xi curso de formación continuada trombosis y hemostasia · rpt 1-1.5 volemia/día prednisona...

XI Curso de Formación Continuada

Trombosis y Hemostasia

Microangiopatías

José Ramón González Porras

Unidad de Trombosis y Hemostasia

Servicio de Hematología-IBSAL-USAL

26 de Noviembre de 2016, Alicante

http://www.ibsal.es/es

Caso clínico

• Varón de 73 años que acude a urgencias por petequias

• Hb: 8.5 gr/dL; Retis: 4%; Neutrófilos: 3.5x109/L; Plaquetas: 15x109/L

• Frotis: Confirma trombocitopenia; esquistocitos 8 x campo

• LDH: 750 U/L; Bi I: 3.5; Creatinina: 2.1

• Coombs directo negativo

• Sospecha de MAT

• Recoger muestra para ADAMTS13 (actividad y Acs)

• Recambio plasmático terapéutico (RPT) urgente

• Antes del inicio del RPT: disartria, cefalea y alteración conducta

• RC tras recambio plasmático diario + prednisona (1mg/kg/día)

• ADAMTS13 actividad = 1%; Alto título de inhibidor (PTT adquirida)

MAT- Overview

Presentación clínica

Anemia Hemolítica + Trombopenia Daño tisular

Hallazgos histológicos

Esquistocitos Trombosis microvascular Microangiopatías

Fisiopatología

Daño endotelial o Coagulación

Patogénesis

Mediada por complemento o No mediada por complemento

George N. N Engl J Med. 2014; 120:62-75

Pathological features of the Nine Primary MAT

George N. N Engl J Med. 2014; 120:62-75

Enfermedades asociadas con MAT

• Infección sistémica

• Cáncer

• Preeclampsia grave, eclampsia, HELLP

• HTA grave

• Autoinmunidad (LES, SAF, …)

• TPH o trasplante de órganos sólidos

¿Cuándo debemos sospechar una MAT?

• Cualquier paciente con AHMA y trombopenia

• Paciente típico muestra:

• Esquistocitos >1% en SP

• Recuento plaquetario entre 15 – 50 x109/L

• Reticulocitosis

• Hemólisis no inmune (LDH , Bi I ,haptoglobina )

• Signos y síntomas adicionales: neurológicos, renales, diarrea…

Diagnóstico diferencial MAT

Deficiencia ADAMTS13

Hereditaria Def Cobalam C Mutación en DGKE / PLG /

THBD

Drogas

Toxina Shiga Factor

precipitante Alteración

complemento Coagulopatía

Adquirida

Adquirida

Hereditaria Infección

Tx

Reuma

Otros

Bevacizumab Cocaina

CSA Docetaxel Everoli,us

Gemcitabina INF

Mytomicina-C Muromonab Oxaliplatino

Penicilina Pentostatina Quetiaprina

Quinina Sirolimus Sulfoxazol Sunitinib

Tacrolimus Trielina

Vincristina Cáncer

HTA maligna Embarazo

Test a realizar en la sospecha de MAT

Nivel 1

Recomendado

• ADAMTS13 act e inhib

• AST/ALT

• Bilirrubina

• Hemograma

• Frotis

• Creatinina

• Complemento

• CD

• Haptogobina

• Homocisteína

• LDH

• TP/TTPa

• Alicuota de plasma (5mL)

Si síntomas

• ANA

• Coprocultivo

• PCR toxina Shiga en heces

Nivel 2

Variantes genéticas complemento

• C3

• CD46 (MCP)

• CFB

• CHF

• CHFR1

• CHFR2

• CHFR3

• CHFR4

• CHFR5

• CFI

Variantes genéticas en coagulación

• Plasminógeno

• Trombomodulina

Anticuerpos frente complemento

• Anti-CFH

Nivel 3

Variantes genéticas ADAMTS13

• Si ADAMTS13 <10% y

• No ADAMTS13 Ac

Variantes genéticas en DAGke

• Si ADAMTS13 > 10% y

• Edad < 2 años

Pregunta 1

P M D 1 Cys Spacer 2 3 4 5 6 7 8 CUB CUB S

Metalloprotease Thrombospondin 1

Disintegrin

Cleaves vWF

Binds to vWF A2

Binds to vWF under Flow conditions

A Disintegrin-like AND Metalloprotease with ThromboSpondin-1 repeats

(#13 among 19 total)

Synthesized in liver (stellate cells) and endothelial cells

ADAMTS 13

Autoanticuerpo ADAMTS13

Consecuencias de la deficiencia adquirida de ADAMTS 13

Moake . Br J Haematol. 2015;171:830.

Low ADAMTS13 distinguishes TTP from other TMAs

• Adquirida

• Auto-Acs frente ADAMTS13

• 2 casos por millón hab/año

• Pico incidencia 30 – 40 años (muy raro en niños)

• Mas común en mujeres (2:1), y raza negra

• Hereditaria (Síndrome de Upshaw-Schulman)

• Mutaciones en ADAMTS13 (autosómica recesiva)

• Muy rara (1 entre 1 millón), representa el 5% de los casos de PTT

• Debuta tras el nacimiento o infancia, pero puede presentarse tardíamente

Clasificación de la MAT por deficiencia ADAMTS13

Análisis de ADAMTS 13

• Medida de la actividad

Indirectos o de primera generación

análisis multimérico del FvW

la unión del FvW al colágeno

agregacion inducida por ristocetina

Directos o de segunda generación (FRET technique),

vWFA2

vWF73

• Medida de la cantidad de antígeno

• Determinación de anticuerpos inhibidores

• Análisis molecular

• Al menos 140 mutaciones descritas

– 60% mutaciones “missense”

– 40% Mutaciones “nonsense”, delecciones, inserciones and

mutaciones en sitios de splicing

• La presencia de mutaciones en ADAMTS13 no es suficiente para

desarrollar un episodio de PTT

Análisis molecular actualizado de la PTT hereditaria

International Hereditary TTP Registry (www.ttpregistry.net)

. N Engl J Med. 1991;325:393-7.

Plasma exchange versus plasma infusion in TTP

• 102 patiens, randomly assigned to plasma exchange vs plasma infusion.

• All received aspirin and dipyridamole

Outcome Plama exchange

Plasma infusion

P value

Response rate: day 9

47% 25% 0.025

Response rate: 6 months

78% 49% 0.002

Mortality at 6 months

22% 37% 0.036

Egan JA. J Clin Apher. 2014;19:165-7.

Frecuencia y significado de los esquistocitos en PTT al finalizar el RPT

• La presencia de esquistocitosis residual es frecuente (35.6%) al finalizar el RPT

Hovinga JAK. Blood. 2010; 115:1500-11

A low ADAMTS13 acticity during remission predicts relapse of TTP

Froissart A. Crit Care Med. 2012;40:104-11.

Rituximab en PTT

Scully M. Blood. 2011; 118:1746-1753.

• Estudio fase 2

• RITU 375 mg/m2 (×4), iniciado en los 3 primeros

días junto con RPT estandard y PRED

• 40 pacientes

• Estudio prospectivo abierto

• Añadir RITU, 4 infusiones durante 15 días

• 22 pacientes sin respuesta o exacerbación con el

RPT

Experiencia del registro PTT-Oklahoma con TTP rituximab como tratamiento inicial de los episodios

agudos de PTT adquirida

Page EE. Blood. 2016;127:3092-4.

Tratamiento MAT por deficiencia adquirida de ADAMTS13

RPT 1-1.5 volemia/día

Prednisona (1mg/kg/día) Monitorización diaria:

Plaquetas, Hb, LDH

Respuesta: •Plaq ≥150 x 2 días • LDH normal y estabilidad o mejoría daño orgánico1

No respuesta a los 7 días

Añadir Rituximab

Si no respuesta

RPT / 12 horas

Si no respuesta

RPT con otra solución de reposición

STOP RPT

Taper prednisona

Nuevas estrategias en PTT

• ADAMTS13 recombinante

• Anti-FVW (blocking the vWF A1 domain)

• An aptamer (ARC1779)

• A humanized mAb (GBR600)

• A nanobody (ALX-0681, Caplacizumab)

Caplacizumab en PTT adquirida

• Humanized anti-VWF nanobody

• Inhibits VWF binding to PLTs

• Shortened time to normalization of PLT in RCT

• More bleeding relapses than in placebo arm

Peyvandi F. N Eng J Med. 2016; 374:511-22



Adquirida Def Cobalam C Mutación en DGKE / PLG /

THBD

Drogas

Toxina Shiga Factor



Hereditaria

Adquirida


Tx

Reuma

Otros

Bevacizumab Cocaina


Gemcitabina INF




Tacrolimus Trielina

Vincristina Cáncer


Slichter SJ. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:172-8.

Toxina Shiga

• Un número escaso de bacterias producen la toxina Shiga

• Escherichia Coli O157:H7

• Escherichia Coli O104:H4

• Shigella Dysenteriae tipo 1

• Diarrea sanguinolenta, abdominalgia sin fiebre

• Coprocultivo y PCR

• La antibioterapia no ha demostrado alterar el curso clínico

• EL RPT no ha demostrado eficacia

• Eculizumab (casos refractarios – experiencia muy limitada)




THBD

Drogas

Toxina Shiga Factor



Hereditaria

Adquirida


Tx

Reuma

Otros

Bevacizumab Cocaina


Gemcitabina INF




Tacrolimus Trielina

Vincristina Cáncer


Pregunta 2

MAT en TPH

Manejo de causas desencadenantes

EICR SOS Otras

causas Complemento

No causa o refractariedad

Defibrotide

↑ Inmunosupresión Fármacos Infeccción

Interrumpir o sustituir

Antibióticos / soporte

¿PTT? Tto según complemento

• Los episodios de MAT ocurren con igual frecuencia durante cualquier trimestre

y postparto

• 24 – 66 % con un primer episodio de MAT embarazo es una PTT hereditaria

• Entre aquellas con MAT no PTT (actividad ADAMTS13 >10%) la mayoría

tendrán mutaciones en el complemento (86%)

• Inicio del RPT es crucial, la interrupción del embrazo no es necesaria, a

menos de preeclampsia concomitante

MAT y embarazo




THBD

Drogas

Toxina Shiga Factor



Hereditaria

Hereditaria

Adquirida Infección

Tx

Reuma

Otros

Bevacizumab Cocaina


Gemcitabina INF




Tacrolimus Trielina

Vincristina Cáncer


Clasificación de la MAT mediada por complemento (SHUa)

• Hereditaria

• Mutaciones en genes reguladores/activadores del complemento

• Adquirida

• Idiopático

• 10% Auto-Acs frente proteínas del complemento (factor H)

• 20 – 40% asociados con mutaciones en genes de CRPs

• Causas definida

• Embarazo, fármacos, trasplante de órganos, VIH

• Algunas mutaciones genéticas en estos casos

Desequilibrio entre los factores activadores y reguladores de la actividad del complemento

• Factor H del complemento (CFH)

• Factor I del complemento (CFI)

• Proteína cofactora de membrana (MCP)

• Proteína 1 y 3 relacionadas con el Factor H del complemento (CFHR1/3)

• Factor C3

• Factor B del complemento (CFB)

• Trombomodulina (THBD)

• Anti-CFH

Vía alternativa del complemento

>50% mutaciones

3-5%

5-10%

10-12%

1-2%

3%

Pregunta 3

Stasi R. Drugs 2008; 68: 901–12

Eculizumab en SHUa

• 2 estudios prospectivos en SHUa

• Eculizumab permitió suspender

el RP en el 88% y el 100%

• 4 de los 5 pacientes en diálisis

recuperaron la FR

• Eculizumab durante 62-64

semanas no se asoció a efectos

adversos mayores

Legendre CM. N Engl J Med. 2013; 369:1379-80

• El tratamiento con eculizumab debe ser indefinido

• Dos estudios1-2 institucionales comunican resultados de interrupción

Pacientes no dependientes de diálisis y en remisión estable

Recaídas ocurren en los primeros tres meses, pero

Recaídas en 6 de 26 (23%)

Todos los pacientes fueron retratados con éxito con eculizumab

Las recurrencias ocurrieron en pacientes con mutaciones en CFH

Duración óptima del tratamiento con eculizumab

1.- Ardissino G. Am J Kidney Dis. 2015; 66:172-173.

2.- Wetzels JF,. Am J Kidney Dis. 2015; 65:342.

Probable “desregulación” del complemento Análisis complemento:

• Serológico y CMF • Anti-CFH • Análisis mutacional

RPT

Anti-CFH

No respuesta RPT Continuar

RPT

Añadir prednisona

Mutación complemento No mutaciones ni Acs ni disponibilidad de test

STOP RPT

Eculizumab

CD46

STOP RPT

CFB, CFH, CFI, C3 o THBD

Respuesta RPT No Respuesta RPT

Dependencia RPT

Añadir Rituximab si NO respuesta

STOP RPT




THBD

Drogas

Toxina Shiga Factor



Hereditaria

Adquirida


Tx

Reuma

Otros

Bevacizumab Cocaina


Gemcitabina INF




Tacrolimus Trielina

Vincristina Cáncer


Conclusiones

• Gracias a los avances en la fisiopatología, el diagnóstico, tratamiento y

pronóstico de los pacientes con MAT ha cambiado significativamente en los

últimos años

• El conocimiento del sistema del complemento y sus implicaciones en la

MAT es un ámbito complejo y de rápida evolución

• Disponemos de un amplio abanico de test diagnósticos (funcionales,

antigénicos y moleculares) que debemos utilizar para llegar a un correcto

diagnóstico y tratamiento

xi curso de formación continuada trombosis y hemostasia · rpt 1-1.5 volemia/día prednisona...

Documents