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ST. HEDWIG-KRANKENHAUS BERLIN • MED. KLINIK • HÄMATOLOGIE/ONKOLOGIE
XV. Onkologische Fachtagungfür medizinische BerufeBerlin, 24.05.2011
Fachseminar
Medikamentöse Tumortherapie
Dr. Christian JakobSt. Hedwig-Krankenhaus BerlinAkademisches Lehrkrankenhaus der CharitéKlinik für Innere MedizinBereich Hämatologie/OnkologieGrosse Hamburger-Str. 5-1110115 Berlin
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1. Epidemiologie v. Tumorerkrankungen2. Grundlagen des Tumorzellwachstums3. Therapiemodalitäten/Therapieprinzipien4. „klassiche Zytostatika“5. „zielgerichtete“ Therapie5a - Immuntherapie5b - Wachstumsfaktor-Rezeptoren
und Moleküle der Signalübetragung6. Tumor- „Mikromillieu“7. Stammzelltherapie
Überblick
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Epidemiologie von
Krebserkrankungen
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Inzidenz von Krebserkr. nach Entitäten
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Sterblichkeit von versch. Krebserkrankungen
Quelle: RKI 2004ST. HEDWIG-KRANKENHAUS • MED. KLINIK • HÄMATOLOGIE/ONKOLOGIE
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Inzidenz und Mortalität von Krebserkrankungen
Quelle: RKI 2004ST. HEDWIG-KRANKENHAUS • MED. KLINIK • HÄMATOLOGIE/ONKOLOGIE
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Erklärungen für Divergenz zwischenInzidenz und Mortalität
- Altersabhängigkeit:
Zunahme der Inzidenz mit dem höheren Lebensalter
bei hoher Mortalität anderer Erkrankungen im betreffenden Alter
Bsp.: Prostatakarzinom
- Diagnostik:
steigende Inzidenz von Frühstadien (Früherkennung) mit höheren
Heilungschancen und längerer Lebensdauer
Bsp.: Melanom, (CRC),
- Therapie:
therapiebedingt verbesserte Heilungs- Überlebensraten
Bsp.: Lymphome, (CRC)
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Tumorbiologie
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Apoptose – programmierter Zelltod
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Brody 42.1 – G0
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Zellzyklus
Wachstumsfraktion: Anteil der Zellen in G0/G1
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Zellzyklus-Kontrolle
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Wachstumsfaktor-Rezeptoren
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50.2 Rang
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Entartung
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Charakteristika von Krebszellen
- Tumorzellen teilen sich schnell(Der Zellzyklus ist angekurbelt)
- sie wachsen unkontrolliert
- sie sind “unsterblich” (keine Apoptose)
- Die Zell-Zell-Kommunikation ist verändert(zugunsten Wachstumsfördender Signale)
- sie wachsen invasiv
- sie besitzen die Fähigkeit zur Streuung (Metastasierung)
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genetische vs. Umwelteinflüsse
Most tumors arise “spontaneously” w/out known carcinogen exposure, ANDProto-oncogenes can be inherited (ex: “breast cancer gene”)BUT environmental agents are known to cause DNA mutations, ANDRisk factors known (Ex:
- Cigarette smoking lung cancer- UV light exposure skin cancer)
Theory: “Genetics loads the gun; the environment pulls the trigger”
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„Genetisch“ heißt nicht gleich erblich !!
Wir unterscheiden die Begriffe:- hereditär (ererbt)- erworben
- Mutationen- Translokationen
- genetische Disposition- genetische definierte Risikofaktoren- prognostisch- prädiktiv
Was bedeutet das mit „Gen“
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Agent or Process Common Organ or Tissue Sites of Cancer
AMBIENT AND DIETARY EXPOSURE
Aflatoxins Liver
Arsenic and arsenic compounds Lung, skin
CULTURAL HABITS
Alcoholic beverages Oral cavity, pharynx, larynx, esophagus, liver
Tobacco products, smokeless Oral cavity
Tobacco smoke Respiratory tract, urinary bladder, renal pelvis, pancreas
Reproduction/ sexual behavior Breast cancer
Solar radiation Skin
OCCUPATIONAL
Asbestos Lung, pleura, peritoneum, larynx, gastrointestinal tract
Benzidine Urinary bladder
Formaldehyde Liver
Furniture and cabinet making Nasal sinus
THERAPEUTIC USE
Chlorambucil, Melphalan, Etoposide Leukemia
Cyclosporin Lymphoma
Estrogen replacement therapy Endometrium, breast
INFECTIOUS AGENTS
Epstein-Barr virus Lymphoma
Helicobacter pylori Stomach
Hepatitis C virus Liver
Human immunodeficiency virus type 1 Kaposi's sarcoma
Human papilloma viruses types 16, 18, others Cervix
Schistosoma haematobium Urinary bladder
Risikofaktoren – Umwelteinflüsse
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Major cancer predisposition syndromes involved Gene
- Hereditary breast and ovarian cancer syndromes BRCA1, BRCA2- Familial adenomatous polyposis>> 100% penetrance
APC, MYH
- Hereditary nonpolyposis colon cancer syndrome (HNPCC)>> early onset CRC (+ stomac, ovary, genitourinary)
hMSH2, hMLH1, hMSH6
- Multiple endocrine neoplasias (I, II) MEN1, RET- Familial retinoblastoma RB1- Neurofibromatosis I, II NF1, NF2- von Hippel Lindau syndrome VHL
Risikofaktoren – genetische Disposition
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Therapieprinzipien
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Nachweisgrenze (109 Zellen/ 1g)
kurativeChemotherapie
adjuvant
natürlicher Verlauf
Heilung
palliativeChemotherapie
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Therapie/Dosen
Log - Hypothese
1 log-Stufe
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Log - HypotheseNach der “log-kill”-Hypothese, töten Zytostatika bei jeder Dosis eher einen konstanten Anteil von Zellen nach einer Kinetik 1. Ordnung ab – und weniger eine bestimmte Zahl von Zellen
- Solide Tumoren:haben generell eine niedrigere Teilungsrateund sprechen daher schlechter auf Chemotherapie (alleine) an. Domäne der Chirurgie
(Ausnahme: Keimzelltumoren – verwandt mit Lymphomen)
- Disseminierte Tumorzellen (Blutzellen, Metastasen):haben eine höhere Wachstumsrate undsprechen besser auf Chemotherapie an
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Therapiemodalitäten
ChirurgieStrahlentherapie
Chemotherapieendokrine TherapieImmuntherapieBiologische Therapie
BisphosphonateWachstumsfaktoren
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medikamentöse Tumortherapie
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- „Klassische“ Zytostatika- Hormontherapie- Immuntherapie- Zytokine- Antikörper- zelluläre Immuntherapie- Stammzellen/GvL-Effekt/DLI
Medikamentöse Tumortherapie
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- Biologische Therapie- Beeinflussung von Wachstumsfaktorrezeptoren- Antikörper
- Anti-EGFR- Anti-HER2
- Inhibitoren des Rezeptorsignals- Tyrosinkinaseinhibitoren
- Beeinflussung intrazellulärer Regulationsmechanismen- Proteasominhibitoren- mTOR- epigenetische Regulation- HDACs- 5-Azaticidine, Decitabine
Medikamentöse Tumortherapie
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- Antiemetische Therapie
- Schmerztherapie
- Hämatopoetische Wachstumsfaktoren- G-CSF- EPO- Thrombopoietin
- Bisphosphonate- RANKL/OPG-Ak
Supportivtherapie (medikamentös)
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Adjuvante Chemotherapie (Sonderform perioperative Chemotherapie):Hochdosierte Chemotherapie nach erfolgreicher (kein Resttumor erkennbar)Operation und/oder Bestrahlung.Zielsetzung: Abtötung weniger noch im Körper verbliebener Rest-Tumorzellen.
Neoadjuvante oder primäre Chemotherapie:Chemotherapie vor Operation und/oder Bestrahlung.Zielsetzung: Herstellung der Operabilität/organerh. Operabilität v. Tumoren
Palliative Chemotherapie:Symptomatische ChemotherapieZielsetzung: Behandlung von Tumorsymptomen oder Lebensverlängerungohne signifikante Chance der Heilung.
Salvage-Chemotherapie:Hochdosierte Chemotherapie mit kurativer Absicht bei Patienten, die schon auf ein anderes in kurativer Absicht eingesetztes Therapieschema nicht angesprochen haben oder danach einen Rückfall erlitten haben.
Chemotherapie – Therapieprinzipien
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Induktionstherapie:Hochdosierte Chemotherapie, in der Regel als KombinationZielsetzung: komplette Remission zu erzielen.
Konsolidierungstherapie:Wiederholung des Induktionstherapieschemas nach Erreichen einer kompletten Remission.Zielsetzung: Verlängerung der Remissionsdauer oder eine Erhöhung der Heilungsrate.
Intensivierungstherapie:Nach Erreichen einer kompletten Remission Erhöhung der Dosis der Induktionstherapieoder hochdosierte Kombinationschemotherapie mit anderen SubstanzenZielsetzung: die Remissionsdauer verlängern oder Heilungsrate erhöhen.
Erhaltungstherapie:Langzeittherapie mit niedrigdosierter Mono- oder Kombination (i.d. Regel Antimetaboliten).Zielsetzung: Verhinderung der erneuten Vermehrung residualer Tumorzellen.
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Chemotherapie – Therapieprinzipien
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„klassische Zytostatika“
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“klassische Zytostaika” wirken (mehr oderweniger spezifisch) auf den Zellzyklus
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Rand 50.3
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“klassische Zytostaika” sind toxischergegenüber sich schnell teilenden Geweben
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Kombinations-Chemotherapie
- Kombination von Substanzen mit verschiedenenWirkmechanismen/Angriffspunkten
3 wesentliche (theoretische) Gründe:1. Umgehen der Resistenz – geringere Wahrscheinlichkeit,
daß gleichzeitig 2 Substanzen resistent werden2. Erhöhte “kill-rate” durch Synergismus-Effekt.3. Verringerung der Nebenwirkungen,
wenn keine überlappende Toxizität.
Bsp.: CHOP, FOLFOX
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Nebenwirkungen zytotoxischer Substanzen
Tissue Undesirable Effects
Bone marrow Leukopenia and resulting infections
Immunosuppression
Thrombocytopenia
Anemia
GI tract Oral or intestinal ulceration
Diarrhea
Hair follicles Alopecia
Gonads Menstrual irregularities, including premature
menarche; impaired spermatogenesis
Wounds Impaired healing
Fetus Teratogenesis (especially during first trimester)
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Toxicity Drug(s)
Renal Cisplatin,* methotrexate
Hepatic 6-MP, busulfan, cyclophosphamide
Pulmonary Bleomycin,* busulfan, procarbazine
Cardiac Doxorubicin, daunorubicin
Neurologic Vincristine,* cisplatin, paclitaxel
Immunosuppressive Cyclophosphamide, cytarabine, methotrexate
Other Cyclophosphamide (hemorrhagic cystitis);procarbazine (leukemia);asparaginase* (pancreatitis, coagulation)
*Less Bone marrow suppression – “marrow sparing”
Ausgewählte Nebenwirkungen
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„zielgerichtete“ Therapie („targeted therapy“)
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Wachstumsfaktor-Rezeptoren (Bsp. EGFR) Beinflussung des Wachstums-Signals
Antikörper Tyrosinkinase- Inhibitoren
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Rang 50.1
Antitumor Agents Working through Cell Signalling
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Modellerkrankung CML
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Philadelphia-Chromosom, t(9;22), bcr-abl
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STI571Imatinib (Gleevec)
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Die Aktivierung der bcr-abl-Tyrosinkinase ist der Hauptmechanismus bei CML
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96Months Since Randomization
Prob
abili
ty o
f Sur
viva
lSurvival: deaths associated with CMLOverall survival
Estimated overall survivalat 7 years is 86%
(94% considering onlyCML-related deaths)
Imatinib (Gleevec) bei CML IRIS-Studie
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Tumorbiologisch relevante Targets:
• Zellzyklusregulierende Protein(Cycline, CDKs)
• apoptoseregulierende Proteine/Peptide• Transkriptionsfaktoren (NFkB)• Oncogene• Tumorsuppressorgene
54
3 7
6
1
Bortezomib
2
U b
U b
U b
U b
Tar get
U b E
3
E 2
E 1
U b
U b
U b
U b
Ubiqu itin
Zavrski I, …, Jakob C et al., 2007
Proteasominhibition
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„Immuntherapie“
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Therapeutische Antikörper
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Rituximab (Anti-CD20) - Wirkprinzip
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Rituximab bei aggressiven B-NHL
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Cetuximab – Antikörper gegen EGFR
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Cetuximab + FOLFIRI, palliativ 1st.-line Kolorektales Karzinom
van Cutsem et al., 2009
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Tumorzellumgebung „Microenvironment“
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Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Davies FE, et al. Blood 2001;98:210-6. Gupta D, et al. Leukemia. 2001;15:1950-61. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.
Microenvironment
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Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Davies FE, et al. Blood 2001;98:210-6. Gupta D, et al. Leukemia. 2001;15:1950-61. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.
hemmt
stimuliert
T-Zellen
NK-Zellen
VEGFbFGF
Thalidomid(Lenalidomid)
Knochenmark- stromazellen
Myelomzellen
Knochenmark-Endothelzellen/Gefäße
Lenalidomid
Zytotoxizität
IFN-IL-2IL-10
LenalidomidThalidomid
LenalidomidThalidomid
IL-6VEGFTNFIL-1IGF
Zellwachstum
Lenalidomid
VCAMICAM
neue Substanzen = neue Wirkmechanismen
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„Stammzellen“
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1. Konditionierung= Vorbereitung des Knochenmarks
- myeloablativ (MAC): möglichst komplette Vernichtung derblutbildenden Zellen (bösartigen Zellen)
- nicht-myeloablativ/dosisreduziert (RIC): weitgehende Eliminationdes „alten“ Knochenmarks
Hochdosistherapie +/- Ganzkörperbestrahlung
2. Stammzellquellen- autolog: Die Stammzellen werden dem Pat. vorher entnommen,eingefroren und nach der Konditionierung re-transfundiert.
- allogen: Stammzellen stammen von einem Fremdspender- „matched-unrelated (MURD)“: passender (HLA-identer) Fremdspender- „sibling“: Familienspender
Stammzelltransplantation
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Die Graft vs. Host Disease (GVHD) ist ein Syndrom, das durch eineReaktion von Spender-Immunzellen gegen Empfängergewebeausgelöst wird.
Akute GVHD: innerhalb der ersten 100 Tage
Inzidenz: 30 – 50% (HLA-id/m. Geschw.)60 – 90% (HLA-mm or MURD)
Manifestationen: Haut, Gastrointestinaltrakt, Leber, Lunge
Mechanismus: Aktivierte Spender-T-Zellen lösen an den, nach derKonditionierung vorgeschädigten epithelialen Gewebendes Empfängerorganismus, eine inflammatorische Reaktion aus.
GvHD bei allogener Transplantation
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Gale et al., 1994
Rückfallraten in Abhängigkeit von Spenderübereinstimmung
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Rückfallraten und GvHD
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Pathogenesis of GVHD
Recipient Donor
T-lymphocytes
Recipient APC
Present self Ags to Donor
React to Recipient
Ags
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Porter, BBMT 5:253, 1999
Spender-Lymphozyten-Gabe bei Leukämie-Rezidiv nach alloSZT
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GVHD Prophylaxis - How much?
Aggressive Prophylaxis•LESS GVHD
•MORE infection•MORE relapse
Minimal Prophylaxis•MORE GVHD•LESS infection•LESS relapse
SURVIVAL
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1. Hochdosis-Prinizip:vollständigere Elimination der bösartigen Zellen durch hohe Zytostatika-Dosen, die ohne „Stammzell-Support“ nicht möglich wären, da sich die eigene Blutbildung nicht erholen würde- Prinzip der autologen Transplantation- wesentl. Prinzip der myeloablativen Transplantation
2. „graft-versus-Leukemia“ (GvL)-Effekt:im Rahmen einer GvHD werden Leukämiezellendurch die reaktiven Lymphozyten des Spenders abgetötet- wesentl. Prinzip der dosisreduzierten Konditionierung- Prinzip der DLI-Gabe
Therapieprinzipien HDT/SZT
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„individualisierte Therapie“
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Therapie nicht nach dem „Gießkannenprinzip“ –eine Therapie für alle Patienten mit einer Erkrankung
sondern:
Therapie zugeschnitten auf einen bestimmten (individuellen) Patienten oder eine Patientengruppe, bei dem/der:- bestimmte, messbare Tumormerkmale / Risikofaktoren bestehen
(z.B. molekulare/genetische Faktoren)- für die eine (spezifische/zielgerichtete) Therapieoption besteht,
von der bewiesen ist, dass die Therapie bei Vorliegen dieser Eigenschaftenbesonders gut (oder schlecht) wirksam – d.h. „prädiktiv“ ist
Verordnung einer zielgerichteten Therapie anhand genetischer MarkerBsp.: - EGFR-Antikörper bei Kolonkarzinom nur bei „k-ras-Wildtyp“
- allogene Stammzelltransplantetion bei Leukämiebei best. zytogenetischer Risikokonstellation
„individualisierte Therapie”
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Stintzing et al., 2009
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) –Funktionen und therapeutische Angriffspunkte
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Cetuximab-Wirkung in Abhängigkeit von k-ras-Mutation
van Cutsem et al., 2009
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EGFR mutation positive EGFR mutation negative
Treatment by subgroup interaction test, p<0.0001
HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001
No. events IRESSA, 97 (73.5%) No. events C / P, 111 (86.0%)
IRESSA (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129)
132 71 31 11 3 0129 37 7 2 1 0
108103
0 4 8 12 16 20 24
IRESSAC / P
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Prob
abili
ty o
f pro
gres
sion
-free
sur
viva
l
At risk :91 4 2 1 0 085 14 1 0 0 0
2158
0 4 8 12 16 20 240.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Prob
abili
ty o
f pro
gres
sion
-free
sur
viva
l
IRESSA (n=91) Carboplatin / paclitaxel (n=85)
Months Months
Mok et al 2009, Fukuoka et al 2009
HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001
No. events IRESSA , 88 (96.7%) No. events C / P, 70 (82.4%)
Gefitinib-Wirkung in Abhängigkeit von aktivierender EGFR-Mutation
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zytogenetische Risikostratifikation
bei AML
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Zytogenetische Veränderungen bei AML
Döhner et al., Hematologica 2008
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CN NPM1mut - outcome nach alloSCT
Schlenk et al., NEJM 2008kein Unterschied zw. alloSCT vs keine allo SCT Keine alloSCT bei NPM1-Mutation
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Zytogenetische Risikoeinteilung
AMLCG
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Übersicht - “neue” Therapieansätzejenseits der “klassischen” Zytostatika