Zahtev za lekove sa dobro

poznatom upotrebom aktivne supstance- iskustvo i perspektive

Tanja Neđić

Kragujevac, oktobar 2017.

Zakonska osnova

Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima (Službeni glasnik

RS, 30/2010 i 107/2012 , članovi od 152-155.)

Pravilnik o sadržaju zahteva i dokumentacije, kao načinu

dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet (Službeni

glasnik RS, br.30/2012 od 10.4.2012. godine).

Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the

Council of 6 November 2001 on the Community code relating

to medicinal products for human use, Article 10a.

• Propisi Republike Srbije usklađeni sa EU regulativom kao i njihovo

tumačenje.

Uslovi i dokumentacijaPokazati na odgovarajući način da je:

• Aktivna supstanca u upotrebi najmanje 10 godina kaolek u EU.

• Efikasnost dokazana a bezbednost na prihvatljivomnivou.

Predlagač nije dužan da dostavi sopstvene podatke pretkliničkih i kliničkih ispitivanja, već može umesto sopstvenih podataka da dostavi podatke iz literature objavljene u stručnim publikacijama (bibliografske podatke).

• Lek sa potpunom dokumentacijom (Full dossier )

• Referentni lek

Dodatna tumačenjaTHE SCOTIA ECJ CASE ECJ C-440/93

• Ovom tipu zahteva treba da se pribegava samo u izuzetnim slučajevima budući da dokumentacija koju treba dostaviti veoma teško može da se nađe u naučnoj literaturi.

• Dozvoljava delimičnu nepotpunost dokumentacije ukoliko je na odgovarajući način stručno obrazloženo da su bezbednost i efikasnost dobro poznati i da se mogu proceniti i bez konkretnih podataka koji nedostaju kao i odnos korist – rizik.

• Međutim,ovaj postupak ne umanjuje zahteve koji se odnose na bezbednost i efikasnost predloženog leka.

Dodatna tumačenja

•Ekspertski izveštaji o pretkliničkim i kliničkim

podacima moraju da sadrže obrazloženje i kritički

osvrt na svaki podatak koji se razlikuje od podatka

za već odobreni lek.

•Na osnovu procene, potrebno je doneti odluku da

li je već odobreni lek sličan leku za koji je podnet

zahtev, bez obzira na postojanje određenih razlika.

Dodatna tumačenja

• FK podaci mogu se korististi kao podrška kada

je potrebno da se dokaže da su dostavljeni

literaturni podaci relevantni za predloženi lek da

bi se dokazala njegova bezbednost i efikasnost.

(http://ec.europa.eu/health/documents/community-

register/2008/2008102449549/anx_49549_en.pdf)

Sadržaj dokumentacije

• Administrativni podaci

• Ekspertski izveštaji

• “Sopstvena” dokumentacija o kvalitetu

• Podaci o pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima mogu biti zamenjeni literaturnim podacima

Podaci koji pokazuju vezu predloženog leka i odobrenih lekova na koje se odnose literaturni podaci- bridging data

• Podaci o kvalitetu (sastav, proces proizvodnje, disolucioni test).

• In vitro ispitivanja.

• In vivo ispitivanja.

• “Sopstveni“ FK podaci (ispitivanja) da bi se

predloženi lek povezao sa literaturnim podacima?

Predloženi lekBridging

data

Literaturni podaci

Bridging data

Primeri arbitražnih postupaka (referral

procedures) pri EMA koji se odnose na WEU

•Referral procedure- procedura usaglašavanja

različitih stavova zemalja članica EU o tome da li

lek predstavlja rizik po zdravlje populacije.

•Konačnu odluku donosi Komitet za humane

lekove pri Evropskoj agenciji za lekove (CHMP).

•Izveštaji objavljeni na sajtu EMA.

Furosemide Vitabalans , 40 mg, tablete

• DC procedura, referentna zemlja Estonija, tip

zahteva WEU (Article 10a of Directive

2001/83/EC).

• Pokrenut arbitražni postupak Article 29,

paragraph 1 of Directive 2001/83/EC –

bibliografski podaci o FK furosemida dostavljeni

u dokumentaciji ne mogu se odnositi na

predloženi lek usled nedostataka bridging data.

Furosemide Vitabalans , 40 mg, tablete

Dostavljena dokumentacija je ukazivala na sledeće:

• Dobro poznat proces proizvodnje i ekscipijensi koji

se uobičajeno koriste.

• Disolucioni profili koji su pokazali sličnost sa drugim

lekovima na tržištu.

• Dostavljeni literaturni FK podaci su pokazali veliku

varijabilnost u resorpciji furosemida (PIK je varirao

793,8 - 3953 ng*h/mL, Cmax 283,6 - 2636 ng/mL i ln

Cmax su pokazivale desetostruke razlike).

• Da bi pokazao bezbednost i efikasnost dostavljeni

su podaci iz objavljenih studija- neki podaci se nisu

odnosili na odgovarajući farmaceutski oblik.

Furosemide Vitabalans , 40 mg, tablete

Zaključak CHMP:

• Proces proizvodnje i podaci iz disolucionog testa nisu

dovoljni da bi se predvidelo ponašanje leka in vivo.

• Za lekove sa varijabilnom FK kao što je furosemid

potrebno je istražiti FK ponašanje da bi se isključila

dodatna varijabilnost povezana sa formulacijom leka.

• Dostavljeni literaturni podaci nisu pokazali da

potencijalna razlika u izloženosti furosemidu ne utiče na

bezbednost i efikasnost.

• Predlagač nije odgovarajuće povezao literaturne

podatke sa svojim lekom- neophodno in vivo FK

ispitivanje.

Loraxin, 10 mg, tablete (loratadin)

• MR procedura, referentna zemlja Finska, tip

zahteva WEU (Article 10a of Directive

2001/83/EC ).

• Pokrenut arbitražni postupak Article 29,

paragraph 1 of Directive 2001/83/EC – moguća

veća ili manja izloženost loratadinu kod

predloženog leka u odnosu na literaturne

podatke može uticati na bezbednost i efikasnost.

Loraxin, 10 mg, tablete (loratadin)

Dostavljena dokumentacija je ukazivala na sledeće:

• Podnosilac zahteva je obrazložio da je

dokumentacija o kvalitetu dovoljna da se pokaže

veza sa literaturnim podacima.

• Dostavljena je “sopstvena” FK studija (studija BE sa

lekom Clarityn) gde nije postignut odgovarajući 90 %

CI (0.8-1.25) za Cmax (0.727-0.945) i PIKt (0.727-

0.967) za loratadin dok su za metabolit desloratadin

bili u prihvatljivim granicama.

• Literaturni podaci o bezbednosti i efikasnosti su

ocenjeni kao “single source” odnosno odnosili su se

samo na Clarityn.

Loraxin, 10 mg, tablete (loratadin)Zaključak CHMP:

• Dokumentacija o kvalitetu nije dovoljna da se pokaže

veza predloženog leka i literaturnih podataka.

• Dostavljena FK studija ukazuje na potencijalnu

razliku u izloženosti leku nakon primene u odnosu na

Clarityn.

• Dostavljeni literaturni podaci nisu pokazali da

potencijalna razlika u izloženosti loratadinu ne utiče

na bezbednost i efikasnost.

• Predlagač nije odgovarajuće povezao literaturne

podatke sa svojim lekom.

Zaključak• Treba imati jasan cilj zašto se bira tip zahteva za

lek sa dobro poznatom upotrebom aktivne supstance.

• Dokumentacija veoma zahtevna.

Ovaj tip zahteva ne treba koristiti:

• da bi se izbegla studija BE ;

• kod lekova kod kojih BE studija nije uspela da pokaže suštinsku sličnost;

• da bi se izbegla zaštita podataka ;

• u slučaju novih indikacija;

• u slučaju novih farmaceutskih oblika.

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

hygia@alims.gov.rs