1

Тераписки предизвици

во третман на Мајор депресија

(МД) и Резистентна депресија (РД)

• Проф. д-р Антони Новотни• Доц. д-р Димитар Боневски

2

Историјат на депресија

• 4. в.п.н.е. Hippocrates-меланхолија, маниа

• 1899 Кrepelin-манијако депресивна психоза

• 1953 Karl Kleist – униполарна/биполарна депресија

• Мајор депресија востановена од група американски клиничари во средина на 70-тите и инкорпориран во DSM-III во 1980. Вo МКБ-10 истите критериуми се употребени за т.н. Средно изразена депресивна епизода

"знаци " на мајор депресија• Н— наруш. т.тежина + или -• E—енергија ()• К- концентрација• A—афект(расположение)• С—суицидална преокупација• Н—нарушен сон• И—интерес/ задоволство ()

DSM-IV-TR Мајор депресија: 5 од 9, 1 oд A и И

мин. 2 недели

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.

дијагноза

• С— чувство на вина• О—психомоторна

ретардација

Зачестеност

16.4% (Kessler et al., 2005) 7-12% мажи 20-25% жени Зошто кај жени е почеста?

• хормони?• сексуалната злоупотреба 2x ? • хроничен стрес?• загриженост за телесниот изглед?• реакција на интерперсонални загуби?• време на руминисценција тажното расположение? (Nolen-Hoeksema, et al., 2009)

15%од нив суицид

Неуробиолошки фактори за МДНеуротрансмитери

• Оригинални модели (промени во ниво)

• МД

• МаниаМедикација со антидепресиви го менува нивото на невротрансмитери

веднаш, но подобрувањето се случува за 2-3 недели

• Нови модели –фокусот е на сензитивноста на постсинаптичките рецептори

• Допаминските рецептори може да се пресензитивни кај БАР, а помалку сензитивни кај МД

• Индивидуи кои се вулнeрабилни на депресија може да имаат помалку сензитивни серотонински рецептори

(Sobczak et al., 2002)

serotoninnorepinephrin

dopamin

dopaminserotoninnorepinephrin

serotonin dopaminnorepinephrin

Невротрасмитери Антидепресиви и психичките функции

serotonin

dopamin

norepinephrin

мотивација

анксиозност иритабилност импулс

нагон

енергија интерес

сексапетит

агресија

расположениеемоциии когн. функц.

SSRISNRIMIRTAZAPIN двојна акција

NDRI

Како се проценува одговорот на

антидепресивниот третман?

% на редукција на скорот на HAM-D

Ремисија >75%

Одговор 50% -

74%

Парц.одговор 25% -

49%

Отсутен одговор

<25%

зачестеност

~ 30%

~ 25%

~ 20%

~ 25%

Подобрување без резид.симпт.

Подобрување со резид.симпт.Средно умерено подобрување

Нема клинички значаен одговор

Tretament of Major Depression, Depression in Primary Care Vol.2 AHCPR Publication No 93-0550, 2009

Што е ремисија на клинички план? Restitutio ad integrum

Повлекување на емоционалните и физичките симптоми Целосно воспоставување на нормален функционален психосоциајален и

работен капацитет Нормално социјално функционирање

Враќање и успешно извршување на работните обврски

Враќање и исполнување на сите претходни интереси

Мисија на третман на МД е Ремисија

• Одговор• ≥ 50% намалување на скоровите на симптомите

• Ремисија• Нормализирано функционирање• Минимални/отсутни резиудални

симптоми • 7HAMD (17-ајтем Хамилтон скала)

• 10 MADRS (Монтгомери Асберг Скала)

• Опоравување Ремисија ≥ 6 месеци

Keller MB. JAMA. 2003;289:3152-3160.Qaseem A, et al. Ann Intern Med. 2008;149:725-733.

Фази на третман

ВремеИ

зра

зен

ос

т

Синдром

Симптоми

“Нормалност”

Одговор

Релапс

Ремисија Опоравување

Враќање на МДРелапс

Акутна(6-12 нед.)

Продолжена (4-9 мес.)

Одржување (1 или повеќе год.)

X X

X

Пр

огр

есија н

а бо

леста

Зошто целта е ремисија?

• Споредено со пациентите со постигната целосна ремисија оние со резидуални симптоми имаат:

• Поголем ризик за релапс и враќање на МД• Повеќе хронични депресивни епизоди• Пократок период меѓу епизоди• Континуирано професионално и социјално нарушување• Зголемена смртност• Зголемена зачестеност и смртност од коморбидни болести

(мозочен удар, дијабет, КВБ итн.) • Зголемен ризик за суицид

Papakostas G. J Clin Psychiatry. 2009;70(S6):16-25.

Степен на изразеност и зачестеност на опстојувачки депресивни симптоми по почетен антидепресивен третман

QIDS-SR-16 = 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology – Self-Report

пр

оц

енти

67%

Лесни симпт.~28%

Средни симпт.~23%

Изразени симпт.~12%

Многу изразенисимпт.

~4%

Депресивни симптоми (QIDS-SR скор) после 12 нед. антидепресивен третман

STAR*D студија (N = 2,876)

Ремисија ~33%

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

2/3 немаат ремисија со прва терапија

Trivedi M, et al. Am J Psychiatry. 2006;163:28-40

*Relapse defined as onset of new major depressive episode.Adapted from Judd LL et al. J Affect Disord. 1998;50:97-108.

Временски период до релапс во недели кај ремисија и

подобрување без ремисија

ПодобрувањПодобрување без е без

ремисијаремисија(n = 82 )(n = 82 )

Ремисија Ремисија (n = 155)(n = 155)

00

5050

100100

150150

200200

250250

нед

ел

инед

ел

и

6868

231

Adapted from Warden D, et al. Curr Psychiatry Rep. 2007;9:449-459.

Dokolku DEPRESIJATADEPRESIJATA ne se tretira adekvatno (do remisija!!),

rezultat se morfolo{ki promeni vo mozokot , vklu~uvaj}i gi promenite vo Hipokampusot , so izumirawe na specifi~ni nevroni vo mozokot.

13

Како да се почне третманот на Мајор депресија?

Почеток и оптимизирање на 1-ва линија антидепресив

Евалуација на степенот на подобрување (4-6 нед.)

со рејтинг скали

Евалуација на несакани ефекти

и резид. симптоми

Евалуација на несакани ефекти

и симптоми

Евалуација како третман резистентна

депресија

Без подобрување(< 25% промена)

или нетолерантност

РемисијаСкор во нормални рамки

При помалку од целосна

ремисја

Извесно подобрување(≥ 25% промена)

Но не и ремисија

РемисијаСкор во нормални рамки

Евалуација на Ризик фактори за

Повторно јавување

Промена На 2-ор лек со доказ

за супериорност

Додавање третман

со друг лекАугментација/комбинација

Одржување

1

2

34

5

6

7

2

Алгоритам за третман на МД

Lam R, et al. J Affect Disord. 2009;117:S26-S43.

РД

16

Избор на антидепресив... ...прва линија:

SSRI venlafaxin

mirtazapine

Кој антидепресив да се даде?Некој од 4-те најефикасни?

антидепресив %

Mirtazapine 24.4

Escitalopram 23.7

Venlafaxine 22.3

Sertraline 20.3

Citalopram 3.4

Duloxetine 0.7

Paroxetine 0.1

Fluoxetine 0.0

Reboxetine 0.0

Cipriani et al 2009

STAR*D: неразрешени симптоми при антидепресивен третман

QIDS-SR-16 = 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology – Self-Report

пр

оц

енти

67%

Лесни симпт.~28%

Средни симпт.~23%

Изразени симпт.~12%

Многу изразенисимпт.

~4%

Депресивни симптоми (QIDS-SR скор) после 12 нед. антидепресивен третман

STAR*D студија (N = 2,876)

Ремисија ~33%

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

2/3 немаат ремисија со монотерапија

Trivedi M, et al. Am J Psychiatry. 2006;163:28-40

STAR*D- Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (1999–2006) 4,041 субјекти, 14 регионални центри, 41 клиника, 18 центри за ПЗЗ, 23 психијатриски единици

Citalopram

CT + CITVEN-XR CT CIT + BUP-SRSERTBUP-SR CIT + BUS

НИВО 1

VEN-XRBUP-SR

НИВО 2

НИВО 2A

НИВО 3

Adapted from Warden D, et al. Curr Psychiatry Rep. 2007;9:449-459.

MIRT NTP Li + BUP-SR, SERT,VEN-XR, or CIT

T3 + BUP-SR, SERT,VEN-XR, or CIT

НИВО 4TCP MRT + VEN-XR

CIT: citalopramCT: cognitive therapyBUS: buspironeBUP-SR: bupropion sustained releaseLi: lithiumMIRT: mirtazapineNTP: nortriptylineSERT: sertralineT3:triiodothyronineTCP: tranylcypromineVEN-XR: venlafaxine extended release

ПРОМЕНА

АУГМЕНТАЦИЈА

ПРОМЕНА

ПРОМЕНА

ПРОМЕНА

АУГМЕНТАЦИЈА

STAR*D кумулативен процент на ремисија

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ниво 1 ниво 2 ниво 3 ниво 4

Кум

улат

ив

ен п

ро

цен

т н

а р

еми

сија

(%

)

Gaynes B, et al. Clev Clin J Med. 2008;75(1):57-65.

33%

57%63%

67%

Промена на терапија или аугментација?(Истражувањата упатуваат на успешност од по 50% за секој од овие пристапи)

Промена на монотерапијата:• Нема интеракција на лековите• Нема дополнителни несакани ефекти• Едноставно се дозира

Aугментација (аdd-on therapy) (се претпочита кај пациенти со парцијален одговор)• Побрза појава на одговор• Се цели на специфични резидуални симптоми и нузефекти• Психолошка предност

Во недостаток на докази клиничката одлука се засновува на тоа дали има барем парцијален одговор на почетниот третман

Во недостаток на докази клиничката одлука се засновува на тоа дали има барем парцијален одговор на почетниот третман

Lam R, et al. J Affect Disord. 2009;117:S26-S43.

Фармаколошки опции после неуспех со прв антидепресив

По претходно оптимизирање на дозата и работење на адхеренцијата !!!

Промена на антидепресивот од иста класа од различна класа

Додавање на втор антидепресив

Додавање на лек кој не е антидепресив Литиум или друг стабилизатор Tироиден хормон Психостимуланс Aтипичен антиспихотик

Промена на антидепресив

Ако несаканите ефекти се причина за промената треба да се употреби антидепресив со

различен профил на несакани ефекти

Немање на одговор - причината за промена со антидепресив со различен или

поширок биохемиски профил

Mirtazapin (NaSSA)

Нoradrenergiчен i specifiчен serotoninergiчен antidepresiv

III generacija AD (1994), tetracikli~na struktura - sli~en so Mianserinoт

Antidepresiven efekt:

Дvojna akcija - antagonizam na Alfa 2-adrenergi~nite auto i hetero receptori

(mehanizam razli~en od inhibicijata na povtorno prevzemawe)

centralnata Noradrenalinska nevrotransmisija

Postsinapti~kiot 5-HT efekt se dol`i na agonisti~ko dejstvo na 5-HT1A рецепторите silno antagonisti~ko dejstvo na 5-HT2 и 5-HT3

Фarmakolo{kа aktivnost во 4 правци :

1. Alfa 2 antagonist (dezinhibicija na NА i SЕ nevroni со konsekutivno

zgolemuvaње на Noradrenalinskata i 5-HT1A neurotransmisija).

2-3. Antagonizam so 5-HT2A i 5-HT3A receptorite

FARMAKODINAMIKA

4. Antihistaminergi~no svojstvo

Dobro: anksioliti~kata i sedativna akcija.

Lo{o: zgolemuvawe na TT.

1. Presinapti~ka: (NA go inhibira osloboduvaweto na SE) preku Alfa 2 receptor(inhibitorna)

2. Postsinapti~ka: (NA preku ekscitatoren Alfa 1 адреноreceptor doveduva

do ekscitatorna akcija i go zgolemuva osloboduvaweto na SE)

.

.

Mirtazapinot ja iskoristuva и interakcijata me|u NА i SЕ , va`na za postignuvawe na negovata dvojna

farmakolo{ka akcija:

Tipovi na NA-SE interakcija :

Koga SE gi aktivira site serotoninski receptorski subtipovi, predizvikuva ne samo posakuvan antidepresiven i anksioliti~en

efekt, tuku i nesakani efekti : insomnija, seksualna disfunkcija,anksioznost, nauzeja

Mirtazapinot deluva na SE preku 5HT1A receptor, dodeka se blokirani 5HT2 i 5HT3 receptori.

antidepresivna terapijska akcija so istovremena redukcija na nesakanite sporedni efekti asocirani so stimulacija na 5HT2 i 5HT3 receptori.

•NIZОK AFINITET ZA MUSKARINSKИ, HOLINERGIЧНИ I DOPAMINERGIЧНИ RECEPTORИ

• BLOKADA НА H1 RECEPTORИ - USPORENOST I SEDACIJА( ДЕЛУМНО СЕ ПОНИШТУВА СО ЗГОЛЕМЕНАТА НОРАДРЕНЕРГИЧНА

ТРАНСМИСИЈА PRI ПОВИСОКИ ДОЗИ НА ЛЕКОТ)

•

•BLOKADA НА H1 I 5HT2C RECEPTORИ - PORAST NA TT

•BLOKADA NA 5HT2A РЕЦЕПТОРИ - РЕГУЛИРА СОН И

НЕ ВЛИЈАЕ НА СЕКСУАЛНАТА ФУНКЦИЈА

•

- Epizoda na unipolarna depresija- Prva depresivna epizoda- Rekurentno depresivno rastrojstvo- Distimija- Te{ka ili refrakterna depresija

Depresija asocirana so potreba od sedativen efekt-anksioznost, agitacija, insomnija

-gubitok na telesna te`ina

NEZADOVOLITELEN TERAPISKI ODGOVOR SO SSRI ILI VENLAFAKSIN ИЛИ POJAVA NA НУЗЕФЕКТИ

(ГИТ и сексуална дисфункција)

-

Indikacii

Sedacija Zgolemuvawe na T.T.

Da se izbegnuva kaj:-hipersomnija- motorna retardacija- lica so kognitivni pote{kotii i o{tetuvawa- prekumerna T.T.- imuno-kompromitirani pacienti, so neutropenija

Sporedni efekti na Mirtazapin

Sedacijata mo`e da bide inverzna so dozata

( poniska doza = pogolema sedacija)

poradi antagonizmot na 5HT 2 receptori, dodavawe na

Mirtazapin mo`e da gi namali od SSRI ili Venlafaxine predizvikani anksioznost ili insomnija

пoradi antagonizmot so 5HT 3 receptori, dodavawe na

Mirtazapin mo`e da gi namali od SSRI ili Venlafaxine predizvikanи nauzeja i seksualna disfunkcija

Klini~ki za~ajni zabele{ki za Mirtazapin

Terapiski rang 15-45 mg.

Polu`ivot - 20-40 ~asa

Administracija - 1h dnevno, obi~no ve~erna doza

Terapijski efekt za 2-4 nedeli.

DOZIRAWE

Mirtazapine vs. TCA( Amitriptilin i Clomipramin): ednakva delotvornost, podobra podnoslivost

Mirtazapine vs.SSRI(Fluoxetine,Paroxetine,Citalopram)

pobrz po~etok na deluvawe; podobra delotvornost nema tremor; nema po~etno zgolemuvawe na anksioznosta

Mirtazapine vs. Venlafaxine: Еднакво dobra efikasnost so Mirtazapin,

споредено со Venlafaksinот

Klini~ki studii

МД наспроти РД

Можноста за ремисија значајно се намалува по

два издржани тераписки обиди

што бара компликуван понатамошен психијатриски третман

... соочување со резистентна депресија

Gaynes B, et al. Cleve Clin J Med. 2008;75(1):57-66.

Резистентна депресија (РД)

Што е тоа резистентна депресија?

Зошто е важна?Која е стратегијата за менаџирање на РД?

Што е тоа резистентна депресија?

• Неуспех да се постигне одговор (намалување на апсолутниот депресивен скор за 50%) ?

• Неуспех да се постигне целосна ремисија ?• Неуспех во одговор на еден обид за антидепресивен

третман?• Неуспех во одговор на повеќе обиди за антидепресивен

третман?• Неуспех после 12 недели третман?• Неуспех после 24 недели третман?

Што е тоа разумно долг третман?

• Нема општо прифатен разумно долг третман• Најголем број податоци од студии се со траење на студиите

од 8 недели• Ако нема одговор од 4 до 6 недели, 73-88% се шансите да

нема појава на одговор на крај на 8 неделен третман (Nierenberg et al, 2000), па 4 недели е разумен долг третман

• 8-12 недели третман е конзистентен како рамка за акутен третман и овозможува 8 недели на доза од која се очекува одговор

Kоја доза е адекватна доза?

Повеќето клиничари ја сметаат средната доза како адекватна

антидепресив Мин.ефективна доза Макс.лиц.доза

fluoxetine 20 mg 80 mg

escitalopram 10 mg 20 mg

paroxetine 20 mg 50 mg

sertraline 50 mg 200 mg

venlafaxine 75 mg 375 (225 XL) mg

mirtazapine 15 mg 45 mg

РД е:Неуспех во одговор на најмалку 2 обида

со антидепресив во адекватна доза, адекватно траење на третманот (8-12 недели)

и адекватна адхеренца кон истиот

Присутна е кај 20-30 % пациенти со мајор депресија

Gaynes B. J Clin Psychiatry. 2009;70(S6):10-15.

Кој е крив за РД?• Пациентот

• Непридржување кон терапијата

• Докторот• Погрешна дијагноза• Непрепознаени типови (психотична, атипична, меланхолична)

• Коморбидитети (психијатриски: ГАР,ПР,РЛ, медицински, злоупотреба на супстанци)

• Неадекватен третман Ниска доза

Краток третман (2 x 8-12 нед)

Антидеп. Мин.ефект. доза

Макс.лиц. доза

fluoxetine 20 mg 80 mg

escitalopram 10 mg 20 mg

paroxetine 20 mg 50 mg

sertraline 50 mg 200 mg

venlafaxine 75 mg 375 (225 XL) mg

mirtazapine 15 mg 45 mg

Стратегии за третман на резистентна депресија

• Комбинација на употребуваниот антидепресив со втор антидепресив• афектирање на мултипни невротрансмитери• зголемување на адхерентноста• решавање на страничните ефекти од користениот антидепресив (пр. несоница, замор, сексуална дисфункција)

• Аугментација (дополнителна терапија) со не-антидепресив• ширење на неурохемиските цели• Појачување на терапискиот бенефит од дадениот антидепресив

Papakostas G. J Clin Psychiatry. 2009;70(S6):16-25.

Зголемување на ефикасноста со комбиниран антидепресивен третман

Ремисија 25% 52% 58% 48%

Третман во денови

Blier et al. 2010

Аугментација со Атипични Антипсихотици(АА) Мета Анализа

16 студии, 3.480 пациенти

AA наспроти плацебоAA- оlanzapine, risperidone,

quetiapine, aripiprazole

Nelson JC, Papakostas G. Am J Psychiatry. 2009;166:980-991.

Акутна фаза на третман-ефективни ( да се внимава на нузефектите)

Долготраен третман ефект и безбедност нејасни

1 линија

2 линија

3 линија

Одбирање стратегија за аугментација/комбинацијаОдбирање стратегија за аугментација/комбинација

Ниво 1 • Lithium• Aripiprazole• Olanzapine• Quetiapine XR*

Ниво 2 Mirtazapine Bupropion Quetiapine IR Triiodothyronine

Adapted from Lam R, et al. J Affect Disord. 2009;117:S26-S43.*Bauer M, et al. J Clin Psychiatry. 2009;70:540-549.Nelson JC, Papakostas G. Am J Psychiatry. 2009;166:980-991.

Ниво 3 • други антидепресивиНиво 3 • други антидепресиви

Ниво 2 Buspirone Modafinil

Ниво 3• StimulantsНиво 3• Stimulants

Ниво 2 • RisperidoneНиво 2 • Risperidone

Опции за дополнителен третман кај РД

• невромодулација• Electroconvulsive Therapy (ECT)• Vagal Nerve Stimulation (VNS)• Transcranial Magnetic Stimulation (TMS)• Deep Brain Stimulation (DBS)

• Депривација со спиење

Од особена важност за третман на РДсе Мерните инструменти

Trivedi M. J Clin Psychiatry. 2009;70(S6):26-31.

Мерење Инструмент

Адхерентност кон медикација и причини за неадхерентност

BMQ (Brief Medication Questionnaire)

Несакани ефектиFIBSER (Frequency, Intensity, and Burden of Side Effects-Rating)

Подобрување на симптомите*

QIDS-C/QIDS-SR (Quick Inventory of Depressive Symptomatology, Clinician Rated/Self-Report

PHQ-9 (Patient Health Questionnaire)

BDI: Beck Depression Inventory

Заклучок за третман на МД и РД

Над 2/3 од пациентите со МД немаат ремисија по почетна терапија “подобро не е добро “Мисија е РемисијаПокрај сите мерки над 20% МД РДМерките се да се пази на:•неточна/ненавремена (не касни со!!!) дијагноза,

•недоволни дози на антидепресив, (адекватни тераписка доза)

•недоволно долг третман (2x8-12нед),

•неследење на адхерентноста, несаканите ефекти и подобрувањето со соодветни скали

•ненавремена/неадекватна промена на антидепресив

•ненавремена/неадекватна комбинација

•ненавремена/неадекватна аугментација