Związki heterocykliczne o znaczeniu biologicznym

Zakład Chemii Medycznej Pomorski Uniwersytet Medyczny

Związki heterocykliczne

Cykliczne związki organiczne, których cząsteczki zawierają w pierścieniu oprócz atomów węgla

jeden lub kilka atomów (heteroatomów) innych pierwiastków wielowartościowych

Atomy heterocykliczne:

– azot – siarka – tlen – fosfor – bar – cynk – krzem

Związki heterocykliczne są: • szeroko rozpowszechnione w przyrodzie • aktywne biologicznie • niektóre (m.in. koniina, kumaryna i jej pochodne)

są toksyczne

Występują w: • cząsteczkach licznych barwników naturalnych - chlorofil,

flawony, antocyjany • alkaloidach – atropinie i nikotynie • aminokwasach, np. tryptofanie i histydynie • enzymach, nukleoproteinach, antybiotykach • witaminach • wielu syntetycznych środkach leczniczych, np.

piramidon, akrydyna

• Z medycznego punktu widzenia największe znaczenie

mają pierścienie heterocykliczne:

– pięcio- i sześcioczłonowe

– zawierające siarkę, azot i tlen

• Pierścienie pięcioczłonowe:

– zawierają przede wszystkim tlen, siarkę i azot

– są płaskie

– mają charakter aromatyczny

Pierścienie heterocykliczne pięcioczłonowe

Główne związki heterocykliczne pięcioczłonowe: zawierające jeden heteroatom zawierające dwa hetroatomy produkty kondensacji z benzenem .

Pirol i jego pochodne

• Pochodne pirolu: – pirolina – pirolidyna – prolina – hydroksyprolina

• Produkty kondensacji pirolu z benzenem: – indol – skatol – tryptofan – tryptamina – serotonina

• Produkty kondensacji pirolu z aldehydem mrówkowym: – dipirolometan – porfiryny – hem – hemoglobina – bilirubina – biliwerdyna

Pirol i jego pochodne.Układ porfinowy (1)

Układ porfinowy

Pirol i jego pochodne. Układ porfinowy (2)

Hemy: cykliczne tetrapirole zawierające żelazo,

występują jako grupy prostetyczne hemoglobiny, mioglobiny

i cytochromów.

Chlorofile: tetrapirole

zawierające magnez, występują jako barwniki

centrów reakcji w footsyntezie

u roślin i bakterii fotosyntetyzujących

Pirol i jego pochodne.Porfiryny (3)

Porfiryny wykorzystywane są także jako fotouczulacze w diagnostyce i terapii fotodynamicznej: - po systemowej lub miejscowej aplikacji fotouczulacza, jest on aktywany światłem o odpowiedniej długości fali (w obecności tlenu). Wzbudzony fotouczulacz generuje reaktywne formy tlenu, które prowadzą do śmierci komórek nowotworowych (najczęściej na drodze apoptozy lub nekrozy)

- zarówno światło, jak i fotouczulacz (w dawkach normalnie aktywnych fotodynamicznie) zastosowane oddzielnie nie są cytotoksyczne

- zastosowanie diagnostyczne: określanie granicy guza, wyznaczanie miejsca do kontrolnej biopsji, a także monitoring efektów terapii

- zastosowanie terapeutyczne w leczeniu m.in. zmian przednowotworowych, raka (skóry, przewodu pokarmowego, szyjki macicy, pęcherza moczowego), AMD, grzybicy, trądziku

Aplikacja Akumulacja Naświetlanie

Pierścienie pięcioczłonowe z jednym heteroatomem

5-hydroksytryptofan serotonina

Serotonina (5-hydroksytryptamina): biologicznie czynna amina, hormon pełniący funkcję m.in. neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym i w układzie pokarmowym jest produktem pośrednim przekształcanym w nocy na drodze enzymatycznej w melatoninę (jest niezbędna do snu) jej niedobór powoduje m.in.: apatię lub nadmierną agresję, dezorientację, epizody depresyjne, zaburzenia snu, zwiększone odczuwania bólu, zwiększony popyt na węglowodany (nadwaga); może być również przyczyną tzw. nagłej śmierci łóżeczkowej niemowląt (spadek tętna i temperatury)

dekarboksylaza 5-hydroksytryptofanu

Pierścienie pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami

histydyna histamina

Histydyna: element budowy enzymów hydrolitycznych.

Histamina (hormon tkankowy): występuje w tkankach roślinnych i zwierzęcych. działa na receptory H1 powodując: - zwiększenie przepuszczalności naczyń żylnych prowadzące do powstania obrzęków i zmian skórnych - rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia krwi - skurcz mięśni macicy, przewodu pokarmowego działa na receptory H2 powodując: - przyspieszenie tętna, zwiększenie wydajności serca - zwiększenie wydzielania soków trawiennych w żołądku

Pierścienie heterocykliczne sześcioczłonowe

piran pirydyna pirazyna pirymidyna

Najważniejszymi pochodnymi piranu są monosacharydy: - glukopiranoza - galaktopiranoza - mannopiranoza Pochodne pirydyny - związki biologicznie aktywne: - witamina B6, - nikotyna, - witamina PP, - koramina (dietyloamid kwasu nikotynowego) - izoniazyd (hydrazyd kwasu izonikotynowego)

Zasady pirymidynowe i ich pochodne (1)

Pirymidyna: - sześcioczłonowy aromatyczny heterocykl -1,3-diazyna - zawiera dwa atomy azotu w pierścieniu, zajmujące pozycje 1 i 3 - jej ważnymi pochodnymi są zasady azotowe występujące w kwasach nukleinowych:

cytozyna uracyl tymina

Zasady pirymidynowe i ich pochodne (2)

W warunkach fizjologicznych dominującą ilościowo postacią tautomeryczną: - tyminy i uracylu jest laktam - cytozyny laktym. Mutagenny efekt tautomerii zasad pirydynowych wynika z faktu, że laktym tyminy tworzy komplementarną parę z guaniną, a nie z adeniną.

Tautomeria keto-enolowa: wynika z przemieszczania się protonów H, sprawia, że zasady pirymidynowe występują:

w formie laktamu (postać ketonowa, =O) lub laktymu (postać enolowa, -OH).

cytozyna uracyl tymina

Zasady purynowe i ich pochodne (1)

Puryny zawierają pierścień pirymidynowy skondensowany z pierścieniem imidazolowym.

W przyrodzie puryna nie występuje w wolnej postaci, ale w formie aminowych i ketonowych (lub hydroksylowych) pochodnych.

Grupy aminowe przyłączone do aromatycznego pierścienia purynowego zachowują się podobnie jak grupy aminowe aminokwasów, mogą przechodzić w formę kationową po przyłączeniu H+.

Zasady purynowe i ich pochodne (2)

adenina guanina hipoksantyna

W warunkach fizjologicznych głównymi formami tautomerycznymi: guaniny i hipoksantyny są tautomery laktamowe dominującą formą adeniny jest laktym Laktamowa forma tautomeryczna adeniny tworzy parę z cytozyną, co może leżeć u podłoża mutagenezy.

Zasady purynowe i ich pochodne (3) Kwas moczowy

ksantyna kwas moczowy

u człowieka to końcowy produkt metabolizmu zasad purynowych pochodzących z pokarmu, jak również z syntezy de novo i z rozpadu endogennych kwasów nukleinowych u ssaków występuje w małych ilościach we krwi, wątrobie, śledzionie i w moczu około 75% jest wydalane z moczem, 25% przechodzi do przewodu pokarmowego i jest rozkładane przez bakterie jelitowe trudno rozpuszczalny w wodzie i w środowisku kwaśnym może odkładać się w stawach (dna moczanowa) i w nerkach (kamienie moczanowe) w środowisku zasadowym tworzy łatwo rozpuszczalne moczany łatwo ulega tautomerii keto-enolowej

Zasady purynowe i ich pochodne (4)

Metylowane puryny są obecne u roślin jako tzw. zasady roślinne (alkaloidy): kofeina występuje w ziarnach kawy teofilina w liściach herbaty teobromina w owocach kakaowych

Wszystkie mają zastosowanie farmakologiczne

teofilina kofeina teobromina (1,3-dimetyloksantyna) (1,3,7-trimetyloksantyna) (3,7-dimetyloksantyna)

Pierścienie skondensowane z heteroatomami

Ryboflawina - Witamina B2: • jest zbudowana z reszty rybitolu, którego

grupa hydroksylowa w pozycji 1 została zastąpiona izoalloksazyną (policykliczny heterocykl)

• uczestniczy w: – procesach utleniania i redukcji, – w prawidłowym funkcjonowaniu układu

nerwowego, narządu wzroku – prawidłowym funkcjonowaniu błon

śluzowych, dróg oddechowych, śluzówki przewodu pokarmowego, nabłonka naczyń

krwionośnych i skóry (z witaminą A),

– przemianach aminokwasów i lipidów.

izoalloksazyna (flawina)

rybitol

Aktywnymi postaciami ryboflawiny są:

pirofosforan

adenina

D-ryboza

D-rybitol

flawina

mononukleotyd ryboflawiny (FMN) - powstały wskutek ATP-zależnej fosforylacji ryboflawiny

dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD) - powstały wskutek reakcji FMN z ATP:

FMN + ATP → FAD + PPi (pirofosforan)

ortofosforan

- stanowią związane z apoenzymem grupy prostetyczne flawoprotein – enzymów z klasy oksyreduktaz (np. uczestniczącej w cyklu Krebsa dehydrogenazy

bursztynianowej, czy też reduktaz łańcucha oddechowego) - uczestniczą w przenoszeniu elektronów i jonów H+ (formy zredukowane zapisywane są jako FADH2 i FMNH2)

AMP

Przyczyny modyfikacji DNA

• działania czynników fizycznych np.:

– promieniowania jonizującego – UV

• działania kancerogennych substancji chemicznych • zmiany w metabolizmie komórek • utleniania zasad azotowych przez rodnik hydroksylowy

i tlen singletowy

Utlenianie zasad azotowych przez RFT

• Kwasy nukleinowe spośród innych makrocząsteczek są

bardziej odporne na działanie RFT niż tłuszcze i białka

• Nadtlenek wodoru i anionorodnik ponadtlenkowy nie uszkadzają DNA

• OH. i 1O2 ulegają addycji do wiązań podwójnych zasad azotowych zmieniając ich strukturę

rozerwanie wiązań fosfodiestrowych

modyfikacja zasad azotowych A,G,C,T

rozerwanie wiązania glikozydowego

przemiany reszty cukrowej

Uszkodzenia DNA przez rodnik hydroksylowy i tlen singletowy

Adenina

Guanina

Atak OH. na N7 i C8 w adeninie i guaninie prowadzi do rozerwania

pierścienia imidazolowego

Modyfikacje zasad azotowych w reakcji addycji rodnika hydroksylowego

Produkty reakcji tyminy z RFT w warunkach tlenowych

Zasady pirymidynowe – cytozyna i uracyl – wykazują wysoką

wrażliwość na działanie rodnika hydroksylowego

uracyl

5-hydroksyuracyl

5,6-dihydroksyuracyl

5-hydroksymetylouracyl

cytozyna

5,6-dihydroksycytozyna 5-hydroksycytozyna

• Wysoki poziom uszkodzeń oksydacyjnych w DNA może być przyczyną: – kancerogenezy, – bloku lub – spowolnienia replikacji

• Działające mechanizmy naprawcze prowadzą do utrzymania,

w warunkach fizjologicznych, oksydacyjnie zmodyfikowanych zasad na stałym dla danego osobnika poziomie

• Oksydacyjne produkty usuwane są przez:

– wycinanie zmodyfikowanych zasad azotowych DNA przy udziale N- glikolaz: glikolazy formamidopirymidynowej, glikolazy uracylowej, endonukleaz

– usuwanie fragmentów polinukleotydów działaniem m.in. pirofosfatazy 8-oksydGTP

– pęknięcia nici „zszywane” przy udziale ligaz

LITERATURA

Żak I. Chemia medyczna. SLAM, 2001.

http://biochigen.sum.edu.pl/?r=site/art&id=18