Yaşlanan Erkekte Testosteron

Prof. Dr. Önder YAMAN

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Üroloji A.D

• Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre 2020

yılında 60 yaş üzeri populasyon artışı:

– İngiltere’de %60

– ABD’de %110

– Japonya’da %160

– Kanada’da %200

ABD’de milyon olarak 65 yaş üzeri erkeklerin gelecekte öngörülen sayısı

Yaşlı populasyon

Mortalite azlığı Fertilite azlığı

Aile planlaması -Kontrasepsiyon

Davranış değişiklikleri -Evlenmeme -Geç evlenme -Daha az çocuk sahibi olma

Mesleki kariyer Ekonomik sıkıntılar

Daha uzun yaşam -Daha sağlıklı çevre -Daha iyi sağlık bakımı -Teknolojik ilerleme

Yaşlanan erkek ve hormonal değişim

• Hem kesitsel hem de longitudinal çalışmalarda

erkeklerde yaşlanma ile testosteron düzeyinde

azalma olduğu gösterilmiştir.

Testosteron

• % 95 Testis

• % 5 Adrenal

• Günlük üretim 6-7 mg

• Normal sınırı 300-1000 ng/dl

Total, Serbest ve Bioavailable

• Total testosteron

– Biolojik olarak inaktif, SHBG’e bağlı testosteron (60%)

– Albumine bağlı testosteron (38%)

– Bağlı olmayan ya da serbest testosteron (2%)

içerir

Bioavailable testosteron

– Serbest ve albumine bağlı testosteron

www.issam.ch; Türk Androloji Derneği

Total Testosteron (T), Seks Hormon Bağlayan Globulin (SHBG), Serbest Testosteron (FT) ve Yaş

0

250

500

750

1000

1250

25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 - 74 75 - 84 85 - 100

Yaş

FT (ng/dL) x 100

T (ng/dL)

SHBG (nmol/dL)

Yaşlanan erkek ve hormonal değişim

• 3. dekattan sonra azalma başlar. Ancak tüm yaşlı

erkeklerde hipogonadizmin semptom ve bulgularının

görülmesi zorunlu değildir.

• 50 yaş üzerinde azalma %1/yıl

– 60 yaş altı %7 hipogonadizm

– 60 yaş üzeri %20 hipogonadizm

– 80 yaş üzeri %35 hipogonadizm

Yaş- Testosteron Seviyesi Çalışma Yaş T (nM) T (ng/dl)

Vermeulen ve ark. 45 - 54 6,3 - 35,8 182 - 1032

55 - 64 6,0 - 33,0 173 - 951

65 - 74 4,5 - 31,8 130 - 917

Schatzl ve ark. 20 - 29 10,7 - 28,8 310 - 830

30 - 39 10,4 - 28,8 300 - 830

40 - 49 9,7 - 24,3 280 - 700

50 - 59 8,3 - 21,8 240 - 630

60 - 69 7,3 - 18,7 210 - 540

70 - 79 5,9 - 17,0 170 - 490

• Massachusetts Male Aging Study (MMAS)

• n:1691 erkek (40-70 yaş )

• Androjen Yetersizlik Sendromu: (ADAM skalası, Testosteron ve serbest testosteron ölçümü. Başlangıç ve son)

– T1 T2 ortalama 8.8 yıl (7-10.4 yıl)

– 48-59: %4.1 → %7.1

– 60-69: %4.5 → %11.5

– 70-79: %9.4 → % 22.8

• Çalışma başlangıcında ortalama androjen yetersizlik sendromu %6.0, sonunda %12.3

• 2.4 milyon Amerikalı erkekte androjen yetersizlik sendromu mevcut.

• Bir yılda 481.000 olgu eklenmekte.

• Prevelans yaş ile artmakta.

Geç Başlayan Hipogonadizm Sıklığı

Andre B ve ark J Clin Bioendoc.&Met. 2004

Türkiye’de Geç Başlayan

Hipogonadizm

Türkiye nüfusu : 71.789.000

Erkek nüfusu : 36.221.000

45-65 yaş nüfusu : 5.699.000

65 yaş ve üstü nüfus : 1.915.000

45 yaş üstü nüfus : 7.614.000

Türkiye’de Geç Başlayan Hipogonadizm – Prevelans

Çalışması Türk Androloji Derneği: Akademik Danışmalık

Schering: Sponsorluk

Yüz yüze görüşme

19 şehir-1225 Erkek – İstanbul, Bursa, Kocaeli, Tekirdağ, İzmir, Aydın, Denizli, Ankara, Konya, Kayseri, Adana,

Antalya, Isparta, Samsun, Zonguldak, Trabzon, Gaziantep, Diyarbakır, Erzurum.

Araştırma tarihi: 14 Kasım - 14 Aralık 2005

Türkiye’de Geç Başlayan

Hipogonadizm

AMS Altgrupları :

1,2,3,4,5,9,10 : Somatik

6,7,8,11,13 : Psikolojik

12,14,15,16,17 : Seksüel

Toplam skor:

17-26 : Yok

27-36 : Hafif

37-49 : Orta

50+ : Ağır

Türkiye’de Geç Başlayan Hipogonadizm

18.4 16.825.3

81.6 83.274.7

Psikolojik Somatik Cinsel

Semptomlara sahip

Semptomlara sahip

değil

N=1225

Olguların % 82’si en az bir psikolojik semptoma evet cevabı vermiştir, %83’ü

somatik semptoma, %75’i seksüel semptoma evet cevabı vermiştir. Bütün

semptomların ağırlığı 60 yaştan sonra artmaktadır.

Varılan Sonuç

• Türkiye’de geç başlayan hipogonadizm sıklığı %

54’tür

• Yaş arttıkça AMS skoru ve altgrupları artmaktadır.

• Ensık

– Doğu Anadolu: % 64

– İç Anadolu : % 62

• En az

– Marmara : % 45

– Karadeniz : % 49

Varılan Sonuç

• Kent ve kırsal bölgeler arasında anlamlı farklılık yok.

• En fazla semptom: – Psikolojik : Hafif

– Somatik : Hafif

– Seksüel : Ağır

• Batı ülkeleriyle karşılaştırıldığında AMS skorları arasında korelasyon mevcut

• Türkiye’de psikolojik semptomlar altgrubuna daha sık rastlanmakta.

• Seksüel grupta ise şiddetli semptom skoru daha fazla karşımıza çıkmaktadır.

Yaşlanan erkekte neden testosteron azalır?

• Leydig hücelerinden T üretiminde azalma

• Leydig hücre sayısında azalma

• Hipotalamus-hipofiz-testis aksındaki bozulmaya bağlı LH

sekresyon ve salınımında azalma

• İleri yaşta SHBG düzeyinde artmaya bağlı fonksiyonel

testosteronda azalma

• Androjen reseptör sayısında ve duyarlılığında bozulma ???

Schreiber and Ziemer. JDDG 6: 273-289, 2008

Erkeklerde Testosteronun etkileri: Anabolik ve androjenik pek çok etkileri vardır

Testosteron

5 alfa redüktaz

DHT

Cinsel diferensiasyon

Vücut kıllanması Yağ oluşumu

Prostat boyutu ve fonksiyonu

Testosteron

Cinsel diferensiasyon

Adale kitlesi Kemik kitlesi

Kemik iliği Eritropoetin üretimi

Psikotropik etki Erektil fonksiyon

Aromataz

Östradiol

Kemik kitlesi Epifiz kapanması Psikotropik etki

Hipofiz feed-back Prostat boyutu ve

fonksiyonu

Viropoz Andropoz Yaşla ilgili hipogonadizm Erkek menapozu Erkek klimakterimu Azalmış testosteron sendromu ADAM PADAM Yaşlanan erkek sendromu

Geç başlangıçlı hipogonadizm (GBH)

• International Society for the Study of Aging Male

(ISSAM): 2002

• International Society of Andrology (ISA), European

Associaton of Urology (EAU) and ISSAM: 2005

• ISA, ISSAM, EAU, European Academy of Andrology

(EAA) and American Society of Andrology (ASA): 2009

GBH tanımı

• GBH; yaşlanan erkeklerde sessiz başlayan ve yavaş ilerleyen klinik ve biyokimyasal bir sendromdur.

Wang et al. Eur Urol 55: 121-130, 2009

GBH tanımı- EAU Kılavuzları

• Normal pubertal gelişim göstermiş ve sekonder seks

karakterleri normal olan erkeklerde gelişen hipogonadizmdir

HİPOGONADİZM ETYOLOJİ

Sekonder hipogonadizm

Primer hipogonadizm

Hedef organ direnci

Yaşla ilişkili hipogonadizm

* Androjen direnci ya da 5 alfa redüktaz eksikliğinden dolayı feminizasyon * Aromataz eksikliğine bağlı östrojen yetmezliği

Geç başlayan hipogonadizm

Testiküler sebebler * Klinefelter sendromu * Orşit * Konjenital ya da kazanılmış anorşi * İnmemiş testis * Testiküler tümör

Hipotalamik sebebler * İdiopatik hipogonadotropik hipogonadizm * Kalman Sendromu * Konjenital büyüme ve gelişme geriliği

Pituiter sebebler * Hipopituiterizm * Pituiter tümör

Androjenler erektil fizyolojinin metabolik ve yapısal bileşenlerini devam ettirmede kritik bir role sahiptir

Metabolik

Erektil Fizyoloji

Nöral

Androjenler T/DHT

Yapısal

Hipogonadizmde Klinik Belirtiler ve Bulgular

Kendini iyi hissetmeme

Cinsel istek Azalması Insülin res. resistansı

Osteoporoz

Hematopoezin azalması

Miyokardiyal fonksiyon ve dolaşım bozukluğu

Lipit metabolizma bozukluğu

Testosteron

Yetersizliği Abdominal obesite

Erektil Disfonksiyon

Düz kas oranının azalması

Sıcak Basmaları

Penis boy- volümü azalması

Geç Başlangıçlı Hipogonadizm’in Klinik Tablosu:

• Cinsel fonksiyon bozukluğu

• Bilişsel fonksiyonlarda bozulma (entellektüel kapasitede

azalma, depresif ruh hali, huzursuzluk, konsantrasyon

bozukluğu)

• Uyku bozukluğu

• Adale kitlesinde ve gücünde azalma

• Visseral yağ dokuda artış

• Kıllanmada azalma ve cilt değişiklikleri

• Kemik mineral dansitesinde azalma, osteopeni, kırık

oluşma riskinde artma Schreiber and Ziemer. JDDG 6: 273-280, 2008

Klinik Semptomatoloji

Klinik Tanı- EAU Kılavuzları: 2012

Bu çalışmada kümülatif ölüm, kardiovasküler hastalığa (KVH) bağlı ve kansere bağlı ölüm araştırılmıştır

• 3518 erkek 17 yıl süre ile takip edilmiş • Yaşa göre düzeltilmiş HR değeri(T< 200 ng/dl vs T=410-509 ng/dl) - Tüm ölümler için risk 1,93 (p=0,03) kat - Kansere bağlı ölümler için risk 3,3 (p=0,03) kat - KVH bağlı ölümler için risk 1,93 (p=0,28) kat artmış

Hipogonadizm ve Sağkalım

Serum T seviyesinin 240 ng/dl altında olması ölüm

için bağımsız bir risk faktörü olarak gösterilmiştir.

Düşük serum T seviyeleri erkeklerde, retrospektif

olarak artmış mortalite ile ilişkilidir

GBH tanısı • Klinik tablo:

– Kesin tanı koydurmaz, tanıya yönlendirir. – Tarama sorgulamaları:

– ADAM sorgulaması » 10 soru var » 1. ve 7. soru veya herhangi 3 soru “EVET” ise sonuç pozitif

– AMS skalası: 17 soru var ve yakınmalar “yok”, “hafif”, “orta”, ciddi”, “çok ciddi” olarak değerlendiriliyor.

» 17-26 puan: Yakınma yok » 27-36 puan: Hafif » 37-49 puan: Orta » 50 puan üzeri: Ciddi

GBH tanısı

–Biyokimyasal tanı

• Klinik tablosu olan yaşlanan erkeklerde ilk olarak serum TT düzeyi ölçümü yapılmalıdır.

• Ölçüm için kan sabah 07.00-11.00 arasında alınmalıdır.

Biyokimyasal tanı • TT 350 ng/dl (12 nmol/lt): TRT gerekli değil

• TT düzeyi 230 ng/dl (8 nmol/lt): TRT uygun

• TT düzeyi 230-350 ng/dl arasında:

– TT ve SHBG düzeyleri yoluyla ST düzeyinin hesaplanması

gereklidir. Buna hesaplanan ST düzeyi adı verilir ve sayfasında

bulunan formül ile kolayca hesaplanabilir.

– ST düzeyi için alt sınır 65 pg/ml (225 pmol/lt) kabul edilmektedir.

– Biyoavailable testosteron için önerilen bir sınır değer yoktur.

Wang et al. Eur Urol 55: 121-130, 2009

Biyokimyasal tanı

• Düşük testosteron değeri plan

kişilerde 2. bir T ölçümü ile beraber

LH, FSH ve prolaktin düzeyi ölçümü

de yapılmalıdır.

Wang et al. Eur Urol 55: 121-130, 2009

Klinik Tanı- EAU Kılavuzları: 2012

• Hipogonadizm semptomatik hastalarda

irdelenmelidir

• TT düzeyi 230 ng/dl - 350 ng/dl arasında

olanlarda TT düzeyine 2 kere bakılmalıdır

• FT ve SHBG tanıyı kuvvetlendirmek için

istenmelidir

TESTOSTERON TEDAVİSİ

• Prostat kanseri riski ??? • BPH progresyonu • Polistemi • Uyku apnesi görülmesinde artış • Sıvı retansiyonu • Koroner arter hastalığı ??? • Jinekomasti • Priapism • Akne

• Cinsel istekte normalleşme • Erektil fonksiyonda iyileşme • Kas gücünde artış • Santral yağda azalma • Kemik dansitesinde artış • Kognitif fonksiyonunda iyileşme • Fiziksel performansta iyileşme • Hayat kalitesinde iyileşme • Artmış yaşam beklentisi

Riskleri Faydaları

Güncel ART’nin hedefleri nedir?

• Fizyolojik T düzeylerini sağlamalı (400-800 ng/ml)

• Sirkadiyan ritim oluşturmalı

• Dozu ayarlanabilmeli ve gerektiğinde hemen tedavi

kesilebilmeli

• Lokal veya sistemik (prostat, serum lipit düzeyi ve KC

üzerinde) olumsuz etkisi olmamalı

• Hem androjenik hem de anabolik özellikleri olmalı

• Kullanım kolaylığı sağlamalı

• Maliyeti makul olmalı

• Kolay ulaşılabilmeli

Androjen replasman yöntemleri

1- ORAL Oral

- Mesterolon (Proviron 25 mg)

- Oral T. Undekanoat (Virigen 40 mg caps)

Bukkal: Metenolon (Striant 30 mg)

Sublingual

2- SUBKUTAN

3- İNTRAMÜSKÜLER 4- TRANSDERMAL

INTRAMUSKULER UYGULAMA

• Testosteron propionat, enantat ve spionat:

– Sirkadiyan ritim olmaz, ancak maliyeti

uygundur

– Sık enjeksiyon gerekir. Bu nedenle uzun dönem

kullanım için kullanımı pratik değildir.

– İki enjeksiyon arası ciddi dalgalanmalar

olabilir.

INTRAMUSKULER UYGULAMA

• T. undekanoat IM :

– 1000 mg’lık tek enjeksiyondan 1 hafta sonra serum T düzeyi artar ve 12 hafta yüksek düzey sağlar.

– Sabit serum T düzeyi sağlar. Supra-fizyolojik T düzeyi olmaz.

– Yaşlılarda yan etki çıktığında ilacın kesilmesi sorundur.

– 2004 yılında pazara girdi. Genç hastalarda standart tedavi olmaya aday bir yöntemdir.

TRANSDERMAL UYGULAMA • Skrotal yama:

– 2-4 saat içinde T düzeyi artar ve 22-24 saat etki

sürer.

– Akşam uygulandığında sabah pik düzeyi sağlar,

fizyolojik ritmi taklit eder.

– 15 mg T içerirler. 24 saatte 6 mg salınır. – Dezavantajları:

• Yeterli skrotal yüzey olmalıdır

• Skrotum cildinin traş edilmesi gereklidir

• %5-8 cilt irritasyonu yapabilirler

• Pahalıdırlar

TRANSDERMAL UYGULAMA • Non-skrotal yama:

– 12.2 mg testosteron içerirler. 24 saatte 2.5 mg

salınır. Genelde 2 yama gerekir.

– Yapıştırıldıktan sonra 8-12 saat içinde T düzeyi artar

ve 24 saate normale iner.

– Dezavantajları:

• Cilt irritasyonu yaparlar. %10-20 civarında cilt reaksiyonuna bağlı kullanımı bırakma söz konusudur.

– Cilt reaksiyonunu ortadan kaldırmak için uygulama alanına önce Triamsinolon %0.1 sürülebilir

• Pahalıdırlar

TRANSDERMAL UYGULAMA

• Testosteron jel:

– %1’lik anhidröz alkol jelidir (2.5 ve 5 gr). Karına, omuza, kol üst kısmına uygulanabilir.

– 5-10 gr/gün doz yeterlidir. 5 gr’lık doz içeren jelin yaklaşık %10’u (50 mg T) emilir.

– Uygulamadan 5 dakika sonra kurur, 30 dakika sonra serum düzeyi artar. Hızlı emilir.

TRANSDERMAL UYGULAMA

– Yüzey alanı büyütüldüğünde %20-30’luk bir

düzey farklılığı olur.

– Deri rezervuar rolü oynar, dereceli olarak deriden dolaşıma salınır. Jel bırakıldığında ciltteki rezervuar bitinceye kadar 3 gün etki devam eder.

– Sabit T düzeyi sağlar, dalgalanma olmaz.

TRANSDERMAL UYGULAMA

– İyi tolere edilir. %5 civarında cilt reaksiyonu olabilir. Başka anlamlı yan etki yoktur.

– Alkol içerdiği için mukozaya uygulanmamalı.

Genital bölge yüksek 5-alfa redüktaz enzim içeriğinden dolayı uygun bir alan değildir.

– Partnerle 6 saat sonra temas aktarımı önler.

– Jel tüm mevcut formulasyonlar içinde en iyi farmakodinamik özelliğe sahip formdur.

Hangi tedaviyi tercih edelim? • Gençlerde: Uzun süreli, stabil fizyolojik

T düzeyi sağlayan formlar – T.Undekanoat I.M. Form

• Yaşlılarda: Erken etkili, stabil fizyolojik T düzeyi sağlayan ve yan etki, özellikle prostat ile ilgili, çıktığında hemen kesilebilecek formlar – Non-skrotal yamalar

– T jel

Hangi tedaviyi tercih edelim?- EAU Kılavuzları 2012

Gençlerde Yaşlılarda

TRT Kontrendikasyonları- EAU Kılavuzları

TRT Risk Faktörleri-EAU Kılavuzları • TRT ve meme kanseri gelişim açısından az

sayıda hasta içeren çalışmalar olsa da güçlü kanıtlar mevcut değildir

• Randomize kontrollü çalışmalar TRT ile Prostat Ca gelişimi açısından herhangi bir ilişki göstermemiştir

• TRT , yeni kardiovasküler hastalık ve obstrüktif uyku apnesi ile ilişkili değildir

Güvenli Bir Tarama yapılmalı

• PRM

• PSA

• Lipid profili

• Hemoglobin ve hematokrit

– Tedavi öncesi

– İlk yıl her üç ayda bir

– Sonra yıllık

TRT Takip

Güvenli Bir Tarama yapılmalı-EAU Kılavuzları

• BMD ölçümü sadece TRT öncesi anormal BMD değeri olan hastalarda bakılmalıdır

• Hematokrit 3, 6 ve 12.ay, yıllık olarak devam edilmeli

• PSA 3,6 ve 12.ay, yıllık olarak devam edilmeli

• Rutin Kardiolojik kontrole gerek yoktur

TRT ve PSA düzeyi • PSA düzeyi < 2 ng/ml TRT

• PSA düzeyi 2-4 ng/ml Detaylı inceleme TRT

• PSA düzeyi > 4 ng/ml Biyopsi TRT

• TRT esnasında

– 6 ayda 0.5 ng/ml ve 12 ayda 1 ng/ml PSA artışı

– PSA’nın 4 ng/ml’nin üzerine çıkması durumunda TRT

kesilmeli ve prostat kanseri yönünden araştırma

yapılmalıdır.

Namiki et al. Int J Urol 15: 377-383, 2008

Sonuç:

• Klinik tablo (+) ve TT düşükse TRT verilebilir.

• TRT için bir yaş sınırı yoktur.

• TRT öncesi prostat sağlığı açısından kontrol

yapılmalıdır.

Sonuç:

• Çabuk etkili ve yan etkisi olduğunda

hemen kesilebilecek olan testosteron

formları verilmelidir.

• TRT verilen erkekler düzenli olarak

kontrol edilmelidirler.

İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER