Tayfun Özçelik

tozcelik@bilkent.edu.tr

Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Bilkent Üniversitesi Fen Fakültesi, Ankara

Yeni nesil dizileme yaklaşımları ışığında kanser genomuna bakış

Genetik çeşitliliğin en önemli kaynağı mutasyonlardır.

JR Lupski et.al. Cell 147, 32 – 43 (2011)

De novo mutasyonların etkileri eski mutasyonlara oranla çok daha büyüktür

İnsanlarda de novo mutasyon hızı 1930’lardan beri araştırılıyor!!!

Manhattan projesi ve nükleer dünya düzeni

NASA projesi ve uzay çağı

CERN projesi ve parçacık fiziği

Genom projeleri ve nanobiyoteknoloji

E D. Green et al. Nature 470, 204-213 (2011) doi:10.1038/nature09764

2 0 0 0 - 2 0 1 0 D ö n e m i

50,000 kat hızlanmış, 15,000 kat ucuzlamış dizileme

4000 adet tamamlanmış genom projesi

Nature. 2010 Apr 1;464(7289).

Nature; Vol 488; August 2012

Nature Genetics; Volume 44; Number 10; October 2012

Nature Genetics; Volume 44; Number 11; November 2012

İnsanlarda de novo tek nükleotid değişim hızı : 1.2 x 10-8/nesil

E D. Green et al. Nature 470, 204-213 (2011) doi:10.1038/nature09764

Genomların yapısını anlamak

Genomların biyolojisini anlamak

Hastalıkların biyolojisini anlamak

Tıp bilimini geliştirmek

Sağlık hizmetlerinin gelişmesi

1990-2003 İnsan Genom Projesi

2004-2010

2011-2020

2020 ötesi

E S. Lander. Nature 470, 187-197 (2011) doi:10.1038/nature09792

Evrimsel korunmuşluk haritaları

Kromatin yapısı haritaları

Hastalık yatkınlığı haritaları

Kanser genomu haritaları

Doğuştan gelen mütasyonlar Somatik mütasyonlar

"This interesting research shows how studying the DNA of

twins can shed light on the genetic mistakes that first initiate

cancer in children and the subsequent faults that occur as the

cancer evolves.” Dr Julie Sharp of Cancer Research UK

Akut Lenfoblastik Lösemi

Cevaplandırılmamış soru: Pre-lösemik klonun lösemiye evrilmesine neden olan mütasyonların zamanlaması

(pre- ve postnatal).

Zigot

Doğum

Strateji: Pediatrik B-hücresi prekürsör ALL tanısı almış tek yumurta ikizlerinde normal ve tümör

hücrelerinde tüm genom dizilemesi.

Doku Mütasyon İkiz 1 İkiz 2 Zamanlama

Tümor + + + Prenatal

Normal -

Tümor + + - Postnatal

Normal -

Sonuçlar

Tüm genom dizilemesi özeti

Twin 1.A Twin 1.B Twin 2.A Twin 2.B

Normal Tumor Normal Tumor Normal Tumor Normal Tumor

Gross mapping yield (Gb) 190 180 186 187 189 192 196 186

Fully called genome fraction 0,95 0,94 0,94 0,95 0,95 0,93 0,96 0,94

Partially called genome fraction 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 0,01

% genome > 10x coverage 96,2 95,8 95,6 95,9 95,9 95,4 96,3 95,8

% genome > 20x coverage 92,9 91,4 90,6 92,3 91,8 89,9 93,4 91,2

Average coverage 61,3 58,0 59,6 60,5 60,9 61,3 63,0 59,9

İkizlerde (1A ve 1B) 6 adet kromozomlar arası yeniden düzenlenme görülüyor.

•Tanımlanan yegane füzyon ürünü ETV6-RUNX1. •The 5q32 and 9p13.3 breakpoint featured a 111-bp insert mapping to chromosome 12.

E S. Lander. Nature 470, 187-197 (2011) doi:10.1038/nature09792

Evrimsel korunmuşluk haritaları

Kromatin yapısı haritaları

Hastalık yatkınlığı haritaları

Kanser genomu haritaları

Doğuştan gelen mütasyonlar Somatik mütasyonlar

Mütasyon yaşı – Allel frekansları – İlişkilendirme çalışmaları – Sebep-Sonuç ilişkisi

John McClellan & Mary-Claire King, Cell 141, April 16, 2010.

175

%90

Hemoglobinopati allelleri (malaria) MHC – Otoimmün hastalıklar APOE4 – Alzheimer hastalığı

Cryptic population stratification

Sebebi bilinmeyen toplum katmanlaşması

%35

Rs4307059 - Otizm 0.65 H / 0.61 K (OD = 1.19, p = 3.4x10-8)

Avrupa toplumları “risk variant” frekansları 0.21 to 0.77

Common Disease – Common Allele Common Disease – Many Rare Alleles

Kalıtsal hastalıklarda genetik heterojenite.

Kalıtsal meme kanseri.

Otizm ve şizofreni. McClellan J, King MC. Cell 141:210-7 (2010).

Leo Tolstoy 1828-1910

Every unhappy family is unhappy in its own way.

Her kederli ailenin kederi kendine özgündür.

15. yy Piri Reis haritası – İstanbul Üniversitesi. Akdeniz havzasına uzaydan bakış.

Human tragedies – Scientific opportunities

With the permission of A.H. Bittles

With the permission of Istanbul University.

Akraba evlilikleri ve endogami

The Lady says:

Listen to my declaration

The two in red are my father’s brothers.

The two in green re my mother’s brothers.

The two in white are my children and I, mother,

Have from these six the father as my husband,

Without consanguinity relations forbidding this.

The two sons in red say:

We would hate it would not be known

That our niece was given to our father,

Because she is not our father’s niece

What no body would easily guess.

The two in green say:

It is strange to see in this picture

That he is our natural father and married our niece,

But this does not regret us..

The two in white say:

The old man is father of all of us

The lady is mother of both of us.

But say how can it be

That our brothers are our mother’s uncles.

N i j m e g e n B u l m a c a s ı

Hanım der ki:

Beni dinleyin

Kırmızılı ikili babamın kardeşleridir.

Yeşilli ikili annemin kardeşleridir.

Beyazlı ikiIi benim oğullarımdır, ve,

Bu altı çocuğun babası olan bu adam benim kocamdır,

Aramıza akraba evliliği de yoktur.

Kırmızılı iki oğul der ki:

Duyduk duymadık demeyin

Yeğenimizi babamızla evlendirdiler,

Ama kimseler bilmez ki.

Bu kadın babamızın yeğeni değildir.

Yeşilli iki oğul der ki:

Bu resmin garabeti şudur ki

Yeğenimizi babamıza verdiler.

Ama ne gam ne keder, olur böyle şeyler.

Beyazlı iki oğul der ki:

Yaşlı adam hepimizin babasıdır,

Bu hanım da ikimizin anasıdır.

Ama nasıl oluyor ki

Ağbilerimiz annemizin amcası ve dayısıdır.

Mütasyon nerede ??? Mütasyon ne zaman oldu ???

PRE-PARENTAL (mendelian) PARENTAL (de novo)

POST-PARENTAL (post zigotik)

GWAS Bağlantı-Linkage

Yeni-nesil dizileme