血脂相关

剩留血管风险的治疗策略

何为剩留血管事件风险？

尽管很多患者接受了当前心血管疾病的标准治疗，包括降低 LDL-C 达标，加强控制血压和血糖等 ，但仍剩留明显的大血管事件和微血管并发症风险 。

此定义由 R3i 国际指导委员会委员发布。

血脂相关剩留血管事件风险的治疗策略

1, 他汀时代的剩留大血管事件风险

2, 血脂相关因素与剩留大血管事件风险

3, 他汀时代的小或微血管事件风险

4, 致 AS 血脂异常与小或微血管事件风险

5, 剩留血管事件风险的治疗策略

他汀临床试验中剩留的心血管风险

4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS, Heart Protection Study; WOSCOPS, West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.14S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; 2LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; 3Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; 5Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; 6Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.

LDLN 4444 4159 20,536 6595 66059014

–35% –28% –29% –26% –25%–25%

Secondary High Risk Primary

Pat

ien

ts E

xper

ien

cin

g

Maj

or

CH

D E

ven

ts, %

4S1 LIPID2 CARE3 HPS4 WOSCOPS5 AFCAPS/TexCAPS6

CHD events occur in patients treated with statins

PROVE IT-TIMI 22, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction 22; IDEAL, Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering; TNT, Treating to New Targets.

*Mean or median LDL-C after treatment.

1Superko HR. Br J Cardiol. 2006;13:131-136; 2Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 3Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; 4LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

他汀强化治疗后，剩留心血管风险仍高P

atie

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ng

M

ajo

r C

VD

Eve

nts

, %

PROVE IT-TIMI 222IDEAL3 TNT4

N

LDL-C,* mg/dL

4162 8888 10,001

95 62 104 81 101 77

84%

80%88%

血脂相关剩留血管事件风险的治疗策略

1, 他汀时代的剩留大血管事件风险

2, 血脂相关因素与剩留大血管事件风险

3, 他汀时代的小或微血管事件风险

4, 致 AS 血脂异常与小或微血管事件风险

5, 剩留血管事件风险的治疗策略

他汀治疗后，甘油三酯水平与心血管事件风险

CARE and LIPID

*CHD death, nonfatal MI, CABG, PTCA.CARE, Cholesterol and Recurrent Events; LIPID, long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease.

Reprinted from Sacks FM et al. Circulation. 2000;102:1893-1900, with permission from Lippincott Williams & Wilkins (www.lww.com).

N = 13,173

CV

D E

vent

Rat

e*

PlaceboPlacebo

PravastatinPravastatin

< 98 99-126 127-158 159-207 > 207

TG Level, mg/dL

Slope = 0.018P = 0.02

Slope = 0.029P < 0.001

甘油三酯是大血管剩留风险重要原因之一

1 – Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.

PROVE IT-TIMI 22 study: 尽管予以大剂量他汀，达到了 LDL-C <70 mg/dL (1.8 mmol/L) , 但 TG ≥200 mg/dL (2.3 mmol/L) 的患者，仍增加了 56% 死亡、 MI 或 ACS 风险 1

8

甘油三酯与冠心病风险 汇总分析

*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).

Reprinted from Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458, with permission from Lippincott Williams & Wilkins (www.lww.com).

N = 262,525

1 2CHD Risk Ratio* (95% CI)

1.72 (1.56–1.90)

Adjusted for HDL

Fasting status

Duration of follow-up

5689 No 4469 Yes

2674 Nonfasting 7484 Fasting

1994 Female 7728 Male

4256 < 10 years 5902 10 years

CHD Cases Groups

Sex

1.5

HDL-C 是大血管剩留风险重要原因之一TNT study: 低 LDL-C 患者中 (<70 mg/dL or 1.8 mmol/L)1 ，在HDL-C 最高组 CV 事件发生率比 HDL-C 最低组减少 39%(HR:

0.61, 95% CI: 0.38-0.97)

1 – Barter P et al. TNT sub-analysis. N Engl J Med 2007;357:1301-10.

10

HDL-C 水平与 CHD 发生率呈负相关性PROCAM 研究：即使 LDL-C 水平较低，低 HDL-C 仍是冠心病风险的独立预测因子 1

1.Assmann G ,et al.Eur Heart J.Suppl 2006;8(suppl F):F40-6

≥6045-59

31-45

<31

剩留风险与致动脉粥样硬化性血脂异常

HDL-C

± LDL Small, dense

LDLTG

代谢综合征家族性混合性高脂血症

2 型糖尿病多囊卵巢综合症

冠心病患者最常见的血脂谱 (60%)

降 TG/ 升 HDL-C 治疗： LDL-C 之外的靶标

• 他汀时代中，仍剩留较高心血管事件风险。高 TG 和低HDL-C 是其重要剩留风险因素

• 高 TG 血症和低 HDL-C 是冠心病的独立危险因素• NCEP ATPIII 2004 ：对高危患者，如果甘油三酯升高或

HDL-C 低下，应考虑给予贝特类或烟酸类药物治疗 2

1Grundy SM. Circulation. 2002;106:2526-2529.2Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-239.

血脂相关剩留血管事件风险的治疗策略

1, 他汀时代的剩留大血管事件风险

2, 血脂相关因素与剩留大血管事件风险

3, 他汀时代的小或微血管事件风险

4, 致 AS 血脂异常与小或微血管事件风险

5, 剩留血管事件风险的治疗策略

他汀类药物对微血管并发症很少有益

他汀类药物对肾脏病变有一些益处。 1-3

他汀类药物在其他微血管并发症上未显示出明显益处。 4,5

1.Sanohu S, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-162.Tonelli M, et al. Circulation.2005;112:171-83.Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-94.Colhoun HM, et al. Lancet .2004;364:685-965.Gaede P,et al.N Engl J Med. 2003;348:383-93

血脂相关剩留血管事件风险的治疗策略

1, 他汀时代的剩留大血管事件风险

2, 血脂相关因素与剩留大血管事件风险

3, 他汀时代的小或微血管事件风险

4, 剩留血管事件风险的治疗策略

改变生活方式是降低血脂异常患者心血管剩留风险的重要第一步

饮食 随机对照试验显示， Ω-6 和 Ω-3 脂肪酸能改善心血管疾病风险因素、降低心血管事件发生。

1-6

即使是没有减重的肥胖患者，健康的饮食也能极大改善血脂异常和高血压。 7

运动 流行病学研究表明：运动能降低 50% 的心血管疾病和 2 型糖尿病风险。 8,9

糖尿病患者中，增加运动量可减少相关的死亡率。 10

即使无体重减轻，定期规律运动也能改善胰岛素敏感性和血糖控制，并对脂蛋白谱有广泛益处，包括 HDL-C 、总胆固醇 /HDL-C 比值和 TG 。 11-14

一项大型研究（ 42847 名年龄在 40-75 岁基线无心血管疾病的男性）表明：他汀类治疗的男性中，改善生活方式可预防 68% 的冠脉事件。 15

指南加强了对控制致动脉粥样硬化性血脂异常重要性的认识

2005

200

4

2005 IDF 2 型糖尿病当 LDL-C 被尽可能控制在理想水平后，血清甘油三酯 >2.3mmol/l(>200mg/dl)时，除他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。

2007 ESC/EASD 2 型糖尿病用他汀类药物已达 LDL-C 控制目标，但仍伴有甘油三酯 >2mmol/L(177mg/dL), 可考虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。2008 ADA 2 型糖尿病

TG<150mg/dl(1.7mmol/l) ， HDL-C 男性 >40mg/dl(1.0mmol/l) 、女性>50mg/dl(1.3mmol/l) 是理想的血脂水平。他汀类药物和贝特类药物 ，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善三种血脂水平均有效。2008NICE 2 型糖尿病

尽管关注了其他原因，若持续存在 TG>4.5mmol/l(400mg/dl) ，应予贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。高心血管风险患者（特别是 2 型糖尿病）如果应用他汀类药物后 TG 水平仍维持在 2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl) ，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。

2008

2

007

2004 ATP III NECP 所有患者在高 TG/ 低 HDL 时贝特类药物治疗可能有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。

中国指南 - 针对致动脉粥样硬化性血脂异常2007 中国成人血脂治疗指南 - 2 型糖尿病

•LDL-C作为首要治疗目标。•高甘油三酯血症作为治疗目标 :TG 在 150 － 199mg/dl 时，非药物治疗 ; TG>200mg/dlTG>200mg/dl 即可应用药物治疗，可应用贝特类药物。降低 TG

纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛 β细胞功能，这两点都有益于阻止糖耐量恶化。在 TG>=5.65mmol/L(500mg/dl) 者易发生急性胰腺炎危急生命， 应首先考虑使用贝特类药物迅速降低 TG 水平。•低 HDL 血症作为治疗目标 : VA － HIT 研究证明，对于 HDL － C

低、 LDL － C不甚高的患者，给予贝特类药物治疗有益，对此类患者推荐用贝特类药物。

2 型糖尿病治疗指南 2007- 脂代谢异常2 型糖尿病患者常见的血脂异常是甘油三酯增高及高密度脂蛋白胆固醇降低。降低 LDL-C 为首要目标。一旦 LDL-C 达到目标，如果 TG> 1.5mmol/L1.5mmol/L或 HDL-C 低于 1.1mmol/L，可考虑使用贝特类降脂药。如果甘油三酯浓度超过 4.5mmol/L，就必须首先使用降低甘油三酯的治疗，以避免发生胰腺炎。

中国成人

血脂

指南

2007

中国

2型

糖尿

病指

南20

07

贝特类药物（ PPAR-α激动剂）能改善脂质指标

对致动脉粥样硬化性血脂异常的作用 降低 TG ： 30-50% 1,2

增加 HDL-C ： 5-15% 1,2

对其他脂质指标的作用 降低 ApoCIII ： 17-35% 3,4

降低 LDL-C ： 17-22% 5,6 (单药治疗 ) 至 31% （和他汀类联合） 7

1.Gross B, Staels B. Best Pract Res Clin Endoorinol Metab.2007;21:687-7102.Duez H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:585-913.Ooi TC et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-94.Davidson MH, et al.Clin cardiol. 2006:29:268-735.Ducobu et al. J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-76.Helly et al. Atherosclerosis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J Cardiol.2005;95:462-8

降低 LDL

降低富含甘油三酯的脂蛋白升高 HDL

降低餐后血脂改善 LDL 大小的特性预防脂蛋白氧化

他汀 贝特

+++

+

+

+

++

+

+++

++

++

++

＋

Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78

他汀和贝特的调脂叠加作用

他汀类＋非诺贝特的临床试验：对脂质的作用

辛伐他汀＋非诺贝特(SAFARI 试验 )混合型高脂血症患者 (n=618)

- 50

- 40

- 30

- 20

- 10

0

10

20

LDL HDL TG

-26-31

+10与基线比较变化％

+19

-20

-43

辛伐他汀 20mg ＋非诺贝特 160mg

辛伐他汀 20mg

S.M. Grundy et al., Am. J. Cardiol., 95: 462-468, 2005

阿托伐他汀＋非诺贝特混合型高脂血症和糖尿病患者 (n=120)

- 60

- 40

- 20

0

20

40

LDL HDL TG

-40-46

+9

与基

线比

较变

化％ +22

-30 -50

阿托伐他汀＋非诺贝特

阿托伐他汀

Athyros et al. Diab. Care 25:1198-1202, 2002

联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）

• 目的 ：探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症 的临床疗效及安全性。

• 方法 ：共入选 221例混合性高脂血症患者，随机分入 辛伐他汀组（ 10 mg/d ， n=72 ） 非诺贝特组（ 200 mg/d ， n=68 ） 联合治疗组：

（辛伐他汀 10mg/d+ 非诺贝特 200mg/d ， n=81 ） 疗程均为 6个月

中华心血管病杂志 2005 年 2月第 33卷第 2 期

-30

-23

4

-6

-14 -13

19

-45

-37

-30

24

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30 LDL-C TC HDL-C TG

6个月

水平

的变

化百

分比

（%

）

辛伐他汀组 10mg(n = 72)

非诺贝特组 200mg (n = 68)

非诺贝特 200mg＋辛伐他汀 10mg (n = 81)

* p < 0.001 与安慰剂比较-56

联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）－结果

•联合治疗组不良反应的发生率

和单药治疗组相比无明显统计学差异 （ P 值均大于 0.0

5 ）

中华心血管病杂志 2005 年 2月第 33卷第 2 期

他汀和非诺贝特联合应用的安全性

吉非罗齐与非诺贝特相关横纹肌溶解发生率的比较

Alsheikh-Ali et al. Am J Cardiol 2004;94:935-8

0

10

20

30

40

50

60

70

每百

万患

者的

横纹

肌溶

解报

告

59.6

5.5

p < 0.0000001

OR 10.84 (95% CI 8.44 to 13.95)

非诺贝特吉非罗齐

非诺贝特和他汀通过不同的通路代谢通路 非诺贝特 吉非罗齐 他汀

葡萄糖醛酸化中使用的酶

UGT1A9 & 2B7

UGT1A1 & 1A3

大部分他汀使用 UGT1A1& 1A3

对氧化代谢的作用 (细胞色素P450)

轻 / 中度抑制CYP2C9

CYP2C9 的强抑制剂

CYP2C8 的强抑制剂

氟伐他汀和瑞舒伐他汀通过 CYP2C9 代谢

西立伐他汀通过 CYP2C8 代谢辛伐他汀和阿托伐他汀通过 CYP3A4 代谢

UGT : uridine diphosphate-glucuronotransferase

Davidson MH. Expert Opin Drug Saf 2006;5(1):145-56.

他汀 -贝特联合治疗 : 药代动力学相互作用

Pan et al. J Clin Pharmacol 2000;40:316-23.Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:122-9.Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:340-5.Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2002;72:685-91.Davidson et al. Am J Cardiol 2002;90 (suppl):50K-60K. Prueksaritanont et al. Drug Metab Dispos 2002;30:1280-7.Martin et al. Clin Ther 2003; 25: 459-71.

吉非罗齐 非诺贝特阿托伐他汀 Cmax ( 预料中 )

无临床有意义的相互反应

辛伐他汀 Cmax 2 倍普伐他汀 Cmax 2 倍瑞舒伐他汀 Cmax 倍氟伐他汀 无作用西立伐他汀 Cmax 2-3 倍洛伐他汀 Cmax 2.8 倍 无资料

• 方法– 血糖控制随机分组 (HbA1C, N = 10000)

• 常规治疗 : 目标 8.0%

• 强化治疗 : 目标 6.0%

– LDL 控制随机分组 (N = 5800), ACCORD 研究中唯一设盲的分支 :

• 辛伐他汀 20-40mg* ＋安慰剂• 辛伐他汀 20-40mg* ＋非诺贝特 160mg 强化治疗

– 高血压控制随机分组 (N = 4200)

• 常规治疗 : 目标 SPB < 130 mmHg

• 强化治疗 : 目标 SPB < 120 mmHg

• 一级终点 : 主要 CV 事件 (CV 死亡 ,非致死 MI, 非致死中风 )

控制糖尿病心血管危险行动Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes (ACCORD)

他汀联合非诺贝特他汀联合非诺贝特降低心血管事件优降低心血管事件优于他汀单药治疗于他汀单药治疗 ??* According to patient’s LDL-c level and CVD history.

强化降糖支已于强化降糖支已于 20082008 年初终年初终止止

长期联合治疗的耐受性良好

• 随访 5 年后，非诺贝特与辛伐他汀联合治疗的不良事件发生率及类型均与辛伐他汀单一治疗相似

• 与单一治疗相比，联合治疗的肌炎或横纹肌溶解症的发生率未增加 (两组各有 4 例 )

• 没有发现新的或意外的安全问题

CK: 肌酸激酶ULN: 正常上限ALT: 谷丙转氨酶

事件数量 (%)

ACCORD LipidACCORD Lipid

辛伐他汀 + 非诺贝特 (n=2,765)

辛伐他汀(n=2,753)

CK >10x ULN 10 (0.4%) 9 (0.3%)ALT >3x ULN 52 (1.9%) 40 (1.5%)随访 1 年时肌酐值 1.10 mg/dL 1.04 mg/dL

ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

FIELD 研究安全性 : 同时服用他汀患者的实验室参数

安慰剂 (1776)

非诺贝特(944)

n (% pts) n (% pts)

ALT升高>3 x ULN 5 (0.3%) 1 (0.1%)

CK升高5-10 x ULN (aSx) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

>10 x ULN (aSx) 0 (0.0%) 2 (0.2%)

横纹肌溶解症 0 (0.0%) 0 (0.0%)

肌酐升高

>2.3 mg/dL 10 (0.6%) 9 (0.9%)

FIELD 研究也验证了非诺贝特和他汀合用的安全性： 与他汀合用的病例中均未出现横纹肌溶解

他汀类与贝特类合用注意事项（一）

• 采用最低有效剂量

• 分开服药时间，晨起服贝特，晚间服他汀

• 尽量避免相互作用药物同时使用

• 教育患者认识肌病的症状

• 如有肌肉症状，并 CK＞正常上限 5 倍应停药。

• 避免用于肝（酗酒）、肾功能不全者（ Cr>2.0mg/dL)• 避免再同时合用以下药物

• 环孢霉素• 依曲康唑，酮康唑• 红霉素，克拉霉素• 蛋白酶抑制剂• 胺碘酮、维拉帕米

• 避免用于>80 岁老年人，特别是女性• 不与吉非罗齐合用

他汀类与贝特类合用注意事项（二）

小 结 他汀不能完全解决冠心病剩留大血管事件风险；对微血管

合并症无作用，特别是在代谢综合征或糖尿病患者中

高 TG 和低 HDL-C 是大血管剩留风险，微血管合并症的重要因素

指南加强了对血脂异常管理重要认识

谨慎地他汀类联合非诺贝特治疗可能是降低剩留大血管事件风险，减少微血管合并症的策略之一

ACCORD 研究结果为他汀类联合非诺贝特应用提供重要信息

谢 谢 !