ya ğ hücresi

Yağ Hücresi

Doç Dr Ahmet ErgünAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Fizyoloji Anabilim Dalı

Yağ dokusu

Yağ hücresi,

Yağ hücresi fonksiyonları

Yağ hücresi salgı ürünleri

Vücut Yağ Dokusu :

Kahverengi yağBeyaz yağ

Visseral (omental) yağDeri altı yağ

Abdominal yağUyluk yağı Diğer bölge deri altı yağ

Visseral ve Derialtı Yağ Dokusu Karşılaştırması Visseral yağ Deri altı yağ

Büyüklük Daha büyükAdrenalin veNA bağımlı lipoliz Daha yüksek β1 ve β2 reseptör Daha fazla

α2 reseptör Daha fazla

Lipolitik etki Daha aktif İnsülün’e cevap Daha fazla İnsülin reseptörü Daha fazla

C T Montague’den

Visseral ve Derialtı Yağ Dokusu KarşılaştırmasıVisseral yağ Deri altı yağ

Glukokortikoit Daha fazla reseptörü

IL-6 2-3 kat daha fazlaApoptozis-2* Daha yüksek Leptin mRNA Daha fazla Depolanan yağ miktarı Daha fazla C T Montague’den

*Apoptozis-2 : TNFα aracılığı ile hücre ölümünü inhibe eden proteindir.

YAĞ HÜCRESİ •Yaşam boyu, enerji ihtiyacı ve tüketimine bağlı olarak,

büyüklüğü sürekli değişkenlik gösterir•(Çapları 20-200 μm arasında )

•Ekstrasellüler sıvı içeriğine

sitokin ve hormon salgılar.

YAĞ HÜCRESİ

Pasif enerji deposuAktif metabolik düzenleyici

Yağ hücreleri, • Gebeliğin 15. haftasından sonra

görülmeye başlar.

• Puberteye kadar yağ hücreleri hem sayı, hem de büyüklük olarak

değişkenlik gösterir

• Puberteden sonra hacimce büyür

YAĞ HÜCRESİ

Fibroblast

Adipoblast

Preadiposit

Adiposit

çoğalma

Farklılaşma

Lipoproteinlipaz (LPL)Apolipoprotein-E Kolesterolester transferaz enzimleri

Şilomikronlar ve VLDL Yağ asitleri Gliserol

Hücre Dışı

Hücre içi

Trigliserit Yağ asitleri Gliserol

depo

YAĞ HÜCRESİ

Adrenalin, NA

Adenilat siklaz

Yağ asidiGliserol

Yağ asidiGliserol

Trigliserit

Adrenalin, NA Yağ Hücresine Etkisi

YAĞ HÜCRESİ

•Acrp30, Aguti protein ve aP2, yağ hücresinin stoplazmik proteinleridirAcrp30, Aguti protein sekrete de edilir ve plazmada bulunur•Acrp30 damar hasarında koruyucu olduğu ileri sürülmektedir•Aguti protein• hücre içi Ca+2 artışından sorumludur• Deride etkin olur

YAĞ HÜCRESİ

aP2 (Yağ dokusunda yağ asidini bağlıyan stoplazmik protein)Düşük molekül ağırlıklı sitoplazmik proteindir•Hücre içi transport ve yağ asidi metabolizmasında görevlidir•Lipolitik hızı ayarladığı sanılmaktadır

YAĞ HÜCRESİ

LİPOJENİKİnsülinAdipsinKortizonGlukagonPGAnjotensin II2 reseptör

LİPOLİTİKTiroksin,TSHBüyüme HormonuAdrenalin, NAβ1, β2, β3 reseptörTNFACTH

Yağ hücresinde reseptörü bulunan birincil haberciler :Hormon-Sitokinlere ait reseptörler

Leptin, İnsülin, GH, TSH, IL-6, NPY...Adrenerjik ve Kolinerjik reseptörler

β1, β2, β3 , 2 ?Nükleer reseptörler

T3, PPARγ, Glukokortikoit

Lipoprotein reseptörlerVLDL, LDL, HDL

YAĞ HÜCRESİ

Yağ hücresi

Yağ hücresinde reseptörü olan bazı birincil haberciler

NPYGlukaganAdrenalinİnsülinKortizonTSHTiroksinBüyüme hormonu ProstoglandinAnjiotensin II

YAĞ HÜCRESİ

Yağ Hücresinde Proliferasyonu sağlayan Maddeler

TSHTNFFGFPPARγTiroksinGlukokortikoitler

Yağ hücresinin Görevleri : 1. Metabolizma fazlası enerjiyi, trigliseritlere çevirerek depolamak, 2. İhtiyaç durumunda depo trigliseritleri yağ asidine dönüştürerek kana vermek, 3. Sinirsel, endokrin, metabolik kontrolü sağlamak

YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI

YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI

• Endokrin organ gibi salgı yapar

• Sitokin üretimi ile sempatik sistem sitümülanı gibi çalışır

•Yağ hücresi insülin’e diğer doku hücrelerinden daha duyar.

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ :LeptinResistin

Adiponektin TNF Adipsin IL-6

Plazminojen aktivatör inhibitör(PAI-1), Transforming growth faktör(TGF)Anjiotensinojen Kompleman faktör-3ASP(Asilation stimüle edici protein) Metalotionin

IGF-1 PG Aguti Protein Leptin

Ajiotensinojen TGFβ

Steroidler Adipsin

TNF ApoE

ASP

PAI-1 Resistin

IL-6Adiponektin Makrofaj migrasyon inhibitör faktör Metalotionin

Yağ hücresinden sekrete edilen maddeler ve reseptörü olanlar

Yağ hücresi

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ •Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile

endokrin, parakrin ve otokrin yolla

diğer hücrelerle haberleşir •Hormonlar ve sitokinlere membran

reseptörü aracılığı ile cevap verir•Enerji depolamaya ve salgılamaya

adapte olmuştur

İnsülin Leptin

Adipsin

Noradrenalin TNF Adrenalin

PAI-1Kortizon Resistin

Adiponektin Ajiotensinojen

Metalotionin

Transforming Büyüme Faktörü

Yağ hücresine etki ederek sekresyona neden olan bazı maddeler

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ

Yağ hücresinde noradrenalin ve adrenalin ile Salgılanması düzenlenenler

•Leptin,•TNF •IL-6

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ :

Yağ hücresinden salgılanan sitokin ve

hormonlarkan glukoz homeostazisinde görev alırlar.


Leptin,Adiponektin Resistinsadece yağ dokusunda bulunur

TNF IL-6 Yağ hücresi dışında Lenfositler, Makrofajlardan da salgılanır


TNF , IL-6 ve Leptin benzerlikler

gösterirler : •Reseptörleri benzer •Hücre içi JAK / STAT yolağını

kullanırlar•Büyüme faktörü özelliğindedirler


Obezlerde Plazma düzeyi Leptin artarResistin artarTNFartar IL-6 artar Adinopektin azalır

Yağ Hücresinden Salgılanan IL-6, Leptin ve TNF’ün Sempatik Sistem, İnsülin ArasıMuhtemel İlişki

Sempatik Sistem

IL-6 Leptin

TNF

İNSÜLİN

Leptin yağ hücresinden salgılanan negatif feedback ile hipotalamusa etki ederek besin alımını baskılayan ve enerji harcanmasını artıran hormondur

Leptinin biyolojik etkileri :• İştah ve vücut ağırlığının düzenlenmesine katılır.•Değişik hücreleri sitokin gibi stimüle eder

•Hematopoez, •anjiogenez,•immün cevap, •kan basıncı kontrolü,

•OB-R aracılığı ile hücrelerde •proliferasyon•farklılaşma•canlılık•fagositozu sitümüle eder

• Anjiogeneze katılır Yara iyileşmesi leptinle artar

Leptinin Biyolojik Etkileri :

•Kan basıncı •NO salgılanmasını azaltır•sempatik aktiviteyi artırır

•Kemik formasyonunu inhibe eder •Renal tübüler hücrelerde diürez ve natürezi artırır

Leptinin Biyolojik Etkileri :

Obez fareler

ob/ob obez fare leptin ütretimi yok

db/db obez fare leptin reseptör defekti var

ob/ob obez fareye leptin verilecek olursa obezite ortadan kalkar

db/db obez fareye leptin enjeksionunda değişiklik olmaz

Kas hücresi

Leptin Karaciğer Hücresi

Yağ Hücresi

Leptinin glukoz kullanımında rolü

Glukoneogenez Glukojenolizde

Leptinin Biyolojik Etkileri

Proenzim Konvertaz-1 Leptin OB-Rb POMC α-MSH

AGRP MC-4R

İştah azalması

Leptinin Hipotalamusu etkiliyerek iştah ve vücut ağırlığını düzenlenmesine katılması

Plazma Leptini Artarsa

Besin alımı azalırEnerji harcanması artarLipoliz artarLipogenez azalırİnsülin’e Hassasiyet artar

Resistin

•Sistein içeren polipeptitdir

glukoz toleransını azaltırinsüline hassasiyeti azaltır serum insülin düzeyini düşürür insülin direncini gideririnsülin antogonisti gibi

hormondur

Merkezi Sinir Sistemi Leptin (Hipotalamus))

Enerji harcanmasında artışBesin alımında azalma

Pozitif Enerji Dengesi

Negatif Enerji Dengesi

Periferik Doku Resistin(karaciğer,kas...)

İnsülin Direnci Gelişmesi Tip-2 Diabet

Yağ Hücresi

Yağ HücresiBeslenme

?

Resistin Uluslararası komite tarafından

FIZZ3 ADSF,

RELM FIZZ1

Retn1, adipofilin adları arasından 2001 yılında insülin direncindeki rolü nedeniyle resistin adı seçilmiştir.

Resistin 3T3-L1 yağ hücresi

•İnsülin ile stimüle edildiğinde, glukoz alımı(transportu) belirlenebilen model hücre •Bu hücreler ile otokrin ve parakrin mekanizmaları açıklayan kültür çalışmaları resistinin keşfine neden olmuştur

Resistin 3T3-L1Yağ hücreleri

•Adipogenez sırasında resistin proteini mRNA'nın indüklenmesiyle resistin sentezi yaparlar•Bu hücreler

IgG etkisiyle glukoz alımı artırılır

Resistin Peroksizom proliferatör-aktive edici reseptör (PPARγ)Hücrede •Transkripsiyon faktörüdür,•Nükleer reseptördür•Hücrede, yağ asitleri

prostonoitler thiazolidinedion

(antidiabetik) ilaçlar tarafından aktive edilir

İnsülin direnci

Bir hormona direnç oluşması 4 şekilde olabilir:

-Reseptör duyarlılığından azalma-Reseptör yapımında genetik bozukluk-Antireseptör antikor oluşması,-G protein yapımında bir bozukluk

İnsülin direnci

İnsüline normalde cevap veren yağ, karaciğer,iskelet kası ve kalp kası

hücrelerinin cevabında yetersizlik insülin direnci olarak adlandırılır

Hücreye glukoz girişi azalmış glukoz çıkışı artmışdır.

İnsülin direnci

Tip-2 Diabet ve İnsülin Direnci

Tip-2 diabet endüstrileşen toplumlarda giderek artan, diğer diabetlere göre daha yaygın, •insülin direnci gelişen, •pankreas -hücre hipersekresyonu, •insülin direnci ve •hiperinsülinemi olan bir hastalıkdır

IL-6İmmün hücreler FibroblastEndotel hücrelerKas hücresiEndokrin hücreler yağ hücresi tarafından üretilir

Visseral yağ dokusu daha fazla üretir•Glukoz ve lipid metabolizmasında Vücut savunmasında rol alır

IL-6•LPL aktivitesini azaltır•Akut faz protein sentezini stimüle eder•Hepatik trigliserit oluşumunu ve

sekresyonunu artırır •Prekoagulan madde sentezini artırır• Hipertrigliseridemiye neden olur

IL-6 Noradrenalin

333T3^333IL-6

Β3

TNFβ3T3-LI

Noradrenalin ve TNFβ 3T3-LI yağ hücrelerini stimüle ederek IL-6 salınımını 60 kez artırdığı saptanmışdır

TNF •MONOSİT, KAS HÜCRELERİ ve YAĞ HÜCRESİ’den salgılanır•TNF bir sitokindir. •Bazal metabolizma hızını ve iştahı düzenler• Obezlerde plazma TNF miktarı 2,5 kat fazla•Dolaşımdaki TNF’nın en büyük

kaynağı yağ dokusudur

TNF •Apoptotik etkili •insülin reseptör sayısını azaltır, insülin direncine sebep olur, •Hücrelerin gulukoz alımını azaltır,

• insülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini bozar.

TNFİnsülin Direnci •TNF hedef dokuların insuline cevabını etkiler, insülin direnç gelişimi•iskelet kasında insülinin etkisini İnsülin reseptörü sayısını azaltarak yapar(down regüle) •Serbest yağ asidi sekresyonunu artırır, Glukoz geçişini azaltır

TNF’nın iki reseptörü var :

p60 insülin reseptör sinyali ve glukoz transportu, preadipositlerin ile ilgili ve yağ hücre sayısı ve volümünü düzenler. İnhibe edici

p80 insülin direncine bağlı TNF patogenezinde görevlidir.

Eksite edici

TNF fazlalığında, •İnsülin Direnci için IRS-I tirozin fosforilasyonunu inhibe eder•GLUT4, IRS-I,IR proteini down regüle, •Karaciğerden glukoz çıkışını azaltır

TNF azlığında plazma insülini azalırVucut ağırlığı azalırGlukoz toleransı artar

Adiponektin

• Yağ hücresinden salgılananKollegen VIII ve kompleman C1q’e benzer

•Plazmada bulunur(2-25 μg/ml)

•İnsülin stimülasyonu ile salgılanır

Adiponektin

•Kasda ve karaciğerde yağ asidi okisdasyonunu artırır

•Düz kas hücrelerinde proliferasyon yapan büyüme faktörlerini inhibe eder(PDGF, EGF, HB-EGF, bFGF)

•Plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz.

Adiponektin

•İnvivo, kronik uygulamalarda, Adiponectin enjeksionları plazma serbest yağ asidi miktarını azalttığı görülmüştür.

•İnsülin direnci gelişmiş hayvanlarda intra venöz adiponektin enjeksionları insüline hassasiyeti düzeltir.

Adipsin•Yağ hücresinden salgılanan serin

içeren, insanda kompleman faktör-D

olarak bilinen bir proteindir.

• İnsülin ve glukokortikoit plazma

konsantrasyonunda artışa neden olur.

•Yağ dokusu metabolizması ve

kompleman yolları arasında olası

bağlantıyı sağlar.

ASP(Asilation stimüle protein)

•14-kDa molekül ağırlığında, arginin içeren serum proteinidir

•Yağ hücre metabolizmasında yağ asitlerinin esterleşmesini,

•Trigliserit sentezini stimüle eder ve sentez hızını artırır.

ASP(Asilation stimüle protein)

• Adipsin ve ASP ile birlikde yağ hücre büyüklüğünü düzenler.

• ASP görevi dolaşımda diete bağlı yağ damlacıklarınıngörülmesini sağlamakdır

•Yağlı yemeklerden sonra plazmada artar

•Adipsin ve ASP yağ hücre büyüklüğünü düzenler

Anjiotensinojen•Karaciğerde sentez edilir• Bir çok dokuda anjiotensinojen mRNA vardır.• Kan basıncı ve elektrolit homeostasisinde görevli anjiotensin II nin öncü maddesidir• Yağ hücresi membranında anjiotensin II reseptörü(AT reseptör)vardır.

PAI-1Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1

•Serin proteaz ailesininden inhibitör bir proteindir•Bir çok dokuda ve trombositlerde var•Doku plazminojen aktivatörünü inhibe ederek endojen fibrinolitik sistemi düzenler•Özellikle trombo embolik olaylarda plazma konsantrasyonu artar.

PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1

•Obezitede ve insülin direnci gelişenlerde plazmada miktarı artar •Visseral yağ dokusundan daha çok salgılanır •Yağ hücrelerinde PAI-1 sentezini, insülin ve TGF-β stimüle eder

PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1

•Fibrinolitik sistemin potent inhibitörüdür ve trombolizi inhibe eder

• Plazmadaki miktarı visseral yağ miktarı hakkında bilgi verir

TGF-β(Transforming büyüme faktörü -β)Değişik hücreler tarafından üretilir •Birçok hücrede büyüme, apoptozis proliferasyon, hücre farklılaşmasını•PAI-1 sentez ve salgılanmasını artırır •Adezyon,•Migrasyon, •Doku yenilenmesi,•Yara iyileşmesi

gibi olaylarda etkindir.

SonuçYağ hücresinin endokrin ve metabolik fonksiyonlarını bilmek gelecekte toplumun önemli sorunu olacak olan obezite nin ve obezitenin neden olduğu hastalıkların yaygınlaşmasının önlenmesi ve tedavisine yardımcı olacakdır.

ya ğ hücresi

Documents