- WHO histolojik (1975-2014 ver.)

- Bokhman biyolojik Tip 1 vs Tip 2 (1983)

- TCGA moleküler (2013)

Amaç:

1- Prognozu predikte etmek

2- Tedavi yönetimine yön vermek

Histopatolojik tip + Grade End. Bx

Evre frozen/postop final patoloji

Cerrahi/tedavi

> 1 evrede tanı yüzdesi 5 yıllık sağkalım yüzdesi

Düşük grade endometroid

10 >90

Sekretuar tip endometroid

10 >90

Yüksek grade endometroid

40-50 60

Seröz 50-70 40

Clear cell 50 40

Sigurd F Lax, 2017

Tip 1

Tip 2

TIP 1 (ÖSTROJEN BAĞıMLı) Endometrial hiperplazi

Obezite, Hiperlipidemi, DM

55-65 yaş

ER/PR + (% 80)

Tanıda erken evre

İyi prognoz

Düşük rekürrens ve metastaz

Endometroid karsinom

PTEN, CTNN1B, KRAS,PIK3CA,PIK3R1,ARID1A

TIP 2 ( ÖSTROJEN BAĞıMSıZ) Atrofik endometrium

Metabolik sendromla ilişkisiz

İleri yaşlarda (>70)

ER/PR – (%80-90)

Tanıda ileri evre

Kötü prognoz

Sık rekürrens ve metastaz

Seröz karsinom

P53,HER2

- Bokhman’ın uzun epidemiyolojik çalışmalar ve gözlemleri sonucunda ortaya çıkmıştır ve birçok takip eden çalışmalarla desteklenmiştir.

- Sınıflamanın temelini epidemiyoloji ve histoloji oluşturur.

- EC patogenezini ve epidemiyolojik risk faktörlerini anlamamızı sağlayan konseptin çerçevesini teşkil etmiş ve klinik çalışmalara ilham kaynağı olmuştur.

- Ancak hiçbir zaman tanı pratiğinde, gerçek evre ve risk stratifikasyonu belirleme konusunda yer almamıştır. Bu yüzden klinik kullanım ve yararı kısıtlıdır.

1- Tipler arasında ortak risk faktörlerinin olması

2- Tiplerin homojen olmaması ve arasında ortak biyolojik, genetik ve histopatolojik özelliklerin olması

3- Her iki tipe uymayan histopatolojik gruplar (intermediate)

4- Mikst tiplerin sınıflamadaki net yeri ve karsinosarkom gibi bazı alt gruplarının yer almaması

Epidemiology of Endometrial Cancer Consortium (E2C2)’ dan toplanmış 24 çalışma

14069 EC, 35312 kontrol

(13215 tip 1 ve 854 tip 2)

Limitasyonlar: 1-Risk Faktörleri

BMI DAHIL ENDOMETROID GRADE 3 AYRıLDıĞıNDA TIP 2 ILE HERHANGI BIR FARK YOK

SONUÇ: TIP 1 VE 2 EC RISK FAKTÖRLERI AÇıSıNDAN BENZERLIK GÖSTERMEKTE ORTAK ETIYOLOJIK YOLAKLAR

Limitasyonlar: 1- Risk Faktörleri

Kalıtsal risk faktörleri (Lynch sendromunu) Bokhman sınıflamasında yer almamaktadır.

LS: endometroid histoloji, genelde zayıf ve endomerial hiperplazi ile ilişkisiz hastalar

Murali, Lancet Oncol, 2014

Limitasyonlar: 2- Heterojenite - Grade 1,2 endomeroid karsinom tip 1 sınıflamasına iyi bir şekilde uyarken, high grade endometroid tümörlerin klinik, histopatolojik ve moleküler özellikleri tip 2’ye kaymaktadır.

- Grade 3 endometroid EC, grade 1,2’nin aksine hiperplazi ile ilişkisi zayıf ve prognozu kötü.

GRADE 3 ENDOMETROID TIP 1 MI? TIP 2 MI?

Murali, Lancet Oncol, 2014 Gilks, Am J Sur Pathol, 2013

Limitasyonlar: 2- Heterojenite - Morfolojik olarak uzman jinekolojik patologlar arasında bile her zaman grade 3 endometroid ve seröz veya clear cell tümörlerini ayırmada birlik yoktur (high grade tümörleri konusunda interobserver agreement %62.5; >1/3 uyumsuzluk).

- P53 İMH endometroid karsinomlarda + olabiliyorken PTEN serözlerde pozitif saptanabilir.

GRADE 3 ENDOMETROID TIP 1 MI? TIP 2 MI?

Murali, Lancet Oncol, 2014 Gilks, Am J Sur Pathol, 2013

Limitasyonlar: 2- Heterojenite - Diğer taraftan seröz karsinomların %2’si endomerial hiperplazi zemininde gelişmektedir.

- Clear cell karsinomların çoğunun high grade histolojisine rağmen sadece bazılarında agresif klinik izlenir ve erken evrelerde serözlere göre daha iyi prognoza sahipler.

- Ayrıca clear cell karsinomların önemli bir kısmı endometroid karsinomlarla MSİ, PTEN ve ARID1A ekspresyon kaybı gibi ortak immünofenotipik ve moleküler özelliklere sahip.

Suarez, Gynecol Oncol, 2017 Murali, Lancet Oncol, 2014

Limitasyonlar: 3- İntermediate Grup

Limitasyonlar: 4- Mikst Tipler

Mikst tipler tip 2 olarak sınıflandırılsa da, squamöz diferansiyasyon gösteren yoksa mikst mi? mikst tanı kriteri ne olmalı? ve dolayısıyla Tip 1 mi 2 mi? Sorusu akıllarda kalıyor.

Moleküler çalışmalarla da mikst tiplerin, her iki komponentinde ortak mutasyonların varlığını ortaya konmaktadır. (vakaların en az %89’unda)

Kobel, Am J Surg Pathol 2016

Limitasyonlar: 4- Mikst Tipler

Bu da iki farklı histolojik tipin ortak bir klonal orjine sahip olduğuna ya da aslında tek bir histolojik tümörün iki farklı morfolojik varyasyonu olduğuna işaret etmektedir.

Mikst tiplerin dışında morfolojik olarak müphem ve dedifiransiye karsinomların patologlar arasında tanımlama uyumu ve dualistik modele yerleştirme sorunu

Suarez, Gynecol Oncol, 2017

Moleküler Heterojenite Moleküler gelişmeler klasifikasyonu kalibre ediyor ancak sorunu tamamen çözmüyor

1- Histolojik tipler arasındaki ortak mutasyonlar

(tipler arasında moleküler heterojenite)

2- Bir tümöre ait birden fazla moleküler mutasyon

TCGA’dan ilham alan Talhouk’un konfirmasyon çalışmasında 460 vakanın 16’sında (%3.4) birden fazla mutasyonu saptamıştır.

Piulats, Gynecol Oncol, 2017 McConechy, J Pathol, 2012 Goebel, Virchows Arch, 2017

Moleküler Heterojenite

3- Aynı tip içinde moleküler heterojenite ör: 2 tip karsinosarkom

- Endometroid benzeri mutasyonlu (PTEN,ARID1A)

- Seröz benzeri mutasyonlu (TP53, PPP2R1A)

4- İntratümöral heterojenite: aynı tümörde değişik mutasyonların tespiti

McConechy, J Pathol, 2012 Piulats, Gynecol Oncol, 2017 Goebel, Virchows Arch, 2017

MOLEKÜLER HETEROJENITE

377 EC: 307 endometroid, 57 seröz, 13 mikst endometroid-seröz

1) POLE Ultramutated (232*10⁶ mut/mb)

2) MSİ Hipermutated (18*10⁶ mut/mb)

3) LCN/MSS (2.9*10⁶ mut/mb)

4) HCN/Serous like (2.3*10⁶ mut/mb)

ProMisE (143 EC: 119 EEC, 24 SC + Mixed); 1- MMR 2- POLE 3- P53wt 4- P53abn

TransPORTEC (116 EC: 86 EEC, 12 SC, 18 CC); 1- P53 2- MSİ 3- POLE 4- NSMP

Getz, Talhouk, Stello

Endometroidlerin 1/5’i seröz like sınıfında yer aldı

Mevcut klasifikasyonlara göre histolojik tipe bakılmaksızın yüksek riskli EC olarak kabul ettiklerimizin yaklaşık 1/3’ü iyi prognoza sahip POLE ve MSİ kategorilerinde yer almaktadır (TransPORTEC).

Sonuç;

1) EC iki tipten fazlasıdır.

2) UNDER ve OVER-TREATMENT kaçınılmazdır.

* Sıklığı az olan histotipler için rolü belirsizdir (seride Non- endometroid non-seröz olgu yok)

* Grade 3 endometroidin sıklığı az olmasına rağmen tüm TCGA gruplarında önemli oranlarda bulunuyor

POLE: iyi prognoz sadece takip diyebilir miyiz?*

HCN/serous like: kötü prognozseröz gibi adjuvan terapi.

Sonuç: Grade 3 endometroid karsinomlar EC’nin en sorunlu kesimi olup hem histolojik hem de moleküler anlamda heterojen bir grup.

Talhouk A, Br J Cancer 2015 Stello E, Clin Cancer Res, 2016 Talhouk A, Cancer, 2017

* Endometrial tümörlerinin %2-3’ünde birden fazla bu ana moleküler markırlardan bulunabiliyor. ( intratümöral heterojenite?)

Çözüm: ???

Talhouk A, Br J Cancer 2015 Stello E, Clin Cancer Res, 2016 Talhouk A, Cancer, 2017

* Endometrium kanseri epidemiyolojik, klinik, morfopatolojik ve moleküler açılardan komplike ve heterojen bir kanser grubunu temsil etmektedir.

* Bokhman’ın sınıflaması, yayınlandığı dönemden bu güne kadar EC konusunda aydınlanmamızı sağlayan konseptin çerçevesidir.

* Tip 1,2 ayırımı düşük grade endometroid ve tipik seröz karsinomlar için geçerliliğini kısmen koruduğunu söyleyebiliriz. Diğerlerinde ise handikapları fazladır. Totaline bakıldığında bugün için yetersizdir. (EC vakalarının en az %30’u göz ardı ediliyor)

* Moleküler sınıflamalar henüz tek başına endometrium kanserinin çeşitliliğini kapsamak için yetersizdir ve mevcut haliyle güncel klinikopatolojik risk belirleyicilerine üstün değildir.

* Bugün için histolojik sınıflama gold standarttır. Ancak patologlar arasındaki tanı uyumsuzluğu (düşük tekrarlanabilirlik) şüphesiz ki over ve undertreatment olaylarına neden olabilmektedir. Buyüzden:

* Endometrium kanserinin biyolojik ve klinik davranışını kavrayabilmek için morfolojiyi entegre eden Klinikopatolojik ve Moleküler bazlı yeni bir sınıflamaya ihtiyaç olduğu kesindir.

Histopatolojik tip + Grade End. Bx

Evre frozen/postop final patoloji

+ Moleküler sınıflama

Cerrahi/tedavi

TEŞEKKÜRLER

TILs den zengin

immünotherapi için aday

PD1-PDL1

overekspresyonu

Howitt, JAMA Oncol 2015 Piulats, Gynecol Oncol, 2017

Bokhman sınıflaması gibi moleküler sınıflamalar da, özellikle mikst karsinom, undiferansiye/dediferansiye, Karsinosarkom ve seröz dışı non endometroid tipler hakkında kesin yorum yapabilmek için henüz yetersizdir.

(Undiferansiye karsinomlar için MMRd+ P53WT+SWI/SNF + profili ile tipik antite olduğuna dair çalışmalar artıyor)

LS gibi familyal hastaların erken tanımlanmasıyla kendisinin başka tümörü ve diğer ailenin LS açısından taranmasına olanak sağlar.

Fertilite koruyucu yaklaşımlara profesyonellik getirebilir.

Cerrahi açıdan riskli hastalara evreleme cerrahisi olmadan adjuvan terapinin gerekliliği konusunda bilgi verebilir.

Targeted terapilere yön verecek

Klinik çalışmalara yeni boyut kazandıracaktır.

Sonuç: Grade 3 endometroid karsinomlar EC’nin en sorunlu kesimi olup hem histolojik hem de moleküler anlamda heterojen bir grup.

Çözüm: IHC + moleküler Kombinasyon ?

(MMR IHC, POLE mut. Analizi (EDM), P53 IHC)

* Endometrial tümörlerinin %2-3’ünde birden fazla bu ana moleküler markırlardan bulunabiliyor. ( intratümöral heterojenite?)

Çözüm: ???

Talhouk A, Br J Cancer 2015 Stello E, Clin Cancer Res, 2016 Talhouk A, Cancer, 2017