete RotaTeq (RV5) vaccination regimen in preventing rotavirus gastroenteritis in the United States // The Pediatric Infectious Disease Journal. – 2012. – Vol. 32, №. 3

12. Baranov A.A. Children’s Diseases: Textbook / Moscow: GEOTAR-MED, 2-nd ed. – 2009. – 1008 с.

13. Martynova G.P., Yuzhakova A.G., Solovieva I.A. Rota-virus infection in children of Krasnoyarsk region: fist steps to reduce the incidence // Pharmateca. – 2016. № 11. – Р. 1-6.

14. Loughlin J., Mast T.C., Doherty M.C., Wang F.T., Wong J., Seeger J.D. Postmarketing evaluation of the short-term safe-ty of the pentavalent rotavirus vaccine // Pediatr. Infect. Dis. J. – 2012. – Vol. 31, № 3. – Р. 292-296.

15. WHO Weekly epidemiological record. – 2011. – Vol. 86, №. 30. – Р. 317–324.


Южакова Алина Геннадьевна – аспирант кафедры детских инфекционных болезней с курсом ПО Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого; тел.: +7-923-370-15-18, e-mail: [email protected]

Мартынова Галина Петровна – заведующая кафедрой детских инфекционных болезней с курсом ПО Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого, д.м.н., профессор; тел.: 8(391)224-32-95, +7-913-534-85-27, e-mail: [email protected]



СЛУЧАИ НЕэФФЕКТИВНОй АНТИРЕТРОВИРУСНОй ТЕРАПИИ ВИЧ-1 У ДЕТЕй

Ю.В. Останкова1, А.В. Семенов1,2,3, М.А. Чурина1, А.А. Тотолян 1,2

1 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия 2 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия 3 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

Cases inefficient antiretroviral therapy for HIV-1 in childrenYu.V. Ostankova1, A.V. Semenov 1,2,3, M.A. Churina1, A.A. Totolian1,2

1 Saint-Petersburg Science Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after Pasteur, Saint-Petersburg, Russia2 First Saint-Petersburg State Medical University named after academician I.P. Pavlov, Saint Petersburg, Russia3 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia

РезюмеЦель. Изучение случаев вирусологической неэффек-

тивности АРВТ ВИЧ-1 у детей.Материалы и методы. В работе были использованы

образцы плазмы крови 6 пациентов с ВИЧ-инфекцией, вы-явленной в возрасте до 1 года жизни, из Северо-Западного федерального округа Российской Федерации, полученные в 2014–2016 гг. Представленные в группе пациенты были направлены на определение лекарственной устойчиво-сти вируса и коррекции АРВТ в связи с вирусологической неэффективностью лечения. В настоящем исследовании мы применили генотипирование на основе прямого секве-нирования участка гена полимеразы (pol) протяженно-стью 1285 нт, кодирующего ген протеазы (PR) протяжен-ностью 465 нт и участок гена обратной транскриптазы (RT) протяженностью 820 нт.

Результаты. Во всех случаях был выявлен ВИЧ-1 суб-типа А1, так называемого IDU-A, являющегося наиболее распространенным вариантом ВИЧ-1 в Российской Фе-дерации. Среди полученных изолятов ВИЧ не были выяв-лены типичные мутации лекарственной устойчивости к НИОТ и ННИОТ. Обнаружены множественные естес-твенные полиморфные варианты на рассматриваемом участке нуклеотидных последовательностей. Так, во всех образцах показаны мутации протеазы M36I, R41K, H69K и L89M, в пяти образцах E35D, в четырех образцах I13V. Единственный среди обследованных нами детей с соче-танным вариантом мутаций гена протеазы L63T + V77I + I93L и гена обратной транскриптазы V35I + K166R, не-смотря на проводимую терапию и отсутствие значимых мутаций лекарственной устойчивости, согласно базе данных Стенфордского университета, демонстрировал высокую вирусную нагрузку – 2,03×107 копий/мл. Обсуж-дается значимость влияния естественных полиморфных вариантов на лекарственную устойчивость вируса.

Заключение. Показана высокая частота естествен-ных полиморфных вариантов генов протеазы и обрат-ной транскриптазы вируса среди представленных кли-

AbstractAim. Study cases virologic failure ART HIV-1 in children.Materials and methods. The blood plasma samples of 6

patients with HIV infection were used, identified under 1 year of life, from the North-West Federal District of the Rus-sian Federation, received in 2014–2016. Presented in a group of patients were aimed at identifying drug resistance in the virus and correction of ART due to virological failure. In the present study we used genotyping by direct sequencing of the site of the polymerase gene (pol) length of 1285 nt., The gene encoding the protease (PR) length of 465 nt. and a por-tion of the reverse transcriptase (RT) gene length of 820 nt.

Results. In all cases, I was diagnosed with HIV-1 subtype A1, the so-called IDU-A, which is the most common form of HIV-1 in the Russian Federation. Among the obtained iso-lates of HIV have been identified typical drug resistance mutations to NRTI and NNRTI. Detected multiple natural polymorphic variants from the land of the nucleotide se-quences. Thus, all samples show protease mutation M36I, R41K, H69K, and L89M, five samples E35D, four samples I13V. Only one among the surveyed our children with com-bined variant protease gene mutations L63T + V77I + I93L and reverse transcriptase gene V35I + K166R, despite ongo-ing therapy and absence of significant drug resistance muta-tions, according to Stanford University-based data showed high viral load – 2.03×107 copies/ml. The importance of the influence of natural polymorphisms in the drug resistance of the virus is discussed.

Conclusion. The high frequency of natural polymorphic variants of the protease and reverse transcriptase genes of the virus in clinical samples submitted. The number of such mutations, apparently does not depend on the number of treatment regimens, but found some correlation with adher-ence to treatment.

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-72-79



инфицированных матерей на территории Россий-ской Федерации, наблюдаются в районных поли-клиниках по месту жительства в общем порядке, а также, согласно приказу МЗ РФ от 19.12.2003 г. № 606, ставятся на учет с диагнозом «неоконча-тельный тест на ВИЧ» и наблюдаются до исчезно-вения материнских антител к ВИЧ, с периодично-стью 1 раз в 3 месяца на первом году жизни и 1 раз в 6 месяцев до 18 месяцев жизни для постановки или отрицания диагноза «ВИЧ-инфекция» [9]. Де-тям первого года жизни с установленным диагно-зом «ВИЧ-инфекция» АРВТ назначают независи-мо от клинических проявлений и/или иммунного статуса.

Известно, что у детей, заразившихся ВИЧ-инфекцией от матерей в пре-, интра- или постна-тальном периоде, развитие синдрома приобре-тенного иммунодефицита (СПИД) протекает бы-стрее, чем у ВИЧ-инфицированных взрослых. При этом показано более активное снижение CD4(+)-клеток и повышение уровня вирусной нагрузки в плазме крови [10]. Дети, инфицированные ВИЧ-1 вертикальным путем, сталкиваются с высоким рис ком смерти из-за активного развития СПИД, и без применения АРВТ более половины таких детей умирают в возрасте до трех лет [11, 12].

Введение антиретровирусной терапии зна-чительно улучшило прогноз для ВИЧ-инфици-рованных детей, переводя ВИЧ-инфекцию из категории болезней, угрожающих жизни, в кате-горию хронических заболеваний. Применяемые в настоящее время универсальные для взрослых и детей схемы АРВТ приводят к увеличению ко-личества детей, принимающих АРВТ на протя-жении всей жизни и продолжающих терапию по мере взросления [13]. Хотя у детей АРВТ эффек-тивно восстанавливает популяцию CD4(+)-клеток и подавляет активацию CD8(+)-клеток, как и у взрослых больных, влияние ВИЧ и АРВТ на раз-личные популяции CD4(+)-клеток недостаточно изучено [14, 15]. Однако эффективные схемы ле-чения, как правило, требуют комплексной АРВТ из трех или более активных препаратов, по край-ней мере двух различных классов. Теперь, когда ВИЧ-инфицированные дети получают длительные курсы приема АРВТ-препаратов, возникает необ-ходимость разработки последовательных схем ле-

Введение

Количество инфицированных вирусом имму-нодефицита человека типа 1 в мире составляет почти 35,3 млн человек [1]. Показатель поражен-ности ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации составляет 496,4/100 000 человек, однако в неко-торых регионах уровень пораженности населения может значительно превышать средний показа-тель по России. В настоящее время в РФ по состо-янию на 31 декабря 2015 г. инфицированы ВИЧ-1 более 1 млн человек [2].

Передача вируса от матери к ребенку в боль-шинстве случаев происходит в период гестации, во время родов или посредством вскармлива-ния грудным молоком. Как известно, у ВИЧ-инфицированных женщин, не получающих анти-ретровирусную терапию (АРВТ), частота передачи вируса детям составляет 5–10%, 10–20% и 5–15% соответственно [3]. Большинство детей, рожден-ных от ВИЧ-инфицированных матерей, избега-ют заражения, несмотря на незрелость иммун-ной системы и повторяющееся, в случае грудного вскармливания, инфицирование. Тем не менее, в мире почти 3 млн детей, живущих с ВИЧ/СПИД, и каждый год около 260 000 детей заражаются ВИЧ-1 [4]. Конечно же, эти цифры не совместимы с вы-сказанной целью международного здравоохране-ния «Поколение без СПИДа» добиться элимина-ции случаев инфицирования новорожденных [5].

Эффективная профилактика вертикальной передачи ВИЧ от матери к ребенку значитель-но уменьшает риск инфицирования – до уровня ниже 5% среди семей, практикующих естествен-ное кормление, и менее 2% при искусственном кормлении [6].

Тем не менее, частота вертикального ВИЧ-инфицирования детей все еще высока, что ста-ло объектом пристального внимания Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), выразив-шей опасение по поводу благополучия ВИЧ-инфицированных детей и поддержавшей одну из важнейших целей мирового здравоохранения – снижение детской смертности [7, 8]. В связи с вышесказанным, во всем мире дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей, наблюдаются медицинскими службами и, в случае выявления вируса, получают АРВТ. Дети, рожденные от ВИЧ-

нических образцов. Количество таких мутаций, по всей видимости, не зависит от количества используемых схем терапии, но обнаруживается некоторая корреля-ция с приверженностью к лечению.

Ключевые слова: ВИЧ, молекулярная эпидемиология, ген pol, протеаза, обратная транскриптаза, антире-тровирусная терапия, резистентность, естественные полиморфные варианты.

Key words: HIV, molecular epidemiology, gene pol, pro-tease, reverse transcriptase, antiretroviral therapy, resis-tance, natural polymorphisms.



ной транскрипции и амплификации использовали коммерческие наборы «ОТ-ПЦР-комплект-Pro/Rev» и «ПЦР-комплект-Pro/Rev» (ФБУН ЦНИИЭ, Москва) в трех повторностях, согласно инструк-ции производителя.

Продукты первичной амплификации и секве-нирующей реакции очищали с помощью набора реагентов «Ампли-Сорб». Для контроля качества очищения продуктов амплификации проводили оценку в 1,5% агарозном геле с добавлением рас-твора бромистого этидия (0,5 мкг/мл), визуали-зировали в ультрафиолетовом свете на трансил-люминаторе. Концентрацию НК дополнительно измеряли на флюориметре Qubit 2.0 по стандарт-ной методике, рекомендованной производителем. Очищенный фрагмент достаточной концентрации использовали для постановки секвенирующих ре-акций.

Секвенирующую реакцию проводили согласно инструкции к набору «АмплиСенс® HIV-Resist-Seq» (ФБУН ЦНИИЭ, Москва). Для анализа про-дукта секвенирующей реакции очищенный оса-док денатурировали в формамиде и помещали в генетический анализатор ABI Prism 3500 (Applied Biosystems, США).

Обработка данных, полученных в ходе секве-нирования фрагментов, и получение консенсус-ной нуклеотидной последовательности проводили с помощью программного обеспечения ДЕОНА (ООО «МедАйтиГрупп», Россия). Первичный ана-лиз полученных консенсунсных нуклеотидных последовательностей проводили с помощью про-граммы NCBI Blast в сравнении с нуклеотидными последовательностями, представленными в меж-дународной базе данных GenBank. Выравнивание нуклеотидных последовательностей проводили в программе MEGA версия 5, используя алгоритм ClustalW [18].


При анализе по полу и возрасту показано, что 4 (66,67%) из детей принадлежат к женскому полу. У двух детей (33,33%), независимо от половой при-надлежности, вирус был выявлен на первой не-деле жизни, у остальных четырех – в возрасте до 1 года.

Для установления клинической стадии заболева-ния была применена стандартная клинико-иммуно-логическая классификация ВИЧ-инфекции у детей до 13 лет, использующаяся в РФ [19]. К моменту взя-тия клинических образцов для настоящего анализа у трех пациентов диагностирована клиническая ста-дия 4А, количество CD4(+)-клеток немногим превы-шало 25% от нормы и составило в среднем 1101 кле-ток/мкл. У двух пациентов мужского пола выявлена клиническая стадия 2В, количество CD4(+)-клеток менее 15%, у одной девочки наблюдалась стадия

чения, которые будут действенными, независимо от накапливающихся с течением времени мутаций лекарственной устойчивости.

Дополнительным фактором, влияющим на раз-витие лекарственной устойчивости у детей, явля-ется, по всей видимости, проживание в социально неблагополучных семьях, где один или оба роди-теля страдают ВИЧ-инфекцией, а также могут яв-ляться бывшими или активными потребителями инъекционных наркотических веществ, что ска-зывается на приверженности терапии не только родителей, но и зависящих от них детей. Так, на-пример, известно, что на бытовом уровне партне-ры-мужчины оказывают значительное влияние на использование женщинами медицинских услуг, принятие консультирования и тестирования на ВИЧ, приверженность к терапии самой женщины и ребенка [16]. Кроме того, особенно значимым подбор комплексной АРВТ становится в свете все более частой передачи от матери детям штаммов ВИЧ, устойчивых к тем или иным антиретровирус-ным препаратам [17].

Цель исследования – изучение случаев виру-сологической неэффективности АРВТ ВИЧ-1 у де-тей.


В работе были использованы образцы плазмы крови 6 пациентов с ВИЧ-инфекцией, выявленной в возрасте до 1 года жизни, из Северо-Западного федерального округа Российской Федерации, на-правленные в Северо-Западный окружной центр по профилактике и борьбе со СПИДом (СЗОЦ СПИД) на базе Санкт-Петербургского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Пастера в 2014–2016 гг. для коррекции АРВТ. Представленные в группе пациенты были направлены на определение ле-карственной устойчивости вируса в связи с виру-сологической неэффективностью АРВТ (вирусная нагрузка >50 МЕ/мл после 6 месяцев АРВТ или повышение вирусной нагрузки после первичного подавления репликации вируса).

Для всех образцов проводили предварительное концентрирование вируса ультрацентрифугиро-ванием плазмы крови в течение 1 ч при 24000g, +4°С. Выделение РНК ВИЧ-1 из клинического ма-териала и обратную транскрипцию для получения кДНК проводили с использованием коммерческих наборов «РИБО-золь-E» (ФБУН ЦНИИЭ, Москва). Определение субтипов ВИЧ-1 проводили на ос-нове анализа нуклеотидных последовательностей участка гена полимеразы (pol) протяженностью 1285 нт, кодирующего ген протеазы (PR) протя-женностью 465 нт и участок гена обратной транс-криптазы (RT) протяженностью 820 нт. Для обрат-



Показана высокая частота естественных по-лиморфных вариантов генов протеазы и обрат-ной транскриптазы вируса среди представлен-ных клинических образцов. Количество таких мутаций, по всей видимости, не зависит от ко-личества используемых схем терапии, но обна-руживается некоторая корреляция с привер-женностью к лечению. Например, у всех трех детей со средней приверженностью (70–90%) к терапии (1 и 3 схемы АРВТ) обнаружены по 10 естественных полиморфных вариантов в гене протеазы и 13 в гене обратной транскриптазы, а у двух пациентов с высокой приверженностью (1 и 2 схемы АРВТ) – 8 и 11 мутаций соответ-ственно. При этом у пациентки с низкой при-верженностью (<70%) к лечению, прошедшей четыре схемы АРВТ, обнаружены 12 мутаций в гене протеазы и 19 мутаций в гене обратной транскриптазы.

Интересно отметить, что среди естественных полиморфных вариантов представленных образ-цов, относящихся к субтипу А1, оказались широко распространены мутации гена протеазы, связан-ные с поддержкой лекарственной устойчивости субтипа В ВИЧ-1 [20] и рекомбинантной формы CRF_01 АЕ [21, 22]. Так, во всех образцах показа-ны мутации протеазы M36I, R41K, H69K и L89M, в пяти образцах E35D, в четырех образцах I13V, а также L63V/P/C/T. Реже представлены поли-морфные варианты протеазы G16E и I93L (3 образ-ца) и I15V (2 образца) (рис.).

4В – количество CD4(+)-клеток 96 клеток/мкл. Ви-русная нагрузка, которая, как известно, строго кор-релирует с количеством продуктивно инфицирован-ных клеток и может служить одним из показателей прогрессирования ВИЧ-инфекции, во всех случаях значительно колебалась, в том числе от неопреде-ляемого уровня до 2,03×107 копий/мл. Все пациенты получали антиретровирусную терапию с примене-нием нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ и ННИОТ), а также ингибиторов протеазы (ИП). Однако только в одном случае терапия была начата сразу же, при выявлении ВИЧ-1, во всех остальных случаях от первого выяв-ления инфицирования до начала АРВТ прошло от 0,5 до 3,5 лет, что не представляется целесообразным в терапии ВИЧ-инфекции. Во всех случаях была по-казана вирусологическая неэффективность АРВТ. При этом у трех пациентов был испробован один вариант терапии, у остальных – две, три и четыре схемы АРВТ соответственно. Следует отметить, что для девочки с клинической стадией 4В ранее были испробованы 4 схемы АРВТ, однако позднее начало (3,5 года после выявления ВИЧ-1) и низкая привер-женность терапии привели к ухудшению состояния и прогрессированию заболевания и росту вирусной нагрузки до 1,7×106 копий/мл при показанной ранее минимальной нагрузке в 5,2×103 копий/мл. Подъем уровня вирусной нагрузки у всех больных стал пово-дом для направления клинических образцов пациен-тов на анализ фармакорезистентности вируса.

Для всех образцов была получена нуклеотид-ная последовательность фрагмента гена полиме-разы, кодирующего ген протеазы и участок гена обратной транскриптазы, удовлетворительного качества, пригодная для дальнейшего анализа. Для всех образцов были определены субтипы ВИЧ-1. Во всех случаях был показан ВИЧ-1 суб-типа А1, так называемого IDU-A, являющегося наиболее распространенным вариантом ВИЧ-1 в Российской Федерации. Среди полученных изо-лятов ВИЧ не были выявлены типичные мутации лекарственной устойчивости к НИОТ и ННИОТ. Только в одном случае (16,67%) обнаружена му-тация лекарственной устойчивости к нуклеозид-ным ингибиторам обратной транскриптазы A62V, роль которого на данный момент считают суще-ственной только при одновременном выявлении со значимыми мутациями фармакорезистентно-сти. Еще в одном случае обнаружены минорные мутации устойчивости к ингибиторам протеазы L10LV и K20IK, предположительно способствую-щие низкому уровню устойчивости штамма ВИЧ к Нелфинавиру. То есть во всех обследованных случаях представленные варианты вируса, в це-лом, должны быть чувствительны практически ко всем препаратам, используемым в применяемых схемах АРВТ.

Рис. Наиболее часто встречающиеся естественные полиморфные варианты в области протеазы ВИЧ-1 у ВИЧ-инфицированных детей с неэффективной АРВТ

В регионе гена обратной транскриптазы та-ких замен не наблюдалось. Полученные данные согласуются с результатами работы зарубежных коллег, согласно которым, в регионе гена протеа-зы субтипа А1 ВИЧ встречаются естественные по-лиморфные варианты, связанные с лекарственной устойчивостью субтипа В, но являющиеся, по всей видимости, генетическими маркерами субтипа А1



Еще одним фактором, подтверждающим наше предположение, может служить выявленная вы-сокая распространенность и ассоциация с лекар-ственной устойчивостью естественных полиморф-ных вариантов в области протеазы L63T, V77I, I93L среди ВИЧ-1 варианта IDU-A по сравнению с суб-типом А ВИЧ-1 в целом [29]. При этом естествен-ные полиморфные варианты гена обратной транс-криптазы, для которых в этом исследовании была показана высокая встречаемость среди ВИЧ-1 ва-рианта IDU-A и существенная роль в лекарствен-ной устойчивости вируса, также были обнаруже-ны у обследованных нами пациентов. Так, вариант V35I выявлен у четырех, K166R у трех, S68G у двух больных соответственно.

Только один среди обследованных нами детей с сочетанным вариантом мутаций гена протеазы L63T + V77I + I93L и гена обратной транскриптазы V35I + K166R, несмотря на проводимую терапию и отсутствие значимых мутаций лекарственной устойчивости, согласно базе данных Стенфорд-ского университета, демонстрировал высокую ви-русную нагрузку – 2,03×107 копий/мл. Интересно отметить, что, несмотря на наличие мутации V77I в гене протеазы, у данного изолята не была выявлена мутация A62V в области обратной транскриптазы, несмотря на их частую совместную передачу [30].


Среди обследованных детей с неэффективной АРВТ во всех случаях был показан ВИЧ-1 субтипа А1, так называемого варианта IDU-A. Ни у одно-го из пациентов не выявлены значимые мутации фармакорезистентности к НИОТ и ННИОТ, одна-ко показаны естественные полиморфные вариан-ты в регионах протеазы и обратной транскрипта-зы, широко распространенные среди ВИЧ-1 IDU-A и способные выступать в качестве мутаций лекар-ственной устойчивости.

Представляется целесообразным использовать при оценке профиля резистентности ВИЧ не толь-ко референс-программу HIVdb Program: Sequence Analysis, предложенную на сайте лаборатории Стенфордского университета, но и иные способы, направленные на анализ мутаций, ассоциирован-ных с лекарственной устойчивостью ВИЧ-1 субти-па А1 варианта IDU-A, характерного для РФ.

Литература1. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS., United

Nations. Global Report: UNAIDS Report on the Global AIDS epidemic: 2012. Geneva: UNAIDS; с 2012. 212 p.

2. Федеральный научно-методический центр по профи-лактике и борьбе со СПИДом ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Справка «ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 31 декабря 2015 г. По данным, предоставлен-ным территориальными центрами по профилактике и борь-бе со СПИД». 2015 г.

[23]. Однако следует отметить, что у ВИЧ-1 суб-типа В мутации протеазы I13V и L63P ранее тоже рассматривались как естественные полиморфные варианты, для которых позже было показано вли-яние на чувствительность к ингибиторам протеаз в отсутствие основных мутаций лекарственной устойчивости [24], в то время как было показано, что сочетание естественных полиморфных вари-антов в гене протеазы L10V + I13V + L63P + I93L ведет к значительному снижению чувствитель-ности и вирусологической неэффективности при использовании в начале терапии лопинавир/ри-тонавир-содержащих препаратов [25], а L89M по-казана как мутация устойчивости для типранавир/ритонавир [26], среди обследованных нами паци-ентов сочетание мутаций I13V + L63V/P/C/T + I93L показано в трех случаях, в каждом из которых в первой схеме АРВТ применялся препарат Кале-тра, сочетающий в себе в качестве действующих веществ лопинавир и ритонавир, а мутация L89M обнаружена, как уже было сказано выше, у всех шести больных.

Следует отметить, что в работах, показавших влияние упомянутых выше полиморфных вариан-тов гена протеазы на лекарственную устойчивость изолятов ВИЧ-1 рекомбинантных форм CRF_01 АЕ для поиска мутаций и для типирования виру-са использовалась референс-программа HIVdb Program: Sequence Analysis, представленная на сайте лаборатории Стенфордского университета (http://hivdb.stanford.edu/pages/algs/HIVdb.html) и активно используемая международным сообще-ством, в то время как в работах российских иссле-дователей было показано, что использование дан-ной программы для генотипирования в случаях, не относящихся к ВИЧ-1 субтипа В, сомнительно, и изоляты, определенные посредством данной про-граммы как CRF_01 АЕ в большинстве случаев, вероятнее всего, относятся к субтипу А1 варианта IDU-A [27]. Данное обстоятельство позволяет нам предположить, что описанные в этих публикациях изоляты на самом деле относились к редкому во всем мире, но широко распространенному в РФ субтипу А1 варианта IDU-A и, соответственно, вы-явленное в ходе работ влияние некоторых естес-твенных полиморфных вариантов в гене протеазы на лекарственную устойчивость ВИЧ-1 имеет не-посредственное отношение именно к циркули-рующему на территории нашей страны субтипу ВИЧ. Наше предположение может быть подкреп-лено работами, сообщающими о появлении таких мутаций у АРВТ-наивных больных в Камеруне, инфицированных ВИЧ-1 не-В субтипа, и под-черкивающими необходимость исследований по оценке влияния этих мутаций на эффективность последующей АРВТ и на появление резистентных штаммов [28].



Chrysos G, Sambatakou H, Karafoulidou A, Skoutelis A, Kordos-sis T, Koratzanis G, Theodoridou M, Daikos GL, Nikolopoulos G, Pybus OG, Hatzakis A; Multicentre Study on HIV Heterogeneity. Increasing prevalence of HIV-1 subtype A in Greece: estimating epidemic history and origin. J Infect Dis. 2007 Oct; 196(8):1167-76.

21. Manosuthi W, Thongyen S, Nilkamhang S, Manosuthi S, Sungkanuparph S. HIV-1 drug resistance-associated mutations among antiretroviral-naive Thai patients with chronic HIV-1 in-fection. J Med Virol. 2013; 85(2):194-9.

22. Sungkanuparph S, Sukasem C, Manosuthi W, Wiboon-chutikul S, Piyavong B, Chantratita W. Tipranavir resistance as-sociated mutations in protease inhibitor-nañve patients with HIV-1 subtype A/E infection. J Clin Virol. 2008 Nov; 43(3):284-6.

23. Davanos N, Panos G, Gogos CA, Mouzaki A. HIV-1 sub-type characteristics of infected persons living in southwestern Greece. HIV AIDS (Auckl). 2015 Dec; 7:277-83.

24. Sutherland KA, Mbisa JL, Cane PA, Pillay D, Parry CM. Contribution of Gag and protease to variation in susceptibility to protease inhibitors between different strains of subtype B human immunodeficiency virus type 1. J Gen Virol. 2014 Jan; 95(Pt 1):190-200.

25. Alteri C, Artese A, Beheydt G, Santoro MM, Costa G, Parrotta L, Bertoli A, Gori C, Orchi N, Girardi E, Antinori A, Alcaro S, d’Arminio Monforte A, Theys K, Vandamme AM, Ceccherini-Silberstein F, Svicher V, Perno CF. Structural modi-fications induced by specific HIV-1 protease-compensatory mutations have an impact on the virological response to a first-line lopinavir/ritonavir-containing regimen. J Antimicrob Che-mother. 2013 Oct; 68(10):2205-9.

26. Johnson VA, Brun-Vñzinet F, Clotet B, Gñnthard HF, Ku-ritzkes DR, Pillay D, Schapiro JM, Richman DD. Update of the drug resistance mutations in HIV-1: December 2010. Top HIV Med. 2010 Dec; 18(5):156-63.

27. Казеннова, Е.В. Проблемы субтипирования ВИЧ-1 на основе анализа гена pol и способы их разрешения / Е.В. Казеннова, И.А. Лаповок, А.В. Васильев // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. – 2010. – Т. 2. № 3. – С. 42–48.

28. Turriziani O, Russo G, Lichtner M, Stano A, Tsague G, Maida P, Vullo V, Antonelli G. Study of the genotypic resistant pattern in HIV-infected women and children from rural west Cameroon. AIDS Res Hum Retroviruses 2008 Jun; 24(6):781-5.

29. Казеннова, Е.В. Естественные полиморфизмы гена pol варианта ВИЧ-1 IDU-A / Е.В. Казеннова, И.А. Лаповок, В.Ю. Лага // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. – 2012. – Т. 4. № 4. – С. 44–51.

30. Суханова, A.Л. Полиморфизм области генома, коди-рующей протеазу и обратную транскриптазу, вариантов ВИЧ-1 подтипа А, распространенных на территории СНГ / A.Л. Суханова, Н.И. Рудинский, Е.В. Богословская // Моле-кул. биол. – 2005. – Т. 39, № 6. – С. 1063–1071.

References1. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS., United

Nations. Global Report: UNAIDS Report on the Global AIDS epidemic: 2012. Geneva: UNAIDS; с 2012. 212 p.

2. The Federal Scientific and Methodological Center for Prevention and Control of AIDS FBUN Central Research Insti-tute of Epidemiology. Reference «HIV infection in the Russian Federation on December 31, 2015. According to data provided by the regional centers for prevention and control of AIDS». 2015 (in Russian).

3. Hoffmann C., Rockstroh J.K. HIV Treatment 2009. R.Valent. Moscow; 2010 (in Russian).

4. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS., United Nations. Global Report: UNAIDS Report on the Global AIDS epidemic: 2013. Geneva: UNAIDS; с 2013. 198 p.

3. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009 / К. Хофф-ман, Ю.К. Рокштро. – М.: Р.Валент, 2010. – 648 с.

4. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS., United Nations. Global Report: UNAIDS Report on the Global AIDS epidemic: 2013. Geneva: UNAIDS; с 2013. 198 p.

5. Goosby E. The President’s Emergency Plan for AIDS Re-lief: marshalling all tools at our disposal toward an AIDS-free generation. Health Aff (Millwood). 2012 Jul; 31(7):1593-8.

6. Zeng H, Chow EP, Zhao Y, Wang Y, Tang M, Li L, Tang X, Liu X, Zhong Y, Wang A, Lo YR, Zhang L. Prevention of mother-to-child HIV transmission cascade in China: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Infect. 2016 Mar; 92(2):116-23.

7. UNICEF. Progress for Children: Beyond Averages – Learning from the MDGs (No. 11). 2015 June; 68 p.

8. UNDP (United Nations Development Programme) World leaders adopt Sustainable Development Goals. Retrieved 2015 Sep.

9. Об утверждении инструкции по профилактике пере-дачи ВИЧ инфекции от матери ребенку и образца инфор-мированного согласия на проведение химиопрофилактики ВИЧ: Приказ МЗ РФ от 19.12.2003 г. №606. – 126 с.

10. Prendergast AJ, Klenerman P, Goulder PJ. The impact of differential antiviral immunity in children and adults. Nat Rev Immunol. 2012 Sep; 12(9):636-48.

11. Newell ML, Coovadia H, Cortina-Borja M, Rollins N, Gaillard P, Dabis F; Ghent International AIDS Society (IAS) Working Group on HIV Infection in Women and Children. Mortality of infected and uninfected infants born to HIV-in-fected mothers in Africa: a pooled analysis. Lancet. 2004 Oct; 364(9441):1236-43.

12. Tobin NH, Aldrovandi GM. Immunology of pediatric HIV infection. Immunol Rev. 2013 Jul; 254(1):143-69.

13. Lowenthal ED, Bakeera-Kitaka S, Marukutira T, Chap-man J, Goldrath K, Ferrand RA. Perinatally acquired HIV infec-tion in adolescents from sub-Saharan Africa: a review of emerg-ing challenges. Lancet Infect Dis. 2014 Jul;14(7):627-39.

14. Lederman MM, Calabrese L, Funderburg NT, Clagett B, Medvik K, Bonilla H, Gripshover B, Salata RA, Taege A, Lis-garis M, McComsey GA, Kirchner E, Baum J, Shive C, Asaad R, Kalayjian RC, Sieg SF, Rodriguez B. Immunologic failure despite suppressive antiretroviral therapy is related to activa-tion and turnover of memory CD4 cells. J. Infect. Dis. 2011 Oct; 204(8):1217-26.

15. Rosenblatt HM, Stanley KE, Song LY, Johnson GM, Wiz-nia AA, Nachman SA, Krogstad PA; Pediatric AIDS Clinical Tri-als Group 377 Study Team. Immunological response to highly active antiretroviral therapy in children with clinically stable HIV-1 infection. J. Infect. Dis. 2005 Aug; 192(3):445-55.

16. World Health Organization, Department of Reproduc-tive Health and Research. Male involvement in the prevention of mother-to-child transmission of HIV. Geneva: World Health Organization; c 2012. 30 p.

17. Cecchini DM, Zapiola I, Fernandez Giuliano S, Mar-tinez MG, Rodriguez CG, Bouzas MB. Etravirine resistance mutations in HIV-infected pregnant women. HIV Med. 2013 Feb;14(2):125-6.

18. Thompson JD, Higgins DG, Gibson TJ. CLUSTAL W: im-proving the sensitivity of progressive multiple sequence align-ment through sequence weighting, position-specific gap pen-alties and weight matrix choice. Nucleic Acids Res. 1994 Nov; 22(22):4673-80.

19. Update: vaccine side effects, adverse reactions, con-traindications, and precautions. Recommendations of the Ad-visory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 1996 Sep; 45(RR-12):1-35.

20. Paraskevis D, Magiorkinis E, Magiorkinis G, Sypsa V, Paparizos V, Lazanas M, Gargalianos P, Antoniadou A, Panos G,



alties and weight matrix choice. Nucleic Acids Res. 1994 Nov; 22(22):4673-80.

19. Update: vaccine side effects, adverse reactions, con-traindications, and precautions. Recommendations of the Ad-visory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 1996 Sep; 45(RR-12):1-35.

20. Paraskevis D, Magiorkinis E, Magiorkinis G, Sypsa V, Paparizos V, Lazanas M, Gargalianos P, Antoniadou A, Panos G, Chrysos G, Sambatakou H, Karafoulidou A, Skoutelis A, Kor-dossis T, Koratzanis G, Theodoridou M, Daikos GL, Nikolopou-los G, Pybus OG, Hatzakis A; Multicentre Study on HIV Hetero-geneity. Increasing prevalence of HIV-1 subtype A in Greece: estimating epidemic history and origin. J Infect Dis. 2007 Oct; 196(8):1167-76.

21. Manosuthi W, Thongyen S, Nilkamhang S, Manosuthi S, Sungkanuparph S. HIV-1 drug resistance-associated mutations among antiretroviral-naive Thai patients with chronic HIV-1 in-fection. J Med Virol. 2013; 85(2):194-9.

22. Sungkanuparph S, Sukasem C, Manosuthi W, Wiboon-chutikul S, Piyavong B, Chantratita W. Tipranavir resistance associated mutations in protease inhibitor-nañve patients with HIV-1 subtype A/E infection. J Clin Virol. 2008 Nov; 43(3):284-6.

23. Davanos N, Panos G, Gogos CA, Mouzaki A. HIV-1 sub-type characteristics of infected persons living in southwestern Greece. HIV AIDS (Auckl). 2015 Dec; 7:277-83.

24. Sutherland KA, Mbisa JL, Cane PA, Pillay D, Parry CM. Contribution of Gag and protease to variation in susceptibility to protease inhibitors between different strains of subtype B human immunodeficiency virus type 1. J Gen Virol. 2014 Jan; 95(Pt 1):190-200.

25. Alteri C, Artese A, Beheydt G, Santoro MM, Costa G, Parrotta L, Bertoli A, Gori C, Orchi N, Girardi E, Antinori A, Alcaro S, d’Arminio Monforte A, Theys K, Vandamme AM, Ceccherini-Silberstein F, Svicher V, Perno CF. Structural modi-fications induced by specific HIV-1 protease-compensatory mutations have an impact on the virological response to a first-line lopinavir/ritonavir-containing regimen. J Antimicrob Che-mother. 2013 Oct; 68(10):2205-9.

26. Johnson VA, Brun-Vñzinet F, Clotet B, Gñnthard HF, Ku-ritzkes DR, Pillay D, Schapiro JM, Richman DD. Update of the drug resistance mutations in HIV-1: December 2010. Top HIV Med. 2010 Dec; 18(5):156-63.

27. Kazennova E.V. HIV and immunosuppression. 2010; 2 (3): 42-8 (in Russian).

28. Turriziani O, Russo G, Lichtner M, Stano A, Tsague G, Maida P, Vullo V, Antonelli G. Study of the genotypic resistant pattern in HIV-infected women and children from rural west Cameroon. AIDS Res Hum Retroviruses 2008 Jun; 24(6):781-5.

29. Kazennova E.V. HIV and immunosuppression. 2012; 4(4): 44-51 (in Russian).

30. Sukhanova A.L. Molecular Biology. 2005; 39(6):1063-71 (in Russian).

5. Goosby E. The President’s Emergency Plan for AIDS Re-lief: marshalling all tools at our disposal toward an AIDS-free generation. Health Aff (Millwood). 2012 Jul; 31(7):1593-8.

6. Zeng H, Chow EP, Zhao Y, Wang Y, Tang M, Li L, Tang X, Liu X, Zhong Y, Wang A, Lo YR, Zhang L. Prevention of mother-to-child HIV transmission cascade in China: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Infect. 2016 Mar; 92(2):116-23.

7. UNICEF. Progress for Children: Beyond Averages – Learning from the MDGs (No. 11). 2015 June; 68 p.

8. UNDP (United Nations Development Programme) World leaders adopt Sustainable Development Goals. Retrieved 2015 Sep.

9. On approval of the instruction on the prevention of HIV transmission from mother to child and sample informed consent for HIV chemoprophylaxis: Order of the RF Ministry of Health from 19.12.2003. №606. P. 126 (in Russian).

10. Prendergast AJ, Klenerman P, Goulder PJ. The impact of differential antiviral immunity in children and adults. Nat Rev Immunol. 2012 Sep; 12(9):636-48.

11. Newell ML, Coovadia H, Cortina-Borja M, Rollins N, Gaillard P, Dabis F; Ghent International AIDS Society (IAS) Working Group on HIV Infection in Women and Children. Mortality of infected and uninfected infants born to HIV-in-fected mothers in Africa: a pooled analysis. Lancet. 2004 Oct; 364(9441):1236-43.

12. Tobin NH, Aldrovandi GM. Immunology of pediatric HIV infection. Immunol Rev. 2013 Jul; 254(1):143-69.

13. Lowenthal ED, Bakeera-Kitaka S, Marukutira T, Chap-man J, Goldrath K, Ferrand RA. Perinatally acquired HIV infec-tion in adolescents from sub-Saharan Africa: a review of emerg-ing challenges. Lancet Infect Dis. 2014 Jul;14(7):627-39.

14. Lederman MM, Calabrese L, Funderburg NT, Clagett B, Medvik K, Bonilla H, Gripshover B, Salata RA, Taege A, Lis-garis M, McComsey GA, Kirchner E, Baum J, Shive C, Asaad R, Kalayjian RC, Sieg SF, Rodriguez B. Immunologic failure despite suppressive antiretroviral therapy is related to activa-tion and turnover of memory CD4 cells. J. Infect. Dis. 2011 Oct; 204(8):1217-26.

15. Rosenblatt HM, Stanley KE, Song LY, Johnson GM, Wiz-nia AA, Nachman SA, Krogstad PA; Pediatric AIDS Clinical Tri-als Group 377 Study Team. Immunological response to highly active antiretroviral therapy in children with clinically stable HIV-1 infection. J. Infect. Dis. 2005 Aug; 192(3):445-55.

16. World Health Organization, Department of Reproduc-tive Health and Research. Male involvement in the prevention of mother-to-child transmission of HIV. Geneva: World Health Organization; c 2012. 30 p.

17. Cecchini DM, Zapiola I, Fernandez Giuliano S, Mar-tinez MG, Rodriguez CG, Bouzas MB. Etravirine resistance mutations in HIV-infected pregnant women. HIV Med. 2013 Feb;14(2):125-6.

18. Thompson JD, Higgins DG, Gibson TJ. CLUSTAL W: im-proving the sensitivity of progressive multiple sequence align-ment through sequence weighting, position-specific gap pen-


Останкова Юлия Владимировна – научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии Санкт-Петербургского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Пастера; тел.: 8(812) 233-20-92, e-mail: [email protected]

Семенов Александр Владимирович – заведующий лабораторией вирусологии и иммунологии ВИЧ-инфекции Санкт-Петербургского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Пастера; доцент кафедры иммунологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова; доцент кафедры



клинической лабораторной диагностики Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, к.б.н.; тел.: 8(812)233-34-83, e-mail: [email protected]

Чурина Мария Александровна – врач клинической лабораторной диагностики отделения диагностики ВИЧ-инфекции и СПИД-ассоциированных заболеваний, младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции Санкт-Петербургского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Пастера; тел.: 8(812)233-34-83, e-mail: [email protected]

Тотолян Арег Артемович – заведующий лабораторией молекулярной иммунологии, директор Санкт-Петербургского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Пастера; заведующий кафедрой иммунологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, д.м.н., профессор, академик РАН; тел.: 8(812)232-00-66, e-mail: [email protected]



РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СЕРОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ СРЕДИ ТРУДОВЫХ МИГРАНТОВ, ПРИБЫВАЮщИХ В РОССИйСКУЮ ФЕДЕРАЦИЮ

Н.Д. Алсалих1, Д.А. Сычев2, И.А. Потемкин3,4, К.К. Кюрегян3,4, М.И. Михайлов3,4

1 Российский университет дружбы народов, Москва, Россия 2 Центр гигиены и эпидемиологии в Московской области, Мытищи, Россия 3 Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, Москва, Россия 4 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия

the prevalence of serological markers of viral hepatitis among labor migrants arriving in the Russian FederationN.D. AlSalih1, D.A. Sychev2, I.A. Potemkin3,4, K.K. Kyuregyan3,4, M.I. Mikhailov3,4

1 Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow, Russia2 Center for Hygiene and Epidemiology in the Moscow Region, Mytischi, Russia3 Science Research Institute for Vaccines and Sera named after I.I. Mechnikov, Moscow, Russia 4 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia

РезюмеЦель. Определение распространенности маркеров

вирусных гепатитов А, Е, В, С и D среди рабочих мигран-тов, недавно прибывших в Российскую Федерацию.

Материалы и методы. Исследованы образцы сыво-ротки крови от 1333 трудовых мигрантов, недавно при-бывших в РФ из Узбекистана (n=464), Таджикистана (n=415), Украины (n=308) и Молдовы (n=146). Анти-ВГА IgG, анти-ВГЕ IgM и IgG, HBsAg, анти-ВГD и анти-ВГС определяли с помощью коммерческих ИФА-тестов.

Результаты. Частота выявления HBsAg была досто-верно выше среди мигрантов из Таджикистана и Узбе-кистана (5,3% и 5,2% соответственно) по сравнению с мигрантами из Украины (1,0%) и Молдовы (3,4%). Ни в одном позитивном по HBsAg образце не были выявлены анти-ВГD. Частота выявления анти-ВГС среди трудовых мигрантов была высокой, независимо от страны проис-хождения: 4,5% (Узбекистан), 4,8% (Таджикистан), 3,9% (Украина), 4,8% (Молдова). Анти-ВГЕ IgG достоверно чаще выявляли среди мигрантов из Узбекистана и Таджи-кистана по сравнению с мигрантами из Украины и Молдо-вы (25,4% и 43,1% против 7,8% и 12,3% соответственно, p<0,05). Анти-ВГЕ IgM, свидетельствующие о текущей или недавно перенесенной инфекции, выявляли среди ми-грантов из Узбекистана, Таджикистана, Украины и Мол-довы с примерно одинаковой частотой – 3,9%, 7,8%, 5,8% и 6,8% соответственно. Серопозитивные по анти-ВГА IgG лица достоверно реже встречались среди мигрантов из Украины по сравнению с лицами, прибывшими из Мол-довы, Узбекистана и Таджикистана (70,1% против 91,8%, 98,7%, 99,8% соответственно, p<0,05).

Заключение. Высокая частота выявления марке-ров гепатитов В и С у трудовых мигрантов, а также анти-ВГЕ IgM, позволяет предполагать высокую веро-ятность завоза ВГС, ВГВ и ВГЕ в РФ, что делает необ-ходимым включение в алгоритм обследования трудовых мигрантов маркеров гепатитов В, С и Е.

Ключевые слова: вирусные гепатиты, сероло гичес-кий скрининг, мигранты.

AbstractAim. To determine of the prevalence of viral hepatitis A,

E, B, C and D markers in migrant workers.Materials and methods. Blood serum samples from 1,333

migrant workers recently arrived in Russia from Uzbekistan (n = 464), Tajikistan (n = 415), Ukraine (n = 308) and Mol-dova (n = 146) were analyzed. Anti-HAV IgG, anti-HEV IgM and IgG, HBsAg, anti-HBV and anti-HCV were tested using commercial ELISA tests.

Results. The frequency of HBsAg detection was signifi-cantly higher among migrants from Tajikistan and Uzbeki-stan (5,3% and 5,2%, respectively) compared to migrants from Ukraine (1,0%) and Moldova (3,4%). No anti-HDV was detected in any positive HBsAg sample. The rate of an-ti-HCV detection was high regardless of the country of ori-gin: 4,5% (Uzbekistan), 4.8% (Tajikistan), 3,9% (Ukraine), 4,8% (Moldova). Anti-HEV IgG was significantly higher in migrants from Uzbekistan and Tajikistan compared to those from Ukraine and Moldova (25,4% and 43,1%, vs. 7,8% and 12,3%, respectively, p <0,05). Anti-HEV IgM, indicative of current or recent infection, was detected in migrants from Uzbekistan, Tajikistan, Ukraine and Moldova with similar frequency – 3,9%, 7,8%, 5,8% and 6,8%, respectively. Anti-HAV IgG positivity rate was significantly lower in migrants from Ukraine compared to those from Moldova, Uzbekistan and Tajikistan (70,1% versus 91,8%, 98,7%, 99,8%, respec-tively, p <0,05).

Conclusion. The high prevalence of hepatitis B and C se-rologic markers in labor migrants, as well as anti-HEV IgM, suggests a high probability of the importation of HCV, HBV and HEV in the Russian Federation. Thus, inclusion of hep-atitis B, C and E testing into routine screening of labor mi-grants might be beneficial.

Key words: Viral hepatitis, serological screening, mi-grants.

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-80-85



из Узбекистана (n = 464), Таджикистана (n = 415), Украины (n = 308) и Молдовы (n = 146) и прохо-дивших рутинное обследование в Центре гигиены и эпидемиологии в Московской области. Образцы были собраны в период с августа 2015 г. по август 2016 г. и хранились в аликвотах при -70°C до после-дующего тестирования.

Определение серологических маркеров вирус-ных гепатитов (анти-ВГА IgG, анти-ВГЕ IgM и IgG, HBsAg, анти-ВГС) проводили во всех образцах сыворотки крови. В образцах, положительных по HBsAg, проводили определение анти-ВГD. Тести-рование проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с коммерческими тестами произ-водства НПО «Диагностические системы» (ДС-ИФА АНТИ-HAV IgG, ДС-ИФА АНТИ-HEV IgM и IgG, ДС-ИФА АНТИ-HDV, ДС-ИФА АНТИ-HCV, ДС-ИФА-HBsAg, ДС-ИФА-HBsAg 0.01 подтверж-дающий тест) по протоколам производителя.

Достоверность различий между величинами анализируемых показателей определяли с помо-щью критерия Фишера, различия оценивались как достоверные при вероятности 95% (p <0,05).


Результаты определения серологических мар-керов вирусных гепатитов среди 1333 трудовых мигрантов, прибывших в Россию, приведены в таб лице. Частота выявления анти-ВГА IgG соста-вила в среднем 91,7% (1222/1333), при этом мужчи-ны были анти-ВГА-позитивными достоверно чаще по сравнению с женщинами (92,6% против 87,1%, р<0,01). Также отмечали различия по частоте вы-явления анти-ВГА IgG в зависимости от возраста и страны происхождения. Доля серопозитивных лиц была достоверно выше среди лиц в возрастных группах 31–40 и 41–50 лет по сравнению с более молодыми и более старшими лицами. Позитивные по анти-ВГА IgG лица достоверно реже встреча-лись среди мигрантов из Украины по сравнению с лицами, прибывшими из Молдовы, Узбекистана и Таджикистана (рис. 1).

Анти-ВГЕ IgG также достоверно чаще выявля-лись среди мигрантов из Узбекистана и Таджики-стана по сравнению с мигрантами из Украины и Молдовы (см. рис. 1), что отражает степень энде-мичности в отношении гепатита Е регионов проис-хождения обследованных лиц. Аналогично анти-телам к ВГА, частота анти-ВГЕ IgG была наиболее высокой в возрастных группах 31–40 и 41–50 лет, среди мужчин эти антитела выявляли чаще, чем среди женщин (см. табл.). Анти-ВГЕ IgM, свиде-тельствующие о текущей или недавно перенесен-ной инфекции, выявляли среди мигрантов из Уз-бекистана, Таджикистана, Украины и Молдовы с примерно одинаковой частотой – 3,9%, 7,8%, 5,8% и 6,8% соответственно (см. рис. 1). Достоверные

Введение

Вклад миграции в распространение инфекци-онных заболеваний давно привлекает значитель-ное внимание, однако в основном оно до настоя-щего времени было сосредоточено на туберкулезе и ВИЧ. В контексте мобильности групп населе-ния вирусные гепатиты вызывали относительно меньший интерес, хотя эти заболевания являются контагиозными и сегодня в значительной степени определяют показатели заболеваемости и смерт-ности [1]. Вирусы гепатита B (ВГВ) и гепатита С (ВГС) являются главными причинами хроничес-ких заболеваний печени и связанной с ними забо-леваемости и смертности [2].

В 2013 г. примерно 3,2% мирового населения (231 млн человек) мигрировали в другие страны. Миграция происходит преимущественно из раз-вивающихся стран южных регионов в экономи-чески развитые страны Северной Америки и За-падной Европы. Такая массовая миграция людей из регионов с широкой распространенностью вирусных гепатитов создает особую проблему для систем здравоохранения принимающих стран. Из-за отсутствия универсальных стандартов скри-нинга, вакцинации и лечения вирусных гепатитов отягощенность мигрантов хроническими заболе-ваниями печени и карциномы печени продолжает увеличиваться [3]. В настоящее время Россия за-нимает одно из ведущих мест в мире по притоку трудовых мигрантов: по данным Федеральной ми-грационной службы, в настоящее время в России находятся свыше 10 млн иностранных граждан, из них граждан стран СНГ – около 8,7 млн человек [1]. Среди прибывающих в Россию трудовых миг-рантов большинство оставляют граждане Узбекис-тана, Таджикистана и Украины. В настоящее вре-мя скрининг на маркеры вирусных гепатитов не входит в рутинное обследование трудовых мигран-тов, прибывающих в Россию. Вместе с тем, имею-щиеся в литературе данные о распространенности вирусных гепатитов, как парентеральных (В, D, С), так и энтеральных (А и Е), в странах происхожде-ния основной массы трудовых мигрантов позволя-ют предполагать высокую степень их инфициро-ванности [4–7]. Таким образом, потенциальный вклад трудовой миграции в распространение этих инфекций в России остается неизученным.

Цель исследования – определение распростра-ненности серологических маркеров вирусных гепа-титов А, В, С, D и Е среди трудовых мигрантов, недав-но прибывших в Россию из стран с разной степенью эндемичности в отношении этих инфекций.


Были исследованы образцы сыворотки от 1333 рабочих-мигрантов, недавно прибывших в Россию



Доля позитивных по анти-ВГС трудовых ми-грантов составила в среднем 4,5%. Распределение позитивных случаев между мужчинами и женщи-нами, а также в разных возрастных группах было сходным (см. табл.). Также отсутствовали досто-верные различия по частоте выявления анти-ВГС в зависимости от страны происхождения, доля ВГС-серопозитивных лиц незначительно варьиро-вала от 3,9% среди мигрантов из Украины до 4,8% среди мигрантов из Молдовы и Таджикистана (см. рис. 2).

Целью настоящего исследования являлось опре-деление доли прибывающих в Россию трудовых мигрантов, имеющих маркеры инфицирования вирусными гепатитами, и, соответственно, оценка риска завоза этих инфекций в Россию с миграци-онным потоком. В настоящее время в России не проводится рутинный скрининг мигрантов на мар-керы вирусных гепатитов. Вместе с тем, миг рация

различия в распространенности анти-ВГЕ IgM в разных возрастных группах также отсутствовали. Доли мужчин и женщин, имевших анти-ВГЕ IgM, были примерно одинаковыми.

Частота выявления HBsAg среди обследован-ных трудовых мигрантов в среднем составила 3,7%, при этом среди мужчин позитивный резуль-тат регистрировали значительно чаще, чем среди женщин (см. табл.). Наименее пораженной воз-растной группой были лица в возрасте 41–50 лет, в остальных группах HBsAg выявляли достоверно чаще (1,9% против 3,7%-4,4%, p<0,05). Частота вы-явления HBsAg была достоверно выше среди ми-грантов из Узбекистана, Таджикистана и Молдовы по сравнению с мигрантами из Украины (3,4–5,3% против 1,0%, p<0,05, рис. 2). Ни в одном позитив-ном по HBsAg образце не были выявлены анти-ВГD, что свидетельствовало об отсутствии случаев коинфекции ВГВ/ВГD.

Таблица

Частота выявления серологических маркеров вирусных гепатитов среди трудовых мигрантов, прибывших в Россию

Характеристики N образцов HBsAg, % Анти-ВГС, % Анти-ВГА IgG, % Анти-ВГЕ IgG, % Анти-ВГЕ IgM, %

Всего 1333 3,7% 4,5% 91,7% 25,4% 5,9%

Пол

Мужчины 1109 4,1%* 4,8% 92,6%* 26,7%* 5,9%

Женщины 224 1,8%* 3,1% 87,1%* 18,8%* 6,3%

Возрастная категория

18–30 лет 522 4,4% 4,0% 79,9%** 18,8%** 6,9%

31–40 лет 322 3,7% 5,3% 95,7% 29,8% 5,0%

41–50 лет 262 1,9%** 4,6% 95,0% 37,8% 6,1%

>50 лет 227 3,9% 4,4% 45,4%** 19,8%** 4,9%

* – различия достоверны, p<0,05; ** – различия достоверны при попарном сравнении относительно наибольшего показателя, p<0,05.

Рис. 1. Частота выявления анти-ВГА и анти-ВГЕ у трудовых мигрантов в зависимости от страны происхождения; * – различия достоверны, p<0,05

Рис. 2. Частота выявления HBsAg и анти-ВГС у трудовых мигрантов в зависимости от страны происхождения; * – различия достоверны, p<0,05



что значительно ниже показателей серопозитив-ности, выявленных у прибывающих в страну тру-довых мигрантов. Таким образом, в России, как и в странах ЕС и США, трудовые мигранты являются группой повышенного риска инфицированности ВГВ и ВГС. На основании полученных нами дан-ных невозможно сделать однозначный вывод о завозном характере выявленных случаев инфици-рования ВГВ и ВГС, для этого необходим филоге-нетический анализ нуклеотидных последователь-ностей для выявленных штаммов вируса, что яв-ляется задачей дальнейших исследований. Однако образцы крови у всех обследованных мигрантов были получены при первичном обследовании по-сле прибытия в Россию, что с определенной долей вероятности позволяет предполагать инфицирова-ние до прибытия в страну.

Наряду с парентеральными гепатитами, инте-рес с точки зрения возможного завоза инфекции представляет также гепатит Е. Вирус гепатита Е (ВГЕ) широко распространен в странах Средней Азии, где большинство случаев заболевания свя-заны с 1 генотипом вируса, являющимся строгим антропонозом с фекально-оральным механизмом передачи [4, 14]. В странах умеренного климата, в том числе в России, незавозные случаи гепатита Е регистрируется редко и связаны они, как правило, с зоонозной передачей ВГЕ генотипа 3, способ-ного инфицировать как людей, так и животных (свиней, оленей) [14]. Завозные случаи гепатита Е в России описаны [15, 16], однако потенциальный вклад трудовой миграции в распространение этой инфекций не изучен. Как правило, в эндемичных странах ВГЕ-инфекция чаще регистрируют среди молодых взрослых лиц, и, соответственно, ВГЕ-инфекция 1 генотипа может импортироваться из этих стран трудовыми мигрантами.

Полученные результаты выявления анамнести-ческих анти-ВГЕ IgG отражают степень эндемич-ности по ВГЕ территорий происхождения обсле-дованных лиц – стран Средней Азии и Восточной Европы. В России частота выявления анти-ВГЕ IgG в общей популяции составляет в среднем 5–10% [17], что сходно с показателями, выявленными сре-ди мигрантов из Украины и Молдовы. Заслужива-ет особого интереса относительно высокая часто-та выявления анти-ВГЕ IgM, свидетельствующих о текущей или недавней инфекции среди обследо-ванных лиц. В среднем около 5% мигрантов имели анти-ВГЕ IgM, независимо от степени эндемичнос-ти страны происхождения и возраста.

Основной целью определения распространен-ности анти-ВГА IgG среди трудовых мигрантов в данном исследовании являлась оценка доли вос-приимчивых к инфицированию лиц. Полученные результаты показали, что подавляющее большин-ство обследованных лиц имеют анамнестические

является важным фактором в распространении этих инфекций. Так, по оценочным данным, чис-ло инфицированных ВГB лиц в США составляет около 2,2 млн человек, при этом 1,3 млн инфициро-ванных лиц имеют иностранное происхождение. Данные по ЕС имеют сходный характер с регио-нальными вариациями, хотя и носят более огра-ниченный характер вследствие неполных отчетов, предоставляемых многими государствами – членами ЕС. Распространенность ВГВ выше в восточноевропейских странах, таких как Турция (8%), Румыния (6%) и Болгария (4%), по сравнению с западноевропейскими странами, такими как Нидерланды (менее 0,5%), Италия (1%) и Германия (1%) [8]. В Нидерландах, по оценочным данным, около 77% случаев хронической ВГВ-инфекции имеют внешнее для ЕС происхождение и связаны преимущественно с регионами с высокими и промежуточными показателями распространения этой инфекции [9].

Распространенность ВГС в странах-членах ЕС составляет в целом 1%, однако существуют неко-торые региональные различия [8]. Распространен-ность ВГС является самой низкой в скандинавских странах (менее 0,5%), тогда как в Италии, Греции и Румынии она выше (более 3%). Данные Европей-ского центра по контролю за инфекционными за-болеваниями (ECDC) о распространенности ВГС среди мигрантов носят ограниченный характер, однако исследования в отдельных странах дей-ствительно позволяют рассматривать иммигран-тов как группу высокого риска. К примеру, по результатам модельного исследования, проведён-ного в Нидерландах, 50% бремени ВГС в стране ассоциировано с иммигрантами, среди которых распространенность ВГС в 10 раз выше, чем среди коренных жителей (2% против 0,2%) [10].

Полученные в данном исследовании результа-ты свидетельствуют о похожей ситуации в Рос-сии. Частота выявления HBsAg в общей популя-ции в Московской области в среднем составляет 1,6% [11], что в 2–3 раза ниже по сравнению с распространенностью этого маркера среди при-бывающих в этот регион трудовых мигрантов из Узбекистана, Таджикистана и Молдовы. Высокие показатели выявления HBsAg подтверждают пред-ставления об этих странах как о регионах с высо-кой степенью эндемичности в отношении гепати-та В [5, 7] и указывают на относительно высокий риск завоза ВГВ трудовыми мигрантами.

В отличие от ВГВ-инфекции, частота выявле-ния ВГС-инфекции (определяемой как серопози-тивность по анти-ВГС) была высокой и примерно одинаковой среди всех мигрантов, независимо от страны происхождения, пола и возраста. По раз-ным данным, частота выявления анти-ВГС в общей популяции России составляет от 1 до 2,4% [12, 13],



3. Sharma S., Carballo M., Feld J. J., and Janssen H. L. A., “Immigration and viral hepatitis,” J. Hepatol., vol. 63, no. 2, pp. 515–522, 2015.

4. Balayan M. S. et al., “Serological survey on hepatitis E virus infection in an endemic area: diagnosis potential of enzyme immunoassay for detection of IgG antibody,” Clin. Diagn. Virol., vol. 2, no. 4–5, pp. 297–304, 1994.

5. Vorozhbieva T.E. and Iasinski, “Characteristics of the distribution of the markers of hepatitis B vir us infection among the healthy population of the Tadzhik SSR and Azerbaijan SSR.”

6. Viazov S. et al., “Hepatitis C virus genotypes in different regions of the former Soviet Union (Russia, Belarus, Moldova, and Uzbekistan),” J. Med. Virol., vol. 53, no. 1, pp. 36–40, 1997.

7. Iarovoi P, Rimis C, Spinu C, Isac M. Epidemiology of hepatitis B virus infection in the Republic of Moldova. The Journal of Infection in Developing Countries, North America, 2, jun. 2008. Available at: <http://www.jidc.org/index.php/journal/article/view/19738349>. Date accessed: 23 Mar. 2017.

8. European Center for Disease Prevention and Control, “Assessing the burden of key infectious diseases affecting migrant populations in the EU/EEA: technical report.” ECDC Stockholm, 2014.

9. Marschall T., Kretzschmar M., Mangen M.-J.J., and Schalm S., “High impact of migration on the prevalence of chronic hepatitis B in the Netherlands,” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., vol. 20, no. 12, pp. 1214–1225, 2008.

10. Vriend H. J., van Veen M. G., Prins M., Urbanus A. T., Boot H. J., and De Coul E. L., “Hepatitis C virus prevalence in The Netherlands: migrants account for most infections,” Epidemiol. Infect., vol. 141, no. 6, pp. 1310–1317, 2013.

11. Klushkina V.V., Kyuregyan K.K., Kozhanova T.V., Popova O.E., Dubrovina P.G., Isaeva O.V., et al. (2016) Impact of Universal Hepatitis B Vaccination on Prevalence, Infection-Associated Morbidity and Mortality, and Circulation of Immune Escape Variants in Russia. PLoS ONE 11(6): e0157161.

12. Гемоконтактные инфекции у туристов и мигрантов (медицина путешествий) / под ред. Ю.В. Лобзина. – СПб.: СпецЛит, 2016. – Ч. 5. – 183 с.

13. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин [и др.] – СПб.: Фоли-ант, 2006. – 184с.

14. Pischke S. and Wedemeyer H., “Hepatitis E virus infection: multiple faces of an underestimated problem,” J. Hepatol., vol. 58, no. 5, pp. 1045–1046, 2013.

15. Миxайлов, М.И. Случай завоза вируса гепатита Е 4 генотипа в Россию / М.И. Михайлов [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2016. – № 3. – С. 64–69.

16. Эсауленко, Е.В. Спорадические и групповые завозные случаи гепатита Е в Санкт-Петербурге / Е.В. Эсауленко [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2013. – № 1. – С. 38–41.

17. Потемкин, И.А. Распространенность маркеров гепатита Е среди доноров крови в регионах Российской Федерации / И.А. Потемкин [и др.] // Гематология и трансфузия. – 2013. – Т. 58. – С. 26–28.

18. Arankalle V.A., Chadha M.S., Chitambar S.D., Walimbe A.M., Chobe L.P., and Gandhe S.S. “Changing epidemiology of hepatitis A and hepatitis E in urban and rural India (1982-98),” J. Viral Hepat., vol. 8, no. 4, pp. 293–303, 2001.

References1. Carballo M., Cody R., and O’Reilly E., “Migration, Hepa-

titis B and Hepatitis C. Report by the International Centre for Migration, Health and Development.” Geneva, 2010.

2. Zhdanov K.V., Lobzin Ju.V., Gusev D.A. Kozlov K.V. Virusnye gepatity [Viral hepatitis]. Sankt-Peterburg: Foliant, 2011. 304 p.

антитела к вирусу гепатита А (ВГА) и, соответствен-но, являются защищенными от заражения. Наи-большие показатели серопозитивности (более 90%), были зарегистрированы среди мигрантов из стран Средней Азии и Молдовы. Несмотря на одинако-вый механизм передачи и широкую распространен-ность обоих вирусов (ВГА и ВГЕ) в странах Средней Азии, частота выявления анти-ВГЕ IgG была значи-тельно ниже по сравнению с распространенностью анти-ВГА IgG среди мигрантов из Узбекистана и Таджикистана. Такое различие совпадает с данны-ми по сероэпидемиологии этих инфекций в других эндемичных по гепатиту Е странах, таких как Ин-дия и Иран [18]. Данное наблюдение подтверждает представление о том, что даже в гиперэндемичных регионах встреча с этими двумя вирусами происхо-дит в разном возрасте: с ВГА – в детстве, с ВГЕ – гораздо позднее. На это же указывает и увеличение доли позитивных анти-ВГЕ IgG лиц с возрастом в обследованных когортах мигрантов, равно как и присутствие анти-ВГЕ IgM. Возрастная структура постинфекционного иммунитета к ВГА и ВГЕ среди обследованных мигрантов была сходной, несмотря на различия в величинах показателей – отмечен рост доли серопозитивных лиц с увеличением воз-раста до 50 лет при последующем снижении доли позитивных лиц в возрастной группе старше 50 лет. Последнее наблюдение является неожиданным, поскольку противоречит существующим представ-лениям о популяционном иммунитете к данным ин-фекциям, согласно которым к старшему возрасту показатели серопозитивности возрастают и выхо-дят на плато [18]. По-видимому, некоторое сниже-ние частоты выявления анти-ВГА и анти-ВГЕ класса IgG среди мигрантов старше 50 лет является след-ствием отклонения в выборке.


Таким образом, полученные результаты свиде-тельствуют о том, что значительная доля трудовых мигрантов, прибывающих в Россию, имеют марке-ры инфицирования ВГВ, ВГС и ВГЕ, и это позволяет предполагать высокую вероятность завоза этих ин-фекций. Высокая степень пораженности мигрантов гепатитами В и С свидетельствует о необходимости разработки рекомендаций по организации скри-нинговых исследований мигрантов для выявления ВГВ и ВГС. В то же время широкая распространен-ность анамнестических антител к ВГА свидетель-ствует об отсутствии необходимости вакцинопро-филактики гепатита А среди трудовых мигрантов.

Литература1. Carballo M., Cody R., and O›Reilly E., “Migration,

Hepatitis B and Hepatitis C. Report by the International Centre for Migration, Health and Development.” Geneva, 2010.

2. Жданов, К.В. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов [и др.]. – СПб.: Фолиант, 2011. – 304 с.



12. Gemokontaktnye infekcii u turistov i migrantov (medic-ina puteshestvij) [Parenteral infections in tourists and migrants (travel medicine)]. P.5. Ed. Yu.V. Lobzin. - St. Petersburg: Spet-sLit, 2016. 183 p.

13. Lobzin Ju.V.,Zhdanov K.V., Volzhanin V.M., Gusev D.A. i dr. Virusnye gepatity: klinika, diagnostika, lechenie [viral hepatitis: clinic, diagnostics, therapy]. Sankt-Peterburg: Foli-ant, 2006, 184 p.

14. Pischke S. and Wedemeyer H., “Hepatitis E virus infec-tion: multiple faces of an underestimated problem,” J. Hepatol., vol. 58, no. 5, pp. 1045–1046, 2013.

15. Mikhailov M.I., Malinnikova E.Ju., Kyuregyan K.K., Isaeva O.V. Sluchaj zavoza virusa gepatita E 4 genotipa v Ros-siju [The case of the importation of hepatitis E virus genotype 4 in Russia]. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobi-ologii. 2016. No 3, pp. 64-69.

16. Esaulenko E.V., Malinnikova E.Ju., Peradze H.D., Jakov-lev A.A., Mikhailov M.I. Sporadicheskie i gruppovye zavoznye sluchai gepatita E v Sankt-Peterburge [Sporadic and cluster im-ported cases of hepatitis E in Saint-Petersburg]. Zhurnal mikro-biologii, epidemiologii i immunobiologii. 2013, No 1, pp. 38-41.

17. Potemkin I.A., Kyuregyan K.K., Isaeva O.V., Belyakova V.V., Mayorova O.A., Shhibrik E.V., Polyakov A.D., Malinikova E.Ju., Mikhailov M.I. Rasprostranennost’ markerov gepatita E sredi donorov krovi v regionah Rossiyskoy Ffederacii [Preva-lence of hepatitis E markers in blood donors in different regions of the Russian Federation]. Gematologija i transfuziya. 2013, Vol 58, pp. 26-28.

18. Arankalle V.A., Chadha M.S., Chitambar S.D., Walimbe A.M., Chobe L.P., and Gandhe S.S. “Changing epidemiology of hepatitis A and hepatitis E in urban and rural India (1982-98),” J. Viral Hepat., vol. 8, no. 4, pp. 293–303, 2001.

3. Sharma S., Carballo M., Feld J. J., and Janssen H. L. A., “Immigration and viral hepatitis,” J. Hepatol., vol. 63, no. 2, pp. 515–522, 2015.

4. Balayan M. S. et al., “Serological survey on hepatitis E vi-rus infection in an endemic area: diagnosis potential of enzyme immunoassay for detection of IgG antibody,” Clin. Diagn. Vi-rol., vol. 2, no. 4–5, pp. 297–304, 1994.

5. Vorozhbieva T.E. and Iasinski, “Characteristics of the dis-tribution of the markers of hepatitis B vir us infection among the healthy population of the Tadzhik SSR and Azerbaijan SSR.”

6. Viazov S. et al., “Hepatitis C virus genotypes in different regions of the former Soviet Union (Russia, Belarus, Moldova, and Uzbekistan),” J. Med. Virol., vol. 53, no. 1, pp. 36–40, 1997.

7. Iarovoi P, Rimis C, Spinu C, Isac M. Epidemiology of hep-atitis B virus infection in the Republic of Moldova. The Journal of Infection in Developing Countries, North America, 2, jun. 2008. Available at: <http://www.jidc.org/index.php/journal/article/view/19738349>. Date accessed: 23 Mar. 2017.

8. European Center for Disease Prevention and Control, “Assessing the burden of key infectious diseases affecting mi-grant populations in the EU/EEA: technical report.” ECDC Stockholm, 2014.

9. Marschall T., Kretzschmar M., Mangen M.-J.J., and Schalm S., “High impact of migration on the prevalence of chronic hepatitis B in the Netherlands,” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., vol. 20, no. 12, pp. 1214–1225, 2008.

10. Vriend H. J., van Veen M. G., Prins M., Urbanus A. T., Boot H. J., and De Coul E. L., “Hepatitis C virus prevalence in The Netherlands: migrants account for most infections,” Epide-miol. Infect., vol. 141, no. 6, pp. 1310–1317, 2013.

11. Klushkina V.V., Kyuregyan K.K., Kozhanova T.V., Pop-ova O.E., Dubrovina P.G., Isaeva O.V., et al. (2016) Impact of Universal Hepatitis B Vaccination on Prevalence, Infection-As-sociated Morbidity and Mortality, and Circulation of Immune Escape Variants in Russia. PLoS ONE 11(6): e0157161.


Алсалих Навар Джасим – аспирант кафедры микробиологии и вирусологии Российского университета дружбы народов; e-mail: [email protected]

Сычев Даниил Александрович – врач отдела вирусологических исследований Центра гигиены и эпидемиологии в Московской области; e-mail: [email protected]

Потемкин Илья Александрович – младший научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; научный сотрудник отдела изучения вирусных гепатитов научно-исследовательского центра Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования; тел.: 8(495)945-70-82, e-mail: [email protected]

Кюрегян Карен Каренович – ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; главный научный сотрудник научно-исследовательского центра Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, д.б.н.; тел.: 8(495)945-70-82, e-mail: [email protected]

Михайлов Михаил Иванович – заведующий лабораторией вирусных гепатитов Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; руководитель научно-исследовательского центра Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования; д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН; тел.: 8(495)945-50-15, e-mail: [email protected]



ДИНАМИКА И СТРУКТУРА СМЕРТНОСТИ БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕй В СИБИРСКОМ ФЕДЕРАЛЬНОМ ОКРУГЕ В 2006–2015 ГГ.

О.А. Пасечник1, Л.И. Левахина2, А.Т. Тюменцев2, Н.Д. Пиценко1

1 Омский государственный медицинский университет, Омск, Россия 2 Омский научно-исследовательский институт природно-очаговых инфекций, Омск, Россия

Dynamics and structure of mortality of patients with HIV infection in the siberian federal district in 2006–2015O.A. Pasechnik1, L.I. Levahina2, A.T. Tyumentsev2, N.D. Pitsenko1

1Оmsk State Medical University, Omsk, Russia2Оmsk Science Research Institute of Natural Focal Infections, Omsk, Russia

РезюмеЦель: изучение динамики, уровня, структуры, осо-

бенностей территориального распределения смертно-сти больных ВИЧ-инфекцией в Сибирском федеральном округе в 2015 г.

Материалы и методы: наблюдательное описатель-но-оценочное эпидемиологическое исследование данных форм федерального статистического наблюдения субъ-ектов Сибирского федерального округа (СФО).

Результаты: в СФО за период 2006–2015 гг. дина-мика смертности ВИЧ-инфицированных лиц характе-ризовалась высоким темпом прироста (9,21%). За весь период изучения ВИЧ-инфекции в регионе умерло 31 772 больных, из них 19,3% – в 2015 г. Показатель смерт-ности ВИЧ-инфицированных лиц, умерших от раз-личных причин в 2015 г., составил 31,9 на 100 тыс. на-селения (6153 случая). Смертность мужчин в 2,6 раза превышала смертность женщин (47,8 и 17,9 на 100 ты-сяч населения соответственно). Более 80% умерших ВИЧ-инфицированных лиц были городскими жителями, 99,6% были в возрасте старше 18 лет. ВИЧ-инфекция как непосредственная причина смерти была у 43,9% умерших, состоявших под диспансерным наблюдением в 2015 г. (11,2 на 100 тыс. населения), из них 98,4% умер-ших имели поздние стадии ВИЧ-инфекции. Среди ВИЧ-инфицированных лиц, умерших от различных причин, 47,4% имели коинфекцию туберкулеза, смертность от туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции соста-вила 12,9 на 100 тыс. населения.

Распределение смертности ВИЧ-инфицированного населения по территории СФО характеризовалось не-равномерностью в диапазоне от 1,3 в Республике Тыва до 52,2 в Кемеровской области.

Заключение. Наличие выраженной тенденции к ро-сту смертности ВИЧ-инфицированного населения СФО на фоне значительной распространенности инфекции указывает на необходимость оптимизации профилак-тических мероприятий и системы эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией.

Ключевые слова: смертность, ВИЧ-инфекция, рас-пространенность, заболеваемость, летальность, ту-беркулез.

AbstractObjective: studying of dynamics, level, structure, features

of territorial distribution of a mortality of patients with HIV- infection in the Siberian Federal District in 2015.

Materials and methods: observation descriptive and es-timated epidemiological research of these forms of federal statistical observation of subjects of the Siberian Federal Dis-trict (SFD).

Results: in the Siberian Federal district for the period of 2006–2015 dynamics of mortality of HIV-infected individu-als was characterized by a high rate of growth (9,21%). For the entire period of study HIV infection in the region died 31772 patients, of whom 19,3 percent in 2015. The mortality rate of HIV-infected persons died from various causes in 2015 was 31.9 per 100 thousand population (6153). Male mortality is 2.6 times higher than the mortality of women (47,8 and 17,9 per 100 thousand population, respectively). More than 80% of persons died from HIV- infection were urban residents, 99,6 percent were over the age of 18 years. 43.9% of the de-ceased persons had the HIV-infection as a direct cause of death, they were under medical observation in 2015 (11,2 on 100 thousand population), of which 98.4% of the dead had late stage of HIV-infection. 47,4% of HIV-infected persons, who died from various causes, had coinfection of tubercu-losis, mortality from tuberculosis in the later stages of HIV-infection was 12,9 per 100 thousand population.

The distribution of mortality of HIV-infected persons in the territory of the Siberian Federal district was character-ized by unevenness in the range from 1,3 in the Republic of Tuva to 52,2 in the Kemerovo region.

Conclusion. The presence of a clear trend of increasing mortality of people living with HIV on the territory of the Si-berian Federal district on the background of high prevalence of infection indicates the need of optimization of preventive measures and epidemiological surveillance system of HIV infection.

Key words: mortality, HIV-infection, prevalence, inci-dence, mortality, tuberculosis.

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-86-92



методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом [9] и Центрального НИИ организации и информатизации здравоохранения [10] .

Дизайн исследования – наблюдательное опи-сательно-оценочное эпидемиологическое иссле-дование.

В ходе исследования применялся общепри-нятый алгоритм эпидемиологического анализа с расчетом уровня и структуры заболеваемости и смертности, интенсивных (заболеваемость, рас-пространенность) и экстенсивных показателей (показатели доли), определение тенденции эпи-демического процесса [11]. Для определения ста-тистической связи между смертностью и рядом параметров эпидемического процесса был рассчи-тан коэффициент корреляции Спирмена (ρ).

Статистическая обработка данных проводи-лась с использованием возможностей пакета при-кладных программ STATISTICA, version 7 (www.Statsoft.com).


В 2015 г. в медицинских организациях Сибир-ского федерального округа состояло под дис-пансерным наблюдением 121 719 больных ВИЧ-инфекцией, что составило 630,1 на 100 тысяч насе-ления, в том числе 1463 ребенка в возрасте от 0 до 7 лет (1,2% от численности состоявших на Д-учете), 602 в возрасте 8–14 лет (0,49%), 265 – подростков 15–17 лет (0,21%).

70% всех зарегистрированных больных ВИЧ-инфекцией (85 455 случаев) проживали на терри-тории 4 субъектов СФО – Иркутская, Кемеров-ская, Новосибирская область, Красноярский край. Наибольшая распространенность ВИЧ-инфекции среди населения наблюдалась в Кемеровской (1118,8 на 100 тысяч населения) и Иркутской (977,4 на 100 тысяч населения) областях.

В 2015 г. ВИЧ-инфекция была выявлена впер-вые у 25 396 человек, проживающих в СФО, пока-затель заболеваемости – 131,5 на 100 тысяч насе-ления. Среди впервые выявленных больных доля мужчин составила 62,2%, преобладали городские жители – 73,4%.

Многолетняя динамика заболеваемости насе-ления ВИЧ-инфекцией за период 2006–2015 гг. в СФО характеризовалась выраженной тенденцией к росту с темпом прироста 6,44%, среднемноголет-ний показатель составлял 85,3 на 100 тысяч насе-ления.

За весь период наблюдения в СФО умерли 31 772 больных ВИЧ-инфекцией.

В многолетней динамике смертности ВИЧ-ин-фи цированного населения наблюдалась также вы-раженная тенденция к росту, однако темп прирос-та смертности более чем на 40,0% превышал при-рост заболеваемости населения ВИЧ-инфекцией,

Введение

Проблема смертности среди ВИЧ-инфициро-ванных привлекает к себе пристальное внимание в силу ряда причин, среди которых основными яв-ляются неблагоприятный прогноз течения заболе-вания, выраженная тенденция к росту показателя смертности, высокое число летальных исходов в когорте людей трудоспособного возраста [1, 2].

В рамках третьего поколения эпидемиологи-ческого надзора за ВИЧ-инфекцией особое вни-мание должно уделяться анализу смертности и летальности, которые, с одной стороны, являются объективными показателями интенсивности эпи-демического процесса, а с другой – характеризу-ют качество оказания медицинской помощи ВИЧ-инфицированным пациентам [3].

Ожидаемая продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных больных в эру высокоактивной антиретровирусной терапии остается в центре внимания исследователей. При этом особый ин-терес вызывают причины смерти и факторы, свя-занные с ее повышенным риском. В основе такого интереса лежит стремление определить точки воз-можного приложения профилактической и лечеб-ной работы с пациентами с тем, чтобы в дальней-шем увеличить продолжительность жизни боль-ных и улучшить качество их жизни [4].

В Восточной Европе и Центральной Азии в пе-риод с 2000 по 2014 г. число новых случаев ВИЧ-инфекции выросло на 30%. Число смертей вслед-ствие СПИДа в регионе увеличилось более чем в три раза с 20 000 до 62 000 случаев. В 2015 г. во всем мире насчитывалось около 37 млн людей, живу-щих с ВИЧ. Несмотря на то, что число новых слу-чаев ВИЧ-инфекции снизилось, ежегодно все еще имеет место неприемлемо высокое количество но-вых случаев ВИЧ-инфекции и смертей вследствие СПИД [5].

В настоящее время ВИЧ-инфекцию стали рас-сматривать как хроническое заболевание, и в научном сообществе обсуждается возможность того, что ожидаемая продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных теперь может быть при-ближена к общему населению [6–8].

Цель исследования – изучение динамики, уровня, структуры, особенностей территориаль-ного распределения смертности больных ВИЧ-инфекцией в Сибирском федеральном округе.


Материалом для исследования послужили дан-ные форм федерального статистического наблю-дения № 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией» 12 субъектов Сибирского феде-рального округа за 2015 г., а также данные инфор-мационных бюллетеней Федерального научно-



В анализируемом году было зарегистрировано 6153 случая смерти больных ВИЧ-инфекцией от разных причин, включая выявленных посмертно, показатель смертности составил 31,9 на 100 тысяч населения (табл. 1). Более половины всех случаев смерти приходилось на 2 субъекта СФО – Кеме-ровскую и Иркутскую области (70,0 и 56,6 на 100 тысяч населения соответственно).

Из состоявших под наблюдением в медицин-ских организациях СФО больных ВИЧ-инфекцией умерло 4914 больных (4,0% от состоявших под дис-пансерным наблюдением).

Показатель смертности ВИЧ-инфицированных, состоявших на учете в 2015 г., составил 25,4 на 100 ты-сяч населения. В возрастной структуре умерших пре-обладали лица старше 18 лет (99,5%; n=4894). Доля мужчин среди умерших составила 69,2% (n=3400), городские жители – 80,2% (n = 3943).

69,5% умерших ВИЧ-инфицированных имели 4 стадию ВИЧ-инфекции (n = 3416), 27,0% – 3 ста-дию ВИЧ-инфекции (n = 1327).

Тпр.=9,21% при среднемноголетнем показателе 15,9 на 100 тыс. населения (рис. 1).

Рис. 1. Динамика заболеваемости ВИЧ-инфекцией и смертности ВИЧ-инфицированного населения в Сибирском федеральном округе

Таблица 1

Медико- социальная характеристика умерших больных ВИЧ-инфекцией, (Сибирский федеральный округ, 2015 г.)

Характеристика Абс. значение

Показатель

Количество ВИЧ инфицированных лиц, умерших в 2015 г., на 100 тыс. населения, из них: 6153 31,5

мужчин 4302 47,8

женщин 1851 17,9

Количество умерших, состоявших под диспансерным наблюдением, на 100 тыс. населения, из них: 4914 25,4

мужчин 3400 37,8

женщин 1514 14,7

Городские жители (доля, %) 3943 80,2

Сельские жители, из них в возрасте (доля, %): 971 19,8

0–7 лет 18 0,36

8–14 лет 2 0,04

15–17 лет 0 0

18 лет и старше 4894 99,6

Количество лиц, умерших от ВИЧ-инфекции, на 100 тыс. населения, из них: 2156 11,2

мужчин 1437 16,0

женщин 719 7,0

Количество умерших из числа впервые выявленных больных ВИЧ-инфекцией (доля, %): 868 3,4

в том числе посмертно 170 19,5

Количество умерших от ВИЧ-инфекции на стадии ВИЧ-инфекции (доля, %): 2156 43,9

2 стадия 20 0,92

3 стадия 14 0,6

4 стадия 2095 97,2

5 стадия 26 1,2

Количество умерших, у которых был зарегистрирован СПИД, на 100 тыс. населения 1729 8,9

Количество умерших, имевших сочетанную с туберкулезом ВИЧ-инфекцию, на 100 тыс. населения 2918 12,9



ванным с ВИЧ-инфекцией, составил 26,3 на 100 тыс. населения (n=5057). Среди ВИЧ-инфицированных лиц, умерших в 2015 г. от различных причин, 47,4% имели коинфекцию туберкулеза (n=2918). Смерт-ность ВИЧ-инфицированного населения от ту-беркулеза на стадиях ВИЧ-инфекции 4Б,4В и 5 составила 12,9 на 100 тысяч населения (n=2495). Территория четырех субъектов СФО (Иркутская, Кемеровская, Новосибирская области, Алтайский край) характеризовалась крайне напряженной эпи-демиологической ситуацией по сочетанной патоло-гии, где были зарегистрированы самые высокие в округе показатели распространенности и заболе-ваемости туберкулезом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией, а также смертности.

Корреляционный анализ позволил выявить прямую сильную статистически значимую связь между смертностью ВИЧ-инфицированного на-селения от туберкулеза на стадиях ВИЧ-инфекции 4Б, 4В и 5 и такими параметрами эпидемического процесса, как распространенность ВИЧ-инфекции (ρ=0,930, р≤0,05), заболеваемость населения соче-танной патологией туберкулеза и ВИЧ-инфекции (ρ=0,916, р≤0,05), распространенность сочетанной патологии (ρ =0,874, р≤0,05).

В системе эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией изучение распространенности синдрома приобретенного иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией имеет важное значение и не только позволяет оценить качество и эффек-тивность медицинской помощи пациентам, но и косвенно свидетельствует о распространенности ВИЧ-инфекции, давности начала эпидемии, позво-ляет прогнозировать динамику смертности ВИЧ-инфицированного населения.

Был рассчитан показатель распространенности ВИЧ-инфекции в стадии СПИД. В СФО в 2015 г. он составлял 23,2 на 100 тысяч населения, наиболее высокий показатель распространенности синдро-ма приобретенного иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией отмечен в Алтайском крае (43,9 на 100 тысяч населения), Иркутской (42,1), Ново-сибирской (28,2) областях, Забайкальском крае (27,5 на 100 тысяч населения). Вместе с тем, в Рес-публике Алтай, Республике Тыва, Республике Ха-касия, Томской области аналогичный показатель не превышает 2,0 на 100 тысяч населения (рис. 3).

Показатель смертности населения СФО от ВИЧ-инфекции составлял 11,2 на 100 тысяч на-селения, наибольшее значение этого показателя отмечено в Иркутской области (20,5 на 100 тыс. населения) и Алтайском крае (18,5 на 100 тысяч населения). Установлена прямая сильная корреля-ционная связь между смертностью населения от ВИЧ-инфекции и распространенностью синдрома приобретенного иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией в субъектах СФО (ρ =0,825, р≤0,05).

73,5% случаев смерти ВИЧ-инфицированных было зарегистрировано в Кемеровской (n=1420), Иркутской (n=905) областях, Алтайском крае (n=783), Красноярском крае (n=505) (рис. 2).

Рис. 2. Территориальное распределение показателя смертности населения, инфицированного ВИЧ, по территории СФО, 2015 г. (на 100 тысяч населения)

Показатель смертности ВИЧ-инфицированных лиц отражает число смертей, которые связаны не только с основным заболеванием – ВИЧ-инфекцией, но и с различными другими внешни-ми причинами – насильственной смертью, трав-мами, отравлениями, передозировкой наркотиков, самоубийствами и другими причинами.

ВИЧ-инфекция как непосредственная причи-на смерти была установлена у 43,9% умерших, на-ходившихся под наблюдением (n=2156 больных). Таким образом, более половины больных умерли от различных внешних причин. Среди умерших от ВИЧ-инфекции 96,0% находились в стадии вторич-ных заболеваний 4Б, 4В, 5 (n=2070).

В 2015 г. 19,6% больных ВИЧ-инфекцией в СФО, состоявших под диспансерным наблюдением, име-ли различные вторичные заболевания (n=23871), в том числе у 4488 больных была зарегистрирована стадия СПИДа, из которых в течение года умерли 38,5% (n=1729).

Туберкулезная инфекция является одной из наиболее часто регистрируемых патологий у боль-ных ВИЧ-инфекцией [12, 13]. Наличие заболевания туберкулезом у ВИЧ-инфицированных лиц имеет неблагоприятный прогноз в отношении качества и продолжительности жизни, клинического со-стояния и эффективности лечения данной кате-гории больных. Безусловно, оценка смертности населения, связанной с сочетанной патологией ВИЧ-инфекции и туберкулеза, позволяет судить об эффективности мероприятий в системе эпидемио-логического надзора, направленных в числе прочих на профилактику туберкулеза в группах риска.

В СФО распространенность сочетанной патоло-гии активных форм туберкулеза и ВИЧ-инфекции составила 65,8 на 100 тыс. населения (n=12706). По-казатель заболеваемости туберкулезом, ассоцииро-



(n=170), из них мужчины – 74,1% (n=126). В Ке-меровской области доля посмертно выявленных случаев ВИЧ-инфекции была наибольшей – 1,5% (n=97).

Распределение показателей смертности и ле-тальности от ВИЧ-инфекции в Сибирском феде-ральном округе представлено в таблице 2.

В данном исследовании мы описали тенденции смертности ВИЧ-инфицированного населения на территории Сибирского федерального округа. СФО на протяжении многих лет характеризуется неблагополучной эпидемиологической ситуацией, большое влияние на которую оказывает выражен-ная тенденция к росту заболеваемости населения ВИЧ-инфекцией [14, 15].

Наши данные свидетельствуют о том, что смерт-ность ВИЧ-инфицированного населения остается значительной. Несмотря на заметный успех анти-ретровирусной терапии в улучшении выживае-мости больных с ВИЧ-инфекцией, проблемы кон-курирующих рисков в связи с ВИЧ-инфекцией сохраняются [14]. Лица, подверженные риску за-ражения ВИЧ, также подвержены повышенному риску смертности от причин, не связанных непо-средственно с ВИЧ, в том числе от злоупотребле-ния психоактивными веществами (алкоголь, нар-котики), травм, самоубийств, отравлений. По дан-ным исследования, в 2015 г. более половины умер-ших ВИЧ-инфицированных лиц умерли от внеш-них причин. Среди умерших, так же, как и среди заболевших ВИЧ-инфекцией, преобладали лица мужского пола, лица в возрасте старше 18 лет, го-родские жители.

Летальность от ВИЧ-инфекции является одним из показателей эффективности мероприятий по раннему выявлению и своевременной диагнос-тике, лечению, уходу, диспансерному наблюде-нию больных. Годовая летальность отражает долю больных ВИЧ-инфекцией, умерших в срок до од-ного года с момента выявления и постановки диаг-ноза.

В 2015 г. умерло 868 больных ВИЧ-инфекцией из выявленных в течение года, показатель леталь-ности составил 3,4%. Среди умерших данной кате-гории доля мужчин составила 67,7% (n=588). Более 70,0% всех случаев смерти приходилось на четыре субъекта СФО – Красноярский край, Иркутскую, Кемеровскую, Новосибирскую области.

Среди новых случаев ВИЧ-инфекции в 2015 г. доля выявленных посмертно составила 0,7%

Рис. 3. Распространенность синдрома приобретенного иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией на территории СФО (2015 г., на 100 тыс. населения)

Таблица 2

Территориальное распределение показателей смертности и летальности от ВИЧ-инфекции в Сибирском федеральном округе ( 2015 г.)

Территории Смертность ВИЧ-инфицированных, на

100 тысяч населения

Доля умерших от ВИЧ-инфекции, %

Летальность от ВИЧ-инфекции, на первом году наблюдения, %

Смертность от туберкулеза, сочетанного

с ВИЧ-инфекцией, на 100 тысяч населения

Республика Алтай 8,9 31,6 2,0 2,3

Республика Бурятия 22,1 71,9 4,1 6,9

Республика Тыва 1,3 100,0 0,0 0

Республика Хакасия 4,3 39,1 3,0 1,3

Алтайский край 32,9 56,3 3,1 15,2

Забайкальский край 13,9 35,8 6,6 3,1

Красноярский край 17,6 33,3 3,2 5,7

Иркутская область 37,5 54,8 3,3 21,4

Кемеровская область 52,2 22,8 5,1 23,7

Новосибирская область 17,0 65,4 2,6 18,5

Омская область 15,2 54,3 1,9 8,0

Томская область 11,1 24,4 1,4 2,6

Сибирский федеральный округ 25,4 43,9 3,4 12,9



10. Нечаева, О.Б. Эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции в России [Электронный ресурс]. – Режим до-ступа: http://mednet.ru/ru/czentr-monitoringa-tuberkuleza.html.

11. Готвальд, Р.Н.Применение методов математической статистики при проведении эпидемиологического анализа / Р.Н. Готвальд, В.Л. Стасенко. – Омск.: Изд-во ОмГМА, 2002. – 69 с.

12. Сармометов, Е.В. Причины летальных исходов ВИЧ-инфицированных и продолжительность жизни больных при наличии и отсутствии сопутствующего туберкулеза в Пермском крае / Е.В. Сармометов [и др.] // Инфекционные болезни. –2015. – Т. 13, № 1. – С. 34–38.

13. Эпидемические проявления ВИЧ-инфекции на тер-ритории Сибирского федерального округа: описательное исследование / Г.А. Калачева [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. – 2015. – Т. 7, № 3. – С. 110–117.

14. Распространенность и исходы случаев сочетания туберкулеза и ВИЧ-инфекции на территории Сибирского федерального округа за период с 2010 по 2014 год / E.C. До-вгополюк [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. – 2016. – Т. 8, № 1. – С. 89–93.

15. Losina E, Schackman B.R, Sadownik S.N., et al. Racial and Gender Disparities in Life Expectancy Losses Among HIV-infected Persons in the United States: Impact of Risk Behavior, Late Initiation and Early Discontinuation of Antiretroviral Therapy. Clin Infect Dis. 2009; 49(10): 1570–1578.

References1. Bayanova T.A., Botvinkin A.D. Meditsina v Kuzbasse.

2015; 4: 19-23 (in Russian).2. Nechaev V.V.et al. Zhurnal infektologii. 2016; 1 (8): .51-6

(in Russian).3. Mazus A.I. et al. Zdorov’e naseleniya i sreda obitaniya.

2012; 6: 9-13 (in Russian).4. Lohse N, Hansen AB, Pedersen G, et al. Survival of per-

sons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005. Ann Intern Med. 2007; 146 (2): 87-95.

5. AIDS by the Numbers 2015 [Internet]. Available from: http://www.unaids.org/en/resources/documents/2015/AIDS_by_the_numbers_2015.

6. Mills, EJ, Bakanda C, Birungi J, et al. Life expectancy of persons receiving combination antiretroviral therapy in low-income countries: a cohort analysis from Uganda. Ann Intern Med. 2011; 155(4) :209-16.

7. Sabin, C.A. Do people with HIV infection have a normal life expectancy in the era of combination antiretroviral thera-py? BMC Med. 2013; 11: 251.

8. Poka-Mayap V, Pefura-Yone E.W, Kengne A.P, et al. Mortality and its determinants among patients infected with HIV-1 on antiretroviral therapy in a referral centre in Yaounde, Cameroon: a retrospective cohort study. BMJ Open. 2013; 3 (7): e 003210.

9. Pokrovskiy V.V. et al. HIV-infection: Information bulletin № 40. Federal Scientific and Methodological Center for Preven-tion and Control of AIDS. Moscow; 2015 (in Russian).

10. Nechaeva O.B. The epidemiological situation of HIV in-fection in Russia [Internet]. Available from: http://mednet.ru/ru/czentr-monitoringa-tuberkuleza.html. (in Russian).

11. Gotvald R.N., Stasenko V.L. Application of Mathemati-cal Statistics in conducting epidemiological analysis. Omsk; 2002 (in Russian).

12. Sarmometov E.V. et al. Infektsionnye bolezni. 2015; 1 (13) : 34-8 (in Russian).

13. Kalacheva G.A. et al. VICh-infektsiya i immunosupres-sii. 2015; 3 (7): 110-7 (in Russian).

14. Dovgopolyuk E.C. et al. VICh-infektsiya i immunosu-pressii. 2016; 1 (8) : 89-3 (in Russian).


Таким образом, большинство пациентов, умер-ших от ВИЧ-инфекции, имели глубокую иммуно-супрессию, что подтверждено значительной долей случаев смерти на поздних стадиях заболевания – 4Б, 4В и 5 стадии.

Существенная доля умерших ВИЧ-инфици-рованных лиц была коинфицирована туберкуле-зом, смертность от сочетанной патологии тубер-кулеза и ВИЧ-инфекции имела статистически значимую зависимость от распространенности ВИЧ-инфекции среди населения, заболеваемости сочетанной патологией и распространенности ту-беркулеза, ассоциированного с ВИЧ-инфекцией. Сложившаяся ситуация, безусловно, требует бо-лее целенаправленного подхода к профилактике туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц, опти-мизации системы эпидемиологического надзора за туберкулезом в условиях широкого распростра-нения ВИЧ-инфекции в регионе.

Изучение территориального распределения смертности ВИЧ-инфицированного населения позволило выявить территории, где средний риск смертности больных ВИЧ-инфекцией был значи-тельным – Иркутская, Кемеровская области, Ал-тайский край.

Литература1. Баянова, Т.А. Анализ смертности населения Иркут-

ской области на фоне эпидемии ВИЧ-инфекции / Т.А. Бая-нова, А.Д. Ботвинкин // Медицина в Кузбассе. – 2015. – № 4. – С. 19–23.

2. Нечаев, В.В. Характеристика летальности как по-казателя социальной значимости сочетанных инфекций / В.В. Нечаев [и др.]// Журнал инфектологии. – Т. 8, № 1. – 2016. – С. 51–56.

3. Мазус, А.И. Анализ смертности и выживаемости сре-ди ВИЧ-инфицированных на территории Московского ме-гаполиса / А.И. Мазус [и др.] //Здоровье населения и среда обитания. – 2012. – № 6. – С. 9–13.

4. Lohse N, Hansen AB, Pedersen G, et al. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005. Ann Intern Med. 2007; 146 (2) : 87-95.

5. СПИД в цифрах 2015г [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/AIDS_by_the_numbers_2015_ru.pdf.

6. Mills EJ, Bakanda C, Birungi J, et al. Life expectancy of persons receiving combination antiretroviral therapy in low-income countries: a cohort analysis from Uganda. Ann Intern Med. 2011; 155(4) :209-16.

7. Sabin C.A. Do people with HIV infection have a normal life expectancy in the era of combination antiretroviral therapy? BMC Med. 2013; 11: 251.

8. Poka-Mayap V, Pefura-Yone E.W, Kengne A.P, et al. Mortality and its determinants among patients infected with HIV-1 on antiretroviral therapy in a referral centre in Yaounde, Cameroon: a retrospective cohort study. BMJ Open. 2013; 3 (7): e 003210.

9. ВИЧ-инфекция: Информационный бюллетень № 40. Федеральный научно-методический центр по профилакти-ке и борьбе со СПИДом / В.В. Покровский [и др.]. – М., 2015. – 57 с.



Late Initiation and Early Discontinuation of Antiretroviral Ther-apy. Clin Infect Dis. 2009; 49(10): 1570–1578.

15. Losina E, Schackman B.R, Sadownik S.N., et al. Racial and Gender Disparities in Life Expectancy Losses Among HIV-infected Persons in the United States: Impact of Risk Behavior,


Пасечник Оксана Александровна – старший преподаватель кафедры эпидемиологии Омского государственного медицинского университета, к.м.н.; тел.: 8(3812)65-06-54, e-mail: [email protected]

Левахина Лидия Игоревна – врач-эпидемиолог Сибирского федерального окружного центра по профилактике и борьбе со СПИД Омского научно-исследовательского института природно-очаговых инфекций; тел.: 8(3812)65-00-60, e-mail: [email protected]

Тюменцев Александр Тимофеевич – руководитель Сибирского федерального окружного центра по профилактике и борьбе со СПИД Омского научно-исследовательского института природно-очаговых инфекций; к.м.н.; тел.: 8(3812)60-54-43, e-mail: [email protected]

Пиценко Наталья Дмитриевна – преподаватель кафедры эпидемиологии Омского государственного медицинского университета, к.м.н.; тел.: 8(3812)65-06-54, e-mail: [email protected].



НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СИСТЕМЫ эПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА И КОНТРОЛя ГЕПАТИТА Е НА ТЕРРИТОРИИ УМЕРЕННОГО КЛИМАТА

А.В. Полянина 1, Т.Н. Быстрова 1,2, Е.И. Ефимов 1,2

1 Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной, Нижний Новгород, Россия 2 Нижегородская государственная медицинская академия, Нижний Новгород, Россия

scientific basis of surveillance and control of hepatitis E in the temperate climateА.V. Polyanina1, T.N. Bystrova 1,2, E.I. Efimov 1,2

1 Nizhny Novgorod Scienсе Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after Academician I.N. Blokhina, Nizhny Novgorod, Russia2 Nizhny Novgorod State Medical Academy, Nizhny Novgorod, Russia

РезюмеЦель исследования. Эпидемиологическая характери-

стика гепатита Е на территории среднеевропейского региона России (на примере Нижегородской области) для научного обоснования системы эпидемиологическо-го контроля и надзора за данной инфекцией.

Материалы и методы. Исследованы образцы сыво-роток крови от больных с диагнозом гепатит (n=860); «условно здорового» взрослого населения, животноводов (n=3108); мигрантов из республик Средней Азии (n=160). Проведено двенадцатилетнее динамическое наблюдение за распространенностью антител к вирусу гепатита Е среди взрослого «условно здорового» населения (n=1359). Для решения вопроса о сроке давности инфицирования определена авидность антител к вирусу гепатита Е клас-са IgG (n=37) экспериментальной серией тест-системы производства НПО «Диагностические системы». Серо-логические маркеры инфицирования вирусом гепатита Е определяли методом ИФА с использованием коммерческих тест-систем. РНК вируса гепатита Е в образцах фекалий свиней определяли методом ПЦР с применением экспери-ментального набора ООО «ИнтерЛабСервис».

Результаты. Проявления эпидемического процесса гепатита Е на территории среднеевропейского регио-на России характеризуются: значительной, превышаю-щей общепринятые параметры, интенсивностью мани-фестного (от 0,9±0,20/0000 до 6,9±1,70/0000) и латентного компонентов (1,03±1,0% до 9,3±2,2%); высокой долей ГЕ (от 8,3±2,3% до 13,0±2,9%) в этиологической структу-ре острых вирусных гепатитов; низкой проявляемостью; активным вовлечением в эпидемический процесс лиц в возрасте 30–49 лет, работников животноводческих ком-плексов (от 6,4±1,3% до 31,1±0,4%) и предприятий мя-соперерабатывающей промышленности (от 9,1±3,8% до 19,1±2,9%), мигрантов из регионов с высокой актив-ностью эпидемического процесса (31,9±3,7%). Уста-новлено, что работники животноводческих комплексов и предприятий мясоперерабатывающей промышленно-сти на территории умеренного климата являются груп-пой повышенного риска инфицирования вирусом гепати-та Е. Значительная распространенность гепатита Е в

AbstractPurpose of the study. Epidemiological characteristics of

hepatitis E in the territory of the Central European region of Russia (on the example of the Nizhny Novgorod region) for the scientific justification of the system of epidemiological monitoring and surveillance of this infection.

Materials and methods. Samples of blood sera from pa-tients with a diagnosis of hepatitis (n=860); «сonditionally healthy» population, livestock keepers (n=3108); migrants from the republics of Central Asia (n=160). Twelve years of dynamic monitoring of the prevalence of antibodies to the hepatitis E virus among an adult «conditionally healthy» population (n=1359). To resolve the issue of the prescrip-tion period for infection, the avidity of IgG antibodies to the hepatitis E virus (n=37) was determined by an experi-mental series of the test system produced by «Diagnostic Systems». Serological markers of hepatitis E virus infec-tion was determined by ELISA using commercial test kits. For the detection of HEV RNA in faeces samples of pigs analyzed by PCR using an experimental set of «Interlab-service».

Results. Manifestations of the epidemic process the hepatitis E in Russia Central European region are charac-terized by: substantially higher than the conventional pa-rameters, the intensity of the manifest (from 0,9±0,20/0000 to 6,9±1,70/0000), and the latent components (from (1,03±1,0% to 9,3±2,2%); a high proportion of the hepatitis E (from 8,3±2,3% to 13,0±2,9%) in the etiological structure of acute viral hepatitis; low manifestation; active involvement of the epidemic process in persons aged 30-49 years, workers of livestock farms (from 6,4±1,3% to 31,1±0,4%) and enter-prises in the meat industry (from 9,1±3,8% to 19,1±2,9%) and migrants from regions with high activity of epidemic process (31,9±3,7%). Workers of cattle-breeding complexes and the enterprises of meat processing industry in areas of temperate climate are at high risk of hepatitis E infection. A significant prevalence of hepatitis E in the human population non-endemic regions may be due not only to importation of infection from endemic areas, but also by contact with ani-mals and/or possible ingestion of insufficiently cooked meat that in the conditions of sporadic morbidity is indicative of

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-93-100



емость и смертность беременных. Эти территории в научной литературе принято относить к энде-мичным по ГЕ. Ежегодно в мире ВГЕ инфицируют-ся 20 млн человек, в том числе у 3,3 млн развивает-ся клинически выраженная картина, из них более 56 000 случаев болезни заканчиваются летально [4]. По экспертной оценке ВОЗ, в эндемичных регионах среди взрослого населения ГЕ является доминирующим, составляя более 50% в структуре острых вирусных гепатитов (ОВГ) [5].

Литературные данные об эпидемиологических закономерностях распространения ГЕ на терри-ториях умеренного климата, которые в научной литературе принято называть неэндемичными, крайне ограничены. В развитых странах Европы предполагалась возможность развития исключи-тельно завозной ГЕ-инфекции у лиц, незадолго до заболевания выезжавших в эпидемически небла-гополучные регионы. Соответственно, ГЕ рассма-тривали как одну из причин «импортируемого ге-патита», или «гепатита путешественников». Доля ГЕ в структуре гепатитов, развивавшихся у вы-езжавших в эндемичные регионы, достигает 25%. Однако в последние годы среди населения Европы увеличилось количество зарегистрированных слу-чаев ГЕ, не связанных с выездом в эндемичные ре-гионы. Такие случаи заболевания получили обоз-начение – «автохтонный» ГЕ (греч. autochthon – «местный, коренной»). Имеются клинические описания автохтонного гепатита Е в Германии, Англии, Дании, Франции, Нидерландах, Японии, России [6–8]. Как правило, инфицирование лю-дей на неэндемичных территориях обусловлено распространенными в Европе и США третьим и четвертым генотипами ВГЕ, выделенного от диких и домашних свиней, других животных, а также от людей, употреблявших в пищу недостаточно тер-мически обработанную свинину. Выявление анти-

Введение

В настоящее время важной и актуальной за-дачей является изучение закономерностей рас-пространения гепатит Е-инфекции, этиологиче-ская самостоятельность которой была доказана в начале 1980-х гг. Одним из ключевых моментов в изучении гепатита Е (ГЕ) стал пересмотр этиоло-гии водной вспышки вирусного гепатита в Индии (г. Нью-Дели, 1955–1956 гг.), в которую было во-влечено более 30 тысяч человек. В республиках Средней Азии в 1984–1988 гг. были зафиксиро-ваны аналогичные вспышки, когда показатели за-болеваемости ГЕ в отдельных районах превышали 2000 на 100 тысяч населения. Наиболее грозным клиническим признаком во время эпидемии стала исключительно высокая смертность среди бере-менных женщин, достигавшая 25–30% [1–3].

Основной проблемой, препятствующей изу-чению ГЕ, было отсутствие диагностических тест-систем для детекции маркеров ГЕ. Диагности-ку осуществляли методом иммуноэлектронной микроскопии и исключения других известных вирусных гепатитов. Появление в последующие годы иммуноферментных тест-систем, позволяю-щих выявлять антитела к вирусу гепатита Е (ВГЕ), активизировало изучение различных аспектов ГЕ.

Современная эпидемиологическая характе-ристика ГЕ определяется типом территории. По интенсивности эпидемического процесса ГЕ при-нято деление территорий на эндемичные и неэн-демичные, что основано на резко выраженной не-равномерности распространения этой инфекции.

В течение длительного времени считалось, что ГЕ распространен только на территориях тропи-ческого и субтропического климата, обусловливая крупные вспышки водного характера и многочис-ленные спорадические случаи в основном среди взрослого населения, а также высокую заболева-

популяции людей неэндемичных регионов может быть обусловлена не только завозом инфекции с эндемичных территорий, но и контактами с животными и/или воз-можным употреблением в пищу недостаточно термиче-ски обработанного мяса, что в условиях спорадической заболеваемости свидетельствует о преимущественно зоонозном характере гепатита Е в рамках реализации фекально-орального механизма передачи инфекции.

Заключение. Проведенное исследование позволило охарактеризовать эпидемиологические особенности гепатита Е на территории среднеевропейского регио-на России и послужило основой для разработки системы эпидемиологического надзора и контроля дифференци-рованно для данной нозологической формы.

Ключевые слова: гепатит Е, манифестный и ла-тентный компоненты эпидемического процесса, прева-лентность, инцидентность, эпидемиологический над-зор.

mainly zoonotic nature of hepatitis E in the framework of re-alization of fecal-oral mechanism of transmission.

Conclusion. The conducted research allowed to charac-terize the epidemiological features of hepatitis E in the terri-tory of the Central European region of Russia and served as the basis for developing a system of epidemiological supervi-sion and control for this differentiated nosology.

Key words: hepatitis E, symptomatic and latent compo-nents of the epidemic process, prevalence, incidence, epide-miologic supervision.



ских хозяйства, 4 фермы крупного рогатого скота, 2 птицефабрики) и двух предприятий мясопере-рабатывающей промышленности, а также лица, имеющие в личном подсобном хозяйстве свиней и крупный рогатый скот (КРС). В каждом хозяйстве работники подразделялись на две группы: имею-щие (группа № 1) и не имеющие контакт с живот-ными (группа № 2). Перед забором крови проводи-лось анкетирование работников с указанием, кро-ме паспортных данных, профессии; места прожи-вания с оценкой степени контакта с животными с учетом фекально-орального механизма передачи инфекции; длительности контакта; пребывания на эндемичной по ГЕ территории; наличие живот-ных в личном подсобном хозяйстве. Всего обсле-довано 1712 человек. Для оценки интенсивности латентного компонента эпидемического процесса ГЕ проведено динамическое наблюдение (с 2003 по 2014 г.) за распространенностью антител к ВГЕ среди «условно здорового» населения (n=1359). Для решения вопроса о сроке давности инфици-рования ВГЕ определена авидность антител к ВГЕ класса IgG (n=37).

Для изучения роли свиней в качестве источни-ка инфекции для работников, осуществляющих уход за свиньями, были исследованы на наличие РНК ВГЕ 44 образца фекалий поросят в возрасте от 0 до 1 года, которые были сгруппированы в со-ответствии с возрастом животных (0–32 дня, 33–110 дней, 111–150 дней, 151–180 дней и старше 180 дней).

Для изучения возможности завоза ГЕ с эн-демичных территорий проведено обследование граждан в возрасте от 18 до 50 лет, прибывших на территорию Нижегородской области из Китая и республик Средней Азии (n=160).

Серологическое тестирование сывороток кро-ви проводили методом твердофазного ИФА с ис-пользованием коммерческих тест-систем (АО «ВекторБест», НПО «Диагностические системы») на наличие антител к вирусу гепатита Е класса IgМ и IgG. Авидность антител к ВГЕ класса IgG опре-деляли экспериментальной серией тест-системы производства НПО «Диагностические системы».

Для выявления РНК ВГЕ использовали экс-периментальный набор реагентов ООО «Интер-ЛабСервис». РНК вируса выделяли из 50 мкл ос-ветленных экстрактов фекалий с применением стандартного набора для выделения нуклеиновых кислот «АмплиСенс Рибо-Сорб» фирмы «Интер-ЛабСервис», ОТ-ПЦР проводили с использовани-ем набора «Реверта-L», амплификацию – с помо-щью экспериментального набора реагентов ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора.

Обработка материала проводилась на персо-нальном компьютере с использованием приклад-ных программ Excel 2003 и Word 2003. При статис-

тел к ВГЕ у 0,4–24,2% населения, проживающего на неэндемичных территориях, обнаружило, что при отсутствии заболеваемости часть населения инфицируется ВГЕ [9, 10]. Предположение о том, что ГЕ может быть зоонозом, впервые высказано М.С. Балаяном, а позже подкреплено данными по обнаружению ВГЕ и антител к ВГЕ у различных птиц и животных (куры – до 18%; свиньи – от 0,5 до 70%; кошки, кабаны и др.) [9].

В настоящее время имеются сведения о значи-тельной спорадической распространенности ГЕ как на эндемичных, так и на неэндемичных терри-ториях, о повышенной частоте обнаружения мар-керов инфицирования ВГЕ у лиц, в чью професси-ональную обязанность входит работа с животны-ми, о возникновении групповой заболеваемости ГЕ людей после употребления в пищу сырого или недостаточно термически обработанного мяса и печени животных [9, 13].

На территории России сведения о наличии мар-керов инфицирования ВГЕ у животных и лиц, осу-ществляющих уход за ними, крайне ограничены и носят разрозненный характер. В то же время ре-зультаты проведенных единичных исследований продемонстрировали наличие антител к ВГЕ у на-селения различных территорий России без регис-трации заболеваемости манифестными формами ГЕ в регионах, что, в свою очередь, свидетельству-ет об отсутствии взаимосвязи между показателя-ми превалентности и инцидентности [9, 13].

Цель исследования – эпидемиологическая ха-рактеристика ГЕ на территории среднеевропей-ского региона России (на примере Нижегород-ской области) для научного обоснования системы эпидемиологического контроля и надзора за дан-ной инфекцией.


Для выявления доли ГЕ в структуре ОВГ и ин-тенсивности манифестного компонента инфек-ции проведено исследование клинического мате-риала (сыворотка крови, образцы стула) от всех больных с явлениями гепатита, поступивших в инфекционные стационары г. Нижнего Новгорода и г. Дзержинска в разные эпидемические перио-ды. В Дзержинске исследование проводилось в 2007 г. на пике заболеваемости гепатитом А (ГА), а в Нижнем Новгороде – в год, когда отмечались минимальные показатели заболеваемости как ГА, так и ОВГ в целом (2009 г.). Под наблюдением на-ходилось 860 больных в возрасте от 17 до 73 лет.

С целью изучения распространенности ГЕ сре-ди отдельных контингентов населения и выявле-ния групп повышенного риска инфицирования ГЕ под наблюдением находились сотрудники девяти животноводческих комплексов (3 свиноводче-



В нашем исследовании частота обнаружения ГЕ у больных вирусными гепатитами варьировала от 1,5±1,0% до 3,5±1,5%, в микст-вариантах с гепа-титами А, В, С – от 4,8±2,9% до 11,5±2,9% случаев. Чаще встречалось сочетание ГЕ с парентеральны-ми гепатитами В и С (57,1±18,7%), в двух случаях отмечено сочетание ГЕ и ГА, у одного больного вы-явлены маркеры сразу четырех гепатитов – ГЕ, ГА, ГВ и ГС.

В результате проведенного эпидемиологичес-кого анализа установлена однонаправленность в тенденциях манифестного компонента эпидеми-ческого процесса ГЕ и ГА. В период периодичес-кого подъема заболеваемости ГА (40,0±4,20/

0000)

возрастает доля ГЕ в структуре ОВГ до 13,0±2,9%, а показатель инцидентности до 6,9±1,70/

0000; в меж-

эпидемический период (ГА-4,4±0,60/0000

) эти пока-затели снижаются до 8,3±2,3% и 0,9±0,20/

0000 соот-

ветственно.Немаловажным является изучение возраст-

ной структуры больных. Согласно литературным данным, заболеваемость ГЕ регистрируется пре-имущественно среди взрослого населения в воз-расте старше 20 лет. В нашем исследовании также выявлена эта закономерность. Следует отметить, что манифестные формы ГЕ возникали только у взрослого населения, преимущественно в возраст-ных группах 40–49 лет, 30–39 лет и 20–29 лет (31,0±8,6%; 27,6±8,3% и 24,1±7,9% соответствен-но). Заболеваемость не имела различий по гендер-ному признаку, в 40% случаев отмечено среднетя-желое течение болезни.

В анамнезе у 60% пациентов имелись сведения об употреблении в пищу недостаточно термически обработанного мяса или овощей и фруктов, при-обретенных на овощных рынках, куда они посту-пили из республик Средней Азии – территории с высокой интенсивностью эпидемического про-цесса ГЕ.

С включением ГЕ как отдельной нозологичес-кой формы в официальную статистическую от-четность (ф.2) с 2013 г. заболеваемость данной ин-фекцией стала регистрироваться в разных регио-нах России (показатель инцидентности 0,060/

0000 в

2013 г.; 0,080/0000

в 2014 г.; 0,070/0000

в 2015 г.; 0,080/0000

в 2016 г.). Вместе с тем, на многих территориях РФ данная нозологическая форма до настоящего вре-мени не регистрируется.

Отдельные исследования, проведенные среди различных групп населения на неэндемичных тер-риториях, в том числе России, продемонстрирова-ли наличие антител к ВГЕ у лиц, не выезжающих в эндемичные регионы. Выявление анти-ВГЕ, при отсутствии регистрируемой заболеваемости ГЕ в стране, является свидетельством контакта части населения с вирусом. Кроме того, нельзя исклю-чить определенный вклад инаппарантных форм

тической обработке материала были использо-ваны методы вариационной статистики, оценки достоверности различий показателей (t-критерий Стьюдента, критерий χ2), коэффициента корреля-ции (r). Относительные показатели представлены как Р±2m. Для оценки тенденции развития эпиде-мического процесса применен метод наименьших квадратов. Достоверными считали результаты, если ошибка в 2,6–3 раза превышала искомый по-казатель, а р < 0,05.


В своем исследовании мы руководствовались общепринятым понятием эпидемиологического надзора, который (по определению Б.Л. Черкас-ского) представляет собой систему динамического и комплексного слежения за эпидемическим про-цессом инфекционной болезни на определенной территории, включающую сбор, передачу, обра-ботку, анализ и оценку эпидемиологической ин-формации в целях разработки и коррекции реко-мендаций (управленческих решений) по рациона-лизации и повышению эффективности профилак-тических и противоэпидемических мероприятий и формированию эпидемического прогноза [14].

Традиционно система эпидемиологического надзора (ЭН) включает в себя три подсистемы: ин-формационного обеспечения, эпидемиологической диаг ностики и управленческую (организационную).

Блок информационного обеспечения в нашем исследовании формировался на основе результа-тов эпидемиологического, серологического, со-циально-экологического и клинического монито-ринга за ГЕ. Задачами последнего были: ранняя диагностика, выявление и регистрация больных ГЕ (т.е. обследование на наличие антител к ВГЕ класса IgM) при обращении за медицинской по-мощью пациентов с явлениями гепатита, больных гепатитами неуточненной этиологии, пациентов с поражением гепатобилиарной системы, а также оценка тяжести течения болезни у лиц с лабора-торно подтвержденным диагнозом.

В результате проведенного исследования уста-новлено преобладание доли ГА в структуре ОВГ, которая, по среднемноголетним данным, состави-ла 66,9±1,4% и 51,5±1,7% соответственно. Полу-ченные результаты проиллюстрировали, что по среднемноголетним показателям регистрируемой заболеваемости ОВГ как Нижний Новгород, так и Дзержинск относятся к территориям со средней интенсивностью эпидемического процесса (ЭП).

Следует отметить, что в обоих городах неожи-данно высокой оказалась доля ГЕ, которая соста-вила от 8,3±2,9% до 13,0±2,9%, уступая в 1,4 раза аналогичному показателю в условиях спорадичес-кой заболеваемости на территории с высокой ак-тивностью эпидемического процесса ГЕ [15].



и в отдельных возрастных, социально-профессио-нальных группах и коллективах.

Настоящий период времени характеризует-ся стремительным увеличением потока рабочей миг рации в Россию из стран ближнего и дальне-го зарубежья, что влечет за собой потенциальную возможность заноса различных инфекционных заболеваний, в том числе и ГЕ, на территорию РФ. В этих условиях социально-экологический мо-ниторинг приобретает первостепенное значение и позволяет выявить условия, обеспечивающие циркуляцию ВГЕ и способствующие распростра-нению инфекции, а также определить террито-рии, группы и факторы риска заражения ГЕ.

Так, в ходе исследований установлена высокая частота обнаружения маркеров ГЕ у лиц, прибыв-ших в г. Нижний Новгород из республик Сред-ней Азии и Китая, характеризующихся высокой активностью эпидемического процесса гепати-та Е. Анти-ВГЕ IgG среди мигрантов выявлены в 31,9±3,7% случаев, ранние антитела (анти-ВГЕ IgM) – в 8,1±2,2%, что свидетельствует о возмож-ности завоза ГЕ-инфекции с указанных террито-рий. Необходимо отметить увеличение частоты выявления антител к ВГЕ с возрастом мигрантов из республик Средней Азии. Полученные нами ре-зультаты сопоставимы с данными Н.С. Мальцевой по Хабаровскому краю [18].

При ГА сохранение возбудителя в природе как вида обеспечивается непрерывной циркуляцией в человеческой популяции и высокой устойчиво-стью ВГА к действию факторов внешней среды. С ГЕ перспективным является изучение резерву-ара ВГЕ среди животных и роли их в качестве ис-точника инфекции для человека. В связи с этим нами была изучена распространенность данной инфекции среди отдельных категорий населения, в профессиональную деятельность которых вхо-дит уход за животными.

Частота обнаружения маркеров ГЕ среди ра-ботников животноводческих хозяйств варьирова-ла в зависимости от вида хозяйства и территории, на которой оно располагалось (рис. 2). Наиболь-шее количество серопозитивных выявлено среди работников свиноводческих хозяйств (31,0±4,1%), в меньшей степени – среди сотрудников птице-фабрик области (6,4±1,3%) и работников ферм, осуществляющих уход за крупным рогатым ско-том, – 7,1±2,1%.

Серопревалентность ГЕ среди работников сви-новодческих комплексов колебалась от 15,6±6,4% до 31,1±4,1%, превышая в 6,5 раза (р<0,005) ана-логичные показатели в контрольной группе. По-лученные данные согласуются с результатами ис-следований, проведенных на неэндемичной тер-ритории Ровенской области Украины, где антите-ла к ВГЕ класса IgG выявлены у 18,9% работников

инфекции в формирование иммунной прослойки [9, 10, 13, 16].

С целью выявления скрытопротекающего ком-понента эпидемического процесса нами изучена распространенность антител к ВГЕ среди различ-ных контингентов населения. Проведенное се-роэпидемиологическое исследование не только позволило выявить неравномерность в частоте обнаружения антител к ВГЕ среди различных кон-тингентов населения, но и выделить группы повы-шенного риска инфицирования ВГЕ.

Для динамического наблюдения за распростра-ненностью ВГЕ среди населения Нижегородско-го региона взято три разных периода времени с интервалами в 5–6 лет. Серологический мони-торинг ВГЕ среди взрослого «условно здорового» населения Нижнего Новгорода продемонстриро-вал увеличение количества серопозитивных лиц от 1,03±1,0% в 2003 г. до 9,3±2,2% в 2014 г. (рис. 1), что свидетельствует о росте интенсивности ла-тентного компонента ЭП ГЕ. Следует отметить, что у 94,5±3,7% серопозитивных лиц обнаружены высокоавидные антитела (средний индекс авид-ности анти-ВГЕ составил 56,8%), что указывает на давность инфицирования.

Рис. 1. Динамика распространенности анти-ВГЕ Ig G среди «условно здорового» взрослого населения г. Нижнего Новгорода (на 100 исследований)

Необходимо отметить, что изучение распрос-траненности анти-ВГЕ среди населения Нижего-родской области на протяжении 12 лет не выявило серопозитивных лиц среди детей, что расходит-ся с данными, полученными И.А. Потемкиным в Московской области, где до 2% детей в возрасте 0–4 лет имеют антитела к ВГЕ [17].

Таким образом, проведение целенаправлен-ного серологического мониторинга должно стать неотъемлемой частью системы ЭН за ГЕ, позволя-ющего оценить пространственные и временные характеристики ГЕ-инфекции на различных тер-риториях, как среди совокупного населения, так



выявлялись в группе № 1. В целом, у сотрудников птицеводческих хозяйств маркеры острой ГЕ-инфекции выявлены в 3,8±0,9% случаев.

На предприятиях мясоперерабатывающей про-мышленности при свиноводческих хозяйствах анти-ВГЕ IgG обнаруживались реже в 1,6–2,1 раза. Так, инфицированность данного контингента до-стигала 19,1±2,9%. Важно отметить, что наиболее часто антитела к ВГЕ выявлялись у сотрудников 20–29 лет (33,3±11,1%), 30–39 лет (32,4±8,0%) и старше 50 лет (37,0±7,1%). Выявлена зависимость инфицированности ВГЕ от рода деятельности на данных предприятиях, которая была наибольшей у сотрудников убойных цехов (20,5±6,5%) и первич-ной обработки туш (20,2±6,8%). Установлена пря-мая корреляционная связь между инфицирован-ностью ВГЕ лиц, осуществляющих уход за живот-ными, и сотрудников предприятий мясоперераба-тывающей промышленности (r=0,6). Частота по-ложительных находок (анти-ВГЕ IgG) возрастала с увеличением стажа работы, как в свиноводческих хозяйствах, так и на предприятиях мясоперераба-тывающей промышленности. При стаже работы до 5 лет инфицированными становятся 17,5±4,3%, при стаже более 25 лет – 50,0±2,3% сотрудников. На этом основании работники животноводческих хозяйств и предприятий мясоперерабатывающей промышленности могут быть отнесены к группе повышенного риска инфицирования ВГЕ.

Если рассматривать ГЕ как зооноз, то об актив-ности эпидемического процесса нельзя судить лишь по распространенности серологических маркеров инфекции среди совокупного населе-ния или даже отдельных контингентов населения определенной территории. Для подтверждения возможности инфицирования людей от различ-ных видов животных необходимо проведение ком-плексных исследований, направленных на выяв-ление источника инфекции в каждом конкретном животноводческом предприятии.

Для изучения роли свиней в качестве источника инфекции для работников, осуществляющих уход за животными, исследовали образцы фекалий животных методом ОТ-ПЦР. В 17,2±7,0% случаев выявлена РНК ВГЕ. Все находки вируса приходи-лись на возрастную группу свиней 110–150 дней жизни (100%). Важно отметить, что именно при уходе за свиньями этого возраста (110–150 дней) достоверно чаще инфицируется персонал свино-ферм – 54,5±3,3% против 26,7±4,2% (0–32 дня) (р=0,001). Это обстоятельство позволяет предпо-лагать роль свиней как источников инфекции для лиц, осуществляющих уход за ними.

Таким образом, проведенные комплексные ис-следования на территории умеренного климата (на примере Нижегородской области) позволи-ли определить долю гепатита Е в структуре ОВГ,

свинофермы [16]. Следует отметить, что ранние антитела (анти-ВГЕ IgM) обнаружены в 3,3±1,8% – 13,1±4,3% случаев с преобладанием у работников 30–39 лет (14,7%±4,2%). Это обстоятельство, по нашему мнению, свидетельствует о постоянной циркуляции вируса среди указанных категорий трудящихся.

Рис. 2. Частота выявления анти-ВГЕ IgG среди сотрудников животноводческих хозяйств и предприятий мясоперерабатывающей промышленности (на 100 исследований)

Динамическое наблюдение за свиноводами выявило, что спустя десять месяцев после пер-вичного обследования анти-ВГЕ IgM полностью заменились на анти-ВГЕ IgG у 60% сотрудников, что, в свою очередь, подтверждает специфичность результатов по обнаружению антител к ВГЕ с при-менением используемых для диагностики тест-систем.

Установлены статистически достоверные раз-личия (р<0,005) в частоте серопозитивных лиц в зависимости от возраста животных, за которы-ми осуществляется уход. Так, наибольшее коли-чество положительных проб обнаружено сре-ди лиц, занятых уходом за свиньями в возрасте 3–5 мес., – 54,5±3,3%, (32–110 дней – 42,9% и 151–180 дней – 40,0%).

Частота обнаружения анти-ВГЕ IgG среди ра-ботников ферм, осуществляющих уход за круп-ным рогатым скотом, колебалась от 2,6±2,1% до 14,8±4,8% в зависимости от района обследования, с превалированием возрастной группы 20–29 лет (13,8±6,4%). В отличие от птицефабрик, на фермах крупного рогатого скота маркеры ГЕ имели только лица группы № 1, т.е. имеющие контакт с живот-ными (8,7±2,5%), в частности доярки (8,3 ±3,2%) и скотники (20,0±3,1%).

Не выявлено статистически достоверной раз-ницы в частоте выявления анти-ВГЕ IgG у сотруд-ников птицефабрик, имеющих и не имеющих кон-такт с птицей (6,7±1,7% и 6,0±1,9% соответствен-но, р<0,05). Однако анти-ВГЕ IgМ в 4,2 раза чаще



логического диагноза ГЕ и, как следствие, изуче-ние количественных и качественных параметров эпидемического процесса инфекции на различ-ных территориях страны;

– обследование групп риска на маркеры ГЕ (работники животноводческих хозяйств и пред-приятий мясоперерабатывающей промышленно-сти);

– взаимодействие с ветеринарной службой по вопросам профилактики ГЕ, в частности проведе-ние профилактической дезинфекции на животно-водческих фермах перед переводом молодняка в помещения для постоянного пребывания, своев-ременный отъем поросят от свиноматок и раздель-ное их содержание строго по возрастам. Прове-дение санитарно-просветительской работы среди животноводов и работников мясоперерабатываю-щих предприятий о мерах профилактики ГЕ.

Литература1. Балаян М.С. Вирусный гепатит Е / М.С. Балаян //

Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1995. – Т. 5, № 2. – С. 32–37.

2. Михайлов, М.И. Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика) / М.И. Михайлов, И.В. Шахгильдян, Г.Г. Онищенко – М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2007. – 352 с.

3. Khuroo M.S. Discovery of hepatitis E: the epidemic non-A, non-B hepatitis 30 years down the memory lane. Virus Res. 2011. 161(1): 3-14.

4. Гепатит Е. Информационный бюллетень. Июль 2016г. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs280/ru.

5. The Global Prevalence of Hepatitis E Virus infection and susceptibility. A systematic Review. WHO/IVB/10.14. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs280/ru.

6. Harry R Dalton, R. Bendal, Samreen Ijaz, Malcolm Banks. Hepatitis E: an emerging infection in developed countries. The Lan-cet Infection Diseases. Russian edition. 2010. Jan.-Febr; 1 (1): 66-77.

7. Эсауленко, Е.В. Спорадические и групповые завозные случаи гепатита Е в Санкт-Петербурге / Е.В. Эсауленко [и др.] // Журнал микробиологии – 2013. – № 1. – С. 38–41.

8. Кюрегян, К.К. Заболеваемость острым гепатитом Е в Российской Федерации / К.К. Кюрегян [и др.] // Современ-ные проблемы науки и образования. – 2014. – № 2. – URL: https://science-educaition.ru/ru/article/view?id=12499 (дата обращения 20.03.2017).

9. Полянина, А.В. Эпидемиологическая характеристи-ка гепатита Е на территории среднеевропейского региона России : автореф. дисс…канд. мед. наук / А.В. Полянина. – Н. Новгород: НижГМА, 2012. – 20 с.

10. Семененко, Т.А. Оценка интенсивности циркуляции вируса гепатита Е на территории России / Т.А. Семененко [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. – 2013. – № 1. – С. 15–22.

11. Bonnet D., Kamar N., Izopet J., Alric L. Hepatitis E: an emerging disease // Rev. Med. Interne. 2012. V. 33(6): 328-334.

12. Балаян, М.С. Вирус гепатита Е у животных / М.С. Ба-лаян // Мир вирусных гепатитов. – 2000. – № 1. – С. 3–4.

13. Быстрова, Т.Н. Качественные и количественные па-раметры эпидемического процесса гепатит Е-инфекции на территории Среднеевропейского региона России / Т.Н. Быстрова, А.В. Полянина, О.Н. Княгина // Мир вирусных гепатитов. – 2010. – № 1. – С. 15–19.

показать вариабельность частоты обнаружения антител к ВГЕ среди разных контингентов насе-ления, выявить группы повышенного риска инфи-цирования ВГЕ, доказать роль сельскохозяйствен-ных животных в качестве источника инфекции что, в свою очередь, позволило охарактеризовать эпидемиологические особенности данной инфек-ции и послужили теоретической основой для раз-работки системы эпидемиологического надзора и контроля дифференцированно для этой нозологи-ческой формы

Выводы

1. Получены данные о значительной циркуля-ции ВГЕ среди взрослого населения Нижегород-ской области, что ставит под сомнение правомер-ность отнесения территорий умеренного климата к неэндемичным по данной инфекции.

2. Динамическое наблюдение за латентным компонентом эпидемического процесса на кон-кретной территории умеренного климата свиде-тельствует о росте распространенности инфек-ции, вызванной ВГЕ.

3. Установлена высокая инфицированность ГЕ животноводов и работников предприятий мясо-перерабатывающей промышленности; частота обнаружения антител к ВГЕ колебалась от 6,4% до 31,1%, была наибольшей среди работников свино-водческих хозяйств и увеличивалась со стажем ра-боты. На этом основании работники животновод-ческих хозяйств и предприятий мясоперерабаты-вающей промышленности могут быть отнесены к группе повышенного риска инфицирования виру-сом гепатита Е. Увеличение серопревалентности ВГЕ у лиц, ухаживающих за животными, являет-ся неблагоприятным прогностическим маркером инфицирования для сотрудников предприятий мясоперерабатывающей промышленности и лиц, употребляющих в пищу недостаточно термически обработанное мясо этих животных.

4. Значительная распространенность ГЕ в попу-ляции людей неэндемичных регионов может быть обусловлена не только завозом инфекции с энде-мичных территорий, но и контактами с животны-ми и/или возможным употреблением в пищу не-достаточно термически обработанного мяса, что в условиях спорадической заболеваемости свиде-тельствует о преимущественно зоонозном харак-тере ГЕ в рамках реализации фекально-орального механизма передачи инфекции.

5. Первоочередными параметрами ЭН за ГЕ должны явиться:

– внедрение в ЭН за вирусными гепатитами на территории России определения анти-ВГЕ IgM у больных, поступающих в стационары с перво-начальным диагнозом «вирусный гепатит», что должно послужить основой для постановки этио-



9. Polyanina A.V. Epidemiologicheskaya harakteristika ge-patita E na territorii sredneevropejskogo regiona Rossii [Epide-miological characteristics of hepatitis E in the Central Europe-an region in Russia] [dissertation]. Nizhny Novgorod (Russia): Nizhny Novgorod Medical Academy; 2012. 20 p (in Russian).

10. SemenenkoT.A., Borisova V.N., Zubkin M.L., Shilova V.S., Nikitina G.Yu., Kudryavtseva E.N. Evaluation of the inten-sity of the circulation of the virus of hepatitis E in Russia. Epi-demiologiya i vaktsinoprofilaktika. [Epidemiology and vaccine prophylaxis]. 2013; Vol. 1: 15-22. (in Russian).

11. Bonnet D., Kamar N., Izopet J., Alric L. Hepatitis E: an emerging disease // Rev. Med. Interne. 2012; 33 (6): 328-34.

12. Balayan M.S. Hepatitis E virus in animals. Mir virusnykh gepatitov [World of viral hepatitis number]. 2000; 1: 3-4. (in Russian).

13. Bystrova T.N., Polyanina A.V., Knyagina O.N. Quali-tative and quantitative parameters of the epidemic process of hepatitis E infection in the Central European region of Russia. Mir virusnykh gepatitov [World of viral hepatitis]. 2010; 1: 15-9. (in Russian).

14. Cherkassky B.L. Epidemiological dictionary. Moscow; 2001 (in Russian).

15. Rakhimov S.G. Epidemiologicheskie osobennosti gepa-titov A i E v organizovannyh voinskih kollektivah, dislocirovan-nyh na territorii s vysokoj aktivnost’yu ehpidemicheskogo processa [Epidemiological features of hepatitis A and E in orga-nized military collectives deployed in a territory with a high ac-tivity of the epidemic process] [dissertation]. Nizhny Novgorod (Russia): Nizhny Novgorod Medical Academy; 2005. 24 p (in Russian).

16. Khoronzhevskaya IS, Martynyuk GA, Shevchenko GN, Reznikov AP, Stakhanovskaya LI, Mulyar AS, Romanchuk OA, Kruchok VM. Shirota rasprostraneniya markerov gepatita E sredi raznyh grupp naseleniya Rovenskoj oblasti Severo-za-padnoj chasti Ukrainy [The breadth of the spread of hepatitis E markers among different population groups in the Rivne region of Northwestern Ukraine] Infekciya i immunitet [Infection and immunity]. 2012; 2. (1-2): 464-465 (in Russian).

17. Potemkin IA, Lopatuhina MA, Gadzhieva OA, Prokhoro-va EL, Diarrasuba A., Isaeva OV, Kozhanova TV, Ivanova OE, Si-lenova About V.V., Setdikova N.H., Kuregyan K.K., Mikhailov M.I. Prevalence of hepatitis E markers in children. Zhurnal mi-krobiologii, ehpidemiologii i immunobiologii. [Journal of Mi-crobiology, Epidemiology and Immunobiology]. 2015; 2: 38-46 (in Russian).

18. Maltseva NS, Starostina IS, Kuznetsova S.A. The fre-quency of detection of antibodies to the hepatitis E virus in the city of Khabarovsk. Mir virusnyh gepatitov. [The world of viral hepatitis] 2009; 3: 9 (in Russian).

14. Черкасский, Б.Л. Эпидемиологический словарь / Б.Л. Черкасский. – М., 2001. – 84 с.

15. Рахимов, С.Г. Эпидемиологические особенности гепатитов А и Е в организованных воинских коллективах, дислоцированных на территории с высокой активностью эпидемического процесса: автореф. дисс…. канд. мед. наук / С.Г. Рахимов. Н.Новгород: НижГМА, 2005. – 24 с.

16. Хоронжевская, И.С. Широта распространения мар-керов гепатита Е среди разных групп населения Ровенской области Северо-западной части Украины / И.С. Хоронжев-ская [и др.] // Инфекция и иммунитет. – 2012. – Т. 2, № 1–2. – С. 464–465.

17. Потемкин, И.А. Распространенность маркеров гепа-тита Е у детей / И.А. Потемкин [и др.] // Журнал микро-биологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2015. – № 2. – С. 38–46.

18. Мальцева, Н.С. Частота выявления антител к вирусу гепатита Е на территории г. Хабаровска / Н.С. Мальцева, И.С. Старостина, С.А. Кузнецова // Мир вирусных гепати-тов. – 2009. – № 3. – С. 9.

References1. Balayan M.S. Viral hepatitis E. Ross. zhurn. gastroen-

terol., gepatol., koloproktol.[Ros. Zh. gastroenterol., gepatol., koloproktol.] 1995; 5 (2): 32-37. (in Russian).

2. Mikhaylov M.I., Shakhgil’dyan I.V., Onishchenko G.G. Enteral viral hepatitis (etiology, epidemiology, diagnosis, pre-vention). Moscow: FGOU «VUNMTs Roszdrava», 2007; 352 p. (in Russian)

3. Khuroo M.S. Discovery of hepatitis E: the epidemic non-A, non-B hepatitis 30 years down the memory lane. Virus Res. 2011. 161(1): 3-14.

4. Hepatitis E. Newsletter. July 2016. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs280/ru.

5. The Global Prevalence of Hepatitis E Virus infection and susceptibility. A systematic Review.WHO/IVB/10.14.Availablefrom:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs280/ru.

6. Harry R Dalton, R. Bendal, Samreen Ijaz, Malcolm Banks. Hepatitis E: an emerging infection in developed countries. The Lancet Infection Diseases. Russian edition. 2010. Jan.-Febr; 1 (1): 66-77.

7. Esaulenko E.V. Malinnikova E.Yu., Peradze Kh.D., Yakov-lev A.A., Mikhaylov M.I. Sporadic and group imported cases of hepatitis E in St. Petersburg. Zhurnal mikrobiologii [Journal of Microbiology]. 2013; 1: 38-41. (in Russian).

8. Kuregyan K.K., Malinnikova E.Yu., Diarrasuba A., Mo-hammed A.M.E., Zemlyansky OA, Polyakov A.D. The incidence of acute hepatitis E in the Russian Federation. [Zabolevaemost’ ostrym gepatitom E v Rossijskoj Federacii] Modern problems of science and education.2014; 2. URL: https://science-educai-tion.ru/en/article/view?id=12499


Полянина Анастасия Викторовна – ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии вирусных гепатитов Нижегородского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной, к.м.н.; тел.: 8(831)439-79-38, e-mail: [email protected]

Быстрова Татьяна Николаевна – заведующая лабораторией эпидемиологии вирусных гепатитов Нижегородского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной; профессор кафедры эпидемиологии Нижегородской государственной медицинской академии, д.м.н., профессор; тел.: 8(831)439-79-39, e-mail: [email protected]

Ефимов Евгений Игоревич – директор Нижегородского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной; заведующий кафедрой микробиологии и иммунологии Нижегородской государственной медицинской академии, д.м.н., профессор; тел.: 8(831)439-79-01, e-mail: [email protected]



ФАРМАКОэКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ ХГС (1 ГЕНОТИП) У ПАЦИЕНТОВ, РАНЕЕ НЕ ПОЛУЧАВшИХ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

А.В. Рудакова1, Д.А. Гусев2, А.Н. Усков1, Л.Н. Коновалова1, Ю.В. Лобзин1

1Детский научно-клинический центр инфекционных болезней, Санкт-Петербург, Россия 2 Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, Санкт-Петербург, Россия

Cost-effectiveness of antiviral therapy in treatment-naive patients with chronic hepatitis C (genotype 1)A.V. Rudakova1, D.A. Gusev2, A.N. Uskov1, L.N. Konovalova1, Yu.V. Lobzin1

1 Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint-Petersburg, Russia2 Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, Saint-Petersburg, Russia

РезюмеБезинтерфероновые режимы терапии хронического

гепатита С (ХГС) (1 генотип) являются в настоящее время предпочтительными с точки зрения клинической эффективности и переносимости.

Цель: оценка величины и эффективности затрат на лечение ХГС (1 генотип) у пациентов, ранее не полу-чавших противовирусные препараты, в соответствии с режимами, используемыми в клинической практике в РФ.

Материалы и методы. Оценку проводили с позиции системы здравоохранения. В базовом варианте анализ затрат на препараты, включенные и рекомендуемые к включению в Перечень ЖНВЛП, осуществляли на основе медианы зарегистрированных цен с учетом НДС и сред-невзвешенной оптовой надбавки с учетом численности населения в РФ. Кроме того, оценивали также вариант с расчетом затрат на лечение для всех препаратов (как включенных, так и не включенных в Перечень ЖНВЛП) на основе средневзвешенных цен аукционов за 2016 г.

Результаты. Анализ на основе зарегистрированных цен показал, что при терапии пациентов без цирроза комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир (ПТВ/ОБВ/ДСВ//РТВ) снижение затрат по сравнению с режимом, включающим симепревир с пэгин-терфероном альфа и рибавирином (СМВ + Пэг-ИФН + РБВ), составит 12,2–26,6% при полном курсе последнего (12 нед.) у всех пациентов. При отказе от неэффектив-ной терапии СМВ+Пэг-ИФН+РБВ через 4 недели ПТВ/ОБВ/ДСВ/РТВ характеризуется сопоставимым объ-емом затрат – от снижения на 15,5% до увеличения на 3,2%.

Анализ на основе цен аукционов за 2016 г. показал, что по сравнению с режимами, включающими СМВ + Пэг-ИФН + РБВ (без отказа от терапии через 4 нед. при отсутствии ответа на лечение) и даклатасвир + асунапревир, экономия при терапии комбинацией ПТВ/ОБВ/ДСВ//РТВ составит 4,1–19,8% и 28,3% соот-ветственно. По сравнению с СМВ + Пэг-ИФН + РБВ с учетом отказа от терапии при отсутствии эффекта через 4 нед. ПТВ/ОБВ/ДСВ//РТВ характеризуется со-поставимым объемом затрат (от снижения на 7,5%

AbstractInterferon-free therapy for genotype 1 hepatitis C are

preferable from the point of view of clinical effectiveness and safety.

The purpose of work was the assessment of costs and cost-effectiveness of regimens for the treatment of HCV (1 geno-type) at the treatment-naive patients.

Methods. The assessment was carried out from the payer perspective. In base case the analysis of costs of the drugs in-cluded and recommended for inclusion in the List of VED was carried out on the basis of a median of the registered prices including VAT and the average wholesale extra charge tak-ing into account population in the Russian Federation.

Besides, the scenario with the assessment on the basis of the prices of all drugs (which both are included, and not in-cluded in the List by VED) revealed in auctions for 2016 is analysed.

Results. In the base case cost of paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir/ritonavir (PTV/OBV/DSV/r) therapy in patients without cirrhose is 12,2-26,6% less compared with simeprevir with pegylated interferon alfa and ribavirin (PegIFN/RBV/SMV) at a full course of the last (12 weeks) at all patients. In scenario with refusal of inefficient therapy with PegIFN/RBV/SMV after 4 weeks, PTV/OBV/DSV/r is characterized by the comparable volume of expenses – from decrease by 15,5% to increase by 3,2%.

The analysis on the basis of the prices of auctions has shown that in comparison with the PegIFN/RBV/SMV (with-out refusal of inefficient therapy with PegIFN/RBV/SMV after 4 weeks) and daclatasvir and asunaprevir, economy at therapy by a PTV/OBV/DSV/r will make 4,1-19,8% and 28,3%, respectively. In comparison with PegIFN/RBV/SMV (with refusal of therapy in the absence of effect in 4 weeks) PTV/OBV/DSV/r is characterized by the comparable volume of expenses (from decrease by 7,5% to increase by 12,8%). In genotype 1b costs of PTV/OBV/DSV/r are 24,6% higher compared with narlaprevir in a combination with ritonavir, peginterferon and ribavirin.

Cost-effectiveness of PTV/OBV/DSV/r is higher at pa-tients without cirrhosis in comparison with all analysed al-ternatives, except for a narlaprevir in a combination with ritonavir, peginterferon and ribavirin (genotype 1b).

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-101-110



At patients with cirrhosis the analysis on the basis of the registered prices has shown that at a full cycle of therapy de-crease in costs of a PTV/OBV/DSV/r ± RBV will make 8,4% in comparison with the PegIFN/RBV/SMV, but at refusal of PegIFN/RBV/SMV in 4 weeks in the absence of the response, additional expenses on PTV/OBV/DSV/r ± RBV will make 5,6%.

In the analysis on the basis of the prices of auctions PTV/OBV/DSV/r ± RBV will allow to lower expenses at patients with cirrhosis on average by 11,9% in comparison with the daclatasvir and asunaprevir. In comparison with PegIFN/RBV/SMV PTV/OBV/DSV/r ± RBV or it doesn’t influence expenses (at a full course of a simeprevir at all patients), or it increases them by 15,2% (at refusal of therapy in the absence of the response in 4 weeks). The cost-effectiveness of PTV/OBV/DSV/r ± RBV surpasses all comparators at patients with cirrhosis, as well as at patients without cirrhosis. The sensitivity analysis has shown high reliability of the received results.

Conclusions. Costs of PTV/OBV/DSV/r ± RBV at treat-ment-naive patients with HCV (1 genotype) without cirrhosis and with the compensated cirrhosis, are comparable to costs of a PegIFN/RBV/SMV at higher clinical and economic ef-fectiveness.

Taking into account the need for repeated courses of therapy to treatment-naive patients with the compensated cirrhosis, now purpose of a PTV/OBV/DSV/r ± RBV in the first line of therapy is the most preferable economically.

Key words: chronic hepatitis C, genotype 1, naive pa-tients, direct acting antivirals, cost-effectiveness.

до увеличения на 12,8%). У пациентов с генотипом 1b без цирроза затраты на ПТВ/ОБВ/ДСВ//РТВ выше по сравнению с нарлапревиром в комбинации с ритонави-ром, пэгинтерфероном и рибавирином (НПВ + Пэг-ИФН + РБВ) на 24,6%.

Эффективность затрат на ПТВ/ОБВ/ДСВ//РТВ выше у пациентов без цирроза по сравнению со всеми проанализированными альтернативами, за исключени-ем НПВ + Пэг-ИФН + РБВ при генотипе 1b.

У пациентов с циррозом анализ на основе зареги-стрированных цен показал, что при полном цикле тера-пии снижение затрат на комбинацию ПТВ/ОБВ/ДСВ//РТВ ± рибавирин составит 8,4% по сравнению с режи-мом СМВ + Пэг-ИФН + РБВ, но при отказе от терапии СМВ + Пэг-ИФН + РБВ через 4 нед. при отсутствии от-вета дополнительные затраты на ПТВ/ОБВ/ДСВ//РТВ ± рибавирин составят 5,6%.

При анализе на основе цен аукционов ПТВ/ОБВ/ДСВ//РТВ ± рибавирин позволит снизить затраты у пациентов с циррозом в среднем на 11,9% по сравнению с режимом, включающим даклатасвир и асунапревир. По сравнению с СМВ + Пэг-ИФН + РБВ, ПТВ/ОБВ/ДСВ//РТВ ± рибавирин либо не влияет на затраты (при пол-ном курсе СМВ + Пэг-ИФН + РБВ у всех пациентов), либо увеличивает их на 15,2% (при отказе от терапии СМВ + Пэг-ИФН + РБВ при отсутствии ответа через 4 нед.). По эффективности затрат ПТВ/ОБВ/ДСВ//РТВ ± рибавирин превосходит все проанализированные режимы сравнения у пациентов с циррозом, так же, как и у пациентов без цирроза.

Анализ чувствительности продемонстрировал до-статочно высокую надежность полученных результа-тов.

Выводы. Затраты на омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин у пациентов с ХГС 1 генотипа без цирроза и с компенсированным цирро-зом, ранее не получавших противовирусные препараты, сопоставимы с затратами на комбинацию симепреви-ра с пэгинтерфероном альфа и рибавирином при более высокой клинической и экономической эффективности.

С учетом потребности в повторных курсах терапии пациентам с компенсированным циррозом, ранее не по-лучавшим противовирусные препараты, в настоящее время экономически наиболее целесообразно назначение в данной группе пациентов комбинации омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин в первой линии терапии.

Ключевые слова: хронический гепатит С, 1 генотип, пациенты, ранее не получавшие противовирусные пре-параты, препараты прямого действия, эффективность затрат.

Введение

В настоящее время при терапии хронического гепатита С (ХГС) 1 генотипа предпочтительными являются безинтерфероновые схемы в связи с их более высокой эффективностью, удобством и лучшей переносимостью [1–3]. Терапия, включа-ющая препараты пегилированного интерферона с рибавирином как в комбинации с препаратами

прямого действия, так и без них, в настоящее вре-мя не входит в число рекомендованных режимов (табл. 1).

Длительность терапии в соответствии с современ-ными рекомендациями представлена в таблице 2.

Помимо режимов, указанных в таблицах 1 и 2, в РФ используются комбинация асунапревира и даклатасвира, назначаемых на 24 недели, и режим, включающий комбинацию ингибиторов протеа-



зы (в частности, симепревира и нарлапревира) с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (12 нед.) и двойную терапию пэгинтерфероном альфа и ри-бавирином в течение последующих 12 нед.(нарла-превир назначается в комбинации с ингибитором фермента CYP3A4 ритонавиром). В международ-

ные рекомендации данные режимы не включены в связи с более низкой клинической эффективнос-тью, а также большей частотой серьезных нежела-тельных реакций и обусловленным ими отказом от терапии по сравнению с включенными в число предпочтительных или альтернативных (табл. 3).

Таблица 1

Режимы терапии пациентов с ХГС (1 генотип), не получавших ранее противовирусные препараты, в соответствии с международными рекомендациями*

Режим Рекомендации EASL 2016 [1] Рекомендации AASLD/IDSA 2016 [2] Рекомендации ВОЗ 2016 [3]

Без цирроза Компенсированный цирроз



Даклатасвир/софосбувир ± рибавирин

Предпочтительный режим



Альтернативный режим



Симепревир/софосбувир ± рибавирин

Не рекомендован Не рекомендован Предпочтительный режим у пациентов с ХГС 1b генотипа




Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин







*Приведены режимы, включающие препараты, зарегистрированные в РФ.

Таблица 2

Длительность терапии пациентов с ХГС (1 генотип), не получавших ранее противовирусные препараты, в соответствии с международными рекомендациями

Режим Рекомендации EASL 2016 [1] Рекомендации AASLD/IDSA 2016 [2] Рекомендации ВОЗ 2016 [3]




Даклатасвир/софосбувир ± рибавирин

12 нед., без рибавирина


12 нед., без

рибавирина

24 нед., ± рибавирин



12 нед., с рибавирином

Симепревир/софосбувир ± рибавирин

– – 12 нед., без

рибавирина

24 нед., ± рибавирин



12 нед., с рибавирином


Генотип 1a – 12 нед., с рибавириномГенотип 1b – 8–12 нед., без рибавирина

Генотип 1a – 24 нед., с рибавириномГенотип 1b – 12 нед., без рибавирина

Генотип 1а – 12 нед., с рибавириномГенотип 1b – 12 нед., без рибавирина

Генотип 1а – 24 нед., с рибавириномГенотип 1b – 12 нед., без рибавирина

Генотип 1a – 12 нед., с рибавирином Генотип 1b – 12 нед., без рибавирина

Генотип 1a – 24 нед., с рибавириномГенотип 1b – 12 нед., с рибавирином

Таблица 3

Эффективность и переносимость терапии у пациентов с ХГС (1 генотип), не получавших ранее противовирусные препараты [3]

Режим Эффективность, % (95% ДИ)

Частота серьезных нежелательных реакций, %

(95% ДИ)

Частота отказа от терапии в связи с серьезными нежелательными

реакциями, % (95% ДИ)

Пегилированный интерферон + рибавирин

46,86 (41,87–51,86) 7,67 (6,34–8,99) 3,25 (0,75–5,76)

Симепревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

80,51 (77,54–83,47) 4,35 (3,38–6,33) 2,09 (0,49–3,68)

Даклатасвир + софосбувир ± рибавирин

98,35 (96,14–100,00) 0,92 (0,00–2,49) 0,05 (0–1,21)



Режим Эффективность,% (95% ДИ)

Частота серьезных нежелательных реакций, %

(95% ДИ)

Частота отказа от терапии в связи с серьезными нежелательными

реакциями, % (95% ДИ)

Симепревир + софосбувир ± рибавирин

97,32 (90,35–100,00) 2,24 (0,00–6,56) 1,47 (0–4,90)

Даклатасвир + асунапревир 83,07 (75,99–90,15) 8,33 (1,02–15,65) 5,20 (2,53–7,88)


96,99 (95,19–98,78) 2,18 (1,01–3,35) 0,42 (0–0,87)

Еще один метаанализ был проведен раздельно для пациентов без цирроза и с циррозом (табл. 4) [17, 18].

Из таблицы 4 видно, что безинтерфероновые ре-жимы терапии характеризуются более высокой кли-нической эффективностью, чем комбинация препа-рата прямого противовирусного действия, пэгинтер-ферона и рибавирина, причем более выражено это различие у пациентов с циррозом. Минимальная эффективность характерна для двойной терапии, включающей пэгинтерферон и рибавирин.

В настоящее время не все препараты прямого действия включены в Перечень ЖНВЛП, вслед-ствие чего цены на них не регулируются государ-ством. Одной из причин их отсутствия в указанном Перечне является высокая стоимость лечения.

Цель исследования – оценка величины и эф-фективности затрат на лечение ХГС (1 генотип) у пациентов, ранее не получавших противовирус-ные препараты, в соответствии с режимами, ис-пользуемыми в клинической практике в РФ.


Оценку проводили с позиции системы здраво-охранения. В базовом варианте анализ затрат на включенные в Перечень ЖНВЛП симепревир, препараты пэгинтерферона альфа и рибавирин осуществляли на основе медианы зарегистриро-ванных цен с учетом НДС и средневзвешенной

оптовой надбавки с учетом численности населе-ния в РФ (12,02%). Доза рибавирина при расчете соответствовала DDD (1000 мг/сут). Затраты на не-делю терапии составили: симепревир – 63895,23 руб.; пэгинтерферон альфа – 10849,62 руб.; риба-вирин – 826,33 руб. Затраты на терапию, включа-ющую омбитасвир/паритапревир/ритонавир/да-забувир, рассчитывали с учетом предполагаемой цены регистрации в случае включения препарата в Перечень ЖНВЛП с учетом НДС и средневзве-шенной оптовой надбавки с учетом численности населения (302454 руб./упаковку, или 75613,50 руб./неделю). Оценивали также вариант с расче-том затрат для всех препаратов на основе средне-взвешенных цен аукционов за 2016 г. (затраты на неделю терапии комбинацией омбитасвир/пари-тапревир/ритонавир/дазабувир – 68353,24 руб.; симепревир – 52995,82 руб.; пэгинтерферон аль-фа – 8968,81 руб.; рибавирин – 553,00 руб.; асу-напревир – 3040,30 руб.; даклатасвир – 29448,97 руб.; нарлапревир – 26966,96 руб.).

Анализ эффективности затрат проводили в двух вариантах: на основе сетевого метаанализа, поло-женного в основу при разработке рекомендаций ВОЗ [3] (в связи с отсутствием в данном мета-анали-зе детализации данных по эффективности у паци-ентов с циррозом и без цирроза, оценку осущест-вляли с учетом доли пациентов с циррозом в общей популяции пациентов, равной 15%), и на основе метаанализа, осуществленного в Канаде, в котором

Окончание таблицы 3

Таблица 4

Эффективность терапии у пациентов с ХГС (1 генотип), ранее не получавших противовирусные препараты [17, 18]

Режим Эффективность, %

Пациенты без цирроза Пациенты с циррозом

Пэгинтерферон альфа 48 нед.+ рибавирин 48 нед. 49,13 39,58

Симепревир 12 нед.+ пэгинтерферон альфа 24 нед.+ рибавирин 24 нед. 78,1 67,1

Даклатасвир 12 нед.+ софосбувир 12 нед. 93,2 Нд

Симепревир 12 нед.+ софосбувир 12 нед. 88,5 86,1

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин 12 нед. 95,5 Нд

Нд – нет данных.



детализированы данные по эффективности тера-пии в данных группах пациентов [17]. Кроме того, дополнительно оценивали эффективность затрат с учетом различий в эффективности терапии у паци-ентов с циррозом и без цирроза, выявленных в от-дельных исследованиях [5–16, 19–20].

При проведении анализа учитывали, что число па-циентов с ХГС с генотипом 1b составляет в РФ 96,2% от общего количества пациентов с генотипом 1 [4]. При оценке на основе метаанализа, использованного при разработке рекомендаций ВОЗ [3], предполагали, что средняя продолжительность терапии пациентов с генотипом 1b без цирроза – 10 недель.

При расчете учитывали только стоимость про-тивовирусных препаратов. При анализе затрат на режим, включающий симепревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин, оценивали вариант как с отка-зом от терапии при отсутствии ответа через 4 не-дели, так и без него.


Затраты на терапию и их эффективность в ба-зовом варианте анализа, проведенном на основе зарегистрированных цен препаратов, включен-ных в ЖНВЛП, представлены в таблице 5.

Из таблицы 5 видно, что комбинация омбитас-вир/паритапревир/ритонавир/дазабувир харак-

теризуется сопоставимыми или меньшими затра-тами на терапию по сравнению с комбинацией симепревир + пэгинтерферон + рибавирин при более высокой эффективности.

Так, при анализе с учетом полного курса тера-пии у пациентов без цирроза затраты на терапию омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин на 12,2–26,6% ниже по сравнению с комбинацией симепревир + пэгинтерферон + рибавирин. У пациентов с циррозом это снижение составляет 8,4%.

В случае отказа от терапии симепревиром при отсутствии ответа через 4 недели затраты на ом-битасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир у пациентов без цирроза варьируют в пределах от -15,5% до +3,2% по сравнению с симепревиром. Увеличение затрат на омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир у пациентов с циррозом в этом случае составляет лишь 5,6% по сравнению с симепревиром.

Вследствие этого во всех случаях режим, вклю-чающий омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир, характеризуется более низким коэф-фициентом «затраты/эффективность» по сравне-нию с симепревиром, т.е. является экономически более эффективным.

Таблица 5

Затраты на терапию ХГС у пациентов, ранее не получавших противовирусные препараты, и их эффективность (базовый вариант, анализ на основе зарегистрированных цен)

Режим Затраты, тыс. руб. Затраты/эффективность, тыс. руб./пациента с УВО

Пациенты без цирроза

Пациенты с циррозом

Пациенты без

цирроза


Оценка на основе сетевого метаанализа [3]

Пегилированный интерферон + рибавирин 560,45 560,45 1196,0

Симепревир + пегилированный интерферон + рибавирин (без учета отказа от терапии при отсутствии ответа)

1039,03 1039,03 1290,6

Симепревир + пегилированный интерферон + рибавирин (с учетом отказа от терапии при отсутствии ответа через 4 нед.)

901,83 901,83 1120,1

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир + рибавирин (генотип 1а)

917,28 1834,56 1087,6

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин (генотип 1b)

604,91–907,36

917,28 804,5

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин (генотипы 1а и 1b)

762,26 952,13 815,3

Оценка на основе метаанализа [17]

Пегилированный интерферон + рибавирин 560,45 560,45 1140,7 1416,0


1039,03 1039,03 1330,4 1548,5


883,9 802,0 1131,8 1195,2

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин 912,32 – 955,3 –



В связи с тем, что большинство препаратов прямого действия не входят в настоящее время в ЖНВЛП, а вследствие этого невозможен анализ на основе зарегистрированных цен, оценивали также вариант со средневзвешенными ценами противовирусных препаратов по результатам аук-ционов в 2016 г. (табл. 6).

Из таблицы 6 видно, что и в случае анализа по рыночным ценам комбинация омбитасвир/пари-тапревир/ритонавир/дазабувир не только обеспе-чивает снижение затрат по сравнению со всеми проанализированными вариантами терапии у па-циентов без цирроза и по сравнению с большин-ством вариантов у пациентов с компенсирован-ным циррозом (за исключением терапии симепре-виром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином с отказом от терапии при отсутствии ответа через 4 нед.), но и характеризуется максимальной эф-фективностью затрат по сравнению со всеми про-анализированными альтернативами.

Анализ чувствительности результатов к изме-нению данных по клинической эффективности терапии на основе исследований, в которых оце-нивалась эффективность у пациентов с циррозом и без него, представлен в таблице 7. В данном слу-

чае, в соответствии с результатами исследования PIONEER [19; 20], осуществлялась оценка эффек-тивности затрат на отечественный ингибитор про-теазы второй волны нарлапревир у пациентов без цирроза c генотипом 1b.

Анализ чувствительности показывает, что за-траты на терапию комбинацией омбитасвир/пари тапревир/ритонавир/дазабувир минимальны по сравнению с большинством проанализирован-ных вариантов у пациентов как с циррозом, так и без него, за исключением назначения пациентам с циррозом комбинации симепревира с пэгинтер-фероном альфа и рибавирином и отказа от тера-пии при отсутствии ответа через 4 нед., а также назначения нарлапревира с пэгинтерфероном и рибавирином пациентам без цирроза c геноти-пом 1b. Эффективность затрат максимальна при назначении комбинации омбитасвир/паритапре-вир/ритонавир/дазабувир по сравнению со всеми проанализированными альтернативами, за исклю-чением нарлапревира с пэгинтерфероном и риба-вирином у пациентов без цирроза c генотипом 1b (в этом случае как сами затраты, так и их эффек-тивность при терапии нарлапревир/ритонавир + пэгинтерферон альфа и рибавирин, с одной сторо-

Таблица 6

Затраты на терапию ХГС у пациентов, ранее не получавших противовирусные препараты, и их эффективность (расчет на основе цен аукционов за 2016 г.)

Режим Затраты, тыс. руб. Затраты/эффективность, тыс. руб./пациента с УВО


цирроза

Пациенты с компенсированным

циррозом


цирроза

Пациенты с компенсированным

циррозом

Оценка на основе сетевого метаанализа [3]

Пегилированный интерферон + рибавирин 457,05 457,05 975,4


859,16 859,16 1067,2


744,73 744,73 925,0

Даклатасвир + асунапревир 960,76 960,76 1156,6

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир + рибавирин (генотип 1а)

826,88 1653,75 980,4

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин (генотип 1b)

546,83-820,24

826,88 726,9


688,98 858,30 736,5

Оценка на основе метаанализа [17]

Пегилированный интерферон + рибавирин 457,05 457,05 930,3 1154,7


859,16 859,16 1100,1 1280,4


729,9 662,3 934,6 987,0


823,56 - 862,4 -



ны, и омбитасвир/паритапревир/ритонавир/даза-бувир сопоставимы с учетом возможного исполь-зования 8-недельного курса терапии в последнем случае). Таким образом, анализ чувствительности продемонстрировал достаточно высокую надеж-ность полученных результатов.

В настоящее время, в соответствии с обосно-ванием тарифа на оплату медицинской помощи пациентам с хроническим вирусным гепатитом С, которым показана противовирусная терапия в ус-ловиях дневного стационара в системе ОМС, 25% пациентов с ХГС 1 генотипа, ранее не получавших противовирусные препараты, получают комбина-цию пэгинтерферона и рибавирина. В связи с этим важно оценить общие затраты на противовирус-ные препараты при различных подходах к выбо-ру режимов первой линии (рис.). При проведении анализа оценивали наименее затратные режимы

терапии (см. табл. 7). При этом учитывали, что эффективность нарлапревира оценивалась в мас-штабном исследовании III фазы PIONEER лишь у пациентов без цирроза с генотипом 1b. При про-ведении оценки предполагали, что терапия симе-превиром прекращается при отсутствии ответа через 4 нед. В связи с тем, что пациенты в исследо-ваниях PIONEER и QUEST-1 и QUEST-2 несколь-ко различались по характеристикам включенных пациентов, в частности соотношению пациентов с генотипами 1а и 1b и близкой эффективностью препаратов в сопоставимых группах, предполага-ли, что эффективность симепревира у пациентов без цирроза равна эффективности нарлапревира. Эффективность двойной терапии пэгнтерферо-ном и рибавирином соответствовала данным ме-таанализа [17]. В связи с отсутствием в настоящее время на фармацевтическом рынке РФ софосбу-

Таблица 7

Затраты на терапию ХГС у пациентов, ранее не получавших противовирусные препараты, и их эффективность (анализ чувствительности, расчет с учетом эффективности терапии,

выявленной в исследованиях [5–16, 19])

Режим, [ссылка] Частота УВО, % Затраты, тыс. руб. Затраты/эффективность, тыс. руб./пациента с УВО


цирроза



цирроза



цирроза


Анализ на основе зарегистрированных цен препаратов, включенных в ЖНВЛП

Симепревир + пегилированный интерферон + рибавирин (без учета отказа от терапии при отсутствии ответа) [5, 6]

82 60 1039,03 1039,03 1267,1 1731,7

Симепревир + пегилированный интерферон + рибавирин (с учетом отказа от терапии при отсутствии ответа через 4 нед.) [5, 6]

82 60 912,92 749,09 1113,3 1248,5

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир + рибавирин (генотип 1а) [12–14]

96 95 917,28 1834,56 955,5 1931,1

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин (генотип 1b) [1, 12, 13, 16]

98 100 604,91–907,36

917,28 617,3–925,9

917,28


98 99 762,26 952,13 777,8 961,7

Анализ на основе цен аукционов за 2016 г.

Симепревир + пегилированный интерферон + рибавирин (без учета отказа от терапии при отсутствии ответа) [5, 6]

82 60 859,16 859,16 1047,8 1431,9

Симепревир + пегилированный интерферон + рибавирин (с учетом отказа от терапии при отсутствии ответа через 4 нед.) [5, 6]

82 60 753,88 618,71 919,3 1031,2

Нарлапревир + пегилированный интерферон + рибавирин + ритонавир (генотип 1b) [19, 20]

88 – 552,86 – 628,3 –

Даклатасвир + асунапревир (генотип 1b) [11] 89 91 960,76 960,76 1079,5 1055,8

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир + рибавирин (генотип 1а) [12–14]

96 95 826,88 1653,75 861,3 1740,8

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин (генотип 1b) [1, 12, 13, 16]

98 100 546,83–820,24

826,88 558,0–837,0

826,88


98 99 688,98 858,30 703,0 867,0



вира (несмотря на то, что препарат зарегистри-рован 25.03.2016 г.) при моделировании предпо-лагали, что во второй линии терапии назначается комбинация комбинации омбитасвир/паритапре-вир/ритонавир/дазабувир±рибавирин, хотя, в со-ответствии с рекомендациями AASLD/IDSA (2016), после неудачи терапии, включающей ингибитор протеазы, пэгинтерферон и рибавирин, целесооб-разно назначение комбинации даклатасвир/со-фосбувир ± рибавирин [2].

Затраты на терапию представлены в таблице 8.Из таблицы 8 видно, что с учетом длительности

терапии комбинацией омбитасвир/паритапре-вир/ритонавир/дазабувир в соответствии с ин-струкцией по применению (12 нед.) у пациентов

без цирроза c генотипом 1b экономически наи-более оправдано назначение в качестве терапии первой линии нарлапревира в комбинации с пэг-интерфероном и рибавирином с переходом на омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир при отсутствии ответа на лечение. При назначе-нии комбинации омбитасвир/паритапревир/ри-тонавир/дазабувир в данной группе пациентов на 8 недель минимальная нагрузка на бюджет будет характерна именно для данного препарата.

В группе пациентов с генотипом 1а без цирро-за и у пациентов с компенсированным циррозом минимальные затраты соответствуют назначению в первой линии комбинации омбитасвир/парита-превир/ритонавир/дазабувир.

Таблица 8

Затраты на терапию ХГС у пациентов, ранее не получавших противовирусные препараты, в зависимости от выбора режима первой линии (анализ на основе цен аукционов за 2016 г.)

Режим Затраты на терапию первой

линии

Затраты на терапию второй

линии

Общие затраты

Пациенты без цирроза

Пэгинтерферон + рибавирин ® омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин

457,05 418,94 875,99

Нарлапревир + пэгинтерферон + рибавирин + ритонавир ® омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин (генотип 1b)

552,86 98,82 651,68

Симепревир + пэгинтерферон + рибавирин ® омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин

790,74 98,82 889,56

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир (генотип 1b, 8-недельный курс терапии)*

546,83 – 546,83

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин (генотип 1а; 12-недельный курс терапии)

823,56 – 823,56


Пэгинтерферон + рибавирин ® омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин

457,05 497,59 954,64

Симепревир + пэгинтерферон + рибавирин ® омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин

618,71 270,95 889,66

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин 823,56 – 823,56

*В настоящее время, в соответствии с инструкцией по применению, длительность терапии – 12 недель.

Рис. Модель терапии пациентов с ХГС 1 генотипа, ранее не получавших противовирусные препараты: а – пациенты без цирроза; б –пациенты с компенсированным циррозом

а б



С учетом того, что в общей популяции доля па-циентов с циррозом составляет около 15%, сред-няя величина затрат на эффективную противови-русную терапию пациентов с ХГС 1 генотипа, не получавших ранее противовирусные препараты, составляет при указанном выборе препаратов первой линии 677,46 тыс. руб. (в том числе терапия первой линии – 593,46 тыс. руб., терапия второй линии – 84,0 тыс. руб.).

Важно отметить, что назначение в первой ли-нии терапии комбинации пэгинтерферона и ри-бавирина является не только клинически, но и экономически неоправданным как у пациентов с компенсированным циррозом, так и у пациентов без цирроза.

Выводы

1. Затраты на омбитасвир/паритапревир/ри-тонавир/дазабувир ± рибавирин у пациентов с ХГС 1 генотипа без цирроза и с компенсирован-ным циррозом, ранее не получавших противови-русные препараты, сопоставимы с затратами на комбинацию симепревира с пэгинтерфероном альфа и рибавирином при более высокой клиниче-ской и экономической эффективности.

2. С учетом потребности в повторных курсах терапии пациентам с компенсированным цирро-зом, ранее не получавшим противовирусные пре-параты, экономически наиболее эффективно на-значение в данной группе пациентов комбинации омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дазабувир ± рибавирин в первой линии терапии.

Литература1. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C

2016. European Association for the Study of the Liver //Jour-nal of Hepatology 2016 http://www.easl.eu/medias/cpg/HCV2016/Summary.pdf

2. AASLD/IDSA. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. //http://www.hcvguidelines.org Up-dated: July 6, 2016. Changes made September 27, 2016.

3. WHO. Guidelines for the screening care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. Updated version, April 2016. http://www.who.int/hepatitis/publications/hepati-tis-c-guidelines-2016/en/

4. Пименов, Н.Н. Гепатит С в России: эпидемиологиче-ская характеристика и пути совершенствования диагно-стики и надзора /Н.Н. Пименов [и др.] //Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2012. – № 3. – С. 4–10.

5. Manns M., Marcellin P., Poordad F., et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-na-ive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial //Lancet 2014; 384 (9941): 414-26.

6. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R., et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-nañve patients with chronic hepatitis c virus genotype 1 infec-tion (QUEST-1): a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial //Lancet 2014;384:403-13.

7. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir

for previously treated or untreated chronic HCV infection. //N Engl J Med 2014;370:211–221.

8. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang R, et al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence //Hepatology 2016;63:1493–1505.

9. Kwo P, Gitlin N, Nahass R et al. Simeprevir Plus Sofos-buvir (12 and 8 Weeks) in HCV Genotype 1-Infected Patients Without Cirrhosis: OPTIMIST-1, a Phase 3, Randomized Study. //Hepatology 2016 Jan 22. doi: 10.1002/hep.28467.

10. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E et al. Simeprevir plus sofosbuvir in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection and cirrhosis: A Phase 3 study (OPTIMIST-2) //Hepa-tology 2015 Dec 24. doi: 10.1002/hep.28422

11. Manns M., Pol S., Jacobson I.M., et al. All-oral dacla-tasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study //Lancet 2014; 384: 1597–605.

12. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavi-rin //N Engl J Med. 2014;370(17):1594-1603.

13. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. ABT-450/r-ombi-tasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV //N Engl J Med. 2014;370(21):1983-1992.

14. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombi-tasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrho-sis //N Engl J Med 2014;370:1973-1982.

15. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y, et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitas-vir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12weeks //J Hepatol 2016;64:301–307.

16. Wyles DL, Sulkowski MS, Eron JJ, Trinh R, Lalezari J, Slim J, et al. TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/HIV-1 coin-fected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin //Hepatology 2014;60:1136A–1137A.

17. Therapeutic review: drugs for chronic hepatitis C infec-tion [clinical report]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2015.

18. Wong W., Lee K., Singh S., Wells G., Feld J., Krahn M. Drug therapies for chronic hepatitis C infection: a cost-ef-fectiveness analysis //CMAJ Open 2017. DOI:10.9778/cma-jo.20160161

19. Бакулин, И.Г. Предварительные результаты исследо-вания 3 фазы нового отечественного ингибитора протеазы нарлапревира у первичных и ранее леченных больных хро-ническим гепатитом С 1 генотипа (исследование PIONEER) /И.Г. Бакулин, Д.Т. Абдурахманов, П.О. Богомолов //Сбор-ник тезисов 42-й научной сессии ЦНИИГ «Принципы до-казательной медицины в клиническую практику». – 02-03.03.2016. – С. 21.

20. Бакулин И.Г. Нарлапревир – отечественный препа-рат прямого противовирусного действия для лечения хро-нического гепатита С. Результаты исследования PIONEER /И.Г. Бакулин //Поликлиника. – 2016. – Т. 5, № 1. – С. 52–53.

21. Жданов, К.В. Клинические преимущества и эко-номическая эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С в условиях бюджет-ного здравоохранения /К.В. Жданов, К.В. Козлов /ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. – 2016. – Т. 8, № 2. – С. 77–83.

References1. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C

2016. European Association for the Study of the Liver //Jour-



12. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin //N Engl J Med. 2014;370(17):1594-1603.

13. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. ABT-450/r-ombi-tasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV //N Engl J Med. 2014;370(21):1983-1992.

14. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombi-tasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis //N Engl J Med 2014;370:1973-1982.

15. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y, et al. Sustained virologic re-sponse of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitas-vir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12weeks //J Hepatol 2016;64:301–307.

16. Wyles DL, Sulkowski MS, Eron JJ, Trinh R, Lalezari J, Slim J, et al. TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/HIV-1 coin-fected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin //Hepatology 2014;60:1136A–1137A.

17. Therapeutic review: drugs for chronic hepatitis C infec-tion [clinical report]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2015.

18. Wong W., Lee K., Singh S., Wells G., Feld J., Krahn M. Drug therapies for chronic hepatitis C infection: a cost-ef-fectiveness analysis //CMAJ Open 2017. DOI:10.9778/cma-jo.20160161

19. Bakulin I.G., Abdurahmanov D.T., Bogomolov P.O. Predvaritel’nye rezul’taty issledovanija 3 fazy novogo otechest-vennogo ingibitora proteazy narlaprevira u pervichnyh i ranee lechennyh bol’nyh hronicheskim gepatitom S 1 genotipa (issle-dovanie PIONEER) //Sbornik tezisov 42-oj nauchnoj sessii CNIIG «Principy dokazatel’noj mediciny v klinicheskuju prak-tiku», 02-03.03.2016, str.21.

20. Bakulin I.G. Narlaprevir – otechestvennyj preparat prjamogo protivovirusnogo dejstvija dlja lechenija hronichesk-ogo gepatita S. Rezul›taty issledovanija PIONEER //Poliklinika 2016; 5-1: 52-53.

21. Zhdanov К.V., Kozlov K.V. Klinicheskie preimuschest-va i ekonomicheskaya effektivnost protivovirusnoy terapii y bol›nyh hronicheskim gepatitom C v usloviyah budzhetnogo zdravoohraneniya //HIV-infekciya i immunosupressii. – 2016. – Т. 8. № 2. – С. 77-83.

nal of Hepatology 2016 http://www.easl.eu/medias/cpg/HCV2016/Summary.pdf

2. AASLD/IDSA. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. //http://www.hcvguidelines.org Up-dated: July 6, 2016. Changes made September 27, 2016.

3. WHO. Guidelines for the screening care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. Updated version, April 2016. http://www.who.int/hepatitis/publications/hepati-tis-c-guidelines-2016/en/

4. Pimenov N.N., Chulanov V.P., Komarova S.V. i dr. Ge-patit S v Rossii: jepidemiologi-cheskaja harakteristika i puti sovershenstvovanija diagnostiki i nadzora //Jepidemio-logija i infekcionnye bolezni 2012; 3: 4-10.

5. Manns M., Marcellin P., Poordad F., et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-na-ive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial //Lancet 2014; 384 (9941): 414-26.

6. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R., et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-nañve patients with chronic hepatitis c virus genotype 1 infec-tion (QUEST-1): a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial //Lancet 2014;384:403-13.

7. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. //N Engl J Med 2014;370:211–221.

8. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang R, et al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence //Hepatology 2016;63:1493–1505.

9. Kwo P, Gitlin N, Nahass R et al. Simeprevir Plus Sofos-buvir (12 and 8 Weeks) in HCV Genotype 1-Infected Patients Without Cirrhosis: OPTIMIST-1, a Phase 3, Randomized Study. //Hepatology 2016 Jan 22. doi: 10.1002/hep.28467.

10. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E et al. Simeprevir plus sofosbuvir in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection and cirrhosis: A Phase 3 study (OPTIMIST-2) //Hepa-tology 2015 Dec 24. doi: 10.1002/hep.28422

11. Manns M., Pol S., Jacobson I.M., et al. All-oral daclatas-vir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multina-tional, phase 3, multicohort study //Lancet 2014; 384: 1597–605.


Рудакова Алла Всеволодовна – старший научный сотрудник отдела организации медицинской помощи Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, д.фарм.н.; тел. +7-921-908-73-49, e-mail: [email protected]

Гусев Денис Александрович – руководитель Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, д.м.н., профессор; тел.: +7-921-950-80-25, e-mail: [email protected]

Усков Александр Николаевич – заместитель директора Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, д.м.н., тел.: +7-921-953-16-39, e-mail: [email protected]

Коновалова Любовь Николаевна – заведующая отделом организации медицинской помощи Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, к.м.н.; тел.: +7-911-761-52-27, e-mail: [email protected]

Лобзин Юрий Владимирович – директор Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, д.м.н., профессор, академик РАН; тел.: 8(812)234-60-04, e-mail: [email protected]

История


В августе 1961 г., после реорганизации Ленин-градского научно-исследовательского педиатри-ческого института в Ленинградский научно-ис-следовательский институт детских инфекций (НИИДИ) началось расширение подразделений, направленное на решение основных проблем ин-

ИСТОРИя ОТДЕЛА ВИРУСОЛОГИИ И МОЛЕКУЛяРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИя ДЕТСКОГО НАУЧНО-КЛИНИЧЕСКОГО ЦЕНТРА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕй

Е.А. Мурина, О.В. Голева, З.А. Осипова, А.Л. Мукомолова Детский научно-клинический центр инфекционных болезней, Санкт-Петербург, Россия

History of the department of virology and molecular and biological methods of investigation of pediatric research and clinical center for infectious diseasesE.A. Murina, O.V. Goleva, Z.A. Osipova, A.L. MukomolovaPediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint Petersburg, Russia

РезюмеВ статье освещается история становления вирусо-

логической лаборатории с 1963 г. после постановления АМН СССР и Министерства здравоохранения по рас-ширению вирусологических исследований в СССР.

Обобщены результаты научно-исследовательской работы по изучению различных инфекций у детей, раз-работке новых модифицированных подходов к этиологи-ческой экспресс-диагностике заболеваний, в том числе внедренных в практику не только самой лаборатории, но и региональных медицинских центров. Благодаря основ-ному направлению исследований лаборатория получила название отдела этиологических методов диагностики. Основной задачей отдела является создание методов и диагностических алгоритмов для точной верификации инфекционных форм и прогноза развития патологиче-ского процесса, позволяющих определять направление дальнейшей терапевтической тактики с целью улучше-ния исходов заболеваний. С 2008 г. для отдела этиоло-гических методов диагностики начался «золотой век», характеризующийся кардинальной модернизацией обо-рудования, усилением кадрового состава. В отделе поя-вились приборы эксперт-класса, полностью заменившие ручную постановку анализов, активизировалась работа, связанная с расшифровками вспышек серозного менинги-та в России и ближнем зарубежье.

В настоящее время отдел представляет собой вы-сокотехнологичный научно-практический центр по из-учению вирусных и инвазивных форм заболеваний с при-оритетным направлением дальнейших инноваций в ла-бораторной диагностике.

Ключевые слова: лаборатория вирусологических и молекулярно-биологических исследований, вирусы, диаг-ностика, инфекции, дети.

AbstractThe article deals with the history of formation of virology

laboratory since 1963 after the resolution of the Academy of Medical Sciences of the USSR and the Ministry of Pub-lic Health on the expansion of virology investigation in the USSR.

The results of the research work on studying various in-fections in children, developing new modified approaches to etiological express-diagnostics of the diseases, including those introduced into practice of the laboratory and regional medical centers are generalized. The laboratory got the name of the Department of Etiological Diagnostics Methods due to the basic direction of the research work. The primary goal of the department is to develop the methods and diagnostic al-gorithms for definite verification of infectious forms and the prognosis of the development of pathological process that allows determining the direction of further therapeutic ap-proach to improve the disease outcome. In 2008 the Depart-ment of Etiological Diagnostics Methods began its «golden age» characterized by cardinal re-equipment and strength-ening of the staff. There appeared the devices of expert class which completely replaced the manual testing process, the work connected with interpretation of serous meningitis out-breaks in Russia and the near abroad became more active.

Now the department is a hi-technology scientific and practical center on studying viral and invasive forms of dis-eases with a priority direction of further innovations in labo-ratory diagnostics.

Key words: department of virology and molecular and biological methods of investigation, viruses, diagnostics, in-fection, children.

фектологии: профилактика, клиника и лечение острых инфекций у детей.

Развивающиеся клинические отделы института нуждались в обследованиях детей, переносящих вирусные заболевания, для обнаружения этиоло-гического агента.

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-111-120

История


медицины, Институт им. Пастера и Ленинград-ская городская санитарно-эпидемиологичес кая служба. Без такой помощи создать высокоспеци-ализированную вирусологическую лабораторию на базе клинического института было бы невоз-можно.

В лаборатории начали изучать этиологию и им-мунологию острых инфекционных заболеваний у детей, проводить научные и экспериментальные исследования по разработке новых подходов и методов к лабораторной диагностике малоизучен-ных форм инфекционного процесса.

1963–1974 гг. характеризовались для НИИДИ массовым поступлением больных с патологическими состояниями, связанными с введением различных вакцин. Особенно мно-гочисленной группой была группа с поствак-цинальными осложнениями после проведе-ния противооспенной вакцинации. Большим и очень актуальным разделом в работе лаборато-рии стали исследования по изучению патогене-за поствакцинальных осложнений при проведе-нии противооспенных прививок и поиск путей их профилактики.

Проводимая работа легла в основу 2 дис-сертационных работ (в 1967 г. – кандидатской диссертации Г.Н. Денисова «Сравнительное изучение иммунобиологических реакций у де-тей грудного возраста при прививках против оспы», а в 1979 г. – диссертации В.А. Евграфова «Вирусологическая и иммунологическая харак-теристика вакцинального процесса у детей в за-висимости от метода прививок и штамма оспен-ной вакцины»).

Для предупреждения и лечения поствакциналь-ных осложнений после прививок от оспы были разработаны и активно применялись противоос-пенный гамма-глобулин и метисазон. Совместно с сотрудниками клиники прививочных реакций в их разработке принимали участие и сотрудники вирусологической лаборатории – Н.А. Пискаре-ва, Г.М. Денисов, Ю.М. Гавилевский.

В существующей в институте клинике респи-раторно-вирусных инфекций с 1960-х гг. про-водились клинико-лабораторные исследования респираторных заболеваний и испытания специ-фических лечебных препаратов. Наличие виру-сологической лаборатории позволили в 1964 г. в стационарных условиях проводить испытания новых вакцин, в частности живой противогрип-позной вакцины для детей, предложенной Инсти-тутом экспериментальной медицины (Ю.М. Гави-левский и Н.А. Пискарева). С момента создания лаборатории и на протяжении 8 с лишним лет со-трудники лаборатории совместно с сотрудниками НИИДИ и ВНИИ гриппа проводили наблюдения за движением заболеваемости гриппом и ОРЗ,

Врачей-вирусологов в Ленинграде, да и вообще в стране было мало, и в 1962 г. решением АМН СССР и Министерством здравоохранения было принято постановление по расширению вирусо-логических исследований в СССР.

В связи со сложившейся ситуацией в 1963 г. была организована вирусологическая лаборато-рия Ленинградского научно-исследовательского института детских инфекций.

Первым руководителем и организатором лабо-ратории вирусологии была доктор медицинских наук, профессор Нина Алексеевна Пискарева, входящая в «золотой фонд» специалистов-инфек-ционистов Ленинграда (рис. 1, 2).

Рис. 1. Н.А. Пискарева – доктор медицинских наук, профессор. 1965 г.

Рис. 2. Сотрудники вирусологической лаборатории. 1971 г.

При организации лаборатории Н.А. Пискаре-ва столкнулась с большими сложностями, заклю-чавшимися как в кадровом составе, так и в ос-нащении лабораторными приборами. С первых дней работы лаборатория широко пользовалась консультативной и материальной помощью дру-гих медицинских и научно-исследовательских учреждений города. Большую помощь лаборато-рии тогда оказали кафедра микробиологии Воен-но-медицинской академии им. С.М. Ки рова, от-дел вирусологии Института экспериментальной

История


Н.А. Пискарева и сотрудники (Э.Е. Кузне-цова, И.Л. Коган, В.А. Григорьева, Р.П. Попова) принимали участие в работе отдела респиратор-ных инфекций по профилактике ОРВИ в дет-ских дошкольных учреждениях, с выяснением причин подъема заболеваемости ОРЗ, и приме-нению новых лекарственных препаратов, пред-назначенных для снижения процента инфици-рованных.

С 1963 г. в лаборатории проводились исследо-вания биологических материалов от больных с менингококковой инфекцией. Полученные дан-ные выявили частое сочетание генерализованных форм менингококковой инфекции с ОРВИ, что значительно осложняло течение болезни и позво-лило ввести в комплекс терапевтических средств, на ее ранних этапах, противогриппозного гамма-глобулина с доказательством эффективности его применения. Данной проблеме посвятили свои силы и знания Н.А. Пискарева, Э.Е. Кузнецова и В.А. Григорьева.

Не менее острой проблемой нейроинфекцион-ной патологии были и серозные менингиты. Уче-ным удалось связать серозные менингиты с таки-ми возбудителями, как вирусы эпидемического паротита, энтеровирусами ЭКХО и КОКСАКИ, лимфацитарного хориоменингита, клещевого эн-цефалита, вирусами герпеса и др.

В 1964 г. в Ленинграде вышел приказ об обя-зательной госпитализации и регистрации всех больных с диагнозом «серозный менингит». Дан-ный приказ предопределял дополнительное про-ведение эпидемического обследования в очагах инфекции, а также вирусологическое и серологи-ческое обследование не только заболевших детей, но и лиц, находящихся в контакте. В лаборатории в 1964 г. налаживается метод выделения энтерови-русов с применением культуры ткани. Результаты данной работы нашли свое отражение на XII науч-ной сессии Института полиомиелита и вирусных энцефалитов в 1965 г., где с докладами выступала Э.Е. Кузнецова.

Сотрудники лаборатории, работавшие под ру-ководством Н.А. Пискаревой, с энтузиазмом от-кликались на все проблемы института.

К 1980-м гг. в лаборатории работал професси-ональный коллектив единомышленников, чутко и своевременно реагирующий на возникающие пот-ребности практического здравоохранения, свя-занные с детской инфекционной патологией.

В 1979 г. вирусологическую лабораторию воз-главил молодой и перспективный ученый – кан-дидат медицинских наук О.А. Аксенов, занимаю-щийся до этого проблемой интерфероногенеза в ВНИИ гриппа РАМН [1] (рис. 3, 4).

В 1981 г. лаборатория получает статус отдела этиологических методов диагностики.

их этиологической расшифровкой, эпидемиоло-гическим анализом (Н.А. Пискарева, К.А. Топ-ленинова).

Общеизвестна роль ОРВИ в развитии пневмо-ний, занимающих ведущую роль в структуре при-чин детской летальности. В 1970-е гг. В.А. Григорье-ва совместно со специалистами института прини-мала участие в составлении их полной клиничес-кой и лабораторной характеристики, а в 1980-х гг. к данной работе присоединился И.Л. Коган. Была установлена связь пневмоний с ОРЗ, уточнены вопросы этиологии течения острых пневмоний на фоне ОРЗ. Проведенные исследования устано-вили неоднородность состава возбудителей ОРЗ в отдельные периоды и выявили значительный процент смешанных инфекций (Н.А. Пискарева, Л.П. Майорова, К.А. Топленинова, Р.П. Попова, Э.Е. Кузнецова, Г.М. Денисов, Г.В. Цикаришвили). Результатом этой работы стала защита двух канди-датских диссертаций: Л.П. Майоровой «Этиология и иммунология ОРВИ у детей при неосложнен-ном и осложненном течении» в 1968 г., посвящен-ной изучению структуры спорадических ОРЗ, и Р.П. Поповой в 1972 г. «Материалы изучения эти-ологии вспышек острых респираторных заболева-ний в детских коллективах».

С 1970 г. в лаборатории начинаются исследова-ния микоплазменной, орнитозной и герпетической инфекций в патологии детского возраста. В 1973 г. проходит защита кандидатской диссертации М.Д. Бродовой «Значение mycoplasmapneumoniae в этиологии острых респираторных заболеваний у детей».

С 1964 г. в лаборатории начинается разработ-ка и внедрение в работу экспресс-диагностики респираторных инфекций с использованием ме-тода иммунофлуорисценции, который существен-но сократил постановку лабораторного диагноза ОРЗ. Также совместно с сотрудниками ВМА был разработан метод выявления у детей вируса оспо-вакцины в материалах из пустул с применением контраститрования фона. Применение метода им-мунофлуорисценции открыло новое направление в экспресс-диагностике инфекционных форм и позволило К.А. Топлениновой в 1965 г. защитить кандидатскую диссертацию «Применение метода флуорисцирующих антител при диагностике бе-шенства».

Совершенствуется лабораторная вирусологи-ческая диагностика ОРВИ. Начинают внедряться в практику работы лаборатории модифицирован-ные методы исследования – меркаминовая и ци-стеиновая пробы, используемые для уточнения природы антител, обнаруженных в крови детей. Данной проблемой с 1976 г. занимались Н.А. Пи-скарева, Э.Е. Кузнецова, Г.М. Денисов и И.Л. Ко-ган.

История


чительной степени уровнем антинейраминидазных антител. У детей с высоким содержанием антиней-раминидазных антител интерферон более длитель-но циркулирует в крови, предотвращая развитие постгриппозных осложнений. Также З.А. Осипо-вой был разработан ускоренный метод определе-ния уровня вирус-нейтрализующих сывороточ-ных ингибиторов, основанный на количественной оценке ненейтрализованного ингибиторами тест-вируса в культуре ткани по учету количества ге-моглобина на спектрофотометре. По результатам работы в 1987 г. была защищена кандидатская дис-сертация З.А. Осиповой «Взаимодействие нейра-минидаз миксовирусов с интерфероном и неспеци-фическими противовирусными ингибиторами», и ею в соавторстве с сотрудниками лаборатории было получено авторское свидетельство «Способ определения неспецифических противовирусных ингибиторов» (№ 1316241, 1987 г.).

Частое сочетание генерализованных форм ме-нингококковой инфекции с ОРВИ (в 37% случаев у детей с менингококкцемией и в 55% с гнойными ме-нингитами) значительно осложняло течение болез-ни, что и поставило перед учеными отдела задачи, касающиеся изучения патогенеза и иммунологиче-ских факторов при сочетанной гриппозно-менин-гококковой инфекции. Решение данных задач было связано с методическими сложностями изучения у человека таких вопросов, как диссеминация вируса и микроба в организме и определение активности адаптивного иммунитета. Поставленные вопросы могли быть решены созданием экспериментальной модели сочетанной гриппозно-менингококковой инфекции, и в 1985 г. начата работа по ее разработ-ке. Е.А. Муриной в период с 1985 по 1987 г. была соз-дана модель сочетанной гриппозно-менингококко-вой инфекции на белых мышах. Созданная модель позволяла при одновременном заражении мышей вирусом гриппа и менингококком обнаружить у экспериментальных животных в легких и головном мозге развивающийся патологический процесс, со структурными изменениями, как вирусного, так и бактериального компонентов инфекции. При изу-чении действия антивирусных и антибактериаль-ных препаратов на данной модели было выявлено более существенное влияние их на патологический процесс при одновременном их применении. Авто-ру удалось доказать, что при сочетанной гриппозно-менингококковой инфекции как в эксперименте, так и у детей наблюдалось существенное снижение способности организма к синтезу специфических антител и интерферона.

Впервые за все время существования лабора-тории в ходе данной работы Е.А. Муриной удалось выделить от 2 больных детей новый вирус грип-па А с антигенной формулой НоN1, родственный штампу А /РК/8/38 («Выделение в 1981 г. в Ленин-

Приход нового руководителя и поставленные перед ним задачи несколько изменили основные на-правления работы лаборатории. Углубляются науч-ные разработки, усложняется круг решаемых задач. Основной проблемой отдела в этот период был уход от тотальных серологических методов, к экспресс-диагностике вирусных инфекций, модификации ра-нее существующих методик, создание методов по-зволяющих определять авидность различных анти-тел, изучение интерферона как защитного фактора организма на ранних стадиях инфекций. В 1988 г. О.А. Аксенов защищает докторскую диссертацию.

Поскольку проблема гриппа и ОРЗ оставалась одним из важных направлений советского здраво-охранения, то лаборатория включается в изучение защитных факторов организма на ранних стадиях данных инфекций, одним из которых является ин-терферон. Сотрудниками лаборатории впервые была выявлена способность вирусов гриппа воз-действовать на интерферон и установить, что уско-ренное выведение интерферона связано с действи-ем нейраминидазы вирусов и коррелирует с уров-нем ее ферментативной активности. З.А. Осиповой впервые показано, что у больных детей концентра-ция эндогенного интерферона определяется в зна-

Рис. 3. О.А. Аксенов – доктор медицинских наук, профессор. 1996 г.

Рис. 4. Сотрудники отдела этиологических методов диагностики. 1996 г.

История


ние и выход монографии «Дифтерия у детей» (под редакцией д.м.н. Ивановой В.В., 2000 г., СПб), где в создании двух глав по патогенетическим аспек-там дифтерийной инфекции и лабораторным ме-тодам диагностики дифтерии принимали участие О.А. Аксенов и Е.А. Мурина.

Несмотря на эпидемическую ситуацию по диф-терии, актуальными оставались и другие инфекци-онные формы. Существующие на тот момент мето-ды лабораторной диагностики вирусных инфекций уже не отвечали современным требованиям, так как были очень трудоемкими и дорогостоящими, а этио логическая расшифровка инфекционного аген-та проводилась в течение недели и более. В отделе в 1993 г. начинается работа по разработке и созда-нию методов экспресс-диагностики (О.А. Аксенов, Е.А. Мурина и З.А. Осипова). Так, в лаборатории по-является унифицированный метод модифицирован-ной реакции связывания комплемента (м-РСК), по-зволяющий в течение нескольких часов определять в биологических материалах больных антитела и/или антигены при различных инфекционных формах. Разработанный метод был не только экспрессным и низкозатратным, но легко воспроизводимым. Наи-большее применение данный метод нашел при лабо-раторной диагностике энтеровирусных инфекций по выявлению антигенов из различных биоматери-алов от больных серозными менингитами («Способ экспресс-диагностики энтеровирусных инфекций» (патент № 2034025, 1997 г.). Он позволял производить типирование практически всех серотипов энтерови-русов, что являлось и является и сейчас актуальным для практического здравоохранения. Использова-ние данного метода позволило проводить слежение за циркуляцией энтеровирусов в Северо-Западном регионе, а дополнительно взятые ретроспективные данные легли в основу создания карты циркуляции энтеровирусов с 1979 г. Данная работа продолжается и на сегодняшний момент и является эксклюзивным научным материалом института. В 1995 и 1997 гг. впервые в Санкт-Петербурге в НИИДИ были выде-лены и типированы вирусы полиомиелита через 24 ч после поступления больных в клинику нейроинфек-ций НИИДИ.

Главным управлением здравоохранения СПб выделенные в отделе вирусы были направлены в лабораторию полиомиелита ВНИИ полиомиели-та и вирусных энцефалитов г. Москвы для под-тверждения и установления принадлежности их к дикому или вакцинному варианту. На оба вируса из ВНИИПВЭ МЗ РФ в ГУЗЛ были получены отве-ты, подтверждающие правильность обнаружения возбудителей и принадлежность их к вакцинному варианту.

Предложенный экспресс-метод «Способ экс-пресс-диагностики энтеровирусных инфекций» (патент № 2034025, 1997г) утвержден в Комите-

граде вирусов гриппа А с антигенной формулой НоN1, родственных штампу А /РК/8/38.» Вопро-сы вирусологии 1984, №1, Иванова Н.А., Сморо-динцев А.А., Гринбаум Е.В., Крамовая Т.А., Мури-на Е.А., Аксёнов О.А., Лузянина Т.А.) Полученные данные пополнили копилку научных достижений лаборатории защитой Е.А. Муриной кандидатской диссертации в 1988 г. «Сочетанная гриппозно-ме-нингококковая инфекция» и двумя изобретени-ями: «Способ моделирования менингококковой инфекции» (№ 11001157, 1986 г.) и «Способ отбора больных нейроинфекциями для выделения и иден-тификации вируса гриппа» (№ 1363068, 1987 г.).

Начиная с 1991 г., в Санкт-Петербурге обостряет-ся эпидемическая ситуация по дифтерийной инфек-ции. Сотрудниками отдела совместно с иммунолога-ми НИИДИ был разработан ряд новых методичес-ких приемов по возможности выявления циркули-рующего в сыворотке крови дифтерийного токсина и специфических иммунных комплексов у больных дифтерией (Патент № 2087911 от 1997 г. – «Способ определения экзотоксина коринебактерий дифте-рии в крови больных с токсической формой диф-терийной инфекции»). Сочетание ОРЗ и дифтерии у детей ставит перед отделом цель по изучению их роли в патогенезе вирусно-бактериальной (дифте-рийной) инфекции у детей и разработке диагности-ческих критериев для установления сочетания диф-терии при локализованных и токсических формах с респираторно-вирусной инфекцией. Впервые в отделе были разработаны серологические критерии диагностики ОРВИ при дифтерийной инфекции и охарактеризована частота сочетанных респиратор-но-вирусно-дифтерийных инфекций, разработан метод количественного определения интерферона с его дифференцировкой на альфа- и гамма-типы с доказательством способности дифтерийного экзо-токсина индуцировать образование альфа-интерфе-рона, а также выявлена меньшая эффективность сы-вороточного лечения при сочетанной с ОРВИ дифте-рийной инфекции из-за предварительного расходо-вания комплемента на иммунный комплекс, состоя-щий из респираторных вирусов и противовирусных антител. По результатам работы в 1996 г. сотрудник отдела О.А. Маркина защищает кандидатскую дис-сертацию «Клинико-лабораторное изучение дей-ствия дифтерийного токсина на интерфероногенез в условиях сочетанного вирусно-бактериального (дифтерийного процесса)», в ходе работы над нею создается два изобретения в соавторстве не только с сотрудниками отдела, но и с сотрудниками отдела респираторных инфекций.

К 2000 г. замедляется ход эпидемического про-цесса дифтерии. В институте за это время накоплен огромный массив научных данных по дифтерий-ной инфекции. Результатом работы клиницистов и лабораторных отделов НИИДИ явилось написа-

История


авидности антител класса IgG к отдельным бел-кам вируса гепатита С для диагностики различных форм инфекции».

В отделе продолжается работа по изучению факторов неспецифической резистентности и иммунитета при ОРВИ, нейроинфекциях, вирус-ном гепатите, бактериальных инфекциях и вак-цинальном процессе. Проводятся исследования по патогенезу ряда вирусно-вирусных и вирусно-бактериальных ассоциаций. С целью усовершен-ствования вирусологической диагностики заболе-ваний у детей в отделе разрабатываются методы экспресс-диагностики герпеса, клещевого систем-ного боррелиоза, инфекционного мононуклеоза и др. (Патент на изобретение «Способ экспресс- диагностики герпетических нейроинфекций у детей» № 2129717 от 1999 г., Патент на изобрете-ние № 2140644 «Способ прогнозирования разви-тия хронического течения клещевого системного боррелиоза у детей» от 1999 г. и патент на изобре-тение № 2172956 «Способ диагностики тяжелых форм инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна – Барр у детей» от 2001 г.). В практику работы отдела включается новый ори-гинальный способ дифференциальной диагности-ки различных форм ДНКвых инфекций, основан-ный на принципе определения антител различных подклассов по способности стафилококка сорби-ровать иммуноглобулины класса G с выявлением острой, хронической и персистирующей фазой (Патент на изобретение № 2121683 «Способ диф-ференциальной диагностики различных форм ДНКвых инфекций» от 1998 г. и патент на изобре-тение «Способ иммуноферментного выявления фаз оппортунистических инфекций» от 1999 г.).

В 2005 г. в связи с увольнением О.А. Аксено-ва заведующим отделом этиологических методов диагностики назначается доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник Е.А. Мурина [2] (рис. 5).

те по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга в 1999 г. и зарегистрирован МЗ РФ в «Государственном реестре новых медицинских технологий» № 94/132, официальное издание (вы-пуск 1, 2). (М., 1999 и 2001 гг.).

В связи с проводимыми в мире мероприятиями по ликвидации полиомиелита (в мае 1988 г. на 41-й Всемирной ассамблее здравоохранения государ-ства – члены ВОЗ приняли решение о глобальной ликвидации полиомиелита к 2000 г.), заключающи-мися и в проведении ежегодных дней националь-ной иммунизации, в 1999–2000 гг. вызвало особое беспокойство учащение расстройства здоровья детей в поствакцинальный период. В это время в отделе проводится работа по определению факто-ра вирулентности энтеровирусов, определяющим их потенции вызывать эпидемический подъем заболеваний и вносится предложение проводить вакцинацию детей оральной живой полиомиелит-ной вакциной после проведения экспресс-анализа фекальных масс ребенка на присутствие антиге-нов энтеровирусов, наличие которых в организме в 72,8% случаев обусловливает развитие острых вялых параличей в поствакцинальный период (Па-тент на изобретение № 2102089 «Способ опреде-ления доминирующего вируса для расшифровки заболевания серозными менингитами» от 1998 г. и Патент на изобретение № 2181886 от 2002 г. «Спо-соб определения патогенности энтеровирусных штаммов, выделенных от детей, больных различ-ными формами нейроинфекций»).

По результатам проведенной работы в 2002 г. Е.А. Мурина защитила докторскую диссертацию «Характеристика вирулентных энтеровирусов и их роль в генезе серозных менингитов и острых вялых параличей».

Предложенные методы экспресс-диагностики энтеровирусов, определения патогенности энте-ровирусных штаммов и способ определения доми-нирующего вируса для расшифровки заболевания серозным менингитом с 1999 г. и по настоящее время используется в Городском диагностическом вирусологическом центре г. Санкт-Петербург и ближнем зарубежье (г. Запорожье), а также при-влекались при подготовке распоряжения центра Госсанэпиднадзора Комитета по здравоохране-нию Администрации Санкт-Петербурга: «О ме-роприятиях по профилактике серозных менинги-тов энтеровирусной этиологии за № 133-Р/12 от 20.04.2000 г.

Под руководством О.А. Аксенова в отделе за-щищают кандидатские диссертации еще два со-трудника: 2002 г. – Голева О.В. «Разработка ком-плекса методов для ранней диагностики паротит-но-вирусной инфекции и характеристики пато-генеза осложненных и неосложненных форм» и 2004 г. – Мукомолова А.Л. «Значение измерения

Рис. 5. Е.А. Мурина – доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник. 2005 г.

История


С 1 февраля 2008 г. руководителем НИИДИ ста-новится академик РАМН Ю.В. Лобзин, и в этом же году отдел этиологических методов диагностики преобразуется в отдел вирусологии и молекуляр-но-биологических методов исследования с лабора-торией вирусологии и молекулярной диагностики [3] (рис. 6). Для отдела начинается «золотой век», который характеризуется ремонтом в отделе, ре-организацией парка оборудования, усилением кадрового состава. В отделе появляются приборы эксперт-класса, полностью заменяющие ручную постановку анализов (рис. 7–13). В связи с этим расширяется и линейка предлагаемых услуг, охва-тывающая практически все нозологические фор-мы инфекционных заболеваний. Научная деятель-ность отдела вирусологии в последние годы была направлена на развитие новой стратегии диагнос-тики социально-значимых заболеваний вирусной природы на основе создания научнообоснованно-го клинического и лабораторного диагностическо-го алгоритма с использованием информационных систем и технологий с разработкой чувствитель-ных и доступных для практического здравоохра-нения методов ранней этиологической диагности-ки, а практическая деятельность лаборатории на этиологическую расшифровку заболеваний, что обеспечивает единый лечебно-диагностический процесс. Как в научной, так и в практической ра-боте отдел и лаборатория работают в тесном со-дружестве со всеми подразделениями института и ведущими институтами страны.

Рис. 6. Сотрудники отдела вирусологии и молекулярно-биологических методов исследования с лабораторией вирусологии и молекулярной диагностики. 2016 г.

Рис. 7. Биологический лабораторно-исследовательский микроскоп нового поколения AxioScope A1, предназначенный как для рутинных лабораторных исследований, так и для решения научно-исследовательских задач в биологии и медицине

Рис. 9. Лаборант Л.Н. Орлова проводит учет результатов проведенного исследования на микропланшетном ридере Infinite F50 (Tecan). 2016 г.

Рис. 8. Врач И.В. Афендикова за работой на иммунохемилюминесцентном аппарате эксперт-класса Cobas е 411. 2016 г.

История


взаимоотношения между циркуляцией свободных антител различной степени авидности и реплика-цией вирусов при острых и хронических формах различных инфекций, разработаны оптимальные диагностические тесты для выявления ВУИ у де-тей первого года жизни, составлена оптимальная схема диагностических тестов для подтверждения поствакцинальных осложнений у детей, оптими-зирована вирусологическая диагностика ОРВИ у детей, разработана карта циркуляции энтерови-русов в Северо-Западном регионе.

Впервые в России в 2012 г. разработан алгоритм вирусологического обследования больных, нахо-дящихся в критическом состоянии, позволивший рассматривать их как сочетанную инфекцию. Впервые выявлены особенности противокоревого иммунитета у лиц в разных возрастных группах

Все научные разработки сотрудников отдела отличаются высокой воспроизводимостью и ши-рокой внедряемостью в практику. Методологичес-кая основа разработок изложена в полученных за последние 5 лет патентах, во фрагментах или гла-вах трех изданных монографиях, методических рекомендациях, учебных пособиях для врачей, ин-формационных письмах, опубликована в статьях и тезисах.

На данное время в отделе работает 4 научных сотрудника, 2 научных лаборанта с высшим био-логическим образованием, 4 врача-вирусолога и 1 лаборант.

Сотрудниками отдела успешно разработана си-стема тестов для выявления в крови антител раз-личной степени авидности при оппортунистичес-ких инфекциях и вирусных гепатитах, изучены

Рис. 10. Врач Е.Д. Вагина и лаборант О.В. Яковлева выполняют исследования на автоматизированном иммуно-ферментном аппарате открытого типа Лазурит. 2016 г.

Рис. 11. Врач А.Ю. Дмитриевская и лаборант Л.Н. Орлова осуществляют пробоподготовку к проведению дальнейших исследований. 2016 г.

Рис. 12. Прибор АвтоБлот 3000 предназначен для проведения всех этапов иммуноблота, является открытой системой для программирования протоколов любых тестов в формате Вестерн-Блот

Рис. 13. Микропланшетный ридер Infinite F50 (Tecan, Швейцария)

История


В отделе проводятся испытания диагностичес-ких тест-систем, разработанных отечественными компаниями.

Работы, проводимые в отделе, выдвигались на соискание премии Правительства Российской Федерации в области науки и техники и премию Правительства Санкт-Петербурга за выдающиеся научные результаты в области науки и техники по разделу «Физиология и медицина имени И.П. Пав-лова».

Ежегодно сотрудники отдела и лаборатории проводят в среднем до 65 000 лабораторных иссле-дований биологического материала от детей с по-дозрением на инфекционные заболевания.

Такой объем работы, проводимый в отделе, стал возможен благодаря прекрасным условиям труда: сотрудники работают во вновь отстроенных кор-пусах лабораторного комплекса, оснащенного на высокотехнологичном уровне, торжественное от-крытие которого состоялось в конце ноября 2015 г.

Таким образом, научно-исследовательская ра-бота отдела вирусологии и молекулярно-этиоло-гических методов исследования, проводимая в соответствии с приоритетными направлениями деятельности института, отличается новизной, вы-сокой практической значимостью, широким внед-рением полученных результатов и востребованно-стью для практического здравоохранения.

Литература1. Лобзин, Ю.В. 85 лет научно-практической деятель-

ности НИИ детских инфекций / Ю.В. Лобзин [и др.] // Детская медицина Северо-Запада. – 2011. – Т. 2, № 3. – С. 76–83.

2. Лобзин, Ю.В. Страницы истории Научно-исследова-тельского института детских инфекций / Ю.В. Лобзин, В.В. Иванова, Н.В. Скрипченко. – СПб.: Альта Астра, 2012. – 247 с.

3. Скрипченко, Н.В. Инновации в ведении нейроинфек-ций у детей (Результаты 25-летнего иследования). Актовая речь в день 88-й годовщины Института / Н.В. Скрипченко. – СПб.: СПб СРП «Павел» ВОГ, 2015. – 71 с.

References1. Lobzin, Ju.V. 85 let nauchno-prakticheskoj dejatel’nosti

NII detskih infekcij / Ju.V. Lobzin, N.V. Skripchenko, I.G. Samojlova, V.M. Volzhanin // Detskaja medicina Severo-Zapa-da. – 2011. – T. 2, № 3. – S. 76-83.

2. Lobzin, Ju. V. Stranicy istorii Nauchno-issledovatel’skogo instituta detskih infekcij / Ju.V. Lobzin, V.V. Ivanova, N.V. Skripchenko – SPb.: Al’ta Astra, 2012. – 247 s.

3. Skripchenko, N.V. Innovacii v vedenii nejroinfekcij u de-tej (Rezul’taty 25-letnego isledovanija). Aktovaja rech’ v den’ 88-j godovshhiny Instituta / N.V. Skripchenko.- SPb.: SPb SRP «Pavel» VOG, 2015. – 71 s.

в Санкт-Петербурге, и отмечено, что снижение напряженности противокоревого иммунитета на-блюдалось в возрастной группе от 15 до 25 лет.

В последние годы в отделе активизировалась работа, связанная с расшифровками вспышек се-розного менингита в России.

Патент на изобретение «Способ экспресс-диаг-ностики антигенов энтеровирусов в цереброспи-нальной жидкости при нейроинфекциях у детей» позволил в июне 2013 г., менее чем за 20 ч от мо-мента начала работы обнаружить доминирующий серотип – Энтеро 71 с сопутствующим вирусом ECHO 11 типа в Ростовской области, а энтеровирус ECHO 30 типа в Липецкой области с последующим подтверждением правильности обнаруженного ан-тигена в Роспотребнадзоре. Патент на изоб ретение «Способ определения антител к оппортунистиче-ским инфекциям в ликворе детей» дал возмож-ность использовать стандартизированные наборы для иммуноферментного исследования при опре-делении классов антител в ликворе. Изоб ретение «Технология определения авидности иммуноглобу-линов класса G к вирусу герпеса 6 типа» направле-на как международная заявка на патент.

Ведущие сотрудники отдела оказывают мето-дическую и практическую помощь не только в России, но и в странах ближнего зарубежья. Так, в 2014 г. Е.А. Мурина в составе выездной бригады института проводила массовые вирусологические исследования детского контингента в городе Бай-конур (Республика Казахстан). Отдел принимает активное участие и в экспертизе по правильности проведения мероприятий, связанных с локаль-ными подъемами инфекционных заболеваний. В 2015 г. такая экспертиза проводилась в ЗАТО «Северск» Томской области, где наблюдался подъ-ем заболевания серозным менингитом.

На базе отдела постоянно проходят обучение клинические ординаторы и аспиранты института, а также врачи из других городов.

Сотрудниками отдела с 1963 г. по настоящее время защищено 3 докторские и 10 кандидатских диссертаций.

Научная деятельность отдела за последние 10 лет: выпущено монографий (в соавторстве) – 6, статей – 79, докладов на конференциях различно-го уровня, включая международные, – 168, полу-чено грантов – 2, патентов – 5 и 2 внедрения на международном уровне. С 2016 г. в отделе стар-шим научным сотрудником Голевой О.В. выполня-ется докторская диссертация.


Мурина Елена Александровна – ведущий научный сотрудник, руководитель отдела вирусологии и молекулярно-биологических методов исследования Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, д.б.н.; тел.: 8(812)234-07-40, e-mail: [email protected]

История


Голева Ольга Владимировна – старший научный сотрудник отдела вирусологии и молекулярно-биологических методов исследования Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, к.б.н.; тел.: 8(812)234-07-40, e-mail: [email protected]

Осипова Зинаида Алексеевна – научный сотрудник отдела вирусологии и молекулярно-биологических методов исследования Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, к.б.н.; тел.: 8(812)234-07-40, e-mail: [email protected]

Мукомолова Анна Львовна – научный сотрудник отдела вирусологии и молекулярно-биологических методов исследования Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, к.м.н.; тел.: 8(812)234-07-40, e-mail: [email protected]



ДИАГНОСТИКА ХЛАМИДИйНОГО эНЦЕФАЛИТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОПСИИ МОЗГА

И.А. Вознюк1, Е.Н. Гневышев2, Л.С. Онищенко3, О.Н. Гайкова4, И.В. Нуралова5, И.Н. Самарцев3, И.Д. Полтавский3, В.Ю. Лизунов3

1 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, Санкт-Петербург, Россия 2 3-й военный госпиталь, Санкт-Петербург, Россия 3 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия 4 Институт токсикологии, Санкт-Петербург, Россия 5 Государственный научно-исследовательский институт военной медицины, Санкт-Петербург, Россия

Brain biopsy for diagnosis of chlamydia encephalitisI.A. Voznyuk1, E.N. Gnevyshev2, L.S. Onishchenko3, O.N. Gaykova4, I.V. Nuralova5, I.N. Samartsev3, I.D. Poltavskiy3, V.Yu. Lizunov3

1 Saint-Petersburg Science Research Institute of Emergency Medicine named after I.I. Dzhanelidze, Saint-Petersburg, Russia2 3d Military Hospital, Saint-Petersburg, Russia3 Military Medical Academy named after S.M. Kirov, Saint-Petersburg, Russia4 Institute of Toxicology, Saint-Petersburg, Russia5 The State Science Research Institute of Military Medicine, Saint-Petersburg, Russia

РезюмеПредставлено исследование клинического случая

энцефалита, ассоциированного с инфицированием цен-тральной нервной системы (ЦНС) хламидиями. В работе применялись клинико-инструментальные методы: изуче-ние общесоматического и неврологического статуса, ла-бораторная диагностика, нейровизуализация. Результа-ты выполненной работы подтвердили низкую информа-тивность лабораторных исследований крови и ликвора для определения этиологии заболевания. Магнитно-ре-зонансная томография позволила установить локали-зацию и воспалительный характер очаговых изменений головного мозга, а также выбрать наиболее удобный для стереотаксической биопсии участок белого вещества. Для постановки окончательного диагноза проведено све-тооптическое (иммуногистохимическое) и электронно-микроскопическое исследование биопсийного материала, которое позволило доказать наличие активной хлами-дийной инфекции и в сочетании с методикой определе-ния чувствительности к антибактериальной терапии выбрать этиопатогенетическое лечение, вследствие чего был достигнут значительный регресс неврологичес-кой симптоматики и стойкая ремиссия заболевания.

Полученные результаты позволяют рекомендовать применение прижизненного патоморфологического ис-следования пораженных участков головного мозга при неблагоприятном и тяжелом течении энцефалита не-ясной этиологии.

Ключевые слова: энцефалит, хламидии, полимераз-ная цепная реакция, иммуноферментный анализ, магнит-но-резонансная томография, световая и электронная микроскопия, иммуногистохимическое исследование.

AbstractThis is the case of encephalitis associated with chlamydia

infection of central nervous system. The diagnostic proto-col of the patient included: a careful observation of somatic and neurological status, laboratory tests of blood and cere-brospinal fluid, neurovisualization. The results of the diag-nostic protocol suggest that laboratory tests blood and ce-rebrospinal fluid possess low sensitivity and specificity. The MRI study has revealed the localization and inflammatory character of the changes in brain tissue; it has also helped to choose the most favorable area for the stereotaxic biopsy. The obtained tissue was evaluated by means of light (immuno-histochemistry) and electronic microscopy. The active chla-mydia infection was estimated. The subsequent antibacterial etiotropic therapy resulted in the regression of the neurologic symptoms and remission.

The intravitalpathomorphology study of the brain could be recommended for the management of the severe encepha-litis of the unknown origin.

Key words: encephalitis, chlamydia, polymerase chain reaction, magnetic resonance imaging, light (immunohisto-chemistry) and electronic microscopy.

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-121-128



методикам для световой и электронной микроско-пии [20, 21]. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, реактивом Шиффа, а также проводили иммуногистохимическое окра-шивание авидин-биотин-пероксидазным методом с антителами к Ch. Trachomatis и изучали в световом микроскопе. Полутонкие эпон-аралдитовые срезы биоптата толщиной до 1 мкм окрашивали по методу Ниссля для световой микроскопии. Ультратонкие срезы из того же участка биоптата толщиной 300–500 нм контрастировали цитратом свинца по Рей-нольдсу и уранилацетатом и изучали в электронном микроскопе «LEO-910» (Германия).


Мы представляем пациентку Т., 34 лет. Жало-бы на момент поступления не предъявляла в связи с нарушением речи и сознания, психоэмоциональ-ными нарушениями. Анамнез заболевания (со слов родственников): периодическую головную боль пациентка отмечала с 2003 г., тогда же выпол-нена КТ головного мозга, КТ-признаков очагового поражения вещества головного мозга диагности-ровано не было. В ноябре 2008 г. отметила усиле-ние головной боли. В феврале 2009 г. была выпол-нена МРТ головного мозга, диагностированы еди-ничные очаги демиелинизации в белом веществе. В мае 2009 г. пациентка перенесла острое респира-торное заболевание со стойкой выраженной лихо-радкой, после чего появилась острая очаговая нев-рологическая симптоматика, психоэмоциональ-ные нарушения. В течение нескольких месяцев до начала данного заболевания пациентка принимала пероральное противозачаточное средство.

Объективный статус при поступлении: состоя-ние средней степени тяжести обусловлено психо-неврологической симптоматикой. Кожный покров и видимые слизистые физиологической окраски, без инфекционной сыпи, влажные. Перифери-ческие лимфатические узлы не увеличены, без-болезненные. ЧДД 16 в 1 мин, дыхание везику-лярное, хрипов нет, сатурация кислорода в крови 98%. ЧСС 74 в 1 мин. АД 130/70 мм рт. ст. Тоны сердца звучные, ритмичные. Живот мягкий, без-болезненный. Печень и селезенка не увеличены. Физиологические отправления в норме. Невро-логический статус: дезориентирована в простран-стве, времени, собственной личности. Двигатель-ное беспокойство разной степени выраженности от суетливости до агрессии, сопровождается рече-вым возбуждением, аффективными расстройства-ми. Эмоционально лабильна, критика к состоянию отсутствует. Смешанная афазия с преобладанием динамической моторной афазии. Зрачки округ-лые, средней величины, равные. Фотореакции ос-лаблены. Движения глазных яблок в полном объ-еме. Лицо симметричное. Глотание не нарушено.

Введение

Несмотря на совершенствование лаборатор-ных и инструментальных методов диагностики, большое количество инфекционных заболева-ний ЦНС остаются этиологически неверифици-рованными [1–5]. Все чаще обсуждается вопрос участия хламидийной инфекции (Ch.Trachomatis, Сh. Pneumoniae, Ch. Psittaci) в развитии и течении различных заболеваний, протекающих с пораже-нием ПНС [6] и ЦНС (лимфома головного мозга на фоне лейкоэнцефалита, рассеянный склероз, васкулиты, атеросклероз артерий головного мозга и др.) [7–14]. Культуральные и ПЦР-методы диаг-ностики при демиелинизирующих заболеваниях и васкулитах ЦНС, ассоциированных с хроничес-кой персистирующей хламидийной инфекцией, в половине случаев являются неинформативными [17, 18]. Большое внимание исследователями уде-ляется особенностям течения скрытой хламидий-ной инфекции ЦНС [19].

Учитывая ранее накопленный опыт изучения хламидийного поражения ЦНС у человека и экс-периментальных животных [5, 7], мы провели ис-следование пациентки с тяжелым течением энце-фалита неясной этиологии с использованием би-опсии головного мозга.

Цель исследования – показать роль прижиз-ненного патоморфологического исследования биоптата головного мозга человека с энцефалитом неясного генеза.


Обследована пациентка с энцефалитом не-установленной этиологии после проведенного клинического, лабораторного и нейровизуализа-ционного исследований. Продолжительность за-болевания от появления острой неврологической симптоматики до поступления в стационар соста-вила 2 суток.

Неврологический осмотр проводился по стан-дартной методике. Лабораторная диагностика включала иммуноферментный анализ (ИФА), по-лимеразную цепную реакцию (ПЦР) крови и лик-вора. Магнитно-резонансную томографию выпол-няли на томографе Magnetom Symphony (Siemens, Германия), программное обеспечение Syngo 2004А, сила индукции магнитного поля 1,5 Тл.

С целью изучения патоморфологических из-менений ЦНС выполнена пункционная биопсия наиболее крупного поверхностно расположенного очага белого вещества головного мозга и исследова-ние биоптата в световом и электронном микроско-пе. Взятие гистологического материала выполнено на 11-е сутки от начала заболевания. Материал для светооптического и электронно-микроскопическо-го исследования подготавливался по стандартным



В связи с нарастанием неврологического дефи-цита (усилением левостороннего гемипареза, изме-нением уровня сознания до уровня глубокого оглу-шения), выполнена повторная МРТ головного мозга с контрастным усилением: в обоих полушариях со-храняются множественные неправильной округлой формы очаги поражения вещества головного мозга, склонные к слиянию, диаметром от 5 до 19 мм, окру-женные по периферии тонкой капсулой, характе-ризующиеся гиперинтенсивным МР-сигналом на Tirm и Т2-ВИ, изо-гипо – на Т1-ВИ. На серии диф-фузионно-взвешенных изображений (b>500) очаги имеют повышенный МР-сигнал по периферии и по-ниженный в центре. На постконтрастных Т1-ВИ от-мечается неравномерное кольцевидное накопление контрастного вещества капсулами очагов пораже-ния вещества головного мозга.

Учитывая наличие множественного очагового поражения головного мозга неясной этиологии, отрицательную клиническую и рентгенологиче-скую динамику в состоянии пациентки, выполне-на пункционная биопсия через трефинационное отверстие в правой лобной области под нейрона-вигацией. Взятие материала для гистологического исследования выполнено из наиболее крупного и поверхностно расположенного очага (рис. 2).

Глубокие рефлексы умеренно повышены, рефлек-согенные зоны расширены, больше в левых конеч-ностях. Мышечный тонус незначительно изменен по пирамидному типу в левых конечностях. Мы-шечная сила удовлетворительная. Патологические кистевые рефлексы (Россолимо, Жуковского) по-ложительные слева, патологических стопных реф-лексов не выявлено. Положительные хвататель-ные феномены и симптомы противодержания. Достоверно оценить нарушения чувствительности и координаторные функции невозможно. Менин-геальные симптомы отрицательные. Функции та-зовых органов не контролирует.

Выполнен обширный спектр лабораторных ис-следований. Обнаружены следующие отклонения от нормы: в общем анализе крови – СОЭ 30 мм/ч, лейкоциты 10,3×109/л; в биохимическом анализе крови – глюкоза 6,6 ммоль/л. Серологические реакции на вирусные гепатиты В и С, сифилис, ВИЧ – отрицательные. ПЦР ликвора: вирус про-стого герпеса 1, 2, 3, 5 типов – ДНК отрицательный, вирус клещевого энцефалита – РНК отрицатель-ный. ИФА крови: герпес 1 тип – IgM отрицатель-ный, IgG положительный, клещевой энцефалит – IgM и IgG отрицательные. Исследование ликво-ра: белок 0,49 г/л, цитоз 63/3 – 21×106/л, 2 ней-трофила, 61 лимфоцит, глюкоза – 4,5 ммоль/л, Cl– – 120 ммоль/л; начальное ликворное давление в положении больного лёжа на боку 180 мм вод. ст., ликворные пути проходимы. Иммунологическое исследование ликвора: свободные каппа-цепи Ig> 2,5 мкг/мл (норма 0–0,5 мкг/мл), свободные лямбда-цепи Ig 0,068 мкг/мл (норма 0–0,01 мкг/мл); изоэлектрофокусирование – олигоклонального IgG в ликворе и сыворотке не обнаружено. Ис-следование ликвора методом ПЦР: на Toxoplazma Gondii – ДНК «отрицательно», Сh. Pneumoniae, Ch. Trachomatis – ДНК «отрицательно».

Ультразвуковое дуплексное исследование брахиоцефальных артерий, ультразвуковое ис-следование щитовидной железы, органов брюш-ной полости, КТ органов малого таза без особен-ностей.

На серии МР-томограмм, взвешенных по Т2, в аксиальной проекции визуализированы суб- и су-пратенториальные структуры. В обоих полушари-ях головного мозга определяются множественные неправильной округлой формы очаги поражения белого вещества, склонные к слиянию, диметрами от 5 до 19 мм, окруженные по периферии тонкой капсулой, вероятнее всего, воспалительного ха-рактера. Самый крупный очаг располагается су-правентрикулярно в правой лобной доле, имеет овальную форму и четкие ровные контуры, разме-рами 15×19×14 мм. Выявленные изменения могут быть проявлением мультифокального абсцедиро-вания вещества головного мозга (рис. 1).

Рис. 1. МРТ головного мозга пациентки Т. при поступлении (15.05.2009 г.).

Рис. 2. МРТ головного мозга пациентки Т. после стереотаксической операции (16.06.2009 г.): А – участок вещества головного мозга, из которого был взят биопсийный материал (обозначен стрелкой); Б – трефинационное отверстие (обведено)



но менее интенсивно (рис. 3В). Следовательно, реакция положительная, но нельзя полностью ис-ключить артефакт. Однако, по данным биопсии, выявление только Ch. trachomatis (без проведения диагностики Ch. psitacсi и Ch. pneumoniae) не ис-ключает наличие последних. С антигеном к цито-мегаловирусу реакция отрицательная.

Результаты электронно-микроскопического исследования

В эндотелиоцитах и прилежащих к капилля-рам отростках астроцитов, а также в поперечно срезанных миелинизированных и немиелинизи-рованных аксонах обнаруживались типичные эле-ментарные тельца хламидий, имевшие двойную мембрану и слабоосмиофильную сердцевину, а также ретикулярные тельца (рис. 4). В некоторых капиллярах эндотелий был дистрофически из-менен по темному типу и даже некротизирован. Косвенным признаком нарушения гематоэнцефа-лического барьера является обнаружение в тка-ни мозга свободных лимфоцитов и нейтрофилов, иногда имеющих признаки апоптоза.

Весьма перспективным было бы цитологиче-ское (светооптическое, в том числе иммуногисто-химическое и электронно-микроскопическое) исследование ликворного осадка. Однако по тех-ническим причинам это невозможно было выпол-нить в нашем исследовании. Специальное обсуж-дение несоответствия отрицательных результатов

На серии контрольных МР-томограмм (см. рис. 2), взвешенных по Т2 в корональной плоскости в полушариях головного мозга визуализируются множественные очаги поражения белого вещес-тва неправильной округлой формы, склонные к слиянию, диаметром от 8 до 23 мм, окруженные по периферии тонкой капсулой, характеризующиеся гиперинтенсивным МР-сигналом на Т2-ВИ. Вокруг них имеются зоны отека, характеризующиеся ги-перинтенсивным МР-сигналом на Т2-ВИ.

Результаты гистологического исследования

В присланном материале – мелкие фрагменты белого вещества головного мозга. При светоопти-ческом исследовании практически в каждом фраг-менте обнаружены очаги некроза, окруженные зо-ной продуктивного гранулематозного воспаления (рис. 3А). Очаги расположены преимущественно периваскулярно и представлены незначительной макрофагально-лимфоцитарной инфильтрацией с единичными сегментоядерными лейкоцитами и массивной глиальной реакцией за счет большого количества тучных астроцитов, в цитоплазме ко-торых определяются мелкие шаровидные вклю-чения. Обнаружены также картины митоза этих астроцитов (рис. 3Б).

Иммуногистохимическая реакция с антитела-ми к Ch. Trachomatis дает резко положительную реакцию в этих клетках. В то же время практи-чески вся ткань белого вещества окрашивается,

Рис. 3. Микроскопическое исследование биоптата головного мозга: А – очаг некроза, окруженный зоной пролиферации клеток глии и небольшим количеством клеток крови, ув. ×200; Б – фрагмент очага, в центре – митоз тучного астроцита, ув. ×1000, окраска гематоксилином и эозином; В – положительная реакция на хламидии (стрелка), на фоне диффузного прокрашивания ткани, авидин-биотин-пероксидазный метод с использованием антител к Ch. Trachomatis, ув. ×1000



ментарные тельца хламидий (с четкой и размытой структурой). Светлые ОЦ были почти прозрачны-ми. Миелинопатия была выражена в меньшей сте-пени, чем аксонопатия и часто проявлялась в виде слипания ламелл. При этом миелиновая оболочка одних волокон была чрезмерно толстой для ЦНС, а у других (с прозрачными ОЦ) – истончена (см. рис. 5). В ряде миелиновых волокон аксонопатия сопровождалась выраженной периаксональной дегенерацией миелина. Имели место также отчет-ливые нарушения перехватов Ранвье. В единич-ных случаях встречалось сильное разволокнение ламелл с образованием ими клубка (рис. 6).

ПЦР и очень большого числа всех морфологичес-ких форм хламидий (ретикулярные, элементар-ные, переходные) при электронно-микроскопиче-ском исследовании практически во всех возмож-ных структурах очень осложнило бы трактовку данного клинического случая, поскольку это было не научным, а лишь клиническим исследованием.

Рис. 4. Биопсия мозга пациентки Т.: А – капилляр с элементарным тельцем хламидии (ЭТ) в просвете (↑). ЭР – эритроцит, ЭЦ – эндотелиоцит. Ув. ×6300; Б – отросток астроцита (АЦ) с ретикулярным (РТ) и элементарным тельцем (ЭТ) хламидии. ПК – просвет капилляра. МВ – миелиновые волокна. Ув. ×16 000

В нейропиле тоже, как в самих волокнах, так и между ними, содержалось большое количество включений, по размерам и внутренней структуре похожих на переходные тельца хламидий. Пере-ходные тельца, заключенные в двойную оболоч-ку, образованную, возможно, мембранами эндо-плазматической сети, обнаруживались также и в цитоплазме олигодендроцитов и астроцитов. Они называются в литературе тельцами Хальберштед-тера – Провачека (рис. 5).

В присланном фрагменте белого вещества об-наруживались также в различной степени разру-шенные олигодендроциты (ОДЦ). У большинства ОДЦ была сильно изменена цитоплазма: у одних она перегружена липидами и глиофибриллами (склероз ОДЦ), у других клеток встречались круп-ные вакуоли и участки запустения, а также эле-ментарные тельца хламидий (рис. 5Б). Часть ОДЦ была изменена по типу апоптоза. В цитоплазме астроцитов обнаруживались расширенные ка-нальцы эндоплазматической сети и редкие мито-хондрии небольших размеров с плотным матрик-сом. Отдельные астроциты превращались в липо-фаги. Единичные астроциты содержали светлые вакуоли с двойной оболочкой и мелкозернистыми, или волокнистыми осмиофильными включениями (рис. 5А).

В миелиновых волокнах имели место дистро-фические изменения осевых цилиндров (ОЦ) – аксонопатия по темному и светлому типу. Темные ОЦ были перегружены различными включения-ми, среди которых находились и единичные эле-

Рис. 5. Биопсия мозга пациентки Т. Тельца Хальберштедтера – Провачека (↓) в участке цитоплазмы астроцита (А) и олигодендроцита (Б). Я – ядро. Переходные тельца хламидий (ПТ) в нейропиле (В). МВ – измененные миелиновые волокна. Подробности в тексте. Электронограммы. Ув.: А, Б – × 10 000; В – × 8000

Рис. 6. Биопсия мозга пациентки Т. Расслоение ламелл миелина с образованием клубка. МВ – миелиновое волокно. ЭТ – элементарные тельца хламидий. Электронограмма. Ув. ×16 000



паравентрикулярно боковым желудочкам опре-деляются неправильной округлой формы мно-жественные очаги глиоза, диаметром 5–12 мм, склонные к слиянию (рис. 7).

В исследованном белом веществе обращало на себя внимание большое количество макрофагов, фагоцитирующих миелин. Крупные фагоцитируе-мые миелиновые волокна при этом были заключе-ны в прозрачную вакуоль. Отдельные макрофаги находились в состоянии апоптоза, и в их цитоплаз-ме содержалось большое количество лизосом и ли-пидных капель. Обнаружена также пролиферация макрофагов.

Таким образом, электронно-микроскопическое исследование биоптата головного мозга подтвер-дило хламидийную природу воспаления.

Проводимая терапия и состояние в динамике

До получения результатов патоморфологичес-кого исследования пациентка получала следую-щую терапию: Зовиракс 30 мг/кг/сут внутривенно капельно – 10 дней, пульс-терапия Метилпредни-золоном 1000 мг/сут внутривенно капельно – 5 дней, реопозитивная терапия Гепарином, на фоне которой наблюдалась отрицательная дина-мика в неврологическом статусе. После получения результатов морфологического исследования ле-чение было дополнено антибактериальной тера-пией (Метрогил1500 мг/сут внутривенно капель-но – 10 дней), на фоне которого неврологическая симптоматика постепенно регрессировала (появи-лась осознанная речь, восстановилась ориентация, критика, уменьшились пирамидный синдром и атаксия). Антиоксидантная терапия Мексидолом и Цитофлавином, антигистаминная терапия Таве-гилом, нейропротективная терапия Глиатилином проводились в течение всего срока стационарного лечения, а также в течение 3 месяцев после выпи-ски из стационара.

При клиническом анализе ликвора (10.06.2009 г.) он был бесцветным, прозрачным, с содержанием белка 0,39 г/л, цитозом 27/3 см3, 9×106/л, представ-ленным лимфоцитами.

С середины июня 2009 г. пациентка полностью ориентирована в собственной личности, месте, времени. Продуктивной психопатологической симптоматики нет. Речь осмысленная, но круг ин-тересов ограничен текущей ситуацией. Понима-ние сложных лексико-грамматических конструк-ций нарушено из-за трудности концентрации внимания. Пересказ длинных текстов затруднен. Отмечалось нарушение выполнения счетных опе-раций.

На серии МР-томограмм, взвешенных по Т2 в аксиальной проекции, определяется состояние после оперативного вмешательства – биопсии очагов поражения правой лобной доли. В правой лобной доле визуализируются неправильной фор-мы два кистозно-глиозных участка размерами 5×6×8 мм и 7×4×8 мм – послеоперационные изме-нения. В белом веществе головного мозга супра- и

Рис. 7. МРТ головного мозга пациентки Т., на фоне проводимой терапии (31.08.2009 г.)

В июле 2009 г. пациентка была выписана домой и продолжила реабилитационное лечение. В сен-тябре 2009 г. она самостоятельно приезжала в кли-нику для контрольных осмотров. Сохранялась не-значительная эмоциональная лабильность. Труд-ностей с речью, счетом, памятью не было. В не-врологическом статусе сохранялась двусторонняя пирамидная симптоматика без силовых парезов и незначительно выраженная мозжечковая атаксия.

На серии МР-томограмм, взвешенных по Т1 в аксиальной проекции, определяется состояние после оперативного вмешательства – биопсии очаговых поражений правой лобной доли (рис. 8). В белом веществе правой лобной доли определя-ются рядом расположенные ликворные кисты раз-мерами 9×4 мм и 7×2 мм, с зоной глиоза по пери-ферии (последствия биопсии). В белом веществе полушарий головного мозга перивентрикулярно и субкортикально определяются множественные очаги неправильной формы, размерами до 15×8 мм (перивентрикулярно в правой лобной доле).

Рис. 8. МРТ головного мозга пациентки Т., отдаленный период после проведенного лечения (23.06.2014 г.)



др.] // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2006. – № 1(15). – С. 42–48.

5. Almen L. (ed.). Barron Microbiology of Chlamydia. Florida: CRC Press; 1988. р. 72–91.

6. Михайленко, А.А. Патология периферической нерв-ной системы хламидийной природы / А.А. Михайленко [и др.] // Неврол. вестн. им. В.М. Бехтерева. – 1996. – Т. 28, № 1-2. – С. 5-8.

7. Цинзерлинг, В.А. Инфекционные поражения нервной системы: вопросы этиологии, патогенеза и диагностики: 2 изд. испр., доп. Руководство для врачей / В.А. Цинзерлинг, М.Л. Чухловина. – СПб.: Элби, 2011. –583 с.

8. Одинак, М.М. Случай изолированной лимфомы го-ловного мозга на фоне лейкоэнцефалита / М.М. Одинак [и др.] // Нейроиммунология. – 2006. – Т.4, № 1–2. – С. 66–69.

9. Stratton C.W., Wheldon D.B. Multiple sclerosis: an infec-tious syndrome involving Chlamydophila pneumonia. Trends. Microbiol. 2006; 14(11): 474-479.

10. Fainardi E., et al. Under the microscope: focus on Chla-mydia pneumoniae infection and multiple sclerosis. Curr. Neu-rovasc. Res. 2008; 5(1):60-70.

11. Wagner A.D., Gerard H.C., Fresemann T. Detection of Chlamydia pneumoniae in giant cell vasculitis and correlation with the topographic arrangement of tissue-infiltrating dentrit-ic cells. Arthrit. Rheum. 2000; 43(7):1543-1551.

12. Wohlschlaeger J., Wimmer M.L., Nagler D.K., et al. Identification of Chlamydia pneumoniae in intracranial and ex-tracranial arteries in patients with stroke and in controls: com-bined immunohistochemical and polymerase chain reaction analyses. Hum. Pathol. 2005; 36(4):395-402.

13. Серопегин, А.Д. Хламидийные поражения нервной системы / А.Д. Серопегин [и др.] // Воен. – мед. журн. – 2006. – № 11. – С. 36–41.

14. Stratton C.W., Sriram S. Association of Chlamydia pneu-moniae with central nervous system disease. Microbes. Infect. 2003; 5(13):1249-1253.

15. Grayston J.T., et al. Infection with Chlamydia pneu-moniae as a cause of coronary heart disease: the hypothesis is still untested. Patholog. Dis. 2015; 73(1):1-9.

16. Gieffers J., et al. Failure to detect Chlamydia pneumoni-ae in brain sections of Alzheimer’s disease patients. J. Clin. Mi-crobiol. 2000; (38):881-882.

17. Серопегин, А.Д. Неврологические аспекты хлами-дийной инфекции: автореф. дис. … канд. мед. наук. / А.Д. Серопегин. – СПб.: ВМедА, 1995. – 20 с.

18. Robertson D.K., et al. Inclusion biogenesis and reacti-vation of persistent Chlamydia trachomatis requires host cell sphingolipid biosynthesis. PLoS. Pathol. 2009. 5(11). Available from: e1000664. doi: 10.1371/journal.ppat.1000664

19. Fukano H. Comparison of five PCR assays for detect-ing Chlamydia pneumoniae DNA. Microbiol. Immunol. 2004; 48(1):441-448.

20. Меркулов, Г.А. Курс патологогистологической тех-ники / Г.А. Меркулов. – Л.: Медицина, 1969. – 424 с.

21. Миронов, А.А. Методы электронной микроскопии в биологии и медицине / А.А. Миронов, Я.Ю. Комиссарчик, В.А. Миронов. – СПб.: Наука, 1994. – 400 с.

References1. Vaynshenker, Yu.I. Khlamidioz tsentral’noy nervnoy

sistemy. Laboratornaya diagnostika i kliniko-morfologicheskie osobennosti / Yu.I. Vaynshenker [i dr.] // Arkhiv patologii. – 2014. – T. 76, № 1. – S. 57-62.

2. Lobzin, Yu.V. Khlamidiynye infektsii: Rukovodstvo dlya vrachey / Yu.V. Lobzin. – SPb.: OOO «Izd-vo FOLIANT», 2003. – 399 s.

Таким образом, нами были учтены различные инфекционные ассоциации, однако лишь санация ЦНС от хламидий, обнаруженных при иммуноги-стохимическом и электронно-микроскопическом исследованиях, сопровождалась полной нормали-зацией клинического состояния пациентки.


Хроническая хламидийная инфекция в ЦНС имеет ряд клинических особенностей, а также со-провождается появлением в ликворе и сыворотке крови таких маркеров иммунологически-опосре-дованного демиелинизирующего поражения ЦНС, как олигоклональные IgG и свободные легкие цепи [3, 7, 17, 19]. В представленном клиническом слу-чае при иммунологическом исследовании ликвора были повышены свободные каппа- и лямбда-цепи Ig, олигоклональный IgG в ликворе и сыворотке не обнаружен, результат исследования ликвора мето-дом ПЦР на хламидийную инфекцию был отрица-тельным. Аналогичные результаты были получены и в других работах [3, 17]. Ch. Trachomatis также проявляла способность проникать в олигоден-дроциты и репродуцироваться в астроглиальных клетках головного мозга крыс [4]. В нашем иссле-довании наличие хламидий в биоптате головного мозга было установлено электронномикроскопи-чески, что подтверждается полученными ранее результатами экспериментальных исследований [4, 8]. Важно отметить, что проведенная нами им-муногистохимическая реакция с антителами к Ch. Trachomatis оказалась положительной, и это позво-ляет с высокой степенью достоверности считать диагноз энцефалита, ассоциированного с данным видом хламидии, верифицированным. В связи с этим выполненное этиопатогенетическое лечение оказалось успешным.

Таким образом, комплексное изучение па-тогенеза хронической хламидийной инфекции нервной системы должно включать определение клинических, лабораторных, нейровизуализаци-онных паттернов в сочетании с иммуногистохими-ческим и электронномикроскопическим исследо-ваниями биопсийного материала.

Литература1. Вайншенкер, Ю.И. Хламидиоз центральной нервной

системы. Лабораторная диагностика и клинико-морфоло-гические особенности / Ю.И. Вайншенкер [и др.] // Архив патологии. – 2014. – Т. 76, № 1. – С. 57–62.

2. Лобзин, Ю.В. Хламидийные инфекции: Руководство для врачей / Ю.В. Лобзин. – СПб.: ООО «Изд-во ФОЛИ-АНТ», 2003. – 399 с.

3. Мудрицкий, В.М. Клинико-лабораторная диагности-ка менингитов и менингоэнцефалитов у больных, инфици-рованных хламидиями : автореф. дис. … канд. мед. наук. / В.М. Мудрицкий. – СПб.: ВМедА, 2002. – 22 с.

4. Одинак, М.М. Патология нервной системы при экс-периментальной хламидийной инфекции / М.М. Одинак [и



12. Wohlschlaeger J., Wimmer M.L., Nagler D.K., et al. Identification of Chlamydia pneumoniae in intracranial and ex-tracranial arteries in patients with stroke and in controls: com-bined immunohistochemical and polymerase chain reaction analyses. Hum. Pathol. 2005; 36(4):395-402.

13. Seropegin, A.D. Khlamidiynye porazheniya nervnoy sistemy / A.D. Seropegin [i dr.] // Voen. – med. zhurn. – 2006. – № 11. – S. 36-41.

14. Stratton C.W., Sriram S. Association of Chlamydia pneu-moniae with central nervous system disease. Microbes. Infect. 2003; 5(13):1249-1253.

15. Grayston J.T., et al. Infection with Chlamydia pneu-moniae as a cause of coronary heart disease: the hypothesis is still untested. Patholog. Dis. 2015; 73(1):1-9.

16. Gieffers J., et al. Failure to detect Chlamydia pneumoni-ae in brain sections of Alzheimer’s disease patients. J. Clin. Mi-crobiol. 2000; (38):881-882.

17. Seropegin, A.D. Nevrologicheskie aspekty khlamidi-ynoy infektsii: avtoref. dis. … kand. med. nauk. / A.D. Serope-gin. – SPb.: VMedA, 1995. – 20 s.

18. Robertson D.K., et al. Inclusion biogenesis and reacti-vation of persistent Chlamydia trachomatis requires host cell sphingolipid biosynthesis. PLoS. Pathol. 2009. 5(11). Available from: e1000664. doi: 10.1371/journal.ppat.1000664

19. Fukano H. Comparison of five PCR assays for detect-ing Chlamydia pneumoniae DNA. Microbiol. Immunol. 2004; 48(1):441-448.

20. Merkulov, G.A. Kurs patologogistologicheskoy tekhniki / G.A. Merkulov. – L.: Meditsina, 1969. – 424 s.

21. Mironov, A.A. Metody elektronnoy mikroskopii v bi-ologii i meditsine / A.A. Mironov, Ya.Yu. Komissarchik, V.A. Mironov. – SPb.: Nauka, 1994. – 400 s.

3. Mudritskiy, V.M. Kliniko-laboratornaya diagnostika meningitov i meningoentsefalitov u bol’nykh, infitsirovannykh khlamidiyami: avtoref. dis. … kand. med. nauk. / V.M. Mudrits-kiy. – SPb.: VMedA, 2002. – 22 s.

4. Odinak, M.M. Patologiya nervnoy sistemy pri eksperimental’noy khlamidiynoy infektsii / M.M. Odinak [i dr.] // Vestn. Ros. Voen. – med. akad. – 2006, № 1(15). – S. 42-48.

5. Almen L. (ed.). Barron Microbiology of Chlamydia. Flori-da: CRC Press; 1988. r. 72–91.

6. Mikhaylenko, A.A. Patologiya perifericheskoy nervnoy sistemy khlamidiynoy prirody / A.A. Mikhaylenko [i dr.] // Nevrol. vestn. im. V.M. Bekhtereva. – 1996. – T. 28, № 1-2. – S. 5-8.

7. Tsinzerling, V.A. Infektsionnye porazheniya nervnoy sistemy: voprosy etiologii, patogeneza i diagnostiki: 2 izd. ispr., dop. Rukovodstvo dlya vrachey / V.A. Tsinzerling, M.L. Chukhlovina. – SPb.: Elbi, 2011. –583 s.

8. Odinak, M.M. Sluchay izolirovannoy limfomy golovnogo mozga na fone leykoentsefalita / M.M. Odinak [i dr.] // Neyro-immunologiya. – 2006. – T.4, № 1-2. – S. 66-69.

9. Stratton C.W., Wheldon D.B. Multiple sclerosis: an infec-tious syndrome involving Chlamydophila pneumonia. Trends. Microbiol. 2006; 14(11): 474-479.

10. Fainardi E., et al. Under the microscope: focus on Chla-mydia pneumoniae infection and multiple sclerosis. Curr. Neu-rovasc. Res. 2008; 5(1):60-70.

11. Wagner A.D., Gerard H.C., Fresemann T. Detection of Chlamydia pneumoniae in giant cell vasculitis and correlation with the topographic arrangement of tissue-infiltrating dentrit-ic cells. Arthrit. Rheum. 2000; 43(7):1543-1551.


Вознюк Игорь Алексеевич – руководитель отдела острой цереброваскулярной патологии и неотложной неврологии Санкт-Петербургского научно-исследовательского института скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, д.м.н., профессор; тел.: 8(812)384-46-47, e-mail: [email protected]

Гневышев Евгений Николаевич – старший врач-невролог 3-го военного госпиталя, к.м.н.; тел.: +7-906-255-93-71, e-mail: [email protected]

Онищенко Людмила Семёновна – старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории (электронной микроскопии и гистохимии) научно-исследовательского отдела (медико-биологических исследований) научно-исследовательского центра Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, к.б.н.; тел.: +7-906-240-33-91, e-mail: [email protected]

Гайкова Ольга Николаевна – ведущий научный сотрудник лаборатории электронной микроскопии Института токсикологии, д.м.н., профессор; тел.: 8(812)365-06-80, e-mail: [email protected]

Нуралова Ирина Васильевна – старший научный сотрудник Государственного научно-исследовательского института военной медицины, к.м.н.; тел.: 8(812)527-78-24

Самарцев Игорь Николаевич – ассистент кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, к.м.н.; тел.: +7-921-892-06-72, e-mail: [email protected]

Полтавский Илия Дмитриевич – слушатель ординатуры кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова; тел.: +7-999-211-09-89

Лизунов Владимир Юрьевич – преподаватель кафедры (общей и военной гигиены, с курсом военно-морской радиационной гигиены) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, к.м.н.; тел.: 8(812)329-71-76

Хроника


Детскому научно-клиническому центру ин-фекционных болезней (ранее Научно-исследова-тельскому институту детских инфекций) – 90 лет. 1–3 марта 2017 г. медицинская общественность страны и Санкт-Петербурга торжественно от-метила 90 лет со дня основания Федерального го-сударственного бюджетного учреждения «Дет-ский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства» (Научно-исследовательский институт детских инфекций). Следует особо отметить, что эту почетную дату научно-клинический коллектив под руководством академика РАН Ю.В. Лобзина встретил завершением федеральной адресной ин-вестиционной программы по реконструкции уч-реждения, приведшей к расширению площадей зданий более чем в три раза, улучшению условий размещения больных и реализации создания од-ной из самых совершенных диагностических, ле-чебных и реабилитационных баз в стране.

Юбилейные мероприятия начались с торже-ственного заседания Ученого совета Центра, ко-торое открыл директор академик РАН, профессор Ю.В. Лобзин. В ярком вступительном слове он представил основные исторические события уч-реждения и людей, их вершивших.

по праву считается одним из ведущих медицин-ских учреждений России и единственным по про-филю, который органично сочетает разработку и внедрение в практику научных достижений по лечению детей с инфекционными заболеваниями. Коллектив Центра составляют поистине уникаль-ные специалисты, бесконечно преданные своему делу, воспитанные на традициях беззаветного слу-жения профессиональному долгу, результат их ра-боты – тысячи спасенных детских жизней.

Затем коллектив Центра и многочисленных го-стей поздравила с этим знаменательным событием министр здравоохранения Российской Федерации В.И. Скворцова. Она отметила, что сегодня Центр

ХРОНИКА

Многочисленные сотрудники и гости Центра с большим вниманием выслушали поздравления, полученные от Председателя Правительства Рос-сийской Федерации Д.А. Медведева, Председателя

DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-129-133

Хроника


инспектора по Санкт-Петербургу В.А. Миненко, де-путата ЗАКСа Санкт-Петербурга председателя по-стоянной комиссии по социальной политике и здра-воохранению ЗАКСа Е.Ю. Киселевой, академиков РАН Л.С. Барановой-Намазовой и Г.А. Софронова, большой группы заведующих кафедрами инфекци-онных болезней из разных регионов страны и ди-ректоров научно-исследовательских учреждений.

Совета Федерации Федерального Собрания Рос-сийской Федерации В.И. Матвиенко, заместителя Председателя Правительства Российской Федера-ции О.Ю. Голодец, губернатора Санкт-Петербурга Г.С. Полтавченко. Сердечные поздравления и по-желания успехов прозвучали с трибуны от руково-дителя ФМБА В.В. Уйба, вице-губернатора Санкт-Петербурга А.В. Митяниной, главного федерального

Хроника


Красочно и торжественно прошла церемония вручения диплома и атрибутов «Почетного док-тора Научно-исследовательского института дет-ских инфекций» академику РАН профессору док-тору медицинских наук Алексею Георгиевичу Ба-индурашвили, который был удостоен этого звания за достижения в области лечения хирургических осложнений инфекционных болезней у детей. Очень символичным явился тот факт, что первы-ми поздравили выдающегося доктора бывший ма-ленький пациент и его мама.

Актовая речь профессора доктора медицин-ских наук Сергея Владимировича Сидоренко «Эволюция: инфекции – антибиотики – рези-стентность» была посвящена проблеме, которая как дамоклов меч нависла над многими областями медицины – это проблема устойчивости микро-организмов к применяемым против них антибио-тикам и химиопрепаратам. Большую тревогу спе-циалистов вызывает нарастающая способность патогенных микробов вырабатывать карбапене-мазы, постепенно выводящая из арсенала для ле-чения тяжелых инфекций антибиотики-карбапе-немы. Видный ученый в этой области – профес-сор С.В.Сидоренко – предложил перспективные направления решения этой проблемы.

Торжественное заседание Ученого совета, по-священное 90-летию Детского научно-клиническо-го центра инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства, завершилось блестящим выступлением хора Государственной академической Капеллы Санкт-Петербурга под руководством народного артиста СССР В.А. Чер-нушенко, который проникновенно исполнил рус-ские народные и православные произведения.

Продолжением программы юбилейных меро-приятий явилась Российская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы инфекцион-ной патологии», которая состоялась 2–3 марта в гостинице «Прибалтийская». В рамках конфе-ренции были рассмотрены следующие вопросы: междисциплинарные проблемы бактериальных

Хроника


8 стендовых докладов. Конференция была аккре-дитована в Координационном совете по развитию непрерывного медицинского и фармацевтиче-ского образования при Минздраве России, с при-своением 12 образовательных единиц (кредитов), которые учитываются при последующем под-тверждении профессиональной квалификации. В конференции приняли участие 575 человек из России, Беларуси, Казахстана, Узбекистана, Кир-гизии, Австрии, Израиля. Материалы конферен-ции представлены в Приложении к Журналу ин-фектологии (Т.9, №1, 2017).

Подготовил доцент В.М. Волжанин

и вирусных инфекций; завозные, тропические и паразитарные болезни; госпитальные инфекции; микозы; проблема резистентности возбудителей и рациональная антимикробная химиотерапия; ин-тенсивная терапия и реанимация инфекционных больных; реабилитация инфекционных больных; вакцинопрофилактика; лабораторная и инстру-ментальная диагностика инфекционных болезней; организация медицинской помощи.

Научная программа включала в себя: 1 пленар-ное заседание, 6 симпозиумов, 1 мастер-класс, 13 семинаров и 2 свободные сессии. В рамках про-граммы были представлены 101 устный доклад и

Хроника


Конечно, в очередной раз хотелось бы отме-тить колоссальную работу, проделанную коман-дой EASL по организации Конгресса, благодаря которой был обеспечен уже привычный всем нам высочайший уровень проведения мероприятия. Параллельные сессии позволили специалистам посвятить время интересующей их тематике, ра-бочие симпозиумы дали возможность обсуждения на единой площадке основных проблемных вопро-сов представителями различных научных ассоциа-ций, а генеральные сессии собирали всех участни-ков Конгресса, позволяя осветить широкой ауди-тории ключевые тенденции в различных областях современной гепатологии.

Одним из важных элементов программы стала презентация обновленных практических реко-мендаций Европейской ассоциации по изучению печени по диагностике и лечению вирусного гепа-тита С, включивших в себя все доступные на на-стоящий момент схемы противовирусной терапии пациентов с использованием препаратов прямого противовирусного действия.

Таким образом, Конгресс снова подтвердил свой статус одного из важнейших ежегодных со-бытий в научном мире, а также основного меро-приятия по определению вектора научной дея-тельности всего мирового гепатологического со-общества.

Подготовил: к.м.н. В.С. Сукачев

Апрель 2017 г. ознаменовался очередным выда-ющимся событием в мире гепатологии. С 18 по 23 апреля в конгресс-центре RAI в г. Амстердам про-шел 52-й Международный конгресс Европейской ассоциации по изучению печени (EASL). Столица Нидерландов встретила более 9000 специалистов в области изучения заболеваний печени.

Традиционно в рамках Конгресса проводились генеральные, параллельные сессии, образователь-ные семинары, симпозиумы с участием молодых ученых. При этом нельзя не отметить оказываемое организаторами мероприятия внимание молодым специалистам, которые ежегодно представляют результаты своих научных работ, большая часть которых посвящена изучению фундаментальных основ патогенеза заболеваний печени. В этих ра-ботах, посвященных иммунологическим аспектам формирования патологических процессов, иссле-дованиям в области коморбидных состояний, ме-ханизмам эпигенетической регуляции, перспек-тивам применения технологий регенеративной медицины, заложена основа будущего развития гепатологии. При этом последовательность и пре-емственность в проведении фундаментальных ис-следований подчеркивалась форматом проведе-ния части научных сессий, где ведущие мировые специалисты в своих докладах представляли рабо-ты, выполненные в научных центрах, подчеркивая их актуальность и востребованность, а результаты этих исследований докладывали молодые ученые, непосредственно их выполнявшие.

Правила для авторов


Тематика «Журнала инфектологии» – акту-альные вопросы и достижения в области инфек-ционных болезней, медицинской паразитологии и микологии, эпидемиологии, микробиологии и молекулярной биологии, гепатологии, хирургиче-ских и терапевтических инфекций, а также орга-низации здравоохранения и фармакоэкономики.

Журнал публикует обзоры и лекции, экспери-ментальные и клинические оригинальные иссле-дования, краткие сообщения, дискуссионные ста-тьи, заметки из практики, письма в редакцию, хро-нику событий научной жизни, нормативные акты, анонсы и отчеты основных конференций и симпо-зиумов, проводимых в России и за рубежом.

«Журнал инфектологии» входит в перечень российских рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК РФ, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней док-тора и кандидата наук, а также в международные информационные системы и базы данных. В связи с этим авторы должны строго соблюдать следую-щие правила оформления статей.

1. Статья должна иметь визу pуководителя и сопpовождаться официальным напpавлением от учpеждения, в котоpом выполнена pабота. В офи-циальном напpавлении должны быть пеpечислены фамилии всех автоpов и указано название pаботы. При необходимости предоставляется экспертное заключение. Статья должна быть подписана всеми авторами.

2. Не допускается направление в редакцию ра-бот, напечатанных в других изданиях или уже от-правленных в другие редакции.

3. Редакция оставляет за собой право сокращать и редактировать представленные работы. Все статьи, поступающие в редакцию журнала, проходят рецен-зирование в соответствии с требованиями ВАК РФ.

4. Принятые статьи публикуются бесплатно. Рукописи статей авторам не возвращаются.

5. Рукописи, оформленные не в соответствии с правилами, к публикации не принимаются.

6. Объем обзорных статей не должен превышать 20 страниц машинописного текста, оригинальных исследо ваний – 15, исторических и дискуссион-ных статей – 10, кратких сообщений и заметок из практики – 5.

7. Статья должна быть напечатана на одной стороне листа размером А4, шрифтом Times New

ПРАВИЛА ДЛя АВТОРОВ

Roman, кеглем 14, межстрочный интервал – 1,5. Поля: верхнее и нижнее – 2,5 см, левое – 3,5 см, правое – 1,5 см, с нумерацией страниц (сверху в центре, первая страница без номера). Формат до-кумента при отправке в редакцию – .doc или .docx.

8. Статьи следует высылать в электронном виде по адресу: [email protected] или на сайт «Жур-нала инфектологии» www.journal.niidi.ru в формате MS Word с приложением сканированных копий на-правительного письма и первой страницы статьи с подписью всех авторов статьи в формате .pdf. Пе-чатный экземпляр рукописи, подписанный автора-ми, и оригинал направительного письма высылает-ся по почте в адрес редакции.

9. Титульный лист должен содержать:– название статьи (оно должно быть кратким

и информативным, не допускается использова-ние сокращений и аббревиатур, а также торговых (коммерческих) названий препаратов, медицин-ской аппаратуры, диагностического оборудова-ния, диагностических тестов и т.п.);

– фамилию и инициалы авторов (рядом с фа-милией автора и названием учреждения цифрами в верхнем регистре обозначается, в каком учреж-дении работает каждый из авторов. Если все авто-ры работают в одном учреждении, указывать ме-сто работы каждого автора отдельно не нужно);

– наименование учреждений, в которых ра-ботают авторы с указанием ведомственной при-надлежности (Минздрав России, РАМН и т.п.), город, страна (префиксы учреждений, указываю-щие на форму собственности, статус организации (ГУ ВПО, ФГБУ и т.д.) не указываются);

– вся информация предоставляется на рус-ском и английском языках. Фамилии авторов нужно транслитерировать по системе BGN (Board of Geographic Names), представленной на сайте www.translit.ru. Указывается официально принятый английский вариант наименования организаций!

10. На отдельном листе указываются сведения об авторах: фамилия, имя, отчество (полностью) на русском языке и в транслитерации, ученая сте-пень, ученое звание, должность в учреждении/уч-реждениях, рабочий адрес с почтовым индексом, рабочий телефон и адрес электронной почты всех авторов. Сокращения не допускаются.

11. После титульного листа размещается резюме статьи на русском и английском языках (объемом около 250 слов каждая). Резюме к оригинальной статье должно иметь следующую структуру: цель,



материалы и методы, результаты, заключение. Все разделы выделяются по тексту. Для остальных статей (обзор, лекция, дискуссия) резюме должно включать краткое изложение основной концепции статьи. Резюме не должно содержать аббревиатур. Резюме является независимым от статьи источни-ком информации для размещения в различных на-учных базах данных. Обращаем особое внимание на качество английской версии резюме! Оно будет опубликовано отдельно от основного текста статьи и должно быть понятным без ссылки на саму публи-кацию. В конце приводятся ключевые слова или словосочетания на рус ском и английском языках (не более 8) в порядке значимости.

12. Текст оригинального исследования должен состоять из выделяемых заголовками разделов: «Введение» «Цель исследования», «Задачи иссле-дования», «Материалы и методы», «Результаты и обсуждение», «Выводы» или «Заключение», «Ли-тература».

13. Если в статье имеется описание наблюдений на че ловеке, не используйте фамилии, инициалы больных или номера историй болезни, особенно на рисунках или фо тографиях. При изложении экс-периментов на животных ука жите, соответствова-ло ли содержание и использование лабораторных животных правилам, принятым в учреждении, ре-комендациям национального совета по исследова-ниям, национальным законам.

14. При первом упоминании терминов, неодно-кратно используемых в статье (однако не в заго-ловке статьи и не в резюме), необходимо давать их полное наименование и сокращение в скобках, в последующем применять только сокращение, од-нако их применение должно быть сведено к мини-муму. Сокращение проводится по ключевым бук-вам слов в русском написании, например: источ-ник ионизирующего излучения (ИИИ) и т.д. Тип приборов, установок следует приводить на языке оригинала, в кавычках; с указанием (в скобках) страны-производителя. Например: использовали спектрофотометр «СФ-16» (Россия), спектроф-луориметр фирмы «Hitachi» (Япония). Единицы измерения даются в системе СИ. Малоупотреби-тельные и узкоспециальные термины также долж-ны быть расшифрованы. При описании лекар-ственных препаратов при первом их упоминании должны быть указаны активная субстанция (меж-дународное непатентованное название – МНН), коммерческое название, фирма-производитель, страна производства, все названия и дозировки должны быть тщательно выверены.

15. Таблицы должны содержать только необхо-димые данные и представлять собой обобщенные и статистически обработанные материалы. Каж-дая таблица снабжается заголовком, нумеруется и вставляется в текст сразу после ссылки на нее.

16. Иллюстрации должны быть четкие, кон-трастные. Цифровые версии иллюстраций долж-ны быть сохранены в отдельных файлах в форма-те Tiff, с разрешением 300 dpi и последовательно пронумерованы. Подрисуночные подписи должны быть размещены в основном тексте. Перед каждым рисунком, диаграммой или таблицей в тексте обя-зательно должна быть ссылка. В подписях к микро-фотографиям, электронным микрофотографиям обязательно следует указывать метод окраски и обозначать масштабный отрезок. Диаграммы долж-ны быть представлены в исходных файлах. Рисунки (диаграммы, графики) должны иметь подпись всех осей с указанием единиц измерения по системе СИ. Легенда выносится за пределы рисунка.

17. Библиографические ссылки в тексте долж-ны давать ся цифрами в квадратных скобках в со-ответствии со спис ком в конце статьи. Нумеруйте ссылки последовательно, в порядке их первого упоминания в тексте (не по алфавиту)! Для ори-гинальных статей – не более 30 источников, для лекций и обзоров – не более 60 источников, для других статей – не более 15 источников.

18. К статье прилагаются на отдельном листе два списка литературы.

19. В первом списке литературы (Литерату-ра) библиографическое описание литературных источ ников должно соответствовать требовани-ям ГОСТ 7.1-2003 «Библиографическая запись. Библиографическое описание документа. Общие требования и правила составления».

Примеры:

Книга с одним автором

Небылицин, В.Д. Избранные психологиче-ские труды / В.Д. Небылицин. – М.: Педагогика, 1990. – 144 с.

Книга с двумя авторами

Корнилов, Н.В. Травматологическая и ортопе-дическая помощь в поликлинике : руководство для врачей / Н.В. Кор нилов, Э.Г. Грязнухин. – СПб.: Гиппократ, 1994. – 320 с.

Книга с тремя авторами

Иванов, В.В. Анализ научного потенциала / Иванов В.В., Кузнецов А.С., Павлов П.В. – СПб.: Наука, 2005. – 254 с.

Книга с четырьмя авторами и более

Теория зарубежной судебной медицины: учеб. Пособие / В.Н. Алисиевич [и др.]. – М.: Изд-во МГУ, 1990. – 40 с.

Глава или раздел из книги

Зайчик, А.Ш. Основы общей патофизиологии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов // Основы общей па-



тологии : учеб. пособие для студентов медвузов. – СПб.: ЭЛБИ, 1999. – Ч. 1., гл. 2. – С. 124–169.

Книги на английском языке

Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford University Press; с 2005. 194 p.

Iverson C, Flanagin A, Fontanarosa PB, et al. Amer-ican Medical Association manual of style. 9th ed. Bal-timore (MD): Williams & Wilkins; c 1998. 660 p.

Глава или раздел из книги на английском языке

Riffenburgh RH. Statistics in medicine. 2nd ed. Amsterdam (Netherlands): Elsevier Academic Press; c 2006.Chapter 24, Regression and correlation methods; p. 447-86.

Ettinger SJ, Feldman EC. Textbook of veterinary medicine: diseases of the dog and cat. 6th ed. St. Louis (MO): Elsevier Saunders; c2005. Section 7, Dietary considerations of systemic problems; p. 553-98.

Диссертация и автореферат диссертации

Жданов, К.В. Латентные формы вирусных ге-патитов В и С у лиц молодого возраста : дис. … д-ра мед. наук / К.В. Жданов. – СПб.: ВМедА, 2000. – 327 c.

Еременко, В.И. О Центральных и перифери-ческих меха низмах сердечно-сосудистых нару-шений при длительном эмоциональном стрессе : автореф. дис. … д-ра мед. наук / В.И. Еременко. – СПб.: ВМедА, 1997. – 34 с.

Диссертация и автореферат диссертации на английском языке

Jones DL. The role of physical activity on the need for revision total knee arthroplasty in individuals with osteoarthritis of the knee [dissertation]. [Pittsburgh (PA)]: University of Pittsburgh; 2001. 436 p.

Roguskie JM. The role of Pseudomonas aerugi-nosa 1244 pilin glycan in virulence [master’s thesis]. [Pittsburgh (PA)]: Duquesne University; 2005. 111 p.

Из сборника конференций (тезисы)

Михайленко, А.А. Хламидийные инфекции: гематоэнцефалический и гистогематический ба-рьеры / А.А. Михай ленко, Л.С. Онищенко // Ак-туальные вопр. клиники, ди агностики и лечения: тезисы докл. науч. конф. – СПб.: ВМедА,1999. – С. 284.

Жуковский, В.А. Разработка, производство и перспек тивы совершенствования сетчатых эндо-протезов для пла стической хирургии / В.А. Жу-ковский // Материалы 1-й междунар. конф. «Со-временные методы герниопластики и абдомино-пластики с применением полимерных имплан-та-тов». – М.: Наука, 2003. – С. 17–19.

Из сборника конференций (тезисы) на английском языкеArendt T. Alzheimer's disease as a disorder of dy-

namic brain self-organization. In: van Pelt J, Kamer-mans M, Levelt CN, van Ooyen A, Ramakers GJ, Roelfsema PR, editors. Development, dynamics, and pathology of neuronal networks: from molecules to functional circuits. Proceedings of the 23rd Interna-tional Summer School of Brain Research; 2003 Aug 25-29; Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands. Amsterdam (Nether-lands): Elsevier; 2005. Р. 355-78.

Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, Brooks JW. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, editors. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17-22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c 2003. Р. 437-68.

Из журнала

Быков, И.Ю. Концепция подготовки врачебного состава и кадровой политики медицинской служ-бы Вооруженных Сил Российской Федерации / И.Ю. Быков, В.В. Шапо, В.М. Да выдов // Воен.-мед. журн. – 2006. – Т. 327, № 8. – С. 4–14.

Из журнала на английском языке

Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, Chiu V. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005 Jan; 62(1):112-6.

Rastan S, Hough T, Kierman A, et al. Towards a mutant map of the mouse--new models of neurologi-cal, behavioural, deafness, bone, renal and blood dis-orders. Genetica. 2004 Sep;122(1):47-9.

Из газеты

Фомин, Н.Ф. Выдающийся ученый, педагог, вос-питатель / Н.Ф. Фомин, Ф.А. Иванькович, Е.И. Ве-селов // Воен. врач. – 1996. – № 8 (1332). – С. 5.

Фомин, Н.Ф. Выдающийся ученый, педагог, вос-питатель / Н.Ф. Фомин, Ф.А. Иванькович, Е.И. Ве-селов // Воен. врач. – 1996. – 5 сент.

Патент

Пат. № 2268031 Российская Федерация, МПК А61Н23.00. Способ коррекции отдаленных послед-ствий радиационного воздействия в малых дозах / Карамуллин М.А., Шутко А.Н., Сосюкин А.Е. и др.; опубл. 20.01.2006, БИ № 02.

Патенты на английском языке

Cho ST, inventor; Hospira, Inc., assignee. Mi-croneedles for minimally invasive drug delivery. Unit-ed States patent US 6,980,855. 2005 Dec 27.

Poole I, Bissell AJ, inventors; Voxar Limited, as-signee. Classifying voxels in a medical image. United Kingdom patent GB 2 416 944. 2006 Feb 8. 39 p.



Ссылки на интернет-ресурсы

Complementary/Integrative Medicine [Internet]. Houston: University of Texas, M. D. Anderson Cancer Center; c2007 [cited 2007 Feb 21]. Available from: http://www.mdanderson.org/departments/CIMER/.

Hooper JF. Psychiatry & the Law: Forensic Psychiatric Resource Page [Internet]. Tuscaloosa (AL): University of Alabama, Department of Psychiatry and Neurology; 1999 Jan 1 [updated 2006 Jul 8; cited 2007 Feb 23]. Available from: http://bama.ua.edu/~jhooper/.

Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, Wiblin RT, Chen YY, David S, Rasmus D, Gerdts N, Ross A, Katz L, Herwaldt LA. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-control study. Infect Control Hosp Epidemiol [Inter-net]. 2006 Jan [cited 2007 Jan 5];27(1):34-7. Available from: http://www.journals.uchicago.edu/ICHE/jour-nal/issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf

Richardson ML. Approaches to differential diag-nosis in musculoskeletal imaging [Internet]. Version 2.0. Seattle (WA): University of Washington School of Medicine; c2000 [revised 2001 Oct 1; cited 2006 Nov 1]. Available from: http://www.rad.washington.edu/mskbook/index.html

20. Второй список литературы (References) полностью соответствует первому списку литера-туры. При этом в библиографических источниках на русском языке фамилии и инициалы авторов, а также название журнала и издания должны быть транслитерированы. Название работы (если тре-буется) переводится на английский язык и/или транслитерируется. Иностранные библиографи-ческие источники из первого списка полностью повторяются во втором списке. Более подробно правила представления литературных источников во втором списке представлены ниже.

Примеры:

Книги (фамилия и инициалы автора транслите-рируются, название, место издания и название из-дательства переводится на английский язык)

Lobzin Yu.V., Uskov A.N., Yushchuk N.D. Ixodes tick-borne borreliosis (etiology, epidemiology, clinical manifestations, diagnosis, treatment and prevention): Guidelines for Physicians. Moscow; 2007 (in Russian).

Из журналов (фамилия и инициалы автора транслитерируются, название статьи не приводит-ся, название журнала транслитерируется)

Kondrashin A.V. Meditsinskaya parazitologiya i parazitarnyye bolezni. 2012; 3: 61-3 (in Russian).

Диссертация (фамилия и инициалы автора транслитерируются, название диссертации транс-

литерируется, дается перевод названия на англий-ский язык, выходные данные транслитерируются)

Popov A.F. Tropicheskaya malyariya u neimmunnykh lits (diagnostika, patogenez, lecheniye, profilaktika) [Tropical malaria in non-immune individuals (diagnosis, pathogenesis, treatment, prevention)] [dissertation]. Moscow (Russia): Sechenov Moscow Medical Academy; 2000. 236 p (in Russian).

Патенты (фамилия и инициалы авторов, назва-ние транслитерируются)

Bazhenov A.N., Ilyushina L.V., Plesovskaya I.V., inventors; Bazhenov AN, Ilyushina LV, Plesovskaya IV, assignee. Metodika lecheniia pri revmatoidnom artrite. Russian Federation patent RU 2268734; 2006 Jan 27 (in Russian).

Из сборника конференций (тезисы) (фамилия и инициалы автора транслитерируются, назва-ние тезисов транслитерируется и дается перевод названия на английский язык, выходные данные конференции транслитерируются и дается пере-вод названия на английский язык)

Kiryushenkova VV, Kiryushenkova SV, Khramov MM, et al. Mikrobiologicheskiy monitoring vozbu-diteley ostrykh kishechnykh infektsiy u vzroslykh g. Smolenska [Microbiological monitoring of pathogens of acute intestinal infections in adults in Smolensk ]. In: Materialy mezhdunarodnogo Yevro-aziatskogo kongressa po infektsionnym boleznyam [Internation-al Euro-Asian Congress on Infectious Diseases]. Vol.1. Vitebsk; 2008. Р. 53. (in Russian).

Boetsch G. Le temps du malheur: les representations artistiques de l’epidemie. [Tragic times: artistic represen-tations of the epidemic]. In: Guerci A, editor. La cura delle malattie: itinerari storici [Treating illnesses: historical routes]. 3rd Colloquio Europeo di Etnofarmacologia; 1st Conferenza Internazionale di Antropologia e Storia della Salute e delle Malattie [3rd European Colloquium on Ethnopharmacology; 1st International Conference on An-thropology and History of Health and Disease]; 1996 May 29-Jun 2; Genoa, Italy. Genoa (Italy): Erga Edizione; 1998. Р. 22-32. (in French).

Ответственность за правильность изложения библиографических данных возлагается на автора.

Статьи направляются по адресу: 197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 9. Редакция «Журнала инфектологии» и по е-mail: [email protected] или на сайт «Журнала ин-фектологии» www.journal.niidi.ru

Справки по телефону: +7-921-950-80-25 (от-ветственный секретарь «Журнала инфектологии» профессор Гусев Денис Александрович).

Том 9 №2, 2017 - niidi.runiidi.ru/journal/tome-9/t9-n2.pdfНестеренко А.В.,...

Documents