Топольницький В.С. Львів, 21.05.2009
DESCRIPTION
Застосування ІФН-гамма ( Інгарон) у потенційних " невідповідачів " на стандартну терапію пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С. Топольницький В.С. Львів, 21.05.2009. Недоліки противірусної терапії ХВГС. Пег ІФН альфа + рибавірин - СВВ 54% -56% Рецидиви та NR складають ~ 45% - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Застосування ІФН-гамма (Інгарон) у потенційних "невідповідачів" на стандартну терапію пацієнтів з
хронічним вірусним гепатитом С.
Топольницький В.С.
Львів, 21.05.2009
Недоліки противірусної терапії ХВГС
Пег ІФН альфа + рибавірин - СВВ 54% -56%
Рецидиви та NR складають ~ 45%
ЕфективністьПотенційні "невідповідачі": Афроамериканці, ВІЛ / НСV - коінфекція, імунодефіцитні стани (екологія, онко- і гематологічні хворі),ниркова недостатність, цироз печінки в стадії декомпенсації, пацієнти з вираженим фіброзом, у котрих α – ІФН може бути недостатньо ефективним
Токсичність Побічні ефекти α – ІФН і РБВ - ліміт використання у інших груп хворих (наприклад, у пацієнтів з аутоімунними і психічними захворюваннями)
Прогнозування наслідків противірусного
лікування
Оцінка РВВ 4 - 12
ПВТ
РВВ не досягнута
Припинення лікування
Модифікація лікування
РВВ досягнута Продовження лікування
Прогнозування СВВ на основівивчення кінетики вірусного навантаження на
початкових етапах лікування
Оцінка РВВ 24
Пег ІФН альфа + рибавірин - СВВ 54% -56%
Рецидиви і NR складають ~ 45%
Наукові напрямки оптимізації контролю над HCV
Поліпшення існуючих схем терапії:
Заміна ПЕГ ІФН або РБВ
Добавлення 3 -го компоненту терапії
Лікування пацієнтів, які не відповіли на терапію α -ІФН + РБВ
Антифібротичні препарати
Перевага надається препаратам з мінімальною кількістю побічних ефектів
1. Заміна ІФН і/або РБВ
Категоріяліків
Опис Назва і спонсор дослідження
FDA статус
Альтернативи ІФН
Комплекс α-інтерферон-альбумін
Albuferon(Human Genome)
Фаза III
Пегільований альфакон
Peg-alfacon (InterMune)
Фаза I
Інтерферон-омега
Omega -interferon (Biomedicines)
Фаза I
Інтерферон-медуза
Medusa Interferon (Flamel Technologies)
Фаза II
Альтернатива рибавірину
Амідинова проформа рибавірина (нуклеозидний аналог)
Viramidine(Valeant Pharmaceuticals)
Фаза III
2. Добавлення третього компоненту
Категоріяліків
Опис Назва і спонсор дослідження
FDA статус
ІФН Інтерферон - гамма
InterMune (США)
Пілотне дослідження
Інгібітор протеази
BILN-2061 (Boehringer Ingelheim)
Фаза II
Інгібітор протеази
Sch-6 (Schering-Plough)
Фаза I
Інгібітор протеази
NS3-4A (Vertex Pharmaceuticals)
Фаза II
Інгібітор полімерази
HCV-896 ViriPharma Фаза I
3. Лікування пацієнтів, які не відповіли на терапію ІФН Альфа + РБВ
• Добавлення ГАММА Інтерферона (тритерапія)
• Подвійні дози Пег IFN
• Заміна α-ІФН на Гамма-ІФН
• Пег- ІФН + ІФН- Гамма + РБВ
• INFERGEN Консенсунс - ІФН (Valeant Pharmaceuticals alfa 2-a+alfa 2-b) + ІФН Гамма + РБВ
Терапія Пег-ІФН + Тімальфазин + РБВα-ІФН + Гамма-ІФН + Тімальфазин + РБВ
4. Антифібротичні препарати
Протифібро-тичні засоби
Олігонуклеотиди
ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals)
Фаза 2
Анти-TNF Enbrel (Wyeth-Ayerst)
Фаза 1
Антифосфоліпідні антифібротичні препарати для вживання per os
IP-501 (Indevus Pharmaceuticals)
Фаза 3
Інтерферони Інтерферон - гамма
(InterMune) Пілотне дослідження
5. Токсичність α-ІФН – причина невдач в лікуванні хворих на ХГС
Побічні ефекти α-ІФН:
Причина переривання лікування або зменшення дози ІФН
Ліміт використання у інших груп хворих (наприклад, у пацієнтів з аутоімунними і психічними захворюваннями)
Невдачі в лікуванні можуть бути пов'язані з порушеннями "холодового ланцюга"
Здорожчання терапії можливе з необхідністю застосування колонієстимулюючих факторів (граноцит, нейпоген)
Лікування пацієнтів, які не відповіли на терапію ІФН Альфа + РБВ (в Україні за умови реєстрації)
1. Інтерферон-гамма (Інгарон) 500 тисяч МО + Peg-інтерферон альфа + рибавірином
2. Інтерферон-гамма (Інгарон) 500 тисяч МО + Інтерферон-альфа + рибавірин
3. Заміна альфа-ІФН на Гамма- ІФН 1 МЛН МО + рибавірин
Інтерферон гамма (Інгарон)
Основа – природний білок - цитокін. Значно зменшується ризик виникнення алергічних реакцій
Виробляється генноінженерним методом- безпечний в плані можливого інфікування
Не потребує холодового ланцюга!
Добра переносність - не спричинює необхідності відміни чи зменшення дози ліків (лейкопенія)
Не потребує додаткових дорогих ліків для корекції побічних ефектів
Лікування ІФН - альфа може спричинити появу Лікування ІФН - альфа може спричинити появу інтерферонорезістентних штамів віруса.інтерферонорезістентних штамів віруса. 40% 40%
хворих потребує заміни ІФН - хворих потребує заміни ІФН - αα або добавлення або добавлення ІФН- ГаммаІФН- Гамма
Інгарон (гамма- інтерферон) - цитокіном, який володіє антифібротичним, противірусним і
антипроліферативним ефектом
1. Збільшує макрофагальну активність 2. Має виражений антинеопластичний ефект3. Стимулює імуногенез через вплив на комплекс I і II класу
гістосумісності 4. Регулює лейкоцитарно-ендотеліальну взаємодію5. Регулює ефекты клітинної проліферації і апоптозу
Гістологічне поліпшення фіброзу у хворих на гепатит С зі стійкою відповіддю на терапію інтерфероном.
Imazeki F, Моriyamа М, Yano М, Arakawa Y, Yokosuka O, S. Nishiguchi, Omata М. Відділ внутрішньої медицини Університету Токіо, Японія (2008)
• Короткострокове гістологічне поліпшення у пацієнтів з гепатитом C спостерігається більше 2-х років після закінчення терапії; довгостроковий ефект α-ІФН- терапії фіброзу печінки як і раніше неясний
• МЕТА: оцінка гістологічних змін в печінці (фіброз) після α-ІФН-терапії пацієнтів з хронічним гепатитом C
• ДИЗАЙН: 593 пацієнтам з хронічним гепатитом C виконана біопсія печінки
• ВИСНОВОК: регрес фіброзу прямо пов'язаний з наявністю стійкої вірусологічної відповіді на терапію альфа-інтерфероном
Інтерферон-гамма для терапії фіброзу при хронічному гепатиті С
Muir AJ, Rockey DC. Університет Дьюка Медичного центру, Дареме, США.
Застосування ІФН-гамма призводить до сприятливого впливу на пацієнтів з гепатитом C
– Оцінювалась безпечність і ефективність інтерферону-гамма у хворих з гепатитом С
– 20 пацієнтів з хронічним гепатитом C, які не відповіли на попередній курс ІФН-альфа, отримували ІФН-гамма підшкірно три рази на тиждень впродовж 24 тижнів.
– Біопсія печінки була проведена до початку і в кінці
лікування. Гістологічні зміни в біоптаті оцінювали за шкалою Knodell, Ішак.
– Серед досліджуваних чоловіки складали 75%
– Середній вік - 47.9 років
– 18 із 20 пацієнтів завершили лікування – Один пацієнт припинив лікування в зв‘язку з
виникненням побічних ефектів – Один пацієнт припинив лікування в зв‘язку з
підвищенням aminotransferases в два рази більше, ніж початкові
– В цілому було відзначено відсутність серйозних негативних явищ
Інтерферон-гамма для терапії фіброзу при хронічному гепатиті СMuir AJ, Rockey DC. Університет Дьюка Медичного центру, Дареме, США.
– Морфометричний аналіз показав, що у шести пацієнтів (30%) відбулось абсолютне зменшення фіброзу
– У 4 із 20 (20%) хворих відмічено поліпшення
гістологічних (фіброз) змін
– Терапія ІФН-гамма - є безпечною і добре переноситься пацієнтами з хронічним гепатитом C
– Ці дані служать основою для подальшого вивчення ІФН-гамма у хворих з хронічними захворюваннями печінки і фіброзом
Інтерферон-гамма для терапії фіброзу при хронічному гепатиті СMuir AJ, Rockey DC. Університет Дьюка Медичного центру, Дареме, США.
Остаточні результати двойного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження антифібротичної ефективності IFN-gamma при хронічному
гепатиті С у пацієнтів з поглибленою стадією фіброзу або цирозом печінки. Pockros Дж, Jeffers L, N Afdhal, Goodman ZD, Gish RG, Reindollar R, Blatt L. Відділ
гастроентерології / гепатології, Scripps кlinik, Калsфорнsя, США
– IFN-gamma - є цитокіном, який володіє антифібротичним, противірусним та антипроліферативним ефектом
- Проведено рандомізоване двойне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, в якому взяли участь 502 пацієнти з компенсованим цирозом (фіброз 4-6)
– У більшості пацієнтів (83,6%) діагностовано цироз (Ісхак бал = 5 або 6)
– 488 із цих пацієнтів отримували підшкірні ін‘єкції IFN-gamma протягом
48 тижнів – ІФН-гамма являється незалежним предиктором стабільного
поліпшення фіброзу печінки – Терапія ІФН-gamma добре переноситься
– ІФН-gamma терапія може розглядатися для майбутніх досліджень у пацієнтів з меншими проявами фіброзу
Вірусний гепатит С—вплив УДХК (Урсофальк) на розвиток ГЦК
Дослідження про сприяння зниженню розвитку ГЦК у паціентів, хворих на вірусний гепатит С з цирозом печінки.
Дослідження
Tarao et al., 2005
Група УДХК—56 чоловік
Урсофальк в дозі 500 мг/день
Група гліцеризину—56 чоловік
Спостереження—3 роки
Вірусний гепатит С—вплив УДХК (Урсофальк) на розвиток ГЦК
Без УДХК
З УДХК
Рік
Ри
зик
вини
кнен
ня Г
ЦК
, %
Вірусний гепатит С—вплив УДХК (Урсофальк) на розвиток ГЦК
Заключення:
УДХК (Урсофальк) сприяє зменшенню ризику виникнення гепатоцелюлярної карциноми у хворих з цирозом печінки вирусної етіології (HCV) на 23%
Ефект потрійної терапії вірусного гепатиту С (ІНФ+рибавірин+УДХК (урсофальк)
Дизайн дослідження: у 20 пацієнтів з HCV проведена потрійна терапія впродовж 6 міс.
Дозування УДХК—10-15 мг/кг/деньПоказники дослідження:- HCV RNA,- АЛТ, АСТ, ГГТП (як показники функції печінки)- Пероксиди ліпідів і глутатіон плазми крові (як
показники оксидативного стресу)Наприкінці 6-го місяця ці показники знову
досліджувалися.
Ефект потрійної терапії вірусного гепатиту С (ІНФ+рибавірин+УДХК (урсофальк)
Результати дослідження:
-HCV RNA—зниження вірусного навантаження
-АЛТ, АСТ, ГГТП-нормалізація показників
-Показники оксидативного стресу (пероксиди ліпідів і глутатіону) - довготривале зниження (спостереження впродовж 12 місяців після закінчення дослідження)
Ефект потрійної терапії вірусного гепатиту С (ІНФ+рибавірин+УДХК (урсофальк)
Заключення:
Потрійна терапія ІНФ+рибавірин+УДХК (оригінальна молекула-Урсофальк) хворих з HCV довготривало знижує показники оксидативного стресу завдяки антиоксидантному ефекту гепатопротектора Урсофальк.
Застосування ІФН-гамма у пацієнтів, які не відповіли на попередній курс терапії α-2 ІФН +
РБВГенотипи
HCVПопередній курс ІФН α-2b 3
млн. ч/д + інгарон 1 млн. ОД ч/д + РБВ
Результати терапії
ПегІФН
α-2а + РБВ
ПегІФН
α-2b + РБВ СВВ Рецидив
1b – 4 пацієнти
(3 чол.,
1 жінка)
2 2 4 3 1
3-й – 1 пацієнт (чол.)
1 1 1