yoshinori ohsumille hänen autofagian mekanismeja...
TRANSCRIPT
![Page 1: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/1.jpg)
Lääketieteen Nobel-palkinto 2016
Yoshinori Ohsumille
hänen autofagian mekanismejakoskevista löydöistään.
Yoshinori Ohsumi
•1945 Syntymäpaikka Fukuoka, Japani•2009 – Professori, Tokyo Institute of Technology
![Page 2: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/2.jpg)
Esityksen sisältö
• Mitä on autofagia?
• Autofagian merkitys soluille ja yksilöille
• Yoshinori Ohsumin tutkimus
• Oman ryhmäni tutkimusaihe
![Page 3: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/3.jpg)
1. Materiaalin toimitus solunsisältä tai solun ulkopuolelta
2. Materiaalinpilkkominenentsyymien avulla
Lysosomi on solun kierrätyskeskus
3. Ravinteita jarakennusaineitasolulle
![Page 4: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/4.jpg)
Lysosomeja
Tuma
Terveitämitokondrioita
Viallinen mitokondrio joutuu autofagosomiin,joka kuljettaa sen lysosomiin hajotettavaksi.
SolukalvoAutofagia on solunsisäinen kierrätysreitti
![Page 5: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/5.jpg)
Elektronimikroskooppikuva autofagosomista
400 nm = 0,4 mm
1 mm = 0,001 mm
itokondrio
![Page 6: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/6.jpg)
Autofagia
Tarpeettomien,viallisten ja haitallistenosien kierrätys
Solun sisäänpäässeidenmikrobien hajotus
Ravinto- ja rakennus-aineiden vapauttami-nen solulle
Hidastaaikääntymistä
Auttaa synnynnäistäja hankittuaimmuunipuolustusta
Estää solujenmuuttumistasyöpäsoluiksi
Yksilö Solu
Kuva
:Lin
daSa
lzman
Saga
n,G
NU
Free
Docu
men
tatio
nLi
cens
e
Kuva
:CC0
Publ
icDo
mai
n
Autofagian tehtäviä solussa ja yksilössä
Pitää kantasolutkantasoluina
![Page 7: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/7.jpg)
Autofagian kierrätystehtävä on erityisen tärkeää erilaistuneissasoluissa, jotka eivät jakaannu:
- Hermosolut eli neuronit
- Lihassolut, sydänlihassolut
![Page 8: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/8.jpg)
Autofagian kokeellinen vähentäminen:
• Lisää syöpäkasvainten esiintymistä• Lisää hermosolujen rappeutumista aivoissa
Autofagian kokeellinen lisääminen:
• Ehkäisee diabeteksen syntyä• Parantaa liikuntakykyä ikääntyneillä eläimillä
![Page 9: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/9.jpg)
Autofagia pidentää ikää
• Autofagian estäminen esim. geenejäinaktivoimalla lyhentää elinikää.
• Autofagian lisääminen jatkaa elinikää.
• Ravinteiden määrää säätelee autofagian määrää:kun ravinteita saadaan vähän, autofagia lisääntyy.
![Page 10: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/10.jpg)
Kuva: Merchen ym. 2014: Aging Cell 13:193-96
40% vähemmän kaloreita ruuassaRuokaa tarjollavapaasti
25 kk 39 kk
Ruuassa saatujen kalorien vaikutus elinikään hiirillä
Pros
entt
iahi
irist
äel
ossa
Aika viikkoina
![Page 11: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/11.jpg)
Yhteenveto:
• Autofagia pidentää ikää ja estää ikääntymiseen liittyviäsairauksia.
• Ravinnon kaloripitoisuus korreloi elinikään käänteisesti.
Kun kaloreita saadaan vähemmän, elinikä pitenee.
Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu.
![Page 12: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/12.jpg)
Madeo ym. 2015, J Clin Invest 125:85–93
Autofagia
Pitkäikäisyys
Solutaso-Tasapaino ravinne-
tilanteen vaihdellessa-Haitallisten solu-
elinten ja paakkuun-tuvien proteiinien
poistaminen
Yksilötaso-Vähemmän kasvaimia
-Hermosolujentoiminta paranee
-Vähemmäntulehduksia
-Rasvojen aineen-vaihdunta paranee
![Page 13: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/13.jpg)
Autofagia ja hermosolut
• Monissa hermoston rappeumataudeissa hermosoluihin kertyypaakkuuntuvia proteiineja, ja usein myös viallisia mitokondrioita.
• Tällaisia tauteja ovat esim. Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti jaHuntingtonin tauti.
• Autofagia on yksi pääreitti, jolla solut hajottavat paakkuuntuviaproteiineja ja viallisia mitokondrioita.
• Autofagian osuutta hermoston rappeumataudeissa tutkitaan tällähetkellä paljon käyttäen erilaisia eläinmalleja.
![Page 14: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/14.jpg)
Parkinsonin tauti
Monet Parkinsonin taudin riskigeenitkoodaavat autofagiareitillä tailysosomeissa toimivia proteiineja.
Kuva: Gan-Or ym. Autophagy 2015, 11:1443-57
![Page 15: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/15.jpg)
Parkinsonin tauti
- Hermosoluihin kertyy paakkuuntuvaa synykleiinia
- Laboratoriokokeissa paakkuuntuvan synukleiini-proteiinin määrääon onnistuttu alentamaan lisäämällä autofagian aktiivisuutta.
- Autofagian aktiivisuuden lisääminen eläinmallissavähensi hermosolujen kuolemaa ja auttoi oireisiin.
- Hoidon ajoitus on ratkaisevaa:vain varhain aloitettu hoito auttaa.
![Page 16: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/16.jpg)
Paljon lisätutkimuksia tarvitaan.Vielä ei tiedetä voiko autofagian aktiivisuuden lisääminen auttaahermoston rappeumataudeista kärsiviä potilaita.
![Page 17: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/17.jpg)
Danonin tauti: mutaatio lamp2-geenissä
- Harvinainen, perinnöllinen sydänlihaksen tauti- Aiheuttaa sydänlihaksen suurenemista ja heikentymistä- LAMP2 on lysosomin kalvon proteiini.
![Page 18: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/18.jpg)
Kuvat nettisivulta http://www.danondisease.org/id2.html
![Page 19: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/19.jpg)
Danonin tauti: mutaatio lamp2-geenissä
Lamp2-geeni sijaitsee X-kromosomissaMiehellä on vain yksi X-kromosomi, naisella niitä on kaksi
Mies: XY-> lamp2-mutaation periminen äidiltä X-kromosomissariittää aiheuttamaan Danonin taudin
Nainen: XX-> lamp2-mutaation periminen vain toiseenX-kromosomiin toiselta vanhemmalta aiheuttaalievemmät oireet
![Page 20: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/20.jpg)
Danonin tauti
- LAMP2 on lysosomin kalvon proteiini- Sydänlihassoluihin kertyy autolysosomeja- Autofagiareitin hajotus pysähtyy
loppuvaiheessaa
![Page 21: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/21.jpg)
Lääketieteen Nobel-palkinto 2016
Yoshinori Ohsumille
hänen autofagian mekanismejakoskevista löydöistään.
![Page 22: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/22.jpg)
Yoshinori Ohsumin haastattelu joulukuussa 2012:
- “Kaikki tutkimuslöytöni saivat alkunsa mikroskoopinääressä. Panen kaikki laboratoriooni tulevatopiskelijat työskentelemään mikroskoopin kanssa.”
- “Useimpiin elämän luonnetta koskeviinperuskysymyksiin voidaan vastata hiivojen avulla.”
- “Haluan jatkaa autofagian tutkimustamolekyylitasolla, selvittääkseni sen mekanismit perinpohjin. Tämä on missioni.”
![Page 23: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/23.jpg)
Valomikroskooppikuva
Ohsumin käyttämä malliorganismi on leivinhiiva
![Page 24: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/24.jpg)
Elektronimikroskooppikuva hiivasolusta
Soluseinä
Tuma
Vakuoli (lysosomi)
1 mm
![Page 25: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/25.jpg)
Autofagiareitti kuvattiin nisäkässoluissa jo 1960-luvulla, kunelektronimikroskoopit kehitettiin.
Autofagiassa toimivia proteiineja ei kuitenkaan tunnettu, joten sentutkiminen oli hidasta ja hankalaa.
Ashford TP, Porter KR. Cytoplasmiccomponents in hepatic cell lysosomes.J Cell Biol 1962; 12:198-202.
![Page 26: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/26.jpg)
Kokeissa käytettiin hiivakantaa, jonka lysosomaalinenhajotus oli hidastunut.
Ohsumi osoitti, että autofagiareitti toimii myös leivinhiivassa
Kuva: Takeshige ym. J Cell Biol 1992, 119:301-11
![Page 27: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/27.jpg)
Ravinteikas viljelyliuos Viljelyliuos, josta puuttuu typpilähde
Ohsumi osoitti, että autofagiareitti toimii myös leivinhiivassa
Kuvat: Takeshige ym. J Cell Biol 1992, 119:301-11
![Page 28: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/28.jpg)
Nomaali hiiva Mutanttihiiva
- Seulonnassa löydettiin 15 erilaistamutanttikantaa.
- Näistä kannoista tunnistettinensimmäiset 15 autofagiaasäätelevää geeniä ja proteiinia.
Ohsumi seuloi hiivamutantteja, joiden lysosomeihin ei kertynytautofagisia rakenteita typpipaaston aikana
Kuvat: Tsukada ja Ohsumi 1993, FEBS Lett 333:169-74
![Page 29: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/29.jpg)
Mutanttihiivakannat kuolivat, jos viljelyliuoksesta puuttui typpilähde.
Normaali hiiva
Autofagiamutantti hiiva
Kuvat: Tsukada ja Ohsumi 1993, FEBS Lett 333:169-74
![Page 30: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/30.jpg)
Kuva: Ohsumi Y, Cell Res. 2014 Jan;24(1):9-23.
Autofagiatutkimus on lisääntynyt voimakkaasti 2000 luvulla
![Page 31: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/31.jpg)
Ohsumi selvitti myös, miten autofagiaa säätelevät proteiinit toimivat.
Autofagiaproteiinit muodostavat komplekseja, ”työtiimejä”.
Kompleksit toimivat tietyssä järjestyksessä autofagosomien muodostumisenaikana.
Autofagosomeja ei muodostu, jos yksikin näistä proteiineista puuttuu.
![Page 32: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/32.jpg)
Ohsumi selvitti mm.
- missä järjestyksessä autofagiaproteiinitosallistuvat autofagosomien muodostumiseen
- mihin autofagiaproteiinit paikantuvathiivasolussa autofagosomin muodostumisenaikana.
- miten tietyt autofagioproteiinit sitoutuvattoisiinsa ja toimivat molekyylitasolla
![Page 33: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/33.jpg)
Fagofori
Oman ryhmäni tutkimusaihe:Mistä fagoforin ja autofagosomin kalvo on peräisin?
Hypoteesi: Fagofori saa kalvomateriaalia muista,sitä lähellä sijaitsevista soluelimistä.
![Page 34: Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja ...trantala/popular/Nobel-esitykset/2016L-Eskelinen.pdf · Autofagia on yksi solutason mekanismeista, joihin tämä perustuu. Madeo](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062922/5f073fac7e708231d41c0c67/html5/thumbnails/34.jpg)
Solujen kaikki kalvot ovat lipidikaksoiskalvoja.Lipidien tutkiminen on hankalaa verrattuna proteiineihin.
Fagoforien kalvoissa on hyvin vähän kalvon läpäiseviä proteiineja.
Kuva: http://radicaltherapeutix.com/science.html