Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 233, S. 338--342 (1958)

Pharmakologisches Institut der Medizinischen Universitat, P~cs, Ungarn (Direktor: Prof. Dr. JULIUS MI~ttES)

Wirkung yon Pharmaka auf die Erregungsleitung am hypoxischen Herzen

Von

LoSZEKERES

(Eingegangen am 19. September 1957)

Die unzul/~ngliche Sauers toffversorgung des Herzmuskels beeinflui3t infolge des ge/£nderten Myokardstoffwechsels die T/~tigkeit des Herzens, seine g rundlegenden physiologischen Eigenschaf ten , un te r diesen auch die Er regungs le i tung in erhebl ichem Maf~e. Andererse i t s h/~ngt auch die W i r k u n g der Arzne imi t t e l yon dem augenbl ickl ichen funkt ionel len Zus t and des betroffenen Organs ab.

I n dieser Arbe i t wol l ten wir analys ieren, ob der auch klinisch wichtige hypoxische Zus t and des Herzmuskc l s die W i r k u n g ciniger P h a r m a k a auf die Er regungs le i tung abzu/ indern vermag. Pharmakolog ische oder physi- kal ische Einfliisse auf die Er regungs le i tung k o m m e n n ich t an al len Teilen des Herzens in gleichem Mal~e zur Gel tung ; auch is t die Geschwindigkei t der Er regungs le i tung an verschiedenen Teilen des Herzens nJcht die- selbe. Desha lb wurde in unseren Unte r suchungen gleichzeit ig die atr io- ventr ikul / i re l~ber le i tungszei t und die intraventr ikul /~re Erregungs le i tung beobach te t .

Methodik

Die Untersuchungen wurden an 10--15 kg schweren Hunden unter Morphin- Chloralose Narkose bei erSffnetem Thorax durchgefiihrt. Nach Durchtrennung beider Halsvagi wurde die Herzt~tigkeit mittels Elektrokardiographen in der II . Ableitung registriert. Die Anderungen der atrioventrikuli~ren Uberleitung wurden aus dem PQ-Intervall in Mfllisekunden, die der intraventrikul~tren Erregungsleitung aus der Breite des QRS-Komplexes ebenfalls in Millisekunden berechnet.

Die Tiere atmeten 10 min lang ein Gasgemisch yon 7°~j, 02 + 93~o N 2 ein. Die in den Tabellen angegebenen Werte der Erregungsleitung w/~hrend der hypoxischen Periode wurden am Ende dieser Periode aufgezeichnet. Auf diesen Zeitpunkt beziehen sich auch die Werte fiir die arterielle Sauerstoffs~tttigung. Diese wurde in Blutproben aus der rechten Femoralarterie bestimmt.

Die Dosierung der untersuchten Arzneimittel wurde so gew/~hlt, dab sie eine bereits absch/~tzbare, jedoch nicht zu groBe •nderung hervorrieL Die Blutgas- analyse wurde teils mit der manometrischen Methode yon VAN SLYKE, teils mit der photometrischen Methode yon WADE U. Mitarb. durchgeftihrt.

Die statistische Analyse der Versuchsergebnisse erfolgte mit der ,,t" Methode von STUDE~qT.

Wirkung yon Pharmaka auf die Erregungsleitung am hypoxischen I-Ierzen 339

Versuehe

a) Wirkun9 vonHypoxie. CARLEN U. KATZ beobachteten an denervierten Hundo- herzen bei Asphyxie eine initiale Beschleunigung der atrioventrikul~ren t~berleitung, damn eine Verlangsamung, schlielMich trat ein totaler Block auf. Nach Behebung der Asphyxie normalisierte sich die atrioventrikul~re ~berleitung bald. HARRIS U. MATLOCK berichteten fiber ~hnliche Beobachtungen. In den an isolierten Kanin- chenvorhofpr~paraten durchgeffihrten Untersuchungen yon GARD~Er¢ U. FARXH wurde die Erregungsleitung durch Hypoxie yon Alffang an stufenweise herabgesetzt. Es zeigte sich jedoch nach DurchstrSmung der N~hrl6sung mit Sauerstoff eine v611ige l~estitution.

Tabelle 1. Atrioventrikuldre und intraventrikul~ire Erregungsleitunff am Hundeherzen in situ bei Beatmun~t mit ~auersto~armem (93% N 2 -4- 7% 02) Gasgemisch

Mittel:

P Q msec. QRS msec

vor I a m Ende

der hypoxischen Periode

70 75 50 75 30 50 65 80 30 50 30 70 70 80 50 60 80 90 60 80 90 100 50 70

56,3 73,4 n ~ 12 t = 6,39

P < 0,001

Differenz msec

5 25 20 15 20 40 10 10 10 20 10 20

17,1

vor [ a m Ende

der hypoxischen Periode

30 40 40 40 30 50 40 60 20 30 20 50 40 50 35 40 50 50 30 40 40 4O 40 50

34,6 45,0 n = 12 t = 3,94

> 0,001 P < 0,01

Differenz Insec

10

:o 20 10 30 10 5

10,4

Arterielle O, S~ittigung a m Ende der hypoxischen

Periode %

39 65

51 46 55 30 37

43

In unseren eigenen Versuchen beobach te ten wir un te r dem EinfiuI~

yon Hypox ie eine Verl/ ingerung der Vorhofkammer- l~ber le i tungszei t .

Auch die intraventrikul/~re Erregungsle i tung wurde langsamer. (Tab. 1) Wir konn ten die yon anderen Autoren beschriebene anf/~ngliche Steige- rung tier Erregungsle i tung nicht beobachten.

b) Strophanthin. Die Wirkung yon Herzglykosiden auf die Reiz le i tung /~ui~ert sich in erster Linie in der H e m m u n g der a t r ioventr ikul / i ren ~ b e r -

le i tung (STRAU~ W.). Auch die intraventrikul/~re sowie die in t raaur iku- 1/~re Erregungsle i tung wird un te r dem Einfifll~ yon Herzglykos iden ver- langsamt, wie es yon DE BOER an Froschherzkammern , yon SAKAI an

isolierten Warmblf i te rherzohren beobach te t wurde.

3 4 0 L. SZEKEEES:

I n unseren Versuchen wurden bei reichlicher Sauers toffversorgung die atr ioventr ikul/~re und intraventr ikul /~re Er regungs le i tung durch 30 ? / k g S t r o p h a n t h i n ebenfal ls ve r langsamt . H y p o x i e ver l~nger te diese bere i ts gehemmte Er regungs le i tung noch mehr. Auch die in t r aven t r i - kul/~re Er regungs le i tung verl / /ngert sich noch wei ter in Hypox ie , jedoch n ich t in s ignif ikanter Weise (Tab. 2).

c) Adrenalin. Nach C A R L ~ U. KATZ beschleunigt Adrenalin an dener- v ie r ten Hundeherzen in si tu die atr ioventrikul/~re Uber le i tung erheblich, was durch S y m p a t h o l y t i c a n icht beeinftuBt werden kann.

Tabelle. 2. A'nderung der Strophanthinwirkung au/ die atrioventrikuliire bzw. intraventrikuliire Erregungsleitun 9 bei Beatmung mit Mangelgemlschen von 7% 02 in N 2

P Q msec durch Strophanthin hervorgerufene .~nderung

i

vor I am Ende

der hypoxischen Periode

+ 20 + 20 + 10 + 20 + 2O + 5

Mittel: -~ 15,8

Differenz msec

QRS msec [ Arterielle durch Strophanthin hervorgerufene ]OzS/ittigung

Anderung [am Ende der ' I hypoxischen

vor ] am Ende Differenz [ Periode mscc ]

i + 30 ÷ 2O + 2O + 50 ÷ 40 ÷ 10

+ 28,3 n : 6 t ~ 2,83

> 0,02 P < 0,05

10

10 3O 2O 5

12,5

der hypoxischen Periode

÷ 10 ;~ + 10 + 20

;~ + 20 ~- 30 -4- 30

~- 12

+ 8,36 + 13,70 n = 6 t ~ 1,22

> 0,20 P < 0,50

10

39 20 30

20 42

12 45

5,34

I n unseren Versuchen fSrderte Adrena l in (Einzel in jekt ionen von 2,5 ~/kg bzw. Dauer infus ionen yon 2 ~/kg/min) bei normaler Sauerstoff- versorgung sowohl die atr ioventrikul/~re als auch die intraventr ikul/~re Erregungs le i tung. In der hypoxischen Per iode k a m diese Wi rkung n ich t zur Gel tung; es zeigte sich vie lmehr t ro tz Adrena l inbehand lung eine s ignif ikante Verl/~ngerung der Erregungs le i tung (Tab. 3).

d) Acetylcholin. Acetylcholin h e m m t an denerv ier ten in s i tu Hunde- herzen die atr ioventrikul/~re l~ber le i tung; Atropin heb t diese W i r k u n g auf, Eserin vers t / / rk t sie (CARL~ U. KATZ).

I n unseren Versuchen wurde bei normale r Sauerstoffversorgung sowohl die atr ioventrikul/~re als auch die intraventr ikul /~re Erregungs- le i tung durch Acety lchol in (50--150 ~/kg) ver langsamt . Sauers toffmangel vers tKrkte d iese H e m m w i r k u n g au f die atr ioventrikul/~re l~berlei tung, die intraventr ikul /~re Erregungs le i tung konn te n ich t s ignif ikant beein- fluBt werden (Tab. 4).

Wirkung yon Pha rmaka auf dio Erregungslei tung am hypoxischen Herzen 341

Tabelle 3. ~nderunq der Adrenalinwirkung au] die atrioventrikulgre bzw. intraventrikul~re Erregungsleitung bei Beatmung mit Mangelyemischen yon 7%0 3 i n n s

P Q msee I Q R S msee d u r c h Adrena l i n he rvo rge ru fene A n d e r u n g I du reh Adrena l in he rvorge ru fene

I A.nderung

I v o ~ - I a m E n d ~ - - v e t I a m E n d e Differenz I _ I Differenz

der hypox i sehen Per iode msee [ de r hypox i schen Per iode msee

- - 2 0 + 2 0

- - 1 0 + 1 0

- - 1 0 + 2 0

- - 1 0 + 20 + 10

- - 1 0 + 10 - - 1 0 + 3

+ 13,3

n = 7 t = 5,80

P < 0,001

Mittel: - - 10

40 20 30 30 10 20 13

23,5

- - 2O

_:o - - 1 0

10 - - 10 -:- 5

- - 1 0 , 7

+ 20 - - - 1 0

+ 3

+ 1,5

n = 7 t = 2,73

p > 0,02 < Q,05

Tabelle 4

20 - - 3

20 30

10 8

12,2

~4"nderung der Acetylcholinwirkun9 au/ die atrioventrikuldire bzw. intraventrikuldre Erregungaleitung bei Beatmunff mit Mangeigemischen yon 7% 03 in N 2

k

P Q msec Q R S msee - ] Arter ie l le d u t c h Aeety lchol in he rvorge ru fene A n d e r u n g d u r c h Ace ty lchol in he rvo rge ru fene 02 Si i t t ignng

X n d e r u n g a m E n d e der

1 J ~ _ Ihypoxischen v o r a m E n d e vo r I a m ~ n a e ~ Per iode Differenz _ _ _ _ Differenz I msec der hypoxischen Periode msee der hypoxisehen Periode I %

+ 9

+ 10 + 5 + 5 + 10 + 10 + 10

Mittel: + 7,38

+ 15 + 10 + 30

5 10 15 15 lO I

+ 13,75 I

n = 8 t = 2,82

p > 0,02 < 0,05

6

10 20

'5 5

6,37

+ 5 + 10 + 2O + 10 + 2O + 5 + 1 0 + 10 + 10 + 5 + 1 2 -+- 5 + 5 + 5

+ 6,87 + 9,63

n = 8 t = 1,28

p ~ 0,20 0,50

- - 5

10 10

5

- - 5

2,75

45 • 54 60

66 47 64

e ) Nitroglycerin. Bei n 0 r m a l e r S a u e r s t o f f v e r s o r g u n g f i i h r t e 5 - - 2 0 / z g / k g

Nitroglycerin z u e i n e r v o r f i b e r g e h e n d e n V e r l a n g s a m u n g d e r a t r i o v e n t r i -

k u l £ r e n u n d d e r i n t r a v e n t r i k u l ~ r e n E r r e g u n g s l e i t u n g . H y p o x i e v e r s t ~ i r k t e

342 L. SZEKERES: Wirkung von Pharmaka auf die Erregungsleitung usw.

die H e m m u n g der atr ioventr ikul / i ren Uber le i tung signifikant, n icht jedoch die ~ n d e r u n g der in t ravent r ikul i i ren Erregungslei tung (Tab.5).

Tabelle 5 Anderung der Nitroglyzerinwirkung au/ die atrioventrikuldre bzw. intraventrikuldre

Erregungsleitung bei Beatmung mit Mangelgemischen yon 7% 02 in N~

P Q nlsec dm-ch Nitroglyzerin hervorgerufene z~nderung

vor i am Ende

der hypoxischen Periode

+ 10 i + 15 ÷ 5 i [ + 10 ÷ 5 + 1 0 + 10 + 10 + 5 ~ 1 0 %- 10 10

Mittel: q- 7,50 -k 10,83] n = 6 t = 3,17

p ~ 0,02 0.05

Differenz IllSeC

QRS msec Arterielle durch l~itroglyzerinxnderunghervorgerufene Oz Siittigung

]am Ende d e r m

[hypoxischen ,'or ] a m E n d e i[, DifferenZmscc ] Periode

der hypoxischen Periode i ,| % 1

5 ~ Z i 5 -+-5 -+-10 5 5 + 5 -+- 5 ,

5 + 3 - - 6 I 3 + 3 + 8 ; 5

3,33 -F 3,50 + 5,671 2,17 n = 6 t ~ 2,17

"-> 0.t)5 p~ <: 0 10

Zusammenfassung

66 55 62

73 74

Es wurde die Dauer der atr ioventr ikul / i ren sowie der in t ravent r i - kul/~ren Erregungsle i tung an Warmbl/ i terherzen in situ un te r dem Ein- fluB von Hypoxie beziehungsweise verschiedenen Arzneimit te ln unter- sucht. Die ~ n d e r u n g e n waren bei der atrioventrikul/~ren wie auch bei der in t ravent r iku l~ren Erregungslei tung yon gleicher Richtung, jedoch zeigten sie sich bei dem ersteren st/~rker als bei dem letzteren. Hypoxie verl/ingerte die Erregungsle i tung und beeinfluBte die Wirkung verschie- dener Arzneimit te l auf die Erregungsle i tung in bedeutendem MaBe. So erschien die Wirkung von Acetylcholin, S t rophan th in und Nitroglycerin, also von Er regungs le i tunghemmenden Mitteln - - in Hypoxie noch aus- gepr~gter, - - wiihrend die Erregungslei tung beschleunigende Wirkung des Adrena]ins durch Hypoxie s tark gehemmt wurde.

Literatur DE BOER, S.: Pfliigers Arch. 178, 78 (1919). CARLEN, S .A., and L. 1~ T. KATZ: Amer. J. Physiol. 127, 272 (1939). GARDNER, E. A., and A. FARAH: J. of Pharmacol. 111, 255 (1954). HARRIS, S., and P. W. MATLOCK: Amer. J. Physiol. 149, 493 (1947). SAKAI, Sm: Mitt. reed. Fak. Tokyo, 19, 245 (1918). STRAVE, W. : Die Digitalisgruppe. - - Heffters Hdbuch der exper. Pharmakologie

II. Bd. 2, 1355--1452. Berlin: Julius Springer 1924. WADE, O. L., J. M. BISHOP, G. CuMMrNG and K. W. DONALD: Brit. Med. J. 4842,

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