Endo – og reprofysiologi:

Begreber:Endokrin regulering: hormonsignal virker langt væk via blodbanenParakrin regulering: lokale hormoner via interstitielvæsken.Autokrin regulering: cellen er selv mål for hormonet, den producerer og udskiller.Neuroendokrin regulering: hormonsignal stammer fra et neuron.

Undersøgelsesmetoder:Endokrinologi – Spørgsmål:

Metode til bestemmelse af koncentration i plasma:RIA: Radioimmunoassay. Den prøve, hvis indhold af et givet stof skal bestemmes, tilsættes en bestemt aktivitets-mængde af det pågældende stof i radioaktivt mærket form (radioaktiv ligand). Ofte mærkes med I-125 (125I). Det umærkede (native) og det radioaktive stof konkurrerer om det begrænsede antal bindings-sites på bindingsproteinet, og den bundne aktivitet bliver derfor et udtryk for koncentrationen af det native (umærkede) stof.Koncentrationsbestemmelsen i den ukendte prøve sker via en standardkurve, der er fremkommet ved i en serie standardprøver at fastholde mængden af radioaktiv ligand og variere mængden af inaktiv ligand.

ELISA: En mikrotitrerplade coates med antistof mod hormonet. Der tilsættes en fortyndingsrække af kendte hormonkoncentrationer samt ukendte plasmaprøver. Der tilsættes et enzymkoblet antistof mod hormonet. Der tilsættes et stof, som omdannes til et farvet produkt absorbans kan aflæses i fotometer.I andre typer ELISA, kan det være antigenet, der bindes til mikrotitrerpladen.

Hormonfølsomhed – og metode til bestemmelse heraf. Vurderes i dosis/respons undersøgelser.

o Mindste konc., der giver signifikant respons vurderes (tærskelværdien)o Potenseno Efficacy

Kan skyldes desensibilisering, der kan opstå på principielt 3 forskellige måder.1. Internalisering a receptor eller hormonreceptor (antal receptor, men samme

affinitet).2. Nedregulering af receptorantallet efter eksposition for høj ligandkoncentration

(tænk anabolske steroider) samme som 1.3. Ændret affinitet f.eks. efter ligandbinding styret af interaktion med G-protein

eller mutationer: højreforskydning af dosis/respons kurce, men efficacy uændret.

Kan skyldes nedsat antal målceller Øget metabolisering af hormonet Øget konc. Af antagonistiske faktorer.

Påvisning af hormonreceptorer i vævsmateriale:1. autoradiografi – demonstrerer lokalisationen af funktionelt receptorproteinet i

vævssnit, men opløsningsevnen er ikke optimal;2. immunhistokemi – demonstrerer lokalisationen af receptorprotein i vævssnit 

med optimal opløsningesevne, men risiko for uspecifikke reaktioner, og reaktion med ikke-funktionel receptor.

3. in-situ hybridisering. Påviser receptor message i vævssnit, ikke funktionelt protein. Opløsningsevne ikke optimal.

4. Northern blot. Påviser receptor message i ekstrakt, ikke funktionelt protein. Ingen cellulær lokalisation.

5. RT-PCR. Påviser receptor message i ekstrakt, ikke funktionelt protein. Ingen cellulær lokalisation. Ekstremt følsom og evt kvantitativ.

6. Ekstraktion af væv med analyse for receptor protein. Især egnet til intracellulære receptorer. Potentielt funktionelt receptor protein (afhængigt af detektionsmetode), ingen cellulær lokalisation.

Hormoner:Forskellige hormoner:

Vigtigste forkelle mellem steroid og protein hormoner: Protein / peptid hormoner syntetiseres på ribosomer på det ru endoplasmatiske

reticulum som større preprohormoner, som har et signalpeptid N-terminalt. Fjernelse af signalpeptidet genererer et prohormon. Dette passerer gennem Golgi apparatet og pakkes i sekretoriske vesikler, hvor det undergår yderligere processering. Det modne, fuldt processerede hormon opbevares i sekretoriske vesikler i cellen indtil det skal bruges. Hormonet frigøres ved exocytose, typisk stimuleret ved stigning i intracellulær calcium, når cellen stimuleres.

o Binder til celleoverflade receptorer:

I modsætning hertil syntetiseres steroidhormonerne ved en række enzymatiske reaktioner, som modificerer kolesterol, som er oplagret i cytoplasmatiske fedtdråber. Processerne finder sted i mitokondrierne og på overfladen af den glatte endoplasmatiske reticulum. Fordi steroid hormoner er hydrofobe, kan de let forlade cellen og opbevares således. Derfor afhænger reguleringen af steroid hormonsekretion af reguleringen af deres syntese snarere end deres frigivelse, og følger niveauet af optagelse, opbevaring og mobilisering af kolesterol samt af reguleringen af de steroidogene enzymers genekspression og aktivitet.

Amine hormoner (e.g. katecholaminer) Mekanismer ved proteinbinding:

1) øget størrelse, således at hormon-protein kompleks ikke undergår Glomerulær filtration forlænger halveringstid.

2) Fungerer som hormon depot. Frie og bundne hormon er i ligevægt – hvis konc. Af frit hormon falder frigøres hormon fra transportprotein. relativt stabile plasmakoncentrationer.

3) Muliggør cirkulation af hydrofobe hormoner som steroider.4) Opretholder høje lokale hormonkoncentrationer f.eks. opretholder

adogen-bindende protein et højt androgen niveau i testiklerne.

Elimination af biologisk aktive hormoner1) nyreclearence, herunder filtration2) enzymatisk nedbrydning til inaktive metabolitter i væv og blod3) receptor-medieret optagelse lysosomal nedbrydning4) Glucoronid eller sulfat konjugering i leveren (steroider)

GH: Akutte effekter af GH: (anti-insulin)

o Stim. Af lipolyse i adipøse vævo Inhib. Af glukose optag i muskelcellero Stim. Af gluconeogenese i hepatocytter.

Langsigtede effekter gennem IGF-1:o Stim IGF-1 produktion i lever øger proteinsyntesen.

Peptid bestående af 191 aminosyrer. GHRH fra hypothalamus GH Somatostatin fra hypothalamus GH IGF-1 har negativ feedback både indirekte via.somatostatin, GHRH og dir. Via

somatotrofe celler. Pulsatil sekr. Højeste spikes i starten af søvnperioden. Har insulinantagonistisk effekt på glukosemetabolisme og lipolysen Sekr. Under stress høj konc. Af aminosyrer og hypoglykæmi (diagnostisk test). Nedsat sekretion af GH (mutation i GH genet eller GHRH defekt), eller mutation i GH

receptor genet (GH resistens, Larson’s syndromIGF-1 produktion kan behandles med IGF-1) væksthormonvirkning hos børn.

Sekretion af ghrelin (hormon) menes at lægge til grund postmeal GH Øget proteinindhold i mad GH sekretion

GHRH stim release af GH: G-proteinkoblet receptor (GPCR) akt. Gs adenylylcyclase cAMP PKA akt.

Transkriptionsfaktor CREB (cAMP regulatory element binding protein ).o + cAMP åbner Ca2+ kanaler i plasmalemma Cai release af preformet

GH.Somatostatin inhiberer release af GH:

G-proteinkoblet receptor (GPCR) akt. Gi adenylylcyclase, dvs. modsat effekt af GHRH.

Hvis både GHRH og Somatostatin virker på receptoren Somatostatin vil have effekt.GH-receptor:

Cytokinreceptorfamilien af membranbundne receptorer. Ved ligandbinding dimeriserer to receptorer og rekrutterer tyrosin kinasen JAK-2

denne aktiveres og fosforylerer tyrosinrester i receptoren binder til STAT5 gennem SH2 domæner. STAT5 fosforyleres, dimeriserer og translokeres til kernen binder til enhancer/promoter regioner af bl.a. IGF-1 genet øger transkription af disse.

IGF-1: 90 % bundet til IGF-1-binding protein i plasma (6 slags) relativt stabilt niveau. Receptor tyrosin kinase familien (ligner insulinreceptoren i struktur og

signaltransduktion).

Stimulerer aminosyre optagelse og proteinsyntese samt vækst og differentiering af muskelceller og bruskceller (og dermed knoglevækst).

Insulin-lignende virkninger på glukose-optagelse og lipogenese (men er normalt bundet til bindingsproteiner beskytter mod metabolsk effekt).

IGF-1 receptor: Receptortyrosinkinasefamilien, der består af:

o 2 ekstracellulære -kædero 2 transmembrane -klder

Ved binding af IGF-1 konsformationsændring akt. Tyrosinkinasen fosforylerer tyrosinrester på receptoren binder bl.a. IRS-1 fosforyleres og binder PI-3 kinasen samt Grb-2 aktiver MAP kinase og cellevækst.

Thyroidea: Hormoner er lagret i extracellulære kolloider m. Højt proteinindhold (især thyroglobin,

der indeholder T3 og T4 som en del af sin primære struktur).o T3 er langt mere aktiv end T4. T3 = 3. Iod, T4= 4. Iod.

Bundet til plasmaproteiner (TBG og TTR) ca. 99,5 %.o Stor buffer af thyroidea hormoner i blodet.o Øget halveringstid for begge hormoner. (T4=8 dage, T3=1dag).

Hastigheden af hormonsyntese er ligefrem proportional med plasmas jodidkoncentration.

o Lav iodid indtagelse hormonsyntese T3 og T4 TSH. opregulering af generne for iodid pumpen, thyroidea peroxidase og thyroglobulin hastigheden for iodidoptagelse og hormonsyntese stiger.

o Høj iodid indtagelse hormonsyntese T3 og T4 TSH hastigheden for jodidoptagelsen falder.

Øget BMR Katobolske og anabolske reaktioner vedrørende:o Fedt,

Øget degradereing af Triglycerider i fedtvæv brændstof for leverens glukoneogenese.

Stimulerer også fedtsyntesen (kun ved overvægt af T3 lipolyse) Futilcyclus.

o Kulhydrater Glukoneogenese Øger leverens glukose produktion

o Proteiner. proteolyse (mest i muskler) aminosyre til leverens glukoneogenese. Proteinsyntese. Netto tab af muskel protein.

Na/K-pumpe i muskel, lever, nyre. Thermogenese: Essentiel for vækst

o Ved mangel cretinism: mental retardering, væksthæmning, forsinket motorisk udvikling.

Hypothyroidisme: Kan være sekundært til iod syntese af thyroidehormoner.

Manglende feed back hæmning på hypofysen TSH Vækst af gl. Thyroidea og opregulering af generne for iodid pumpen, thyroidea peroxidase og thyroglobulin, mens T3 og T4 er nedsat grundet iod.

Ved intravenøst indgift af radioaktivt iod hurtig optagelse grundet opregulering af generne for iodid-pumpen.

Hyperthyroidisme: Mutationer i TSH receptor fører til aktivering uden TSH binding cAMP T3 og

T4 syntese. Graves disease: antistof dannet mod TSH receptorer de aktiver cAMP øget

hormonsyntese. Hyperplasi af gl. Thyroidea. Øget BMR vægttab, sved og varmetolerance. Ændringer i hår og hud. Koncentrationsbesvær. Kan give muskeltab og øget nitrogen i urinen.

Hypothalamisk-hypofyse-thyroidea akse: TRH fra hypothalamus stim. TSH fra hypofysen stim T3 og T4 fra thyroidea

hæmmer både TRH og TSH. TRH:

o Binder til G-proteinkoblet receptor akt. PLC IP3Ca fra ER DAG akt. PKC. binder og åbner calcium kanal i cellemembran

protein fosforylering Samlet resultatsyntese og sekr. Af TSH

TSH:o Binder til Gs-proteinkoblet receptor akt. Adenylylcylase cAMP og PKA.

Opregulering af gener for Na/I cotransporter Vækst af gl. Thyroidea (hyperplasi grundet vækstfaktorer). opregulering af generne øget sekr. Af T3 og T4

for iodid pumpen, thyroidea peroxidase thyroglobulin .

T3 feedback: modulerer gen transkriptiono Indirekte: antallet af TRH receptorer på overfladen af de tyrotrofe celler

sensitivitet for TRH TSH sekretion.o Direkte: inhib syntesen af og kæder af TSH.

Molekylær virkningsmekanisme: T3 eller T4 kommer ind i cellen ved enten at diffunderer og plasmalemma eller ved

carrier-medieret transport. En stor del T4 konverteres til T3 i målcellen. TR har 10 gange mere affinitet for T3. T3 binder til den nukleære receptor (TR) dimeriserer som retinoid X receptor

(RXR) binder til thyroidea response element (TRE) regulerer transkription af visse gener. basal energiomsætning i alle celler. syntese og nedbrydning af kulhydrat, fedt og protein samt afkobling af den oxidative fosforylering. akt. Og ekspression Af Na/K-ATPasen.

T4 bliver dejodiniseres:

o 5’/3’ dejodinase. Type 1: i lever, nyre og thyroidea ansvarlig for det meste af det T3,

der er i cirkulationen. Type 2: I hypofysen, CNS, placenta ansvarlig for at forsyne disse væv

med T3.Syntese af Thyroideahormoner:

Na/I cotransporter i basolaterale membran af follikulære celler fører Iod ind mod dens elektrokemiske gradient.

Pendrin (anion exchenger) i apikale membran secernerer iod ind i follikellumen. Sekretoriske vesikler m. Thyroglobin og thyroid peroxidase secerneres ind i

follikellumen samtidigt med Iod. o Thyroid peroxidase: I- Io. o En eller to oxiderede Iod atomer inkorporeres på specifik tyrosyl på

thyroglobulin. monojodtyrosyl, som joderes igen dijodtyrosyl.o Monojodtyrosyl + dijodtyrosyl, ved oxidativ kondensering T3.o dijodtyrosyl + dijodtyrosyl, ved oxidativ kondensering T4.

Færdige hormoner lagres peptidbundet til thryoglobinmolekylet i folliklernes kolloid.

Parathyroidea og D-vitamin:PTH:

plasma calcium eller plasma fosfat registreres af calciumreceptorerne på hovedcellerne i gl. Parathyroidea PTH sekretion.

Sammen med D-vitamin osteolyse og osteoclastfunktion Knoglereabsorptionen frigivelse af calcium og fosfat til blodet.

calcium reabsorption i nyrernes tykke ascenderende Henles slynge (ved transcellulære ECaC’er).

Fosfatudskillelse i nyrernes prox. Tubuli (via hæmning af NPT2) Stimulering af 1--hydroxylase i nyrerne mere aktivt D-vitamin optag af

calcium og fosfat i tarmen. normaliseret plasma calcium, mens fosfat holdes nede pga. Øget udskillelse i

nyrerne. PTH receptor:Er koblet til to heterotrimeriske G-proteiner, og har dermed to signaltransduktioner:

Gs-koblet stimulus akt. Adenylyl cyclase cAMP akt. PKA. Gq-koblet stimulus stim. PLC 2 ting

o IP3 Ca fra ER Cai o DAG PKC

Nyresygdom hyperparathyroidisme: Aktivering af D-vitamin sker i nyrerne inaktiv 25(OH)D hydroksyleres til den aktive

form 1,25 (OH)2D af enzymet 1--hydroksylase. Ved nyresygdom kan mangel på 1--hydroksylase nedsat 1,25 (OH)2D nedsat Ca2+ optagelse i tarmen Hypocalcæmi PTH.

tubulær reabsorption af calcium plasmacalcium PTH. fosfatudskillelse plasmafosfat komplekser med calcium frit calcium i plasma

PTH.

Specielt ved fosfat: fosfat direkte stimulering af 1--hydroxylase i nyrerne øget absorption af fosfat

og calcium i tarmen + knoglereabsorption fosfat i kombination med calcium hæmning af PTH calcium udskillse i nyrerne og fosfatreabsorption.

Alt i alt: normalisering af fosfatkoncentrationen uden øget plasma calcium koncentration.

Calcium: Calcium binder til Ca-sensing-receptor (CaSR) på plasmamembranen af hovedceller i

parathyroidea akt. Gq PLC PIP2o IP3 release af calcium fra ER calcium induceret calcium influks.o DAG PKC

inhibering af hormon sekretion (modsat de fleste andre endokrine celler)

PTH-syntese:Efter transport af det modne PTH mRNA til cytosol PTH syntetiseres på ribosomer af rER. storage granula.

D-vitamin:

D-vitamin receptor:Binder til Vitamin D receptor (VDR), der er en nukleær receptor. Ved binding dimeriserer den som retinoid X receptor (RXR) binder til vitamin D response element (VDRE) PTH transkription.

Calcitonin: hæmmer osteoklast funktion Hæmmer fosfat reuptake i nyrerne.

Calcitonin receptor:Er koblet til to heterotrimeriske G-proteiner, og har dermed to signaltransduktioner:

Gs-koblet stimulus akt. Adenylyl cyclase cAMP akt. PKA. Gq-koblet stimulus stim. PLC 2 ting

o IP3 Ca fra ER Cai o DAG PKC

Knoglefysiologi:Har tre basic celletypper

Osteoblast: promoverer knogleformering. Danner:o Osteocalcin:

Vitamin D inducerer syntesen af denne. Binder Ca2+ (med Gammacarboxylat glutamat – hence ligesom

koagulationsfaktorerne, der er K-vitamin afhængig process).o Osteonectin:

Binder til hydroxyapetiti Faciliterer mineraliseringen af kollagen.

Osteoklast: promoverer knogleresorption, findes i vækstzonerne i knogle. Osteocytter: findes i matrix, stammer fra osteoblast. Kompakt knoglevæv:

o Osteocystisk osteolyse: calcium transporteres via canaliculi (gennem osteocyt udløbere) fra det indre af knoglen til overfladen.

Spongiøst knoglevæv:o Trabekulært knoglevæv bliver hele tiden syntetiseret og resorberet. Når

hastigheden for nedbrydning overstiger syntesen osteoprosis. o

Knogleremodellering:Knogleremodellering er betegnelsen for den stadige nedbrydning og genopbygning af knogle, som finder sted omkring 2 mio steder i skelettet. Osteoclasterne nedbryder knoglen (omkring 2 uger), osteoblasterne genopbygger den (90-120 dage). Aktiveringen sker ved frigørelse af monocyte colony- stimulating factor (M-CSF) og RANK-ligand fra osteoblasterne; sidstnævnte binder sig til RANK (receptor activator of MF-κB) pa clast-forstadier (fra monocyte/makrofag linier) som fusionerer og danner den multinukleære kæmpecelle, osteoclasten. Osteoclasten binder sig til knogle og afsegler et rum hvortil udskilles H+ og hydrolytiske enzymer hvorved afgives Ca++ og Pi til blodet. Nu afgiver blasterne osteoprotegerin (OPG), som binder RANKL og standser aktiveringen. Osteoblaster migrerer herefter til det resorberede omrade og aflejrer knoglematrix (osteoid), som mineraliseres, hvorved knoglen genopbygges. PTH regulerer processen ved binding til PTH/PTHrP receptoren pa osteoblasterne, som sa iværksætter aktiveringen. Aktivt Vitamin D (receptor i blaster) er nødvendigt for osteoid-dannelse og mineralisering. Calcitonin- receptoren udtrykkes af clasterne og hæmmer deres funktion.

Knoglenydannelse: Stimuleres af:

o GHo IGF-1o Insulino Østrogenero Androgenero Vitamin D (mineralisering)o Calcitonino PTH

Hæmmes af:o Cortisol

Knogleresorption: Stimuleres af: PTH

o Vitamin Do Cortisol

Hæmmes af:o Østrogeno Androgeno Calcitonin.

Binyrerne:

Cortex:o Zona Glomerulosa:

Aldosterono Zona Fasciculata og Reticularis

Cortisol Androgene steroider

Medulla:o Adrenalino Noradrenalin

Syntesen af cortisol:Se side 24 i documenta physiologica, dernæst skal der tilføjes:Cholesterol desmolase og 17-hydroxylase er p450 enzymer, der er monooxygenaser med flg. Reaktionsskema: A+NADPH+O2AOH+NADP+ + H20Mitokondrier: Cholesterol pregnenolon + 11-hydroxylasesER: Resten af reaktionerne. Cholesterol kan tilføres fra intracellulære lagre af kolesterol-estre i vesikler, som opfyldes af LDL via LDL receptor medieret endocytose.

Cortisol: 90 % bundet til CBG. 7 % bundet til albumin I nyrerne omdannes den irreversibelt til cotisone via. 11--hydroxysteroid

dehydrogenase 2 (11-hsdh2) Aldosteron kan binde til MR uden cortisols interference.

Molekylære virkningsmekanisme for Cortisol:Binder til Glykokortikoid cytosolærreceptor (GR) denne dissocierer fra heat shock proteiner (den normalt er bundet til i cytoplasme) translokeres til nukleus binder som homodimer til glycocorticoid respons elementer (GRE) i promoter/enhancer regioner Øgning eller hæmning.

Påvirker både protein-, kulhydrat-, og lipidomsætningen.o I muskler: nedbrydning af muskel protein aminosyre syre substrat til lever.o I lever:metabolisme af aminosyrer glukoneogenese.o Fedtvæv: Fedtsyre mobilisering til circulationen et alternativ til glukose som

energikilde øger dermed glukose udbud. Knogle:

o osteoblasterHypothalamus-hypofyse-binyrecortex akse:

Stress stimulerer aksen. CRH fra hypothalamus stim ACTH release i hypofysen 2 ting

o Hæmmer CRH (via short loop)

o stimulerer Cortisol fra binyrecortex Hæmmer både CRH og ACTH CRH

o Binder til Gs-proteinkoblet receptor (GPCR) adenylylcyclase cAMP akt. PKA Åbner L-type Calcium kanaler Cai exocytose af ACTH i kortikotropeceller i hypofysen.

ACTH o virker ved en G-protein-koblet-MC2-recepter, der aktiverer Gs stimulerer

adenylyl cyclase cAMP akt. PKA CREB (cycliskAMP-regulatory binding protein) bliver fosforyleret og binder til CRE (cAMP response element) i promoter/enhancer regionen for forskellige gener Øget eller hæmmet ekspression af gener:

o Funktioner: Virker stimulerende på de steroidproducerende områder i binyrebarken

(især glukokortikoider). Øger syntesen af hvert p450 enzym Øger LDL receptorer Øger HMG-CoA

Indeholder MSH (melanin stimulerende hormon) sekvenser (pga. af POMC) hvorfor det også øger pigmentering.

Testes klinisk ved indgift af en kortisolsyntese-hæmmer, hvor et normalt individ responderer med en stigning i ACTH

Defekt i 11-hydroxylase: Cortisol produktion ACTH sekretion

o MSH (melanocyt stimulerende hormon) pigmentering.o Adrenal hyperplasi og ophobning af steroider forud for defekt, dvs.

Androgener virilisering Drenge: for tidlig udvikling af sekundære kønskarakterer, pubertas

præcox. Piger: andrenogenitale syndom med maskulinisering af fosteret.

o sekretion af 11-deoxycortisol og 11-deoxycorticosteron som er et aktivt mineralokortikoid retention af natrium og vand BT.

Defekt i 21-/hydroxylase: Cortisol produktion ACTH sekretion

o MSH (melanocyt stimulerende hormon) pigmentering.o Adrenal hyperplasi og ophobning af steroider forud for defekt, dvs.

Androgener virilisering Drenge: for tidlig udvikling af sekundære kønskarakterer, pubertas

præcox. Piger: andrenogenitale syndom med maskulinisering af fosteret.

o sekretion af 11-deoxycortisol og 11-deoxycorticosteron som er et aktivt mineralokortikoid retention af natrium og vand BT.

Aldosteron hyperkaliæmi og natrium udskillelse BT og dehydrering.

Exogene glukokortikoider: Hæmmer hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (negativ feedback) ACTH atrofi af

zona fasciculata og reticularis kortisol og binyrebark-androgen sekretion.

Ingen påvirkning på mineralokortikoidsekretionen (zona glomerulosa) har angiotensinreceptorer patientens elektrolytter og BT er normale.

Aldosteron: Primær regulator af salt og vandbalance og ekstracellulær volumen. 37 % frit i plasma 21 % bundet til CBG 42 % bundet til albumin

Aldosteron Syntese:Se skema for steroid syntese i documenta physiologica side 24. Følg det til dannelsen af corticosterone tager Aldeosterone synthase over (p-450aldo) ekstra –OH gruppe på methyl ved position 18, herefter oxiderer den hydroxyl gruppen til en aldehyd gruppe Aldosterone.

Molekylære virkningsmekanisme for Aldosteron:Binder til mineralokortikoid cytosolærreceptor (MR) translokeres til nukleus binder som homodimer til aldosteron respons elementer i promoter/enhancer regioner

transkription af Na/K pumper ENaC Na reabsorbering, K+ og H+ secenering.. Øget dannelse af enzymer, der deltager i den aerobe oxidation i nyrerne.

Stimulus RAS: ANG II binder til AT1 rec på glomerulosa cellers plasmalemma Gq PLC 2

ting:o DAG akt. PKC .o IP3 Ca2+ release fra ER Cai.o Netto: depolarisering åbning af spændingsstyrede calcium kanaler

vedligeholdt Cai. Øger syntese og sekretion af aldosteron. Syntesen øges ved:

cholesterol pregnenolone corticosterone aldosterone.

K+ depolariserer plasmalemma i glomerulosa celler åbner spændingsstyrede Calcium kanaler ligesom netto i RAS.

ACTH: mindre effekt: øger cAMP akt. PKA fosforylerer et stort antal cytosolære proteiner ukendt mekanisme, der medfører calcium influx.

Adrenalin og Noradrenalin:Tjek farmanoter for virkning.

Catecholamin biosyntese – Dopamin, noradrenalin og adrenalin syntese: Dopamin og noradrenalin syntetiseres både i binyremarvens kromaffine celler, men

også i de sympatiske nerveterminaler samt specifikke celler i CNS. Adrenalin syntetiseres KUN i binyremarvens kromaffine celler. Syntesen:

o Tyrosin omdannes til dihydroxyphenylalanin (DOPA) vha enzymet tyrosin-hydroxylase i cellernes cytoplasma (hastighedsbegrænsende trin).

o DOPA Dopamin vha uspecifik aminosye-decarboxylase.o Katecholamin-H+ exchanger (VMAT 1) fører dopamin in i granula (altså den

optages i granula.o Noradrenalin dannes (kat. Af -hydroxylase). I 10 % af granula standser

processen her og noradrenalin oplagres.o Resterende 90 %: noradrenalin diffunderer tilbage til cytoplasma adrenalin

via. Phenylethanolamin-N-methyltransferase (PNMT).o Adrenalin optages igen i granula (via. VMAT1) og oplagres.

Stimulus og nedbrydning: Reguleres primært af acetylcholin fra præganglionære sympatiske neuroner som

respons på stress stimuli. binder til nikotinergreceptor på kromaffine celler øget membran permabilitet for natrium depolarisering og åbning af spændingsafhængige calcium kanaler Cai Tyrosin hydroxylase og -hydroxylase akt katecholaminsyntese og exocytose af kromaffine granula.

Cortisol inducerer PNMT grundet at dens respons element er tæt ved promoter for PNMT-genet selektiv stim af adrenalin syntese.

COMT og MAO:o Nedbryder adrenalin.

PancreasIndeholder exokrine og endokrine kirtler (langerhanske øer).De endokrine kirtler indeholder 4 typer af sekretoriske celler:

-celler: secernerer glucagon -celler: secernerer insulin -celler: secernerer somatostatin F-celler: secernerer pancreatisk polypeptid.

Glukose -balancen Glukosekoncentrationen i plasma holdes konstant på omkring 5 mmol/l , med kun beskedent fald under faste og med beskedne stigninger efter kulhydratindtagelse.

Forbrug i faste: En række væv forbruger glukose i fastetilstanden, med CNS som største forbruger (omkring 50 % af produktionen), men også erythrocytter og øvrige væv vil forbruge glukose til forbrænding ( i alt omkring 2 mg/kg/ min). Tilførslen skyldes leveren, som producerer glukose ved glukoneogenese og glykogenolyse, stimuleret af stigende glukagonsekretion og faldende insulin-medieret hæmning. Nyrerne bidrager også ved at producere glukose ved glukoneogenese (5-10 % af den samlede produktion).

Under muskelarbejde kan musklerne forbrænde store mængder glukose (op til 4 x plasma-poolen [ECF x plasmaglukosekoncentrationen] i timen). Glukosen hertil stammer dels fra glykogendepoterne i musklerne, som hurtigt opbruges, og dernæst fra leverens glukoseproduktion, faciliteret af stigende glukagon og katecholamin-koncentrationer og faldende insulin. Ingen hypoglykæmi men let faldende blodsukker ved moderat længevarende muskelarbejde, og evt let stigning ved kortvarigt kraftigt muskelarbejde.

Ved kulhydratindtagelse tilføres poolen store mængder glukose (op til 3000 mol/24 h), som deponeres som glykogen dels i musklerne , dels i leveren , faciliteret af faldende glukagon-koncentration og stærkt stigende insulin-sekretion (stimuleret af glukosestigningen og inkretinhormonerne), som også faciliterer optagelse af glukose i fedtvæv, her aflejret som triacylglycerol . Således holdes blodsukkeret også normalt relativt konstant trods enorme variationer i forbrug og tilførsel.

Insulin Fedtvæv: stimulerer optagelse af glukose og oplagring som triglycerider. Muskler: stimulerer optagese af glukose og oplagring som glykogen. Lever:

o stimulerer optagelse af glukoseo Stimulerer gluconeogenesen og glucogenese o hæmmer glykogenolyseno Stimulerer lipogenesen og hæmmer lipolysen.o Stimulerer aminosyreoptagelsen og proteinsynteseno hæmmer proteolyse.

Syntese:Transkripton af insulin genet fuld længde mRNA der indkoder preproinsulin syntetiseres går ind i rER proinsulin går ind i Golgi apparatet sekretoriske granula proteaser kløver proinsulin to steder Insulin m. To peptidkæder A og B, der er bundet ved to disulfidbroer. sekretoriske vesikler indeholdende insulin, proinsulin og C peptid.

- C peptid har ingen funktion, men da den secerneres 1:1 med insulin er den er markør for insulin sekretion.

- 60 % af insulinen er fjernet gennem first pass i leveren – mens C peptid ikke fjernes, Cpeptid ekskreres gennem nyrerne, og man derfor måle på urinen for at finde insulin sekretionen.

Insulinreceptor: 2 ekstracellulære -kæder, der binder insulin 2 transmembrane -kæder, der indeholder tyrosinkinase domæne aktiveres af

konformationsændringer fremkaldt af insulins binding.o Tyrosinkinasen auto-fosforylerer tyrosin grupper på receptoren, som derved

bliver bindingssted for proteiner med SH2 domæner. Binding af IRS-1 akt. PI3-kinase øget GLUT-4 translokering. Grb2 binder SOS akt. ras og MAP kinase kaskaden.

Stimulus:o Glukose

Transporteres ind i -celler via GLUT-2 (høj km) fosforyleres af glukokinase metaboliseres via TCA ATP dannelse lukker K/ATP-kanal K-konduktans depolarisering åbning af spændingsstyrede Calcium kanaler øget Ca optag Cai insulin sekretion.

o Glukagon akt. Adenylyl cyclaseo Fødeindtagelse: Her får man et større insulin respons ved kulhydrat indtagelse,

end hvis det var givet intravenøst.

Skyldes Incretiner, der prepper -celler til at amplificere deres respons GLP-1 (glukagon-like-peptide-1) virker gennem G-protein koblet

receptor akt. Gs adenylylcyclase caMP GIP Cholecystokinin

Hæmning:o Somatostatin: hæmmer adenylyl cyclase.o Hæmmes under sport grundet den overvejende Noradrenaline effekt på -

adrenerge receptorer på de langerhanske øer.

Glukagon: Fedtvæv: stimulerer optagelse af glukose og oplagring som triglycerider. Muskler: stimulerer optagese af glukose og oplagring som glykogen. Lever:

o Stimulerer glykogenolyseno Stimulerer lipolysen

Kan føre til ketondannelse.o Stimulerer gluconeogenesen (fra aminosyrer)

Glukagon receptor:Binder til Gs-koblet receptor akt. Adenylyl cyclase cAMP akt. PKA.

Somatostatin:Inhiberer generelt andre hormoner.

Det mandlige reproduktionssystem

Hypothalamus-hypofyse-gonade aksenSørger for:

Produktion af mandlige gameter i tubuli semineferie contorti Androgen biosyntese i Leydigg celler. GnRH release af FSH og LH FSH og LH release af Testosteron og inhibin. Hæmmer GnRH. Inhibin hæmmer på hypofyse nivea Testosteron hæmmer på både hypofyse og hypothalamus nivea.

GnRH Syntetiseres i nucl. Arcuates og are pre opticus som et prohormon, der omdannes til

det modne ved enzymatisk kløvning. Stimulerer til release af FSH og LH fra de gonadotrofe celler i adenohypofysen.

o Binder vha. Gq akt. PLC PIP2 bliver til IP3 og DAG: IP3 frigiver intracellulære lagre af Ca2+ fra gER åbner calcium

kanaler i cellemembranen endnu mere calcium

DAG akt. PKC øger transkriptionen af gener øget syntese af LH og FSH

o Resulterende i Calcium intracellulært øget syntese og release af FSH og LH. Releases pulsatilt.

LH Glykoprotein hormon

o Består af 2 polypeptidkæder og . Stimulerer Leydig cellerne til at producere testosterone:

o Binder til en Gs akt. Adenylat cyclase cAMP akt. PKA øger transkriptionen af enzymer og andre proteiner nødvendige for dannelsen af testosteron.

Steroid carrier protein (SCP2) får kolesterol over membraner Steroidogenisk akut regulator protein (StAR) får kolesterol fra

mitokondriets ydre membran indtil den indre. P450 SCC-enzymet Øger affiniteten af enzymet for kolesterol

FSH Glykoprotein hormon

o Består af 2 polypeptidkæder og . Stimulerer Sertoli celler:

o Binder til en Gs akt. Adenylat cyclase cAMP akt. PKA øger transkriptionen af visse gener og proteinsyntesen.

Androgen Binding protein (ABP), der seceneres i lumen af tubuli seminiferi sørger for høje lokale testosteron koncentrationer.

P450-aromatase: omdanner testosteron til estradiol. Inhibin

hæmmer FSH sekretion på hypofyse nivea. Vækstfaktorer, der menes at virke på Leydig cellerne.

Vækstfaktorer for de udviklende sædceller.

Sertolliceller funktion:1. Opdele vha. Tight junctions i luminalt og basalt compartment kemisk isoleret

rum for spermatocytter.2. Ernærer de udviklende sædceller3. Secernerer den luminale væske og androgen-bindende protein4. Secernerer parakrine stoffer stim proliferationen og differentiering af

sædceller.5. Secernerer inhibin hæmmer FSH sekretion6. Secernerer parakrine substanser regulerer Leydig-celle sekretionen.7. Fagocyterer defekte sædceller8. Producerer under embryogenesen Müllerian inhibiting substance.

Sammenspil mellem Sertoli og Leydigceller:

Testosteron syntesen: Leydigg celler kan syntetisere kolesterol de nove fra acetyl CoA eller få det via LDL-

receptor. Følg documta side 24.

Testosteron og Dihydrotestosteron:Androgen metabolismen: 5--reductase er ansvarlig for at testosteron DHT som er nødvendig før diff. Af de ydre kønsorganer i forsterlivet, for udvikling af sek. Kønskarakterer (sammen med testosteron) samt vækst af prostata, penis og spermatogenese ved pubertet. Mangel på 5--reduktase feminisering af de ydre kønsorganer (mens de indre – epididymis, sædleder og sædblære udvikles) ved fødsel.

Anabolske steroider:Ved indtagelse af anabolske steroider hæmmes hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen hæmning af GnRH og LH sekretion manglende stimulering til Leydigcellerne manglende testosteron sekretion manglende kraftig, parakrin (lokal) eksposition af sertolicellerne for testosteron manglende udvikling af spermatozoer. Selv ved testosteron tilførsel mangler den stærke parakrine effekt. (kemisk katerasation)

Mandlige erektion: Parasympatisk innervation gennem S2-S4:

o Nerveenderne releaser Ach binder til M3 muskarinerge receptorer akt. Gq PLC PIP2

IP3 Release af Ca fra ER DAG PKC L-type calcium kanaler calcium influx

o øget intracellulær Ca akt. NO synthase NO release diffunderer til vaskulær glat muskel akt. Guanylyl cyclase cGMP vasodilation.

Sympatisk innervation:

o N. Hypogastricus, plexus pelvicus, nerves cavernousus. Somatisk nerveinnervation Nerves pudendus er sensorisk afferent.

Det kvindelige reproduktionssystem

Kvindelige pubertet Menarche: Begyndelsen af menstruationscyklus Thelarche: Brystudvikling Adrenarche: øget binyre androgen sekretion

GnRH Syntetiseres i nucl. Arcuates og are pre opticus som et prohormon, der omdannes til

det modne ved enzymatisk kløvning. Stimulerer til release af FSH og LH fra de gonadotrofe celler i adenohypofysen.

o Binder vha. Gq akt. PLC PIP2 bliver til IP3 og DAG: IP3 frigiver intracellulære lagre af Ca2+ fra gER åbner calcium

kanaler i cellemembranen endnu mere calcium DAG akt. PKC øger transkriptionen af gener øget syntese af LH

og FSHo Resulterende i Calcium intracellulært øget syntese og release af FSH og LH.

Pulsatil i henhold til REM søvnen, ved modning også om dagen. leder til en øgning af plasme LH LH surge (start på den første menstruation).

o Har en rytme, hvorved den afgives ca. 1 gang i timen (celler i nucleus arcuatus m. Inhibitoriske opioid receptorer)

Derudover har den en månedlig GnRH releaserytme:o Massiv øgning af GnRH i midcyclus LH surge ovulation. Dette skyldes

cellerne i area pre opticus med GABA receptorer .

LH Glykoprotein hormon

o Består af 2 polypeptidkæder og . Stimulerer theca cellerne til at producere androstenedione og progesterone:

o Binder til en Gs akt. Adenylat cyclase cAMP akt. PKA øger transkriptionen af enzymer og andre proteiner nødvendige for dannelsen af hormonerne

Steroid carrier protein (SCP2) får kolesterol over membraner Steroidogenisk akut regulator protein (StAR) får kolesterol fra

mitokondriets ydre membran indtil den indre. P450 SCC-enzymet Øger affiniteten af enzymet for kolesterol

Stimulerer granulosa cellerne efter ovulation til blandt andet at producere inhibiner.

FSH Glykoprotein hormon

o Består af 2 polypeptidkæder og . Stimulerer Granulosa celler:

o Binder til en Gs akt. Adenylat cyclase cAMP akt. PKA øger transkriptionen af visse gener og proteinsyntesen..

P450-aromatase: omdanner testosteron til estradiol eller androstenedione til estrone.

LDL receptor antal Inhibin

hæmmer FSH sekretion på hypofyse nivea. Vækstfaktorer, der menes at virke på Thecaceller.

LH-surge og hormonkoncentrationer: Feedbackmekanismer

o Første halvdel af den follikulære fase: Østrogen giver negativ feedback ved både lave og høje koncentrationer Progesteron giver negativ feedback ved høje koncentrationer

o Anden halvdel af den follukulære fase: Estradiol langsomt stigende i første halvdel stiger hurtigt i anden

halvdel til tærskelværdi hypothalamus-hypofyse-akse reverseres positiv feedback LH surge (grundet øget progesteron efter positiv feedback).

o Inhibin og activin Inhibin: hæmmer FSH mRNA hæmmer FSH (i hypofysen) Activin: øger FSG mRNA øger FSH Regulerer aktiviteten af de follikulære celler under menstruationscyklus.

o Luteal fase: Østrogen, progesteron og inhibin negativ feedback GnRH LH

og FSH Estradiol og progesterone. LH niveau falder igennem hele fasen.

Estradiol før ovulation medfører to ting.1. affinitet for GnRH i hypofysen.2. GnRH fra area opticus i hypothalamus.

LH surge (der øges mere af progesterone) og til en mindre grad FSH surge, der øges med activiner fra granulosa cellerne.

Følgevirkninger: Ovulation: Folliklen ødelægges grundet svækkelse af follikelvæggen oocytten er fri. Luteinisation:

o Granulosaceller luteiniseres sec. Progesteron i stedet for estradiol. Får LH receptorer.

o Thecaceller luteiniseres.

Ovariets steroider:Østrogen kommer fra

Ovarier Binyrer Adipøst væv ved perifer konversion

Ovariet kan danne kolesterol de nove, eller via receptor medierer endocytose gennem LDL-receptoren.

Follikulære fase: folliklen (Granuloase og thecaceller) syntetiserer Østrogen Luteal fase: Corpus luteum (granulosa-lutein og theca-lutein celler) syntetiserer

østrogen. Granulosa celler:

o Er omgivet af follikelvæske kolesterol dannes de novoo Mangler 17hydroxylase.

Granulosa-luteinceller:o Omgivet af mere blod end granulosaceller kolesterol optages danner

progesterone (via. LH receptorer).o Mangler 17hydroxylase.

Thecaceller og thecaluteinceller.o Mangler aromatase.

Østrogen syntesen:1. LH stim. Thecaceller LDL receptorer og P-450 SCC enzym.2. Kolesterol androstenedione.3. Androstenedione diff. Frit til granulosacellerne.4. FSH stim granulosacellere aromatase akt. 5. Androstenedione (aromatase)estrone (17HSD)Estradiol

Alternativt: Androstenedione (17HSD)testosteron (aromatase) Estradiol.6. Estradiol diff. Til blodet.

Østrogen-receptor: Findes bundet til Heat shock proteiner i cytoplasma frigøres ved ligandbinding

translokeret til cellekernen bindes som homodimer til Østrogen-respons DNA elemener (ERE) i enhancer regionen af en række gener ekspression hæmmes eller øges.

Ovariecyklussen: En måned før menstruationscyklussen vil en kohorte af primære follikler begynde

follikulogenese (grundet FSH og Inhibin). Færddiggøres i næste måned. Estradiol stiger i den follikulære fase

o FSH aromatase i umodne follikler ophobning af androgener atresi.o øger FSH receptorer i modne follikler mere effektive.o Den dominante follikel bliver ved østrogen og inhibin endnu mere dominant

med vaskulært supply. LH surge ovulation

o Den primære oocyt færdiggør 1. Meiotiske deling (profase fra fødslen) 1. Polarbody degenereres

sekundær oocyt. begynder 2. Meitiske deling standser i metafase indtil fertilisation.

o Svækkelse af follikelvæggen release af oocyt grundet Prostaglandiner kont. Af glat muskel og Øget intrafollikulært tryk

o Corpus luteum nedbrydes hvis HCG ikke secerneres ved graviditet.

Endometriecyklus: Menstruationsfasen:

o Østrogen og progesteron nedbrydning af corpus luteum Manglende hormonel stim til endometriet

Degeneration af kirtler og vaskulært supply Vævet nedbrydes Menstruationsblødning begynder.

o Efter blødning tyndt lag af ikke epithel stroma. Epithel findes i nedre uterine segmenter.

Proliferative fase:o Endometrium er gendannet efter 5 dage. o Sene del af fasen via. Østrogen proliferation og differentation af epithelet.

TGF EGF IGF-1. Progestin receptorer.

o Progesteron har modsat effekt på endometrieepithelet. Promoverer til gengæld stroma proliferation

Sekretoriske fase:o Tidlige del af fasen: progesterone interdigiterende tubuli i epithelcellernes

nukleus nukleær kanal system.o Midterste del af fasen; Øget sekretorisk kapacitet grundet vaskulæritet,

glycogen, tykkelse af endometriet. De er ikke længere lige, men snoede bedre sekretorisk kapacitet. Predicualisation stroma celler bliver større og mere eosinophile.

o Sene del af fasen: Progesteron og Estrogen iskæmi mikrohæmorage.

Steroidsyntesen:Samspillet ml. Moder, foetus og placenta:

Placenta mangler produktion af 17-hydroxylase og 17,20 lyase (CYP17) placenta kan ikke producere androgener til aromatisering.

Fosterbinyren kan ikke producere 3--hydroksysteroid dehydrogenase manglende cortisol og aldosteron.

Cholesterol fra moderen omdannes til pregnenolon og progesteron i placenta progesteron udnyttes i fosterens binyre danner cortisol og aldosteron. Pregnenolon udnyttes i forsterbinyren danner DHEA-S

Udnyttes i placenta til produktion af østradiol og østron Eller 16-hydroxyleres i fosterleveren aromatiseres i placenta til

østriol.

Normal østriolproduktion indik normal funktion af både placenta og fosteret binyre og lever.

Oxytocin: Dannes i neuroner (cellekroppe i hypothalamus) Prohormon pakkes i sekretoriske vesikler via axonal transport gennem

hypofysestilken til hypofysen: Prohormon oxytocin og neurophysin oplagres i vesikler i herrings legemer ved nerveterminalerne i hypofysens baglap.

Sekretion reguleres reflektorisk:o Strækning i livmoderhalsen under fødselo Stimulering af brystvorter under amningo sender pulser via sensoriske neuroner til hypothalamuso Oxytocin frigives når:

En nerveimpuls udbredes fra cellekroppen i hypothalamus hypofysensbaglap depolarisering af cellemembranen i nerveterminalerne åbning af L-type calcium kanaler exocytose af sekretoriske vesikler.

o Oxytocin stimulerer kontraktionen af livmoderens glatmuskelo Kontraktion af brystkirtlens myoepitheliale celler.

Oxytocin receptor: Gq-koblet receptor i væggen af uterus (glatmuskelceller).Ved binding aktiveres denne

PLC PI-3-K Cai MLCK kontraktion af muskulaturen. Uterus er normalt ikke følsom overfor Oxytocin indtil 20. Graviditetsuge, da østrogen

har opreguleret antallet af receptorer på dette tidspunkt. Findes også i brystkirtlernes myoepitheliale celler, og stimulerer til laktation ved en

neurogen refleks under amning.Endokrine forstyrrelser:

Primær: Defekt i den perifere endokrine kirtel Sekundær: Defekt i hypofysen Tertiær: Defekt i hypothalamus.

o Eksempel binytene: Primær: Svigtende prod. Af glukokortikoider og mineralokortikoider

pga. Medfødt enzymdefekt – kortisol er lav, ACTH konc er høj Sekundær: ACTH mangel – både kortisol og ACTH konc. Er lav.

Graviditet:Forandringer i brystkirtlen:

Stigende østrogen, progesteron mængder fra placenta sammen med prolaktin fra moderen stim. Til vækst på mammakirtlerne.

o Østrogen: direkte effekt stim udvikl. Af udførselsgangssystemet.

Deponering af fedt i adipøse væv Indirekte virkning: ved at inducere laktotrop hypertrofi og proliferering

og øge prolaktin gentranskription og sekretion.o Progesteron:

Stimulerer udvikl af selve kirtelcellerne.o Prolaktin:

Stimulerer ekspression af gener, der koder for mælkeproteiner og for enzymer, der er involveret i mælkeproduktionen.

hCS (hPL) dannes.

Amenorre: udeblivelse af de regelmæssige menstruationsblødninger. Der skelnes mellem primær og sekundær amenorre:

Primær: hvis menustrationsblødninger ikke er begyndt, inden kvinden fylder 17 år. Dette er ofte tegn på alvorlige forstyrrelser eller misdannelser i ovarier, uterus eller det endokrine apparat.

Sekundær: hvis menustrationsblødninger er udeblevet i 6 måneder eller mere hos kvinder, der tidligere har haft regelmæssige menstruationer. Det almindeligste årsag til dette er alvorlige fysiske eller psykiske påvirkninger. Kan f.eks. udløses af langvarig og kraftig afmagring (anorexia nervosa) og ses også hyppigt hos kvinder, som gennemgår hård fysisk træning (jf. 627 Beskrive kryptorkisme, hypogon... (s.216).

Amning kan fremkalde amenorre: Under amning er prolaktinsekretion stimuleret af en neuroendokrin refleks. Amning stimulerer sensoriske nerve fibre i brystvorten, hvorved dopamin sekretion fra parvicellulære neuroner i hypothalamus hæmmes (dopamin er den PRL hæmmende faktor [PIF]). Amning øger formentlig også udskillelsen af en PRL- frigørende faktor, PRF. Dette fører til øget prolaktin sekretion fra laktotrofe i hypofysens forlap. Ud over at stimulere mælkeproduktionen, hæmmer PRL frigørelse af GnRH, hvilket igen fører til en reduktion i LH og FSH sekretion fra gonadotrofe celler i adenohypofysen. Faldet i gonadotropin produktionen betyder, at follikel udvikling og ægløsning hæmmes. Derfor er ovariets produktion af steroid hormon (østrogen i særdeleshed) undertrykt, vækst af endometriet er hæmmet og menstruationen bortfalder.

Formler til Endokrinologi:

Side 23 i Documenta Physiologica:

k er eliminationskonstanten og har enheden (tid)-1

Desuden kan vi bruge k fra ovenstående formel til at finde halveringstiden:

K er ligeledes en del af formlen for elimination pr. tidsenhed:

, hvor E angiver eliminationen pr. Tidsenhed.

Formel for plasmaflow:

Formel for elimination: