Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти
DESCRIPTION
Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти. Каминская Алена Николаевна. Тейяр де Шарден: "История жизни есть, по существу, развитие сознания, завуалированное морфологией". До 50- 60% из всех генов млекопитающих экспрессируются в развивающейся или взрослой нервной системе - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/1.jpg)
Нейрогенетика.Молекулярные основы памяти
Каминская Алена Николаевна
![Page 2: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/2.jpg)
2
• До 50-60% из всех генов млекопитающих экспрессируются в развивающейся или взрослой нервной системе
• Каждый 2-й ген человека связан с обеспечением функционирования нервной системы• В обычном состоянии мозга эти гены "молчат", но как только происходит что-то, что требует
запоминания, они активируются, а потом, выполнив свою работу, вновь замолкают.
Тейяр де Шарден: "История жизни есть, по существу, развитие сознания, завуалированное морфологией".
![Page 3: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/3.jpg)
3
Нейрогенетика – это дисциплина,
развившаяся на стыке генетики,
нейробиологии и биологии развития
![Page 4: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/4.jpg)
4
• молекулярно-биологические
• биохимические
• физиологические
• морфологические
Методы
![Page 5: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/5.jpg)
5
Задачи
• Изучение развития нервной системы в ходе онтогенеза, стадиоспецифический характер экспрессии генов, его регуляция
• Изучение механизмов обучения и формирования памяти
![Page 6: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/6.jpg)
6
Объекты нейрогенетики
• млекопитающие, насекомые, моллюски,
амфибии
Aplysia californicaApis mellifera
Mus musculus
Drosophila melanogasterCaenorabditis elegans
![Page 7: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/7.jpg)
7
Камилло ГольджиСантьяго Рамон-и-Кахаль
• 1906 г. нобелевская премия по физиологии и медицине за разработку нейронной теории
![Page 8: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/8.jpg)
8
Диаметр тела нейрона 3 до 130 мкм
![Page 9: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/9.jpg)
9
Типы нейронов
![Page 10: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/10.jpg)
10
СинапсСи$ напс (греч. σύναψις, от συνάπτειν — обнимать, обхватывать, пожимать руку) — место контакта между двумя нейронами или между нейроном и получающей сигнал эффекторной клеткой.
![Page 11: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/11.jpg)
11
Спиловер (перелив,
растекание)- внесинаптическая передача
90-е г. XX века Дмитрий Кульман и Дмитрий Русаков
Наибольшие измененияконцентрации нейромедиаторапроисходят в локальных участках нейрональной сети, ограниченных группой нейронов или небольшим числом нейрональных компартментов.
![Page 12: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/12.jpg)
12
• С функциональной точки зрения синаптическая передача может быть охарактеризована как система быстрой передачи информации по цепочке нейронов.
• Внесинаптическая диффузная нейропередача может изменять активность целой группы клеток, расположенных на определенном расстоянии от источника нейропередатчика.
![Page 13: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/13.jpg)
13
Схема молекулярных посредников, обеспечивающих передачу
информации от рецепторов на ионные каналы и протеинкиназы
![Page 14: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/14.jpg)
14
Память
Кратковременная Долговременная
Функциональные изменениянейронов
Структурные изменениянейронов
![Page 15: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/15.jpg)
15Эрик Кэндел
• 2000 г. нобелевская премия по физиологии и медицине за открытие молекулярных механизмов работы синапсов
Краткосрочная память на Aplysia californica
![Page 16: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/16.jpg)
16
Модель кратковременной памяти на Aplysia californica
электрический удар
Рефлекс втягивания жабр у Aplysia
![Page 17: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/17.jpg)
17
Seymour Benzer
Yadin Dudai
Обучение на Drosophila melanogaster
![Page 18: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/18.jpg)
18
Мутанты аденилат циклазного сигнального пути
Drosophila melanogaster
• dunce - нарушение функционированияфосфодиэстеразы, ↑цАМФ
• rutabaga – нарушение сайта связывания аденилатциклазы с Ca/CaM-киназой,↓цАМФ
• amnesiac – нарушение связывания внеклеточного белка PACAP с аденилатциклазой
• DCO – нарушение функционирования каталитической субъединицы протеинкиназы А
![Page 19: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/19.jpg)
19
Сигнальный каскад вторичных посредников в
нейронах Drosophila melanogaster
amnesiac
АМР
![Page 20: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Аппарат для обучения Drosophila melanogaster Тима Талли (Tully and Quinn, 1985)
![Page 21: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/21.jpg)
2121
Ритуал ухаживания у Drosophila melanogaster
![Page 22: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/22.jpg)
2222
Схема обучения самцов D. melanogaster
1я оплодотворенная самка
2я оплодотворенная самка
наивный самец
обученный самец
тренировка
Импульсная песня
Синусоидальная песня
Регистрация звуковых сигналов ухаживания, 5 миндо
тренировки
после тренировки
![Page 23: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/23.jpg)
23
• Похожие результаты, полученные на аплизии и дрозофиле свидетельствуют о том, что в основе простых форм памяти лежат одинаковые механизмы и они эволюционно консервативны.
• Для создания новых адаптивных механизмов эволюция не требует новых специализированных молекул. Эволюция варьирует существующие условия, просеивая случайные мутации в структуре генов, в результате которых возникают немного другие варианты белков и немного другие способы использования их в клетках. Большинство мутаций нейтральны или даже вредны, только редкие мутации, повышающие шансы
организма на выживание, с большей вероятностью сохраняются.
![Page 24: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/24.jpg)
24
Модель lac-оперона Жакоба и Моно
Сигналы из среды, окружающей клетку, могут активировать гены регуляторных белков, которые включают гены структурных белков
![Page 25: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/25.jpg)
25
Долгосрочная память
CREB - cAMP response element-binding protein,белок, связывающий элемент, реагирующий на цАМФ
![Page 26: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/26.jpg)
26
Активация CREB вызывает экспрессию генов, которая меняет клетку в структурном и функциональном отношении
![Page 27: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/27.jpg)
27
Молекулярный каскад экспрессии генов раннего и позднего ответов
при формировании долгосрочной памяти
S.Flavell, M.Greenberg, 2008
![Page 28: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/28.jpg)
28
• Консолидация – перевод поступившей информации на постоянное хранение
также
это переход из краткосрочной памяти в долгосрочную
![Page 29: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/29.jpg)
29
Долговременная память и консолидация
Долговременная память• Обучение приводит к синтезу РНК и белка в нервных клетках.
• Данный процесс универсален и имеет "критическое" окно, ограниченное 1-2 часами после обучения.
• После его завершения память переходит в стабильную, консолидированную форму и не может быть нарушена воздействиями на нервную систему. 1900, Г. Мюллер и А. Пильзекер
![Page 30: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/30.jpg)
30
Развитие представлений о механизмах поддержания памяти в течение многих лет
1885 - Е1885 - Еbbinghausbbinghaus::В хранении памяти существуют две фазы;
1900 - 1900 - Mueller & Pilzecker:Mueller & Pilzecker:Переход из первой фазы во вторую - активный
процесс "консолидации";
1949 - 1949 - Duncan:Duncan:Память у экспериментальных животных
нарушается при судорогах в те же временные интервалы, что и у людей;
1901 - 1901 - McDougall:McDougall:Консолидация требует нервной активности и
нарушается при травмах и судорогах;
1962 - Н1962 - Нyden:yden:В это "временное окно" консолидации в мозге животных увеличивается синтез РНК и белка;
1963 - 1963 - Flexner et al.:Flexner et al.:Блокада синтеза белка во "временное окно"
консолидации нарушает долговременную память.
![Page 31: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/31.jpg)
31ОбучениеЭкспрессия немедленных ранних генов
Экспрессияпоздних генов Долговременная память
Экспрессия "ранних" и "поздних" генов определяет "позднее" формирование долговременной памяти
6 12
0
20
40
60
80
100
Сох
ране
ние
след
а па
мят
и
часы
Первая волна синтеза РНК и белков
Вторая волна синтеза РНК и белков
Долговременная память
3 9
![Page 32: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/32.jpg)
32
Почему для синаптической пластичности выгоднее использовать мРНК, а не белки?
• Поскольку РНК может служить матрицей для теоретически безграничной трансляции, выгоднее сохранять матрицы, нежели неактивные белки
• Регуляция белков на уровне трансляции мРНК по сравнению с пост-трансляционной модификацией белков является более гибкой, поскольку активность белка регулируется произвольными последовательностями мРНК, а не конститутивными доменами белка
![Page 33: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/33.jpg)
33
CPEB в яйцеклетке Rana temporaria
CPEB – cytoplasmic polyadenylation element binding protein, высококонсервативный РНК-связывающий белок, который способствует удлинению полиА-хвоста мРНК
![Page 34: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/34.jpg)
34
Долговременная память и СPEB
![Page 35: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/35.jpg)
35
Переход приона из нормальной формы в аномальную
Прионы не структурированы и сильно обогащены аминокислотными остатками глутаматом и аспарагином. Это свойство позволяет прионным доменам полимеризоваться с образованиемамилоидных фибрилл
![Page 36: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/36.jpg)
36
Долговременная память и СPEB
CPEB - cytoplasmic polyadenylation element binding protein
![Page 37: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/37.jpg)
37
Структура кодирующей Orb2 мРНК и двух белков Orb
Orb2 - гомолог СРЕВ у Drosophila melanogaster
![Page 38: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/38.jpg)
38
Распределение Orb2 в структуре синапса Drosophila melanogaster
Amitabha Majumdar et al., 2012
10 µm
![Page 39: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/39.jpg)
39
Нейрональная пластичность
![Page 40: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/40.jpg)
40
Морфология шипиков дендритов гиппокампа
Ethella, Pasquale, 2005
F-актин
Шипики дендрита
![Page 41: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/41.jpg)
4141
Ремоделирование актинового цитоскелета посредством LIMK1
CREB
рCREBc-fos, BDNF
Yokoo et al., 2003
![Page 42: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/42.jpg)
42Miyoshi et al., 2006
Образование шипика дендрита
![Page 43: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/43.jpg)
43
Нейротрофические факторырегулируют локальную трансляцию РНК
![Page 44: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/44.jpg)
44BDNF – brain-derived neurotrophic factor
![Page 45: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/45.jpg)
45
Локальная трансляция mRNA в дендрите посредством miRNA
Schratt et al. 2006
В отсутствии BDNF трансляция LIMK1 блокируется miR-134 опосредованно через сайленсинг комплекс (SC), что приводит к уменьшению шипиков дендритов. В присутствии BDNF активируется трансляция LIMK1 и рост шипиков дендритов
![Page 46: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/46.jpg)
46
Локальная трансляция в аксонах, необходимая для направленного
проведения сигнала
• Белки сигнального каскада ремоделирования актина (LIMK1, кофилин)
• Молекулярные шапероны HSP27, HSP60, HSP70, HSP90, grp75 и grp78/BiP
![Page 47: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/47.jpg)
47
Зачем использовать некодирующие РНК?
• Последовательность нуклеотидов в РНК может определять большую точность и специфичность взаимодействия, нежели достигаемые изменением третичной структуры белков
• Поэтому нкРНК при функционировании нервной системы являются устройством связи между цифровой информацией нуклеиновых кислот ядра и аналоговой информацией клеточных белков
![Page 48: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/48.jpg)
48
Болезнь Альцгеймера
Ключевые гены:APP, PSEN1, PSEN2, APOE
Массовое отмирание нейронов головного мозга в результате постепенного накопления в них амилоидов.Ослабление кратковременной затеми долговременной памяти
После 60 лет
![Page 49: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/49.jpg)
49
Хорея Гентингтона
Ключевой ген: HTT
В последовательности гена HTT встречаются повторы (CAG)n
CAG кодирует глутаминЕсли n<26, развитие болезни не происходитЕсли 27<n<35, группа риска развития, р=10%Если 36<n<40, заболевание развивается с высокой вероятностьюЕсли n>40, развитие заболевания неизбежно
Массовое отмирание нейронов головного мозга в результате постепенного накопления в них амилоидов.Ослабление кратковременной затеми долговременной памяти
После 35 лет
![Page 50: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/50.jpg)
50
Синдром Уильямса
• характерные черты лица эльфа
• кардиоваскулярные нарушения
• замедление развития• когнитивные дефекты
![Page 51: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/51.jpg)
51Graya et al., 2006
Схема расположения генов в районе 7q11.23 человека
![Page 52: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/52.jpg)
52
Генетически обусловленные заболевания человека, сопровождающиеся нарушением памяти
Заболевание Основные симптомы Ключевые гены
Болезнь Альцгеймера Прогрессирующее ослабление памяти
APP, PSEN1, PSEN2, APOE
Синдром Коффина-Лоури Задержка умственного развития, многочисленные аномалии скелета
RPS6KA3
Синдром Рубинштейна-Тайби Задержка умственного развития, аномалии черепа, проблемы при дыхании и глотании
CREBBP
Синдром ломкой Х-хромосомы
Удлиненный череп, оттопыренные уши, пониженный мышечный тонус, низкий интеллект
FMR1
Хорея Гентингтона Снижение пластичности мышления, проблемы с координацией движений
HTT
Болезнь Паркинсона Повышенное напряжение мышц, тремор конечностей
PARK2
Нейрофиброматоз Множественные пигментные пятна и опухоли на коже, судороги, сниженная обучаемость и память
NF1
![Page 53: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/53.jpg)
53
Рекомендуемая литература
![Page 54: Нейрогенетика. Молекулярные основы памяти](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022061505/56814ebe550346895dbc6055/html5/thumbnails/54.jpg)
54