document
DESCRIPTION
Renal Ostedistrofi ReferatTRANSCRIPT
BAB 1
PENDAHULUAN
Renal osteodistrofi merupakan kelompok heterogen metabolik gangguan
tulang yang menyertai penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR/Glomerular
Filtration Rate). Salah satu bentuk-bentuk penyakit tulang pada ginjal mungkin
terdapat pada pasien dengan berbagai tahap penyakit ginjal kronis (CKD/Chronic
Kodney Disease), pasien juga bisa berpindah dari satu bentuk ke bentuk lainnya,
baik sebagai proses biologi alami penyakit tulang pada ginjal atau sebagai akibat
dari perawatan yang digunakan untuk mengelola suatu bentuk spesifik dari
penyakit tulang pada ginjal.
KDQOI (Kidney Foundation’s Disease Outcome Quality Initiative) telah
mengklasifikasikan derajat CKD menurut GFR pada pasien dengan penyakit
ginjal intrinsik yang diketahui. Selain itu, penuaan juga terkait dengan penurunan
GFR bahkan tanpa penyakit ginjal intrinsik yang diketahui. NHANES III (The
Third US National Health and Nutrition Examination) telah melaporkan bahwa
25% dari orang dewasa sehat memiliki tingkat GFR kurang dari 25 ml/menit. Hal
ini tidak diketahui apakah metabolisme tulang berbeda pada pasien yang GFR
berkurang akibat kerusakan intrinsik parenkim atau pengurangan yang
berhubungan dengan usia pada GFR tanpa penyakit ginjal intrinsik yang
diketahui.
CKD telah diakui sebagai masalah kesehatan masyarakat yang tumbuh dan
prevalensi CKD terus meningkat di seluruh dunia . Ini mungkin dijelaskan dalam
peningkatan prevalensi faktor risiko yang telah dikaitkan dengan CKD, termasuk
diabetes mellitus dan hipertensi. Patogenesis CKD berasal dari penurunan
bertahap dalam filtrasi glomerulus dan hilangnya jaringan ginjal aktif secara
metabolik. Dengan kata lain, kapasitas ginjal untuk mengeluarkan zat-zat dan
untuk memproduksi vitamin D aktif (calcitriol) menjadi berkurang dan terdapat
gangguan dalam homeostasis fosfor dan kalsium, terutama hiperfosfatemia dan
hipokalsemia, dan rendahnya tingkat calcitriol.
1
Distribusi konsentrasi serum kalsium dan fosfor diatur sebagian besar oleh
hormon paratiroid (PTH) dan calcitriol, yang bertindak dalam tiga organ target:
ginjal, usus, dan tulang. Peningkatan kadar PTH yang diperlukan untuk
mempertahankan konsentrasi serum kalsium dan fosfor dalam CKD dan ini
menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder. CKD tahap awal umumnya tanpa
gejala, tetapi jika kondisi ini tidak diobati, gangguan metabolisme mineral
akhirnya dapat mengakibatkan kalsifikasi kardiovaskular, lesi tulang, dan
komplikasi merugikan lainnya . Kondisi ini secara luas disebut sebagai penyakit
ginjal kronis - tulang dan gangguan mineral (CKD – BMD/ Chronic Kidney
Disease-Bone and Mineral Disorder), dan lesi tulang secara tradisional telah
ditetapkan sebagai renal osteodistrofi. CKD - BMD secara luas dianggap sebagai
bentuk yang paling kompleks dan merupakan penyakit tulang metabolik yang
paling tidak bisa diprediksi. CKD telah dikaitkan dengan peningkatan kerapuhan
tulang, dimana perubahan tulang pada CKD - BMD telah menarik minat ilmiah
yang cukup . Namun, informasi tentang perubahan struktur tulang dan kompetensi
mekanik tulang langka. Oleh karena hal tersebut, referat ini bertujuan untuk
membahas lebih lanjut mengenai penyakit metabolik tulang pada penderita CKD.
2
BAB 2
PEMBAHASAN
2.1 TURNOVER TULANG DAN METABOLISME MINERAL TULANG
2.1.1 Turnover Tulang
Jaringan tulang adalah cadangan ion, terutama kalsium dan fosfat, dan
99% dari total kalsium tubuh disimpan dalam tulang. Kontrol sistemik kalsium
dan metabolisme fosfor merupakan proses yang kompleks dan erat diatur yang
melibatkan ginjal, usus, kelenjar paratiroid, dan kerangka. Selain metabolisme
mineral, kerangka juga merupakan sumber sel hematopoietik, sitokin dan faktor
pertumbuhan.
Gambar 2.1 Keseimbangan Regulasi Kalsium dan Fosfor
Remodeling tulang adalah proses pengabungan beberapa langkah resorpsi
dan pembentukan tulang. Tingkat remodeling tulang disebut sebagai turnover
tulang. Dalam fisiologi tulang, turnover berarti penggantian mengacu pada
proporsional pergantian volume per satuan waktu, biasanya dinyatakan sebagai
persen / tahun. Tujuan utama dari remodeling tulang adalah untuk mencegah
tulang menjadi terlalu tua, remodeling membuat kurangnya kontribusi langsung
untuk homeostasis mineral. Dalam tulang manusia dewasa, resorpsi dan
3
pembentukan tulang terus terjadi pada sekitar 1-2 juta situs mikroskopis. Turnover
tulang terutama dipengaruhi oleh rangsangan mekanik, hormon, sitokin, dan
faktor pertumbuhan yang mempengaruhi perekrutan, diferensiasi dan aktivitas
osteoklas, osteoblas dan osteosit.
Selama fase remodeling, struktur kolagen tulang menjadi kalsifikasi dalam
proses yang disebut mineralisasi. Kepadatan tulang unmineralized lebih rendah
dan densitas tulang meningkat karena semua matriks air bebas digantikan oleh
mineral. Dengan demikian, jumlah mineral tulang dalam volume tertentu menurun
jika pergantian tulang tinggi dan usia rata-rata tulang rendah, atau mineralisasi
tulang terganggu. Timbal balik, tingkat mineralisasi meningkat jika pergantian
tulang rendah dan rata-rata usia tulang yang tinggi, bagaimanapun, mineralisasi
lengkap biasanya dicegah mungkin oleh beberapa properti dari osteosit. Laju
pembentukan sering seimbang dengan laju resorpsi, tetapi tidak selalu dan
ketidakseimbangan laju pembentukan dan laju resorpsi dapat mempengaruhi
volum tulang.
Instrumen dari remodeling adalah unit multiseluler yang terdiri dari
osteoklas, osteoblas, dan prekursor mereka. Osteoklas adalah sel resorpsi tulang
yang berasal dari sel-sel progenitor yang beredar. Aktivasi osteoklas bertanggung
jawab untuk resorpsi tulang dan yang berlangsung selama sekitar 3 minggu per
mikroskopis situs. Selama resorpsi tulang, endosit osteoklas berdegradasi dengan
matriks tulang, yang kemudian diangkut melalui osteoklas, dan dengan demikian
osteoklas secara bersamaan dapat menghapus sejumlah besar matriks tulang dan
menembus ke tulang. Osteoblas, sel pembentuk tulang, yang berasal dari sel-sel
stroma sumsum dan beberapa dari mereka akhirnya menjadi osteosit. Setelah
osteoklas telah diresorpsi tulang, osteoblas mengisi lubang resorpsi dengan
matriks unmineralized, osteoid. Untuk melengkapi siklus remodeling, osteoid
yang akhirnya dimineralisasi. Seluruh proses remodeling memakan waktu sekitar
3-4 bulan.
4
Gambar 2.2 Remodeling Tulang dan Regulasi Aktivasi Osteoklas
Osteoblas dan prekursor nya (sel sumsum stroma) mengatur aktivitas
osteoklas via activator osteoprotegerin/reseptor untuk sistem OPG / RANK-L.
Reseptor aktivator untuk RANK terletak pada sel prekusor osteoklas, sedangkan
osteoblas dan sel stroma mengekspresikan RANK-L, yang mengaktifkan
pengembangan dan mengontrol aktivitas osteoklas dewasa. Interaksi RANKL dan
RANK juga dikendalikan oleh OPG: OPG bertindak sebagai reseptor decoy dan
mengikat RANK-L juga dan selanjutnya memblok pengikatan RANK dengan
RANK-L, dan dengan demikian mengurangi aktivasi osteoklas. Sistem OPG /
RANK-L ini diatur oleh sejumlah besar hormon yang berbeda, faktor
pertumbuhan dan sitokin diketahui memiliki efek pada turnover tulang. Hormon
paratiroid (PTH) adalah salah satu faktor yang paling dikenal yang mempengaruhi
pembentukan tulang dan resorpsi.
2.1.2 Metabolisme Mineral Tulang
Konsentrasi fisiologis kalsium dan fosfat ekstraseluler sangat penting
untuk kehidupan dan homeostasis mineral diatur dengan mengontrol konsentrasi
serum ion yang sesuai. Ginjal mengekskresikan air dan elektrolit, serta berbagai
zat lain, untuk mengendalikan konsentrasi yang tepat dari ini dalam cairan
tubuh. Calcitriol dan PTH adalah hormon utama menengahi regulasi konsentrasi
kalsium dan fosfor melalui tindakan pada ginjal, tulang dan usus (Gambar 2.1).
Terdapat kira-kira 1 000 g kalsium dan 600 g fosfor di penyimpanan-
5
penyimpanan tubuh manusia. 99 persen kalsium disimpan dalam tulang, 0,9% di
intraseluler dan 0,1% di ruang ekstraselular. Untuk fosfor, distribusi adalah 85%
di tulang, 14% di intrasel, dan 1% di ruang ekstraselular. Asupan rata-rata harian
adalah dari 0,05% sampai 0,10% (dari 0,5 g sampai 1 g) untuk kalsium dan dari
0,15% sampai 0,23% (dari 0,9 g menjadi 1,4 g) untuk fosfor dihitung sebagai
persentase dari total cadangan dalam tubuh. Penyerapan kalsium dan fosfor dalam
usus baik aktif dan pasif, dan sepertiga dari kelebihan kalsium diserap dan dua
pertiga dari kelebihan fosfor diekskresikan dalam urin oleh ginjal dan sisanya
dalam tinja.
Calcitriol bekerja pada tulang untuk meningkatkan mineralisasi dan
meningkatkan aktifitas osteoklas, dan ada juga efek kecil lainnya. Calcitriol
bertindak juga pada kelenjar paratiroid untuk menghambat sekresi PTH, dan di
usus untuk meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfor. Sintesis prekusor diatur
dengan mengubah aktivitas 1-α-hidroksilase, yang meningkat dengan fosfor
rendah, rendah kalsium, calcitriol rendah, dan PTH.
PTH meningkatkan reabsorpsi kalsium dan menurunkan reabsorpsi fosfor
dari ginjal dan meningkatkan resorpsi dan pembentukan tulang oleh beberapa
mekanisme. PTH dilepaskan dari kelenjar paratiroid dalam menanggapi
penurunan konsentrasi Ca2++ (hypocalcemia) melalui reseptor Ca2+
+. Hiperfosfatemia merangsang sekresi PTH. Calcitriol menghambat sekresi PTH
dan PTH meningkatkan sintesis calcitriol, dan dengan demikian secara tidak
langsung PTH meningkatkan penyerapan kalsium di usus, sehingga melengkapi
umpan balik peraturan. PTH aktif dibelah dari PTH pre-pro untuk PTH pro pada
kelenjar paratiroid, dan kemudian disekresikan dan catabolized untuk aktif N-
terminal 1-84 PTH dan kurang aktif C-terminal 7-84 fragmen. Ginjal bertanggung
jawab untuk clearance plasma dan degradasi berikutnya 1-84 PTH dan berbagai
turunan PTH.
Phosphatonins adalah kelompok zat (misalnya faktor pertumbuhan
fibroblast 23, frizzled terkait protein 4, dan matriks ekstraselular
phosphoglycoprotein) yang tampaknya terlibat dalam regulasi kadar serum fosfor
pada penyakit tertentu, seperti tumor osteomalacia diinduksi, X-linked rakhitis
6
hypophosphatemic , dan autosomal rickets hypophosphatemic dominan, tetapi
untuk saat ini, peran phosphatonins dalam fisiologi normal tetap belum
terpecahkan.
2.2 DEFINISI
Penyakit ginjal kronis (CKD/Chronic Kidney Disease) didefinisikan
sebagai kerusakan ginjal jangka panjang dan itu umumnya terkait dengan
penurunan fungsi ginjal. Terdapat beberapa grade pada CKD sesuai dengan
tingkat keparahan gangguan fungsional. Perubahan kompleks dan multifaktorial
tulang terkait dengan CKD secara tradisional digambarkan sebagai renal
osteodistrofi, meskipun istilah lainnya juga telah digunakan, seperti penyakit
tulang ginjal dan penyakit tulang uremik. Dalam beberapa tahun terakhir,
organisasi yang K/DOQI (Kidney Disease: Improving Outcomes Quality
Initiative) dan KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) telah
menetapkan renal osteodistrofi (ROD) sebagai konstelasi dari penyakit tulang
yang terjadi atau diperburuk oleh CKD yang menyebabkan kerapuhan dan patah
tulang, metabolisme mineral yang abnormal , dan manifestasi ekstraskeletal, atau
singkat sebagai perubahan morfologi tulang pada pasien dengan CKD. Selain itu,
pernyataan KDIGO baru-baru ini juga memperkenalkan sindrom yang lebih luas
disebut CKD - MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disease) yang
mencakup semua kelainan klinis, biokimia, dan pencitraan karena CKD
dimanifestasikan sebagai berikut: kelainan kalsium, fosfor, PTH, atau
metabolisme vitamin D, kelainan pada regenerasi tulang, mineralisasi, volume,
pertumbuhan linear, atau kekuatan, dan pembuluh darah atau kalsifikasi jaringan
lunak lainnya. Osteoporosis merupakan istilah yang tidak dianjurkan saat
menjelaskan komplikasi tulang yang berkaitan dengan CKD.
2.2 EPIDEMIOLOGI
Pertama kali kelainan tulang yang terkait dengan penyakit ginjal terjadi
pada abad ke-19 dan laporan epidemiologi pertama diterbitkan pada 1970-an dan
1980-an ketika patah tulang pada sejumlah besar dikaitkan dengan penggunaan
7
aluminium yang mengandung cairan dialisis. Identifikasi osteomalacia terkait
aluminium menyebabkan perubahan pada komposisi cairan dialisis dan
selanjutnya sindrom aluminium terkait osteodistrofi telah praktis menghilang.
Prevalensi gangguan fungsi ginjal pada populasi orang dewasa umum
diperkirakan menjadi sekitar 11 % . Rix et al (1999) telah menganalisis data
penanda biokimia turnover tulang bersama-sama dengan densitas mineral tulang
pada pasien CKD tahap ringan sampai sedang dan menyimpulkan bahwa
perubahan tulang mulai muncuk sejak tahap awal CKD. Dalam populasi yang
dipilih dari predialysis pasien CKD, histologi tulang yang abnormal ditemukan
pada 68 % pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat. Di antara pasien dialisis,
46 % telah dilaporkan untuk menampilkan kelainan histologis tulang.
Studi epidemiologis pada penduduk laporan dialisis AS meningkat sekitar
empat kali lipat dalam kejadian patah tulang pinggul dibandingkan dengan usia
populasi yang cocok. Dalam populasi lain pada dialisis, prevalensi patah tulang
belakang telah dilaporkan setinggi 21 % dan insiden yang lebih tinggi dari patah
tulang pinggul telah dilaporkan. Selanjutnya, ada juga data epidemiologi pada
wanita yang lebih tua dengan disfungsi ginjal yang lebih ringan (moderat) akan
meningkatkan risiko patah tulang pinggul. Namun, dalam konteks ini, kita harus
ingat bahwa CKD - BMD biasanya tanpa gejala dan komplikasi klinis muncul
terlambat dalam perjalanan CKD.
2.3 PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI
Dengan fungsi ginjal yang menurun, terdapat penurunan progresif dalam
homeostasis mineral pada tulang dan perubahan kadar PTH, 25-hidroksivitamin
D, 1,25-dihydroxyvitamin D, dan faktor pertumbuhan fibroblast-23 (FGF-23).
Penyakit spektrum tulang berkisar dari keadaan turnover tulang yang rendah
adynamic bone disease dan keadaan turnover tulang yang tinggi osteitis fibrosa.
Lebih dari satu tipe penyakit spectrum tulang dapat hidup bersamaan pada pasien.
Amyloidosis terkait dialisis adalah bentuk lain dari penyakit tulang yang terlihat
pada pasien dialisis dalam jangka panjang. Hal ini diduga terjadi karena
akumulasi β2-mikroglobulin, dan insiden tampaknya menurun, mungkin karena
8
peningkatan penggunaan dialyzers high-flux dengan meningkatkan clearance β2-
mikroglobulin.
Osteitis Fibrosa Cystica
Osteitis fibrosa cystica ditandai dengan meningkatnya turnover tulang yang
disebabkan oleh hiperparatiroidisme sekunder. Tingkat PTH mulai meningkat di
awal CKD ketika GFR menurun di bawah 70 mL/min/1.73 m2. Peningkatan
sekresi PTH terjadi sebagai respons terhadap serangkaian kelainan (Gambar 2.1):
Gambar 2.1 Patofisiologi CKD-MBD
9
Patofisiologi CKD-MBD (Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone
Disorder)
1. Retensi fosfat
Penurunan beban fosfat akibat penurunan GFR menyebabkan
retensi fosfat. Hal ini dapat dimulai pada CKD grade II (GFR 60-89 mL /
min/1,73 m2) dan menyebabkan peningkatan adaptif dalam sekresi PTH
yang pada gilirannya meningkatkan ekskresi fosfat. Dengan demikian,
kadar fosfat dalam serum mungkin meningkat sampai GFR turun menjadi
sekitar 20 mL/ min/1,73 m2. Oleh karena itu, peningkatan kadar PTH
dianggap sebagai penanda yang lebih akurat retensi fosfat di CKD tahap
awal. Retensi fosfat kemudian dapat memicu kejadian yang menyebabkan
hiperparatiroidisme sekunder dengan mekanisme tumpang tindih.
Penurunan kalsium serum bebas terjadi karena peningkatan ikatan calcium
dengan fosfat. Penurunan dalam pembentukan 1,25-dihydroxyvitamin D
akibat penurunan massa ginjal dan penurunan konversi 25-hydroxyvitamin
D menjadi 1,25-dihydroxyvitamin D terlihat. Peran biomarker baru FGF-
23 dalam kegiatan ini telah datang di bawah pengawasan. FGF-23 adalah
hormon yang diproduksi oleh phosphaturic osteocytes dalam menanggapi
peningkatan fosfat dan mengurangi sintesis 1,25-dihydroxyvitamin D
dengan menekan aktivitas dari 1-α-hidroksilase. Peningkatan FGF-23 telah
terbukti menjadi faktor risiko independen untuk kejadian kardiovaskular
dan kematian di kedua populasi umum dan CKD tahap lanjut. Perubahan
dalam 1,25-dihydroxyvitamin metabolisme D menyebabkan peningkatan
sekresi PTH karena penyerapan kalsium dalam usus menurun dan
penghapusan efek penghambatan 1,25-dihydroxyvitamin D pada
paratiroid. Akhirnya, hiperfosfatemia juga langsung meningkatkan
ekspresi gen PTH. Sebuah studi in vitro menemukan peningkatan sintesis
preproPTH mRNA dari jaringan paratiroid hiperplastik yang diperoleh
dari pasien dengan CKD ketika terkena konsentrasi fosfat tinggi.
10
2. Peranan Calcium-Sensing Receptor
Kalsium memberikan umpan balik negatif pada sekresi PTH
melalui reseptor calcium-sensing pada paratiroid. Penurunan kalsium
serum pada CKD disebabkan oleh retensi fosfat dan penurunan 1,25-
dihydroxyvitamin D melemahkan umpan balik ini dan menyebabkan
peningkatan kadar PTH mRNA dan proliferasi sel-sel paratiroid. Jumlah
reseptor calcium-sensing juga dapat menurun dalam jaringan paratiroid
yang hipertrofi dan menyebabkan penekanan yang tidak memadai sekresi
PTH bahkan dalam pengaturan kadar kalsium normal atau tinggi.
3. Resistensi Tulang pada Aksi Kalsemik dari PTH
Kadar PTH yang tinggi dapat menyebabkan downregulation dari
reseptor PTH pada tulang sebagai respon adaptif. Hal ini menyebabkan
peningkatan resistensi terhadap resistensi tulang pada aksi kalsemi dari
PTH dan kadar PTH akhirnya lebih tinggi.
4. Hiperparatiroidisme Tersier
Mekanisme yang tidak biasa dari peningkatan PTH terjadi karena
hiperplasia paratiroid parah yang tidak lagi merespon kalsium. Ini
merupakan keadaan otonom oversecretion. Stimulasi berkepanjangan hasil
pertumbuhan sel paratiroid dalam hiperplasia nodular. Ini kelenjar
hiperplastik tidak mengalami involusi bahkan ketika mekanisme memicu
memutuskan, menyebabkan hiperparatiroidisme tersier.
Peningkatan PTH akhirnya menyebabkan peningkatan resorpsi tulang dan
turnover. Hal ini dapat menyebabkan kalsifikasi extraosseous (calciphylaxis) di
arteri, sendi, dan jeroan. Asidosis metabolik terlihat pada CKD juga memperburuk
penyakit tulang dengan mempromosikan aktivitas osteoklas dan pembubaran
tulang. Peningkatan PTH akhirnya menjadi maladaptif dan terus menyebabkan
pelepasan fosfat dari tulang. Efek bersih adalah bahwa PTH, pada tahap ini,
memperburuk hyperphosphatemia tersebut, berangkat lingkaran setan.
11
Adynamic Bone Disease
Adynamic Bone Disease merupakan keadaan turnover tulang yang rendah.
Tingkat sintesis kolagen dan mineralisasi yang subnormal. Adynamic Bone
Disease adalah bentuk utama dari lesi tulang baik pada pasien dengan CKD
predialysis dan pada populasi dialisis. Hal ini sangat umum di antara orang-orang
dengan diabetes. Mekanisme yang mendasari adalah oversuppression PTH, yang
dapat terjadi akibat penggunaan pengikat fosfat berbasis kalsium atau vitamin D
analog. Faktor risiko lain termasuk usia lanjut, diabetes, dan deposisi aluminium.
Walaupun pasien dengan Adynamic Bone Disease dapat asimtomatik,
patah tulang dan hiperkalsemia dapat terjadi. Kematian meningkat karena
peningkatan kalsifikasi kardiovaskular. Sebuah tinjauan risiko patah tulang
pinggul pada pasien dialisis mengungkapkan bahwa nilai-nilai PTH <195 pg / dL
adalah prediktor signifikan dari risiko patah tulang. Demikian pula, K/DOQI
melaporkan peningkatan empat kali lipat dalam risiko patah tulang pinggul pada
populasi dialisis. Hiperkalsemia dan kalsifikasi vaskular terlihat adalah tolakan
serapan tulang menurun kalsium karena kalsium tidak dilepaskan dari atau
diambil oleh tulang. Oleh karena itu, minimal kalsium pemuatan menyebabkan
hiperkalsemia.
Osteomalacia
Osteomalacia juga adalah keadaan turnover tulang yang rendah, namun, hal ini
ditandai dengan peningkatan volume tulang unmineralized disebabkan oleh lama
waktu mineralisasi. Toksisitas aluminium dari penggunaan aluminium yang
mengandung antasida (untuk mengikat fosfat) adalah penyebab umum dari
osteomalacia pada pasien dialisis. Insiden ini telah menurun dengan
ditinggalkannya binder berbasis aluminium dan pengobatan efisien air yang
digunakan untuk menyiapkan dialisat.
Faktor-Faktor Lain Mempengaruhi Kelainan Tulang
Kekurangan vitamin K telah menjadi penyebab reversibel patah tulang
pada CKD. Vitamin K diperlukan untuk karboksilasi protein matriks tulang.
Kadar vitamin K yang rendah dapat dikaitkan dengan riwayat patah tulang pada
pasien hemodialisis.
12
Peran morphogenic tulang protein-7 (BMP-7), sebuah protein yang
diungkapkan oleh ginjal yang menginduksi diferensiasi osteoblas, telah dipelajari
untuk menjelaskan fibrosis peritrabecular terlihat pada osteitis fibrosa. Rendah
tingkat BMP-7 pada CKD dapat menjelaskan perkembangan abnormal dari
osteoblas. Gonzalez et al menunjukkan induksi perkembangan osteoblas normal
dan pencegahan fibrosis setelah pemberian eksogen BMP-7 pada tikus.
Faktor-faktor lain yang mempengaruhi metabolisme tulang dan mineral
dirangkum dalam Tabel 2.1.
Factors prevalent in patients with chronic kidney disease
Prolonged aluminum exposure
Glucocorticoid therapy as in patients with parenchymatous kidney diseases and in kidney transplant recipients
Previous parathyroidectomy
Vitamin D treatment
Diabetes mellitus
β-2-microglobulinemia amyloidosis
Metabolic acidosis
Hypophophatemia secondary to aggressive dietary phosphate restriction or excessive use of phosphate binders
Factors nonchronic kidney related disease
Old age
Postmenopausal status
Race
Nutritional vitamin D deficiency
Medications that interfere with vitamin D metabolism
Malignancy with or without bone metastasis
Prolonged immobilization
Tabel 2.1 Faktor Prevalensi yang Mempengaruhi Metabolisme Mineral dan Tulang
2.5 MANIFESTASI KLINIK
Pertama-tama , perlu diingat bahwa penyakit tulang pada pasien dengan
gagal ginjal kronis adalah biasanya tanpa gejala . Dengan demikian, gejala muncul
terlambat perjalanan renal osteodistrofi. Pada waktu gejala hadir, pasien biasanya
memiliki kelainan biokimia yang signifikan dan bukti histologis penyakit tulang.
Gejala-gejala yang biasa nyeri tulang, kelemahan otot, periarthritis, dan pruritus
13
biasanya tidak ada. Namun, dua sindrom klinis yang frekuensinya telah meningkat
adalah kalsifikasi arteri koroner dan calciphylaxis .
Bukti terbaru menunjukkan prevalensi tinggi kalsifikasi arteri koroner
dalam populasi ESRD, dan memainkan peran utama dalam morbiditas dan tingkat
kematian jantung yang tinggi. Memang , hubungan yang kuat telah ditemukan
antara kematian jantung dan faktor-faktor yang mendukung kalsifikasi metastatik
(yaitu , hiperfosfatemia dan peningkatan produk Ca x PO4 ). Dalam studi nasional
terdapat data yang menunjukkan lebih dari 12.000 pasien ESRD, tingkat kematian
yang lebih tinggi dari penyakit arteri koroner adalah ditemukan pada pasien
dengan hiperfosfatemia (serum P > 6.5 mg/dL) dibandingkan dengan pasien
dengan serum P < 6,5 mg/dL. Risiko kematian mendadak juga meningkat pada
pasien dengan hiperfosfatemia serta pada pasien dengan peningkatan produk Ca x
PO4 dan mereka dengan tingkat PTH lebih besar dari 495 pg / mL.
Kalsifikasi dari jaringan jantung telah dilaporkan di hampir 60 % dari
pasien dialisis. Ini adalah yang paling signifikan dalam arteri koroner. Kalsifikasi
arteri koroner jauh lebih umum dan lebih parah pada pasien hemodialisis
dibandingkan subyek tanpa gagal ginjal. Teknik non – invasif yang memanfaatkan
elektron -beam computed tomography (EBCT) untuk mendeteksi kalsifikasi arteri
koroner. EBCT memiliki tinggi resolusi spasial dan temporal, dan ultrafast (di
subsecond interval) pencitraan dipicu oleh irama EKG pasien, yang membuatnya
cocok untuk pencitraan jantung . Kalsifikasi plak aterosklerotik ditemukan dalam
stadium lanjut transformasi plak.
Selain kalsifikasi arteri koroner, deposit kalsium pada katup, terutama
mitral dan katup aorta, dan miokardium sangat umum. jaringan lunak kalsifikasi
mungkin berkontribusi terhadap abnormalitas konduksi dan aritmia, disfungsi
ventrikel kiri, aorta dan mitral stenosis, iskemia, gagal jantung kongestif, dan
kematian .
Masalah serius selain kalsifikasi jaringan lunak adalah kalsifikasi uremik
arteriolopathy (CUA ), juga dikenal sebagai calciphylaxis. Ini adalah lesi kulit
nekrotik yang biasanya hadir sebagai menyakitkan lembayung bintik mirip
dengan livedo reticularis, atau nodul menyakitkan atau panniculitis . Seyle
14
pertama kali menjelaskan sindrom pada hewan percobaan pada tahun 1962 dan
mendalilkan bahwa dua langkah yang diperlukan untuk menghasilkan kalsifikasi
ektopik sistemik. Pertama, sistemik sensitisasi disebabkan oleh agen seperti
hormon paratiroid (PTH), vitamin D, atau diet tinggi kalsium (Ca) dan fosfor (P) .
Kedua, setelah interval waktu (" Masa kritis "), paparan sesuai menantang agen
dengan suntikan subkutan menghasilkan makroskopik deposito terlihat garam
kalsium (hidroksiapatit) sistematis dan pada tempat suntikan dalam waktu dua
sampai tiga hari . Para agen menantang termasuk trauma lokal, garam besi,
albumin telur, polimiksin, dan glukokortikoid . Selye menamakan sindrom
"calciphylaxis". Beberapa tahun kemudian, sindrom yang ditandai dengan iskemik
perifer nekrosis tissular, kalsifikasi pembuluh darah, dan kulit ulserasi dilaporkan
pada pasien uremik. Karena kemiripannya dengan model hewan Selye , itu
bernama uremik calciphylaxis (yaitu , kalsifikasi pembuluh kecil dan intima
hipertrofi dalam hubungan dengan panniculitis dan trombosis pembuluh darah
kecil). Komplikasi CUA adalah relatif jarang tetapi mengancam jiwa pada pasien
uremik.
2.6 PEMERIKSAAN PENUNJANG
Pengakuan bahwa osteodistrofi ginjal meliputi spektrum gangguan dapat
meningkatkan pentingnya melakukan biopsi tulang untuk membuat diagnosis
yang akurat . Pasien dengan tulang adinamik penyakit cenderung memiliki
kepadatan tulang yang normal atau dikurangi , hanya sedikit lebih tinggi
konsentrasi serum fosfatase alkali , hormon paratiroid serum relatif normal
konsentrasi , tidak adanya tulang aluminium , dan hiperkalsemia . Pengukuran
hormon paratiroid dapat digunakan untuk membedakan osteitis fibrosa atau
penyakit beragam dari penyakit tulang adinamik tetapi tidak cukup untuk
menetapkan jenis osteodistrofi dalam pasien individu, terutama jika memiliki
calcitriol telah diberikan.
Praktek klinis standar dalam mengobati pasien dengan stadium akhir
penyakit ginjal dan osteodistrofi ginjal telah berkembang jauh dari kinerja dari
biopsi tulang diagnostik sebelum memulai terapi , karena rasa sakit yang terkait
15
dengan prosedur dan karena adanya osteitis fibrosa dapat diprediksi berdasarkan
konsentrasi serum dari hormon paratiroid dan alkali fosfatase . Selain itu ,
konsentrasi serum aluminium , terutama setelah administrasi deferoxamine ,
menunjukkan kehadiran - aluminium terkait disease. tulang Namun , biopsi tulang
tetap merupakan cara terbaik untuk memastikan jenis osteodystrophy. ginjal
Selain itu, upaya per-baikan dalam teknik biopsi telah mengurangi pascaoperasi
nyeri .
Dengan munculnya tes untuk hormon paratiroid utuh dalam serum , adalah
mungkin untuk bervariasi kalsium dialisat konsentrasi dan mengelola garam
kalsium dan vitamin D persiapan untuk menjaga paratiroid serum konsentrasi
hormon dalam kisaran yang diinginkan , tetapi konsentrasi hormon paratiroid
serum ideal dalam pasien dengan stadium akhir penyakit ginjal tidak diketahui .
itu Penyakit terkait dengan perlawanan terhadap aksi hormon paratiroid, yang
diduga disebabkan oleh down- regulasi reseptor hormon paratiroid . itu fitur
penyakit tulang adinamik , bagaimanapun, menunjukkan bahwa mekanisme lain
berkontribusi terhadap resistensi terhadap aksi hormon paratiroid dan bahwa
serum yang lebih tinggi konsentrasi hormon paratiroid mungkin diperlukan untuk
mengatasi penghambatan faktor tulang – remodeling atau kekurangan faktor
pembentuk tulang pada stadium akhir penyakit ginjal.
Konsentrasi hormon paratiroid Serum mungkin harus dipertahankan pada
tingkat tiga sampai empat kali di atas batas atas normal, meskipun dalam
penelitian terbaru, anak-anak dengan paratiroid serum lebih tinggi konsentrasi
hormon yang menerima calcitriol terapi masih memiliki penyakit tulang adinamik.
Dengan demikian , calcitriol - penekanan diinduksi proliferasi osteoblas mungkin
meningkatkan kemungkinan penyakit tulang adinamik bahkan ketika konsentrasi
hormon paratiroid serum yang tinggi , mungkin karena aksi antiproliferatif dari
1a ,25 - dihydroxycholecalciferol.
16
2.7 PENGOBATAN
Risiko semua penyebab kematian dan CV kejadian pada pasien dengan
CKD-MBD pada pemeliharaan hemodialisis mapan . Sebuah risiko kematian
lebih besar terkait dengan fosfat , diikuti dengan kalsium dan PTH tingkat ,
dilaporkan . 3 Parameter ini tidak hanya terbaik tanda pengganti tetapi juga target
terbaik untuk pengobatan CKD - MBD.
1 . Agen Fosfat mengikat
Semua penyebab kematian meningkat terlepas dari apakah tingkat serum
fosfat lebih tinggi atau lebih rendah dari nilai referensi , menunjukkan distribusi
berbentuk U. Namun, pemeliharaan pasien dialisis dalam kondisi stabil cenderung
untuk mengembangkan hiperfosfatemia, menunjukkan bahwa pengobatan
hiperfosfatemia harus menjadi target utama . Terapi Diet adalah lini pertama yang
terapi yang cukup dapat mengontrol kadar fosfat serum. Jika tidak cukup,
pengikat fosfat yang diberikan secara oral. Pengikat fosfat yang mengandung
kalsium (misalnya , kalsium karbonat) telah digunakan untuk waktu yang lama .
Namun, seiring penggunaan vitamin aktif Produk D dapat mengarah pada
pengembangan dari hiperkalsemia dan meningkatkan × kalsium serum tingkat
produk fosfat. Oleh karena itu, non - kalsium yang mengandung pengikat fosfat
seperti sevelamer hidroklorida dan lanthanum karbonat banyak digunakan.
Meskipun hyperphosphatemia adalah faktor risiko kematian pada pasien
dialisis , efek membatasi asupan fosfor pada pasien ini tidak jelas . Ketika asupan
fosfor oral dikontrol, kadar fosfat serum menurun, tetapi status gizi buruk terjadi
juga. Dengan demikian, sulit untuk menilai efek sebenarnya dari pembatasan
asupan fosfor, meskipun studi menggunakan pengikat fosfat telah dilakukan.
The Accelerated Mortality on Renal Replacement (ArMORR) berdasarkan
studi observasional 1 tahun dari 10.044 pasien hemodialisis di 1.056 lembaga
medis di Amerika Serikat. Menurut penelitian ini, tingkat kelangsungan hidup 1
tahun dari 3.555 pasien diresepkan pengikat fosfat sebelum atau dalam waktu 90
hari memulai dialisis adalah lebih tinggi dari 5.055 pasien yang tidak diobati
dengan agen ini selama periode yang sama. Penelitian tersebut juga dibandingkan
survival pasien yang diobati dan tidak diobati dengan pengikat fosfat cocok
17
dengan kadar fosfat serum awal mereka dan menyimpulkan bahwa tingkat
kelangsungan hidup lebih besar pada kelompok perlakuan, menunjukkan positif.
Banyak penelitian pada pasien dialisis pemeliharaan telah dilakukan.
Bagaimana dengan studi tentang pasien yang baru saja mulai dialysis? Studi The
Choices for Healthy Outcomes in Caring for End-Stage Renal Disease (CHOICE)
adalah studi kohort prospektif terhadap pasien yang baru saja memulai
hemodialisis atau dialisis peritoneal. Penelitian tersebut mencakup 1.007 subyek,
98 % di antaranya terdaftar dalam studi dalam waktu 4 bulan . Penelitian ini
dimulai pada median 45 hari setelah pasien memulai dialisis. Hasil yang diperoleh
2,5 tahun kemudian menunjukkan bahwa kadar fosfat serum yang lebih tinggi
adalah prediktor independen semua penyebab kematian . Selain itu, risiko relatif
semua penyebab kematian juga tinggi dalam mata pelajaran yang serum fosfat
tingkat yang tinggi pada awal dialisis tetapi menurun 6 bulan kemudian . Hasil
tersebut di atas menunjukkan bahwa tingkat serum fosfat pada awal dialisis
merupakan faktor prognostik penting.
2 . Vitamin D Receptor Aktivator ( VDRAs )
Produk vitamin D aktif menghambat PTH transkripsi gen dan sekresi serta
proliferasi sel paratiroid dalam kelenjar paratiroid . Oral harian 1α - ( OH ) D3
( alfacalcidol ) , 1,25 - ( OH ) 2D3 ( calcitriol ) , dan / atau 26,27 - heksafluoro -
1 , 25 - ( OH ) 2D3 ( falecalcitriol ) dilakukan untuk mencegah perkembangan
SHPT. Namun, efek dari pengobatan ini tidak cukup , karena ekspresi reseptor
vitamin D ( VDR ) penurunan uremia terkait paratiroid tumor .
Sebuah peningkatan pesat dalam serum 1,25 - (OH ) 2D karena pemberian
intravena calcitriol sebagian dapat menghambat sintesis dan sekresi PTH dalam
sel paratiroid , yang menyatakan kurang VDR . Selanjutnya, 1,25 - dihidroksi - 22
- oxavitamin D3 ( maxacalcitol , OCT ) , analog di mana karbon dari calcitriol
pada posisi 22 digantikan dengan atom oksigen , ditandai dengan kapasitas
penyerapan kalsium usus lemah dibandingkan dengan penghambatan sekresi
PTH. Oleh karena itu, tidak mungkin menyebabkan hiperkalsemia .
Di antara subyek dalam penelitian ArMORR yang tidak diobati dengan
analog vitamin D aktif , tingkat 25OHD , yang menunjukkan status vitamin D gizi
18
individu , diangkat , sedangkan kedua semua penyebab kematian dan kematian
CV menurun. Selain itu , angka kematian mortalitas dan CV semua penyebab
menurun secara signifikan dalam mata pelajaran diberikan VDRA , terlepas dari
tingkat 25OHD , menunjukkan bahwa prognosis VDRA meningkat pada pasien
dialisis pemeliharaan .
3 . Calcimimetics
Informasi tentang ekstraseluler Ca2 + tingkat ditransfer ke sel-sel
paratiroid melalui CaR dalam kelenjar paratiroid , yang mengontrol sekresi PTH .
Kation multivalen termasuk Ca2 + , Mg2 + , dan GD3 + bertindak atas CaR
sebagai agonis . Namun, calcimimetics tidak bertindak sebagai agonis tapi
allosterically meningkatkan sensitivitas CaR untuk kation multivalen.
Cinacalcet Calcimimetic ditekan sekresi PTH dalam sel paratiroid
berbudaya manusia patologis yang diperoleh dari hiperparatiroidisme primer
( PHPT ) dan pasien SHPT , yang memperlihatkan penurunan ekspresi CaR ,
molekul target cinacalcet . Data ini mendukung aplikasi klinis cinacalcet untuk
PHPT dan pengobatan SHPT .
Cinacalcet Calcimimetic ditekan tidak hanya PTH sekresi tetapi juga
proliferasi sel paratiroid , yang mencegah hiperplasia paratiroid in vivo pada tikus
5/6-nephrectomized , model hewan SHPT . Tecalcet Calcimimetic juga dibalik
pengembangan osteitis fibrosa pada tikus SHPT . Dalam hypocalcemic relatif
terhadap lingkungan normocalcemic , calcimimetics efektif menekan sekresi PTH
dan proliferasi sel paratiroid . Menariknya , cinacalcet ditekan kalsifikasi aorta
pada tikus SHPT dengan menurunkan PTH serum , kalsium , dan konsentrasi
fosfat , menunjukkan cinacalcet yang mungkin bermanfaat untuk pencegahan
kalsifikasi ektopik serta peningkatan morbiditas dan mortalitas pada pasien
dengan CKD .
Cinacalcet juga menekan sekresi PTH pada tikus transgenik D1 PTH -
cyclin . Tikus transgenik D1 PTH - cyclin merupakan hewan model PHPT yang
overexpress cyclin D1 onkogen dalam kelenjar paratiroid , yang dicapai dengan
menggunakan transgenik yang meniru PTH - cyclin penataan ulang gen D1
manusia . Spesifik jaringan berlebih dari cyclin D1 onkogen tidak hanya berakibat
19
pada proliferasi sel paratiroid yang abnormal tapi , terutama , juga menyebabkan
perkembangan dari hiperparatiroidisme biokimia dengan kelainan tulang
karakteristik .
Hiperkalsemia dapat merangsang aktivitas CaR cukup besar, sebagai
ekspresi CaR ditekan dalam kelenjar paratiroid tikus ini . Kondisi ini kompatibel
dengan status diamati pada pasien SHPT refraktori menjalani perawatan
hemodialisis. Meskipun tikus transgenik yang lebih tua dipamerkan
hiperparatiroidisme maju disebabkan oleh penurunan ekspresi sangat CaR ,
cinacalcet ditekan baik kalsium serum dan konsentrasi PTH dan pertumbuhan
paratiroid . CaR adalah target potensial berguna untuk agen terapeutik seperti
cinacalcet untuk menekan sekresi PTH , meskipun penurunan ekspresi CaR
diamati pada kelenjar paratiroid pasien dengan stadium lanjut PHPT dan SHPT.
Sebuah meta - analisis dari 8 acak , double-blind , plasebo - terkontrol
(jumlah subyek, 1.429) mengungkapkan bahwa calcimimetics signifikan
mengurangi PTH serum , kalsium serum , dan kadar fosfat serum , pada gilirannya
secara signifikan mengurangi kalsium serum × produk fosfat. Perbaikan dalam
parameter serum tersebut di atas karena calcimimetics diklarifikasi dalam analisis.
Namun, tidak ada perbaikan dalam semua penyebab kematian atau penurunan
paratiroidektomi diamati , dan kejadian patah tulang tidak dipelajari .
Sebuah studi observasional dilakukan dengan menggunakan Amerika
Serikat Renal Data System untuk menentukan semua penyebab dan mortalitas
CV. Cox proportional hazards model - waktu tergantung menemukan bahwa
tingkat semua penyebab kematian dan CV secara signifikan berkurang pada
pasien yang diobati cinacalcet relatif terhadap mereka yang tidak menerima
pengobatan cinacalcet . Meskipun studi ini menunjukkan manfaat kelangsungan
hidup yang signifikan terkait dengan cinacalcet , uji klinis acak diperlukan untuk
mengkonfirmasi manfaat kelangsungan hidup yang terkait dengan calcimimetics .
4. Terapi Injeksi Etanol perkutan (Peit)
Terapi injeksi etanol perkutan (Peit) dilakukan dengan langsung
menyuntikkan etanol menjadi tumor paratiroid dibawah bimbingan dari
ultrasound untuk necrotize sel tumor paratiroid. Manfaat meliputi invasi minimal
20
dan beberapa sesi. Namun, teknik ini kadang-kadang menyebabkan kelumpuhan
saraf laring berulang, sehingga tidak bisa diterapkan dengan adanya kelumpuhan
saraf laring berulang dalam kelenjar paratiroid kontralateral.
5. Paratiroidektomi (PTX)
PTX dianjurkan untuk pengobatan SHPT yang tahan terhadap manajemen
medis. Isolasi kelenjar paratiroid selalu mengurangi tingkat PTH serum. Namun,
sering ada 5 atau lebih kelenjar paratiroid, dan tumor paratiroid ektopik
mediastinum atau intrathyroid kadang-kadang berkembang. Oleh karena itu,
deteksi pra-dan intraoperatif kelenjar paratiroid sangat penting. Teknik-teknik
untuk mendeteksi mereka termasuk pemusnahan subtotal, jumlah pemusnahan,
dan jumlah kedaluwarsa diikuti oleh autotransplantation.
Indikasi tindakan PTX adalah osteitis fibrosa yang berat dan prograsif.
Hiperkalsemia persisten ditandai dengan gejala mental dan hipertensi berat,
hiperfosfatemia berat disertai bukti histopatologi dan radiologi
hiperparatiroidisme, gatal yang intractable berhubungan dengan paratiroidisme,
kalsifikasi jaringan ikat disertai bukti nyata hiperfosfatemia dan
hiperparatiroidisme dan calciphylaxis (idiopathic disseminated skin necrosis).
2.8 PROGNOSIS
Berdasarkan bukti klinis dan pedoman mengenai CKD-MBD apabila
tingkat serum fosfat, kalsium dan PTH yang meningkatkan pada pasien dialisis
dapat terkontrol dengan baik maka prognosisnya akan semakin baik. Banyak obat-
obatan yang bertujuan untuk mencapai tujuan ini telah dikembangkan. Sebagai
patologi CKD-MBD yang dijelaskan, prognosis pasien dialisis dan kualitas hidup
mereka akan membaik.
21