Endometriozis İlişkili İnfertilitede Yönetim

Prof. Dr. Erbil Doğan

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı

Endometriozis

• İnsidans:%6-10

• Endometriozis olan kadınların: – %30-%50’si infertil

• Semptomlar: – dismenore, disparoni, pelvik ağrı

• Tedavi – Semptomların ortadan kaldırılması,

– Hastalık progresyonunun engellenmesi

– Fertilitenin arttırılması

Endometriozis ve İnfertilite

• Normal çiftlerde fekundite:

– 0.15 – 0.20/ay

• Endometriozisde fekundite:

– 0.02 – 0.10/ay The Practıce Commıttee of ASRM. Fertil Steril 2004.

• Donor inseminasyon programında:

– Endometriozis (-): 0.12/ay

– Endometriozis (+): 0.036/ay Fertil Steril 1986

Collins JA, Burrows EA, Wilan AR. The prognosis for live birth among untreated infertile couples. Fertil Steril. 1995;64(1):22–8.

Tedavi Edilmeyen Hastalarda Spontan Gebelik Oranı

1 yılın sonunda kümülatif canlı doğum oranı %14.3: Prognostik faktörler: infertilite süresi yaş, erkek faktörü Endometriozis varlığı Tubal hast

873 tedavi almamış çift; infertilite süresi >1 yıl

Avarage cumulative live birth rate for various future time periods and prognostic

factors for use in clinical prediction

Avarage baseline prognosis Effect of prognostic factors

Time

(mo)

Cumulative live birth rate Prognostic factor Multiplication

factor

3 4.2 (3.3 to 5.1) Prior pregnancy in

partnership

1.8

6 8.1 (6.8 to 9.4) Duration of infertility

<36 months

1.7

12 14.3 (12.4 to 16.2) Female age <30 years 1.5

24 21.2 (18.5 to 23.9) Male defect 0.5

36 25.2 (21.8 to 28.6) Endometriozis 0.4

Tubal defect 0.5

Collins JA. et al. The Prognosis for live birth among untreated infertilite couples Fertil Steril 1995

Tedavi Edilmeyen İnfertil Çiftlerde Canlı Doğum Prognozu

2198 kadın >1 yıl infertilite

%36

%55

192 infertil çift (117 açıklanamayan; 75 minimal endometriozis) L/S sonrası 3 yıl takip <40 yaş Ovülasyon (+) Erkeklerde normal sperm parametreleri

Endometriozis ve İnfertilite

• Pelvik anatomide distorsiyon – Tubal tıkanıklık

– ovulasyon ve oosit transportu bozulur.

• Ovülasyon bozukluğu ? – LUF sendromu

– Luteal faz defekti

– Anormal folikül gelişimi, prematür LH artışı…

• Peritoneal sıvıda değişimler ? (makrofaj, sitokinler, vs)

• İmplantasyon bozukluğu ? – Endometriumda IgG, IgA ve lenfositlerde artış

– İntegrin ve L-selektin düzeylerinde azalma

• Erken evre endometriozisde peritoneal sıvı sperm hareketini engeller.

• Makrofajlarda sperm fagositik aktivitesi artmıştır.

Endometriozis ve İnfertilite

• Fonksiyonel over dokusunda (over rezervinde) azalma

– Hastalığın kendisi veya cerrahiye bağlı

• Oosit kalitesinde bozulma

• Fertilizasyonda bozulma

• Düşük kalite embriyolar

• İmplantasyon bozukluğu

Evreleme (R- AFS Skorlaması)

Evre Skor

I (minimal): 1-5

II (mild): 6-15

III (moderate):

16-40

IV (severe) >40

•Minimal ve hafif endometrioziste peritoneal veya ovaryan endometriotik implantlar ve fallop tüpleri veya overlerde ince adezyonlar bulunur. • Bu lezyonlar ile infertilite arasındaki ilişki tartışmalıdır.

Evreleme sistemi tedavi sonrası konsepsiyon şansı ile korelasyon göstermez.

Skorlama rastgele

Evreleme laparoskopi sırasındaki subjektif

gözlemlere dayanır

Evreler arasında skorlar çok değişken

Endometriomaların ve DİE belirlenmesi zordur

ve iyi dökümante edilmemiştir.

Ekstrapelvik lezyonlar gözardı edilir

Cerrahi zorluklar dikkate alınmaz

İnfertilite ile korele değildir

Gebelik prognozu hakkında bilgi vermez

Endometriozis İlişkili İnfertilite Tedavisi

• Kanıta Dayalı Yaklaşım

– Konservatif yaklaşım (takip)

– Medikal tedavi

– Cerrahi Tedavi

– Kombine medikal - cerrahi tedavi

– KOS ± IUI

– ART

L/S CERRAHİ

KOH+IUI ?

IVF

Endometriozis İlişkili İnfertilite Tedavisi

?

Hormonal Tedaviler Etkili mi?

• “Ovaryan supresyon (KOK, progestagenler, GnRH analogları ve Danazol) fertiliteyi arttırmak için minimal ve mild endometriozisde etkili değildir.

• Sadece bu endikasyonla kullanılmaları önerilmez.

• Eldeki kanıt ileri evre için bir yorum yapmamaktadır”

Hughes et al Cochrane Review 2007

A

Ovaryan supresyon sonrası gebelik

Cerrahi Etkili mi?

• Minimal ve mild endometriozis de Cochrane verisine göre operatif laparoskopi diagnostik laparoskopiye göre gebelik oranlarını arttırmada daha etkilidir

• Farklı cerrahi teknikler arasındaki farklar ile ilgili fazla çalışma yoktur.

Evre I ve II - Cerrahi

• Evre I ve II endometriozis için gebelik oranlarını arttırmak için operatif laparoskopi (adezyoliz ile birlikte endometriotik lezyonların eksizyon ve veya ablazyonu) yapılmalı

• Monopolar elektrokoagülasyon yerine CO2 lazer koagülasyon yapılabilir (daha yüksek kümülatif gebelik oranları)

Chang et al. 1997

A

C

L/S sonrası ve 9 ay süreyle ve sonrasında 20.gebelik haftasına kadar takip

Gebelik oranlarında laparoskopinin etkisi ile artış %13 8 kadından biri laparoskopiden fayda görür

Aylık fekundite fertil kadınlardan (%20) daha düşük!

Rezeksiyon ve ablasyon grubunun gebelik oranları sadece diagnostik L/S yapılanlardan farklı değil

NNT:12

Tanısal L/S sonrası spontan takip N:331

P<0.17

Tedavi alan grup çıkarıldığında 9 ay takipte >20 hafta gebelik oranı Endometriozis:%15.7 Açıklanamayan %23.6

GEBELİK ORANLARI FARKLI DEĞİL

(~%50 ↓) P>0,05

P=0.17

Endometriomaların Tedavi Seçenekleri

• USG eşliğinde aspirasyon (sklerozan

madde enjeksiyonu ile birlikte)

• Cerrahi Tedavi

– Laparoskopi ile tedavi • Konservatif cerrahi:

– Kistektomi (stripping) *

– İç tabakanın drenaj ve destrüksiyonu (lazer veya bipolar)

– Üç basamaklı tedavi

» (Drenaj- GnRH - vaporizasyon )

• Radikal cerrahi:

– Ooferektomi

– Laparotomi ile tedavi

Endometrioma - Cerrahi

• Endometriomaların eksizyonu drenaj ve kist duvarı elektrokoagülasyonuna göre cerrahi sonrası spontan gebelik oranlarını arttırır

Hart et al 2008

• Cerrahi sonrası azalmış over rezervi ve muhtemel ovaryan fonksiyon kaybı konusunda hastalara danışmanlık verilmelidir. Daha önce ovaryan cerrahisi varsa cerrahi kararı dikkatlice düşünülmelidir

A

GPP

Endometriomalar: Koagülasyon mu? Kistektomi mu?

• Endometrioma Rekürrensi:

– Koagülasyon veya lazer vaporizasyon • 39/212 hasta (%18.4)

– Kistektomi • 19/295 hasta (%6.4)

• Rekürrens için OR: 3.09 (95% CI 1.78-5.36)

Kistin pseudokapsülü çıkartılmadan yapılan koagülasyon veya lazer vaporizasyon da anlamlı olarak daha fazla rekürrens görülür!

Vercellini P et al. Am J Obstet Gynecol 2003;188:606-10

kistektomi

koagülasyon

Endometriomalar: Koagülasyon mu? Kistektomi mi?

• Reoperasyon oranı:

Kistektomi: %5.8

Koagülasyon: %23

P<0,05

Alborzi S. Et al. Fertil Steril 2004

1 yılın sonunda kümülatif gebelik oranı

Spontan gebelik

•Dismenore, disparoni ve pelvik ağrıda anlamlı azalma (OR 0.10, 95% CI 0.02 to 0.56)

•Spontan gebelik oranlarında anlamlı artış (OR 5.21, 95% CI 2.04 to13.29)

•Endometrioma rekürrensinde azalma (OR 0.41, 95% CI 0.18 to 0.93)

•Yeniden cerrahi oranında azalma (OR 0.21, 95% CI 0.05 to 0.79)

Laparoskopik Endometrioma Eksizyonu Sonrası Gebelik Oranları

%50

Evre III ve IV - Cerrahi

• Evre III ve IV endometriozisde cerrahi sonrası gebelik sonuçlarını karşılaştıran kontrollü çalışma yoktur. 2 yüksek kalite prospektif kohort çalışmada:

– Evre III : %57- %69 (takip %33)

– Evre IV : %52 %68 (takip %0) spontan gebelik oranları bildirilmiş

• Evre II/IV’de beklemek yerine cerrahi düşünülebilir.

Nezhat et al 1989, Vercellini et al 2006

B B

Vercellini et al Hum reprod. 2006

Cerrahi sonrası Kümülatif Gebelik Oranı

Evre 1: %51

Evre 2: %45

Evre 3: %46

Evre 4: %44

Ortalama: %47

Evre reprodüktif performansla ilişkili değil

Cumulative 36-month probability of becoming pregnant by disease stage in 222 infertile women who underwent conservative surgery for endometriosis and had no other infertility factor (continuous line, stage I; dotted line, stage II;

dashed line, stage III; dash-dotted line, stage IV).

Vercellini P et al. Hum. Reprod. 2009;24:254-269

38 Paolo Vercellini, Edgardo Somigliana, Paola Vigano` Annalisa Abbiati, Giussy Barbara, and Pier Giorgio Crosignani, Surgery for endometriosis-associatedinfertility: a pragmatic approach. Human Reproduction, Vol.24, No.2 pp. 254–269, 2009

Kümülatif gebelik oranları 18.ay %30 36.Ay %50

Konservatif Cerrahi Tedavi Yapılan Hastalarda Spontan Gebelik Oranı

Evreler arasında fark yok!

N=729

Cerrahiye Ek Hormonal Tedavi

• Yeterli kanıt olmadığı için gebeliği

arttırmak için cerrahi öncesi hormonal

tedavi önerilmez.

• Semptomatik kadınlarda ağrı tedavisi için cerrahi veya ART öncesi hormonal tedavi verilebilir.

• Cerrahi sonrası spontan gebelik oranlarını arttırmak için ek hormonal tedavi önerilmez A

GPP

Cerrahi Sonrası Postoperatif Medikal Tedavi ile Gebelik Oranları

KOS+IUI

• Bekleme tedavisine göre KOS+IUI’da Evre I ve II endometriosisde 1RKÇ’ya göre canlı doğum oranları 5.6 kat artar (95% CI 1.18-17.4)

Tummon et al 1997

• Tek başına IUI’a göre gebelik oranları KOS+IUI’da 5.1 (%95 CI 1.1-22.5)

Nulsen at al. 1993

• Cerrahi sonrası Evre I ve II’de 6 ay içinde KOS+IUI yapılabilir (gebelik oranları açıklanamayan infertilite ile benzerdir)

Werbrouck et al. 2006

C

C

Neden KOS + IUI

• Fertilizasyona hazır çok sayıda oosit

• Daha iyi folikülogenez

• Yüksek preovulatuar E2

• Bozuk gonadotropin paternlerinin normalizasyonu

• Endometrial reseptivitede artış

• Gizli ovulatuar bozukluklar

• Sperm transportunda bzk

Ortalama yaş:30; infertilite süresi ~5 yıl olan hastalarda COH+IUI Laparoskopi ile doğrulanmış endometriosis hastaları

Gonadotropinlere verilen cevap ve gelişen folikül sayısı her iki grupta benzer Ancak gebelik oranları endometriozis’de yarı yarıya daha düşük!

• Genel Gebelik oranı: – %12.6/siklus

• Açıklanamayan: – %15.3/siklus

• Endometriozis – %6.5/siklus

811 CC+HMG / IUI siklusu retrospektif analiz

FSH + koitus FSH+IUI

22 çalışma, 5214 siklus

Endometriozis varsa gebelik şansı %55 azalır!

Yakın zamanda cerrahi tedavi almış erken evre endometriozis hastaları KOH +IUI

107 hasta; 250 siklus

Cerrahi sonrası 6 ay içinde COH + IUI yapılırsa gebelik oranları

açıklanamayan infertilite grubunun oranlarına kadar yükseliyor.

%70.2

%68.2

%66.5

Normal kadınlar ile minimal endometriozis olanlar arasında donor IUI gebelik oranları arasında fark yok!!!

Cerrahi sonrası ortalama 3 yıldan uzun süre geçmiş ve nüks endometrioma hastaları

COH +IUI’da 6 siklus kümülatif gebelik oranı %41

IVF

COH+IUI

Siklus ve kümülatif gebelik oranları COH+IUI’da >38 yaş kadınlarda anlamlı olarak daha düşük, ancak IVF+ET’de bu fark yok

1 siklus IVF gebelik oranı %47

P<.05

ART – Endometriozis

• Endometriozisin ART’nin başarısı üzerine etkisi çok açık değildir.

• Evre III ve Evre IV’de IVF/ICSI sonrası gebelik oranları tubal faktöre göre düşüktür.

Barnhart et al. 2002

• ESHRE ve ASRM’nin verilerine göre endometriosis ART sonuçlarını olumsuz etkilemez.

http://www.cdc.gov/ART/ART2005/section2b.htm

Endometriozisin IVF’e Etkisi 22 çalışmanın meta-analizi

Barnhart K. Et al Fertil Steril 2002

Endometriosis de elde edilen oosit, Fertilizasyon, gebelik, implantasyon oranları daha düşük

Endometriozisin IVF’e Etkisi 22 çalışmanın meta-analizi

İleri evre endometriosis’de erken evreye göre gebelik oranları daha da düşük

Barnhart K. et al Fertil Steril 2002

ART’ye Medikal Tedavi Eklenmesi

• Cochrane verisine göre ART öncesi GnRH analoğu ile 3-6 ay supresyon tedavisi klinik gebelik oranlarını >4 kat arttırır.

Sallam et al 2006

B ART öncesi 3-6 ay GnRH analoğu gebelik oranlarının arttırır.

3-6 ay ovaryan supesyon vs. geç luteal uzun protokol ile IVF+ET

Devam eden gebelik oranlarında fark yok

ART öncesi Cerrahi yapılmalı mı?

• 1 retrospektif kohort çalşmaya göre ART öncesi Evre I ve II endometriosis de laparoskopi ile tüm görünen odakların çıkarılması diagnostik laparoskopiye göre implantasyon, gebelik ve canlı doğum oranlarını arttırır.

Opoien 2011

• Ancak bu bilgi başarıyı arttırmak için tüm hastalara ART öncesi peritoneal endometriosis için laparoskopi yapılması gerektiğini göstermez

C

ART öncesi Endometrioma Çıkarılmalı mı?

• ART öncesi >3cm endometriomaların çıkarılmasının gebelik oranlarını arttırdığına dair kanıt yok

Donnez et al. 2001, Hart et al. 2008, Benschop et al. 2010

• ART öncesi endometriomalar sadece ağrı yakınması ve foliküllere ulaşılabilirliği kolaylaştırmak için yapılmalı

• Cerrahi öncesi olası over rezervi kaybını hastaya anlatılmalı

A

GPP

IVF öncesi Endometriomaların Potansiyel Riskleri

• Erken evre over kanserini gözden kaçırma (%0.8-%0.9)

• OPU sonrası pelvik abse gelişmesi Benaglia et al Fertil Steril 2008

• Endometriomanın büyümesi?

Benaglia eta l. RBM Online 2009

• Endometriomanın rüptürü – Folikül sıvısının kontaminasyonu

• Oosite toksik etki ?

• Preterm doğum, IUGR Fernando et al. Fertil Steril 2008

ART öncesi DİE Çıkarılmalı mı?

• Reprodüktif sonuçları artırmak için ART öncesi derin infiltratif endometriomaların çıkarılmasının bir yararı yoktur.

• Ancak bu hastlarda şiddetli ağrı yakınması olduğundan cerrahi gerekebilir.

Bianchi et al. 2009; Papaleo et al. 2011

C

Clinical condition Recommendation

ESHRE 2005 ASRM 2006 RCOG 2006

Minimal-mild endometriosis (stage I–II disease)

Limited benefit: surgery recommended

Small benefit: surgery recommended

Demonstrated benefit: surgery recommended

Moderate–severe endometriosis (stage III-IV disease)

Possible but unproven benefit: surgery recommended

Possible benefit: surgery recommended

Possible benefit: recommendation uncertain

Post-operative adjuvant treatment

No benefit: not recommended

No benefit: not recommended

No benefit: not recommended

Surgery before IVF

Recommended if endometrioma ≥4 cm

Doubtful benefit: no recommendation

Recommended if endometrioma ≥4 cm

Endometriozis İlişkili İnfertilitede Tedavi Önerileri

Endometriozise Bağlı İnfertilitenin Tedavisi

LAPAROSKOPİ İLE TANI KOYULMUŞ ENDOMETRİOZİS

STAGE I - II STAGE III - IV

KOTERİZASYON / LAZER ABLASYON

YAŞ VE OVER REZERVİNİ GÖZ ÖNÜNE ALARAK

6 - 12 AY BEKLEMEYİ DÜŞÜN

SÜPEROVULASYON + IUI

VEYA

IVF

DEBULKİNG TÜM LEZYONLARIN GİDERİLMESİ +

ENDOMETRİOMALARIN EKSİZYONU

PELVİK ANATOMİ RESTORE

EDİLEMEMİŞ VEYA OVER

REZERVİ DÜŞÜK

IVF

PELVİK ANATOMİ RESTORE

EDİLMİŞ VE OVER REZERVİ İYİ

6 - 12 AY BEKLEMEYİ DÜŞÜN

IVF

DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER