第第 66 章 羰基化合物的反应 章 羰基化合物的反应 谢 斌 谢 斌 教授教授

C O C O

底物 ＋ 试剂 底物的性质E ＋ E-Nu 亲电性

Nu-

E-Nu 亲核性亲核性：底物中心碳原子带有部分负电荷。

亲电性：底物的中心碳原子带有部分正电荷。

6.1 羰基化合物的反应机理

1 ．羰基上的反应

R C Nu

O

R'(H)

R C Nu

OH

R'(H)（ 2 ）亲核取代

H3O+R C

O

R'(H)

Nu

R CO

LNu R C Nu

O

L

R C Nu

O+ L加成 - 消除

（ 1 ）亲核加成

C

H

C

O

+ B

2. - 碳负离子作为亲核试剂C C

O

E C

E

C

O

6.2 羰基加成反应及产物6.2.1 加水

C=O

R

H(R')H2O

KC

OHR

H OH(R')

（ 3 ）缩合反应O

CR R'

+ Nu-

O-

CR'

R Nu C NuR

R'

化合物 HCHO CH3CHO Me2CHCHO Me3CCHO

K 2280 1.06 0.61 0.23

化合物 CH3COCH3 ClCH2COCH3 CF3COCH3 CF3COCF3

K 1.4×10-3 0.11 35 1.2×106

可以从空间效应和电子效应来解释可以从空间效应和电子效应来解释CH3)2C=O( H2O18

(CH3)2COH

OH

18

(CH3)2C=O18

H2O

中性条件下，酮的同位素交换慢； 微酸或微碱存在下，交换快。水化反应既受酸催化，又受碱催化。

酸催化C O HA C O HA

¿ì

（增加羰基的极性和羰基碳的正电性，提高其亲电性）C O HA H2OÂý

C

OHH

O

H A

¦Ä+

¦Ä-

COH

OH2+

A-

H+

RCH(OH)2

B HOH C O C

O HH

O

B¦Ä+

¦Ä-

CO-

OHBH+ C

OH

OHB

Âý

¿ì

H2O B¿ì B HOH

碱催化 增加水的亲核能力

①试剂进攻羰基 C 原子，生成氧负离子是决定反应速率步骤。② 为使亲核试剂 H2O 的负电荷裸露出来，增加亲核性，常需碱催化

6.2.2 醇解 醇与醛或酮进行可逆的加成反应

R2C O H+ R2C O+HR'OH R2C

OH

OR'H+

°ë ËõÈ©(ͪ )

R2C

OH

OR'H+ H2O

R2C

O+H2

OR' R2C=O+R' R2C+ OR'

R'OH

R2COR'

OR'+

H

R2COR'

OR'

H+

ËõÈ©(ͪ )

酸催化下，得缩醛或缩酮

每步反应都是可逆的。

R2C

OR'

O- H2O R2C OH

OR'

OH-

碱性条件只能到半缩醛（酮）B- R'OH R2C=O R2C

OR'

O- BH

R2C=OR+

第一步可以酸催化，也可以碱催化，第二步只能酸催化，缩醛（酮）在碱性中稳定

OH- 是极难离去的离去基

R2C(OR')2

Ï¡ HCl

R2C=O

OH-R2C=OR'+

HOH

OH+ HO

H

OH OH

OH

OOH2

-H2O

O

HOCH3

OOCH3

H

-H+

OOCH3

6.2.3 与金属有机试剂的加成醛酮与格氏试剂加成时，一般为三分子机理。O

R

R'

+ R''-Mg-X O

R

R'

MgR"

X

R''-Mg-X

OR

R'Mg

R"

XR"Mg

X

R' C

R

R"

O Mg R"-MgX2

配合物

六元环过渡态

R' C

O

OR'' + R-Mg-X R' C

OMgX

R

OR"慢 -R''OMgX

C

O

R'R

快

RMgXR' C

R

R

O MgX 一般得到醇有机锂的活性高，得到酮。RLi + O C O R C

O

OLiRLi

R C

OLi

R

OLiH2O+

R C

O

R

C

O

R OH + R'Li C

O

R OLiR'Li

R C

O

R'

不对称酮

大位阻酮不能与格氏试剂反应，但可以与有机锂反应得三级醇。t Bu C Bu

Ot + t BuLi

¢Ù

¢Ú

THF

H3O+(t Bu)3COH

81%6.3 加成 - 消除反应R

C OR

+ H2N-B R C

OH

R

N

H

B

B=R,NH2,OH,NHPh,NHCONH2,Ar

R C

R

N B

黄色或橙色沉淀，可水解为醛、酮，可用于醛、酮的分离、提纯

6.4 羰基化合物的加成反应活性和立体选择性6.4.1 羰基化合物的加成反应活性

R-C-R'OBH3

-

HRCHR'

OHH3O+

化合物 PhCHO PhCOCH3 PhCOPh CH3COCH3 环丁酮 环戊酮 环己酮k2×104 12400 2.0 1.9 15.1 264 7 161

r = k2[RCOR’][BH4-] 二级反应

C=OR

R'BH4

- Òì±û ¼Âý

(1)R、 R’ 的体积越大 ( 空阻 ) ， k2 越小k2 值：醛＞酮

O OHH

ôÊ»ù̼Ϊ sp2ÔÓ»¯,½ÇÕÅÁ¦½Ï ó ̼Ϊ sp3ÔÓ»¯,½ÇÕÅÁ¦Ð¡

½ÇÕÅÁ¦ÊÍ·Å(2)

丙酮比苯乙酮快，苯乙酮过渡态中失去了基态时的共轭作用

O和 O 的角张力差别不大 , 差别的主要原因是扭转张力

BH4-

OOBH3

-

H

H

H

HH

O

BH4-

重叠构象 , 有扭转张力

H

OBH3-

H

H

H

H

交叉构象，无扭转张力

6.4.2 羰基化合物加成的立体选择性（ 1 ） Cram 规则一无分子内氢键的含 - 手性中心的羰基化合物的亲核加成和还原（ LiAlH4 或NaBH4 ）反应从 M 和 S之间的位置进攻羰基碳得到主要产物。手性碳上两个体积较小的基团（ S 与 M ）根据其构根据其构型型分处于羰基两侧，体积最大的基团 L 则与羰基呈反位交叉构象，还原剂（或亲核试剂）从 S 与 M 之间位阻较小的一侧进攻羰基占优势，这就是 Cram 规则。

Ph

H EtO

Me

优势构象

AlH4-

Ee

Ph

H

H

OH

Me

主

H3O+

H3O+

Ph

Me OMeO

Ph

MeMgBr

OMe

Ph

Me

Me

OH

Ph

主

（ 2 ） Cram 规则二当羰基化合物存在分子内氢键时，加成的立体选择性服从 Cram 规则二，亲核试剂从含氢键环的空间位阻小的一侧进攻羰基碳。

Ph

O MeO

Ph

H

Ph

HO MeO

Ph

Li

MeLi

Me

Me

Ph

HO

Ph

OH

Me

主

优势构象

（ 3 ） Cornforth 规则- 卤代酮的优势构象为卤素与羰基呈对位交叉式构象，亲核试剂优先从位阻小的一侧进攻羰基碳。

Me

Cl

H

Et

OH

Me

主Cl

H MeO

Me

EtMgBr

H3O+

卤原子与羰基的排斥最小当有大体积烃基时，对 - 卤代酮的加成仍然服从Cram 规则一

Cl

Ph

H

Et

OH

Me

主Ph

H ClO

Me

EtMgBr

H3O+

6.5 碳负离子6.5.1 碳负离子的结构特征碳负离子为带负电荷的三价碳原子为中心的中间体。价电子层为八电子结构，具有一对未共用电子。中心碳原子的构型：或为或为 spsp22 杂化的平面构型，或为杂化的平面构型，或为 spsp33 杂化的棱锥构型。杂化的棱锥构型。

sp2 sp3

简单的烃基负离子一般是简单的烃基负离子一般是 spsp33 杂化的棱锥构型，未共杂化的棱锥构型，未共用电子对处于用电子对处于 spsp33 杂化轨道 杂化轨道

理由：(1) 当烃基碳负离子的未共用电子对处于 sp3 杂化轨道时，与处于 p 轨道比较，未共用电子对更靠近碳原子核，体系能量较低，比较稳定。(2) 当未共用电子对处于 sp3 杂化轨道时，与其他三对成键电子所处的轨道之间的夹角近似 109.5° ，而处于 p 轨道时，则与三个 sp2 杂化轨道之间的夹角为90° 。处于处于 spsp33 杂化状态的棱锥构型，电子对的排斥杂化状态的棱锥构型，电子对的排斥作用较小，比较有利作用较小，比较有利。。

由于环张力大 , 不利于平面构型而很不稳定。 很少有桥头碳正离子生成

棱锥构型 棱锥构型

三元环的桥头碳负离子稳定，因此存在三元环的桥头碳负离子。

Cl Li

Li(1) CO2

(2) H3O+ HOOC

6.5.2 碳负离子的稳定性反应很顺利进行(1) 杂化效应s 轨道较 p 轨道更靠近原子核，处于较低的能级。

在杂化轨道中 s 轨道成分越多，则轨道相应越靠近原子核，能级也越低。在 C-H 键中，一对成键电子处于不同杂化轨道时， s 轨道成分越多，电子对靠近碳原子核越近，被碳原子核拉得越紧，氢原子去质子化的趋势也就越大。

与不同杂化状态的碳原子相连的氢原子去质子化的难易程度，即酸性的强弱是不同的，所生成的碳负离子的稳定性也不同。碳负离子稳定性次序为：

HC C- H2C CH- CH3 CH2-

sp sp2 sp3

由于中心碳原子杂化状态的不同，对碳负离子的稳定性产生的不同影响称为杂化效应。这种影响是由于杂化轨道中 s 轨道成分的不同所造成的，所以又叫 s- 效应。

(2) 电子效应诱导效应： 当反应物分子中碳原子上连有强吸电基时，使碳原

子上所连氢的酸性增强，容易去质子化形成碳负离子。同样当生成的碳负离子在中心碳原子上连有强的吸电基时，也可以分散负电荷使碳负离子稳定。 当碳原子上连有供电基时，与碳原子相连的的酸性减弱，生成的碳负离子其负电荷难于分散，稳定性减小。

CH3- RCH2

- R2CH- R3C-

共轭效应：当碳负离子中带有负电荷的中心碳原子与键直接相连时，由于离域的结果，使碳负离子稳定性增加。

H2C CH CH2- N C CH2

- CH2-

连接的键（或苯环）越多则离域越充分，碳负离子越稳定。

C- CH- CH2-

碳 -氮、碳 - 氧和氮 - 氧键与负碳离子的中心碳原子直接相连时，能更好地分散负电荷，更能使碳负离子稳定。

-H2C N+ O

O-

氮和氧的电负性更大

（ 3 ）芳香性环状碳负离子是否有芳香性，对其稳定性有明显影响。环状碳负离子是否有芳香性，对其稳定性有明显影响。环戊二烯酸性（ pKa=14.5 ）比一般烯烃酸性

(pKa=37) 要大得多。原因：负离子中存在共轭效应，同时更重要的是因为负

离子符合 Hückel 规则，具有芳香性。

-I 效应和 -C 效应，分散负电荷

环壬四烯负离子和环辛四烯双负离子也具有芳香性，因而也是较稳定的碳负离子 （ 4 ）溶剂效应在没有溶剂的情况下，离子反应在气相进行需要很高

的能量，一般气相反应按自由基反应进行。HCl 在气相解离为自由基只需要 430.95kJ/mol 的

能量，而解 离 为 离 子 则 能量必须达到 1393.27kJ/mol;若在极性溶剂 ( 如水 ) 中， HCl很容易解离为离子，溶剂效应对离子的稳定化作用。

一般说，极性质子溶剂如水，能有效地溶剂化正离子和负离子。其中正离子是通过与溶剂分子的未共用电子对偶极作用溶剂化，而负离子则通过氢键作用溶剂化。 极性非质子溶剂如DMSO,它虽然能够溶剂化正离子，但并不能有效地溶剂化负离子。 负离子在极性非质子溶剂中更活泼。所以，选择不同的溶剂，往往可以直接影响负离子的亲核性。

6.5.3 碳负离子的形成有机化合物在强碱的作用下，分子的 C-H 键发生去质子化得到碳负离子。常用的强碱有 RO- 、 NH2

-、MeSOCH2-、 i-

Pr2NLi(LDA)等 .

R HB-

R- + BH

H3C N+ O

O-

B--H2C N+ O

O-

分子中存在不同的氢原子，其酸性不同，脱质子化有选择性。

CH3CH2 C CH3

O

CH3CH2 C CH2-

OOH-+ CH3CH C CH3

O

(主)

-甲基氢酸性大于 -亚甲基氢的酸性CH2 C CH3

O OH-+

(主)

CH2 C CH2-

OCH C CH3

O

-亚甲基氢酸性大于 -甲基氢的酸性

H3CO

H3CO-

H3CO-

+

LDA/二甲氧乙烷 1 99

Et3N/DMF 78 22

动力学控制动力学控制

热力学控制

Br

CH3

OLDA/THF

-72°C

Br

CH2

O-

Br

CH3

O-

t-BuOK

t-BuOH

CH3O

O

6.6 重要的缩合反应共同特征：在酸或碱作用下形成亲核试剂，再与羰基化合物加成。

RCH2XB-

RCHXO

CHC

O-X

R

X为 -CHO、 -COR、 -COOR、 -NO2、 -CN等

6.6.1 羟醛缩合（ aldol condensation ） 1. 羟醛缩合在催化剂作用下，含有 -H 的醛或酮相互作用，生成 -羟基醛（酮）或 ,- 不饱和醛酮的反应叫羟醛缩合(1) 反应可被酸或碱作催化

OH- £« C

H

C O C C O £« H2O

Ç׺ËÊÔ¼Á

C O £« C C

OC C

O-

C O

碱先夺取 -H ，产生碳负离子

C C

O-

C O C C

OH

C

OH2O

OH--

酸催化提高羰基碳的正电性

CH3CCH3

OCH3CCH3

OH

CH3 C CH3

OHH+

CH3CCH3

O

CH3 C CH3

OHCH3CCH2C(CH3)2

O OH

+-H+

(2) 反应为可逆反应，醛倾向于正向；而酮逆向倾向大，可用索氏提取器促使正向进行。

加成产物的构型如何？（ 1） E-烯醇负离子的亲核加成

O

M+O-R2

R1

H

Re

eH OH

OR2

R1

H

RH

RR1

O

R2

OH

anti--羟基酮（赤式）

过渡态为环状的椅式构象 ,大基团 R 处于平伏键上。

O

M+O-H

R1

H

Re

a

OH

OH

R1

H

RR2 R2

RR1

O

R2

OH

（ 2 ） Z-烯醇负离子的亲核加成

syn--羟基酮(苏式）

低温主要形成 Z-烯醇负离子，得到顺式产物，为动力学控制。

H

Me

Bu-t

O-+ PhCHO

-72°CPh(H3C)3C

O

CH3

OH78%,only

动力学控制

CH3CH2CR

OLDA

Me

H

R

O-Li+

H

Me

R

O-Li++

PhR

O

Me

OH

PhCHO PhR

O

Me

OH+

取代基越大。越有利于顺式产物的形成

室温下为热力学控制，主要为 E-烯醇负离子中间体，结果形成反式为主的产物。环状酮只能形成 E-烯醇负离子，与苯甲醛加成主要得反式产物。

OMe

Me LDA

O-Li+

MeMe

PhCHO

O-

MeMe

OLi+

Ph

H

O

MeMe

OHPh

H

H s

OMe

Me

OH

Ph

H

R

Claisen-Schmidt condensation

CH3CH

O

£« HCH

O(HOCH2)3C CH

OOH-

HCH

O

C(CH2OH)4 HCOOKKOH+

交叉岐化 -H组分 羰基组分

PhCH

O

£« CH3CHO PhCH=CHCHO50¡æ

OH-

2 ．交叉羟醛缩合（ Mixed Aldol Condensation ）无 -H 的醛酮，自身不能发生羟醛缩合，但可以与另一分子含 -H 的醛酮发生交叉羟醛缩合。

两种酮的交叉缩合，至少有一种为甲基酮或环酮，位阻小的甲基酮或环酮在反应中作羰基组分。

PhCOCH3 £«PhCH2COPhCH3ONa

Ph C

CH3

C CPh

Ph

O

亲核活性大 羰基组分

2PhCH

O

£«CH3CCH3

OOH-

PhCH=CHCCH=CHPh

O

CH3CCH2CH2CH2CH2CH

O O

OH-OH-

O CH3C

OH

CH3C

OOH-

分子内的羟醛缩合产物一般为五元环或六元环的 ,- 不饱和醛 ( 酮 )

产物不太稳定亲核进攻时的位阻大

不对称酮的反应区域选择性

major

PhCH

O

£« CH3CCH2CH3

O

PhCH=CH CCH2CH3

OOH-

Ö±Á ²ú Îï

major

H+

PhCH=C CCH3

CH3

O

Ö§Á ²ú Îï

CH3CCH2CH3

OOH-

酸性较强，空阻较小

CH2 CCH2CH3

O

major

CH3 C CH2 CH3

OH+

CH3 C=CH CH3

OH£« CH2=CCH2CH3

OHminormajor

更稳定

6.6.2 Knoevenagel-Doebner 缩合 醛酮与含活泼亚甲基化合物（如丙二酸、丙二酸酯， - 羰基酸酯、 -氰基酸酯等）在温和的碱作用下的， - 不饱和酸酯的反应。

OMe

O CHO+CH3ONa

O

OMe

75%

R

R'O + HC

X

Y

R

R'

X

Y

B- 碱一般为吡啶或胺Ph

HO +H2C

CO2Et

CO2Et

Ph

H

CO2Et

CO2Et

Py

H3O+

PhCH=CHCOOH

PhCHO + CH2(COOH)2 C2H5OH哌啶

PhCH=C(COOH)2

- CO2PhCH=CHCOOH

H3CCO

OCH3

CHO（CH2CO2Et)2

吡啶-哌啶

H3CCO

OCH3 H

H

COOH

CH2(COOEt)2 + B BH+ +CH(COOEt)2

RCH=ORCHCH(COOEt)2

O-

BH+B + RCHCH(COOEt)2

OH

RCH=C(COOEt)2 + OH --R CHC(COOEt)2

OHBH+ +

6.6.3 Stobbe 反应醛酮与 1,4-丁二酸酯在碱性催化条件下，生成亚叉基丁二酸单酯的反应叫 stobble 反应。

C O + (CH2COOR)2t-BuOK

t-BuOHC CCH2COOH

COOR

CH2COOR

CH2COOR

B-

-BH

CHCOOR

CH2COOR

C O C CH

O- CH2

CO OR

COR

O

OR-C CHCOOR

O CH2

CO OR

- OR- C C

O CH2

C

O

COR

OH

C CCH2COOH

COOR

Ph C Ph

O+ (CH2CO2Et)2 Ph2C CCH2COO-

CO2Et

大位阻 Y 94%

C C

O CH2

C

O

COR

O

6.6.4 Mannich 反应具有 -H 的醛酮或其他含活泼氢的化合物与甲醛及胺或氨作用，生成氨甲基化产物的反应称氨甲基化反应或Mannich 反应。HCHO + NH3 + CH3COR

H+»òOH-

H2NCH2CH2COR

含活泼氢的化合物有： RCH2COR, RCH2COOR,

RCH2COOH, RCH2CN和 RCH2NO2等。氨和 1º胺可进一步发生 Mannich 反应

CH3COCH3 + HCHO + CH3NH2H+

CH3CCH2CH2NHCH3

O

HCHO, CH3COCH3CH3CCH2CH2NCH2CH2CCH3

O O

CH3

OCH3

HCHO, Me2NH

H2O.¡÷

CH3

CH2NMe2

O

+

OCH2NMe2CH3

70% 30%

区域选择性

氨甲基化产物对热不稳定，易分解为 , , -- 不饱和羰不饱和羰基化合物基化合物

PhCCH3

O

+ HCHO+Me2NHH+

PhCOCH2CH2NMe2

¡÷ PhCOCH=CH2

Me2CHCH2CHO + HCHO +Me2NH¢Ù

¢Ú

H+

¡÷

CH2=C CHO

CH£¨ CH3)2

OCH2

O

+ HCHO + PhNH2¢Ù

¢Ú

CF3COOH

¡÷

托品酮 :1963年从环庚酮出发需要经过十几步才能合成。

HH

O

O

+ H2NCH3 + O

COOH

COOH

现用 3- 氧代 -1,4-戊二酸通过 Mannich 反应可一步合成托品酮

有活泼氢 O

N

CH3

6.6.5 Claisen 缩合 含 -H 的羧酸酯在强碱作用下得 β- 羰基酸酯的反应

2RCH2COOR'EtONa

RCH2C

ONa

CCOOR'

R

H+

RCH2CCHCOOR'

O

R

RCH2COOR' R'ONaRCHCOOR'

RCH2C

O

OR'

RCH2C

O-

CHCOOR'

OR'

RRCH2CCHCOOR'

O

R+ R'O-

酸性强于醇

+ R'OHRCH2CCCOOR'

O

RH+ RCH2CCHCOOR'

O

R

不含 -H 的羧酸酯不发生自身 Claisen酯缩合，但可与另一含 -H 的酯发生交叉 Claisen酯缩合。HCOOC2H5 +PhCH2 CO2C2H5

¢Ù¢Ú

EtONa

H3+O

HCCHCOOC2H5

O

Ph

CH3COOC2H5+Ph CO2C2H5¢Ù

¢Ú

EtONa

H3+O

PhCCH2COOC2H5

O

2CH3COOC2H5+COOC2H5

COOC2H5

COCH2CO2C2H5

COCH2CO2C2H5

¢Ù¢Ú

EtONa

H3+O

活性较差 Y 18％ 采用不断除去乙醇的方法提高产率

C(OEt)2O + PhCH2COOEtEtONa

³ý EtOHPhCH(CO2Et)2

86%

6.6.6 Dieckmann 缩合1,6或 1,7- 二元羧酸酯发生分子内酯缩合得五或六元环的 β- 环酮酸酯的反应

CH2CH2COOC2H5

CH2CH2COOC2H5

EtONa

OCOOC2H5

81%

CH2

CH2CH2COOC2H5

CH2CH2COOC2H5

EtONaO

CO2C2H5

CO2Et

CO2Et2 2EtONa

O

O

CO2Et

CO2Et

¢Ù¢Ú¡÷H3

+O

O

O2EtONa

O

OCO2Et

EtO2C ¢Ù¢Ú¡÷

H3+O

两分子的二次 Claisen 缩合

反应受热力学控制 , 主要形成较稳定的烯醇盐。CH2

CH2CH2COOC2H5

CH2CHCOOC2H5

CH3

EtONaCO2C2H5CH3

O-

xylene

onlyO

CO2C2H5

CH3

( cannot be converted to a stable enolate)

CO2Et

CH3

O

酸性： - H > ’- H空阻： - H < ’- H

’

CHCH2

CH2CH2CH2CO2Et

CO2Et

CO2Et

'

EtO-

CHCH

CO2Et

CH2CH2CH2CO2Et

CO2Et

CO2EtCO2Et

O

酸性： - H > ’- H >’’- H

6.6.7 酯 - 酮缩合酮的 -H 酸性大于酯的 -H ，酮形成 -C 负离子 .

CH3CR

OC2H5O-

RCCH2

OR''C OR'

O

RCCH2CR''

OO

¦Â£ 二酮

如果酯羰基活性过低，酮则主要发生羟醛缩合，反之若酯的 -H 活性大于酮（如丙二酸酯）则发生酯自身缩合或 Knovenagel 反应。

CH3CH2COC2H5

O

+ CH3CH2CCH3

ONaOH

酸性较强，空阻较小，活性较强

CH3CH2CCH2CCH2CH3

O O

＋CH3CH2CCHCCH3

O O

CH351% 9%

HCOOC2H5 +

O

NaH

OCHO

OCPh

CCH3

O

O

O

CCH2

O

CPh

OKOH

O-

CCH2CPhO

O

OH

O

PhOH O

O

Ph

6.6.8 Darzen 反应Darzen 反应是由 - 卤代羧酸酯在醇钠催化下与醛酮反应得 ,- 环氧酸酯。

X CH2 COORRONa

X CH COORR'CH

O

R' CH

O-

CH COOR

X

-X-

R' CH

O

CHCOOR

PhCH=O + PhCHCOOC2H5

Cl

t-BuOKO

Ph Ph

COOC2H5H

75%

PhCOCH3 + ClCH2COOC2H5C2H5ONa

PhC CH

CH3

OCO2C2H5

64%

NaOHPh C

CH3

CH COONa

O

HCl

-CO2

(Ph C

CH3

CHOH) Ph CHCH

CH3

O

OClCH2CO2Et

MeONa, Py OCO2Et

NaOH

H2O,0-5°C

H+CHO

6.6.9 Michael 加成碳负离子对 ,β- 不饱和羰基化合物的加成叫Michael

加成。,β- 不饱和羰基化合物叫Michael 受体，活泼亚甲基

化合物的碳负离子叫Michael供体。

CH2(CO2Et)2 EtONa CH(CO2Et)2

CH2 CH C N¦Ä+ ¦Ä-

Michael 受体Michael供体

H3+O

NCCH2CH2CHCO2Et

CO2Et

常用催化剂：醇钠，NaOH,NaNH2,RNH2,NH

副反应：①产物自身分子内羟醛缩合 ,② 受体自身缩合。

根据产物的结构确定和选择受体与供体一般在低温下进行反应一般在低温下进行反应

PhCCH2CH CH(CO2Et)2

PhO合成：

N CCHCH2CH(CO2Et)2

PhCCH2 CH CH(CO2Et)2

PhO

PhCH=CHCPh

OCH2(CO2Et)2

PhCH CCO2Et

CO2EtPhCCH3

O受体 供体

PhCH CCO2Et

CO2Et£« PhCCH3

OEtONa PhCCH2CHCH(CO2Et)2

PhO

PhCH=CHCPh

O

+ CH2(CO2Et)2

NH

¡÷ PhCCH2CH CH(CO2Et)2

PhO

较好：原料易得，弱碱

用 Knovenagel 反应来合成 O

MeCH2=CHCO2Et

OMe

CH2CH2COOEtt-BuOK

OMe

NH

N

Me

CH2=CHCO2Et H+ Me

OCH2CH2CO2Et

KOH

OH O

H+

-H2O

O

Robinson 反应： 1,5- 二酮的分子内羟醛缩合

Michael 加成 羟醛缩合

有机铜锂与 ,- 不饱和醛酮反应主要发生 1,4- 加成。

R2C CH C R'

O

+ LiCuR"2

(1) ether

(2) H2OR2C CH2 C R'

O

R"

普通有机锂与 ,- 不饱和醛酮反应主要发生 1,2- 加成。

R2C CH C R'

O

+ LiR"(1) ether

(2) H2OR2C CH C R'

OH

R"

6.6.10 Reformatsky 反应醛酮与 - 卤代羧酸酯在锌存在下反应得到 -羟基酸酯的反应。

R CH

X

COOEtZn

THF or Et2OXZn CH

R

COOEt+ - O

C CH

R

COOEt

OZnXH3O+

C CH

R

COOEt

OH

6.6.11 Perkin 反应 芳香醛和乙酐或取代乙酐在相应羧酸的钠盐或钾盐存在下发生的缩合反应得 ,- 不饱和芳香酸。

PhCH

O

£«(CH3CO)2OK2CO3

120-180¡æPhCH=CHCO2H

£«(CH3CO)2OAcOK

¡÷O CH=CHCOOHO CHO

trans

R CH2 C

R CH2 CO

O

O

R CH C

R CH2 CO

O

O

RCOO-

ArCHO CH

CH C

R CH2 CO

O

O

R

Ar

O-

H2O CH

CH COH

OR

Ar

OH

CH

CH COH

OAr

历程：

6.6.12 苯偶姻缩合 (安息香缩合 ,acyloin condensation)

两分子芳醛在 CN- 存在下，缩合生成 -羟酮的反应。+ CN-

ÂýCH

O

CNR

CH

O

R

C-

OH

CNR

CH

O

R C

O-

CN

C

OH

H

Ar C

O

CH

OH

Ar + CN-

6.7 Wittig 反应

二烃代亚甲基三苯基膦Wittig 试剂

CR3

R4

O + Ph3P=CR2

R1C C

R3

R4

R2

R1

+ Ph3P O

1. Wittig 试剂Ç¿¼î

LiBu-n»òPhLi µÈ

Ph3P + CHXR1

R2Ph3P CH

R1

R2

X-

Ph3P CR1

R2

Ph3P CR1

R2空 3d轨道

2p 电子对d-p 共轭

yleneylene （烯，叶立因） （烯，叶立因） 内鎓盐（主要贡献）

ylideylide （盐，叶立德）（盐，叶立德）(1) 活泼的 wittig 试剂 R1,R2=H 或烷基。与醛、酮、 O2 、 H2O、 HX 或醇均能反应。(2) 不活泼的 Wittig 试剂

等吸电子与带负电荷的CR

OC N COR

OCH

O

碳相连时，因 -I、 -C 效应使负电荷分散， Wittig 试剂比较稳定。

与醛反应活性低，与酮作用慢或不反应。（ 3 ）稳定的 Wittig 试剂 位连有苯基或乙烯基时， Wittig 试剂一般不与醛酮反应。

Ph3P CH CR

O

Èç Ph3C CH CN

Ph3P PPh3

--

2. Wittig 反应历程Ph3P CR1R2 + C

R'

R2O C

R1

R2C

R3

R4PPh3

O-

Ìð ²Ë¼îC C

R1

R2

R3

R4Ph3P OÑõÁ×»· ¶¡ Íé

C CR1

R2

R3

R4

+ Ph3P O

3. 立体化学（ 1 ）活泼Wittig 试剂的产物以顺式烯为主。Ph3P CH CH3 + PhCHO C C

CH3

H

Ph

H+ C CCH3

H

H

CH3

87% 13%

中间体以动力学有利的赤式为主

³à ʽ£¨ Ö÷£©ËÕʽ£¨ ´Î £©

C

C

Ph3P

O-

HMePhH

Ph3P CH CH3+

PhCHO

Ph3P CHMe

C HPh

O-

C CMe

H

Ph

H

C CPh

H

H

Me

majorminor（ 2 ）共轭稳定的 wittig 试剂，产物以反式烯烃为主。

Ph3P CH Ph + C CPh

H

Ph

H

+ C CPh

H

H

PhPhCHO

25% 75%

中间体以热力学稳定的苏式为主

Ph3P CPh

HC H

PhO-

Ph3P CH Ph+

PhCHO

Ph3P CPhH

C PhH

O-

ËÕʽ£¨ Ö÷£© ³à ʽ£¨ ´Î £©

C CPh

H

Ph

H

C CPh

H

H

Ph

minormajor

另外，醛酮的结构和溶剂的极性将影响其立体选择性。4. Wittig 试剂的应用(1) 合成醛

O + Ph3P CHOCH3 CHOCH3

H+CHO

（ 2 ）烯烃（环内烯 5-16 元环，环外烯） CHPPh3

CHPPh3£«

CHO

CHO

OH

C9H11

£« Ph3P CHCH CH2

H

C9H11

天然有机物维生素 A 的合成CHO£« CO2RPh3P DMF

CO2R

»¹ Ô

CH2OH

利用 Wittig 反应，使醛转化为烯丙醇。6.8 羧酸及其衍生物的亲核取代

R C

O

L + Nu -R C

O-

L

Nu

R C

O

Nu + L-

加成 消除

L=X 、 RCOO 、 RO 、 NH2、 NHR

结果：亲核取代反应过程：加成 - 消除活性：酰氯 > 酸酐 > 酯 > 酰胺

取决于 L 的电子效应和离去能力

1. 酸催化的双分子酰氧断裂（ AAc2 ） R C OR'

O

+ H+ R C OR'

+OH+H2O

R C OR'

+OH2

OH

R C OR'

O

OHH

H

R C OH

O+ R'OH + H+

电子效应对反应几乎没有影响，吸电子基增加羰基碳的正电性有利于亲核进攻，但同时不利于羰基氧的质子化，二者相互抵消。但空阻增大时，不利于反应的进行

+RCOR'

OOH- R C OR'

OH

O-

+ R'O-RCOH

O

RCO-O

+ R'OH

反应关键是负离子中间体的形成。影响因素：（影响因素：（ 11 ）电子效应，（）电子效应，（ 22 ）空间效应。）空间效应。有吸电子基时对反应有利。增加羰基碳的正电性，有利于亲核加成；有利于分散中间体的负电荷。取代基（ R 或 R’) 的体积增大，张力增加越大，对反应越不利。

2. 碱催化的双分子酰氧断裂（ BAC2 ）

3. 酸催化的单分子烷氧断裂（ AAl1 ）叔醇的酯一般按此历程进行水解

+ H+OC OCR'3R

Âý

（稳定）

烯

H2O

R'3COH + H+

RCOOH+ R'3C+

（ 2 ）进攻羰基碳存在大的空间位阻（ 1） C+ 稳定性

R C O CR'3

+OH

4. 酸催化的单分子酰氧断裂（ AAC1 ）R C OR'

O

+ H+ R C OR'

+OH

R C OR'

O

HRC O+ + R'OH

H2O

RCOOH+ H+

（ 1 ）强酸介质 (H2SO4) 中，水的亲核性降低；（ 2） R 的有大空阻；（ 3 ）酰基正离子稳定。

Me

Me

COEt

Me

O浓H2SO4

Me

C

Me

Me O+

H2O

Me

COOH

Me

Me