volume homeostasis, renal function and hypertension 1985

8/8/2019 Volume Homeostasis, Renal Function and Hypertension 1985

1/14

T h e U l s t e r M e d i c a l J o u r n a l , V o l u m e 5 4 , S u p p l e m e n t , pp . S20 -S 3 3 , A u g u s t 1 9 8 5 .

Volume h o m e o s t a s i s , r e n a l f u n c t i o n a n dh y p e r t e n s i o nJ a n B r o d tSUMMARYA g e n e r a l i s e d v a s o c o n s t r i c t i o n , f o r a l m o s t a c e n t u r y b e l i e v e d t o b e t h e b a s i s o f a l lt y p e s o f human h y p e r t e n s i o n , was d i s p r o v e d by r e c e n t haemodynamic s t u d i e s .I n o u r i n v e s t i g a t i o n o f h y p e r t e n s i o n i n c h r o n i c p a r e n c h y m a t o u s n o n - u r a e m i c ,non-anaemic r e n a l d i s e a s e , we h a v e e s t a b l i s h e d t h a t t h e e a r l i e s t haemodynamica b n o r m a l i t y i n s u b j e c t s , o f whom ov er 90 % l a t e r d e v e l o p h i g h b l o o d pressure,h a s a c t u a l l y s t a r t e d w h i l e t h e i r b l o o d pressure i s s t i l l normal. T h i s c o n s i s t s o fh y p e r v o l a e m i a and a h i g h c a r d i a c o u t p u t ( h y p e r k i n e s i s ) w i t h t i s s u e h y p e r -p e r f u s i o n . H y p e r v o l a e m i a i s d u e t o a f a i l u r e o f t h e s e s t i l l n o r m o t e n s i v e p a t i e n t s t oe x c r e t e i s o t o n i c s a l i n e as r e a d i l y as s u b j e c t s w i t h c o m p l e t e l y n o r m a l k i d n e y s .T h e c h r o n i c h y p e r v o l a e m i a i n t h e s e s u b j e c t s l e a d s t o a r e l e a s e o f t h e n a t r i u r e t i cf a c t o r w h i c h d e p r e s s e s t h e Na + * K + - A T P a s e i n t h e c e l l membranes and w h i c h i sr e s p o n s i b l e f o r an i n c r e a s e i n s o d i u m ( a n d c a l c i u m ) c o n t e n t o f t h e v a s c u l a rsmooth m u s c l e c e l l s , d i m i n i s h i n g t h e i r c o m p l i a n c e and t h u s r a i s i n g t h e v a s c u l a rr e s i s t a n c e t o g e t h e r w i t h t h e t h i c k e n i n g o f t h e v a s c u l a r wall o f t h e o r i g i n a l l yh y p e r p e r f u s e d v e s s e l s . W i t h t h e d i s a p p e a r a n c e o f t h e v a s c u l a r a d j u s t m e n t t o t h ei n c r e a s e d c a r d i a c o u t p u t , t h e b l o o d pressure r i s e s and t h e ' p r e s s u r e d i u r e s i s 'r e s t o r e s t h e c i r c u l a t i n g b l o o d v o l u m e ( a n d t he r e n a l h o m e o s t a t i c e f f i c i e n c y ) t on o r m a l . W i t h a f u r t h e r r i s e o f t h e p e r i p h e r a l v a s c u l a r r e s i s t a n c e t h e c a r d i a co u t p u t f a l l s . At t h i s l a t e s t a g e o f r e n a l h y p e r t e n s i o n r e n i n may p l a y a c o n t r i b u t o r yr o l e .T h u s , t h e p r i m a r y a b n o r m a l i t y i n t h e c h a i n o f e v e n t s l e a d i n g e v e n t u a l l y t oh y p e r t e n s i o n i s a r e n a l i n a b i l i t y t o m a i n t a i n a proper b a l a n c e b e t w e e n sodiumi n t a k e and o u t p u t . T h i s s u g g e s t e d p a t h o p h y s i o l o g i c a l mechanism i s p r o b a b l yv a l i d i n every k i n d o f human h y p e r t e n s i o n where a reas o n f o r s u c h a d i s t u r b a n c ei s p r e s e n t .INTRODUCTIONI n h i s L e g o n s su r l e s p r o p r i e t e s p h y s i o l o g i q u e s e t l e s a l t e r a t i o n s p a t h o l o g i q u e sd e s l i q u i d e s d e l ' o r g a n i s m e , p u b l i s h e d 125 y e ars a go , C l a u d e B e r n a r d 1 d e d u c e dw i t h a c l e a r f o r e s i g h t t h a t a c o n s t a n c y o f t h e ' m i l i e u i n t e r n e ' i s a p r e r e q u i s i t e o f t h e' f r e e d o m a n d i n d e p e n d e n t e x i s t e n c e ' o f t h e b o d y . F i f t y years l a t e r , S t a r l i n g 2c o n c l u d e d t h a t b o t h t h e o s m o l a l i t y and t h e volume o f t h e e x t r a c e l l u l a r f l u i db e l o n g t o t h e c o n s t a n t s r e g u l a t e d b y t h e b o d y w i t h i n narrow l i m i t s . W h i l s t t h ef o r m e r i s h o m e o s t a t i c a l l y c o n t r o l l e d b y t h e h y p o t h a l m i c o s m o r e c e p t o r s and t h ep o s t e r i o r p i t u i t a r y l o b e , and w h i l s t t h e o r g a n i s m i s p r o t e c t e d a g a i n s t l a r g e r l o s s e so f t h e e x t r a c e l l u l a r f l u i d w h i c h e n d a n g e r t h e b o d y b y a h y p o v o l a e m i c s h o c k t o t h e

The U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .

P r o f e s s o r J a n B r o d , MD, D S c , F R C P , The M e d i c a l S c h o o l H a n n o v e r , 3000 H a n n o v e r , W e s t G e r m a n y .V i s i t i n g F e l l o w , G r e e n C o l l e g e , U n i v e r s i t y o f O x f o r d .t P r o f e s s o r B r o d d i e d o n 1 0 F e b r u a r y 1 9 8 5 , j u s t a f t e r c o m p l e t i n g t h i s m a n u s c r i p t .


2/14

V o l u m e h o m e o s t a s i s , r e n a l f u n c t i o n and h y p e r t e n s i o nr e n i n - a n g i o t e n s i n - a l d o s t e r o n e s y s t e m , p r o t ec t i o n a g a i n s t i s o t o n i c v o l u m ee x p a n s i o n a p p e a r s t o b e l e s s a l e r t .A l m o s t 50 y e a r s a g o S m i t h 3 s h o w e d t h a t i n g e s t i o n o f 1000 m l 1 % s a l t s o l u t i o ni n man w i l l p r o d u c e o n l y a m i n i m a l ( i f a n y ) d i u r e t i c r e s p o n s e . I n t h i s r e s p e c t , d o g sr e s p o n d f a s t e r , t h e r e n a l r e a c t i o n c o n s i s t i n g o f a r i s e o f r e n a l b l o o d f l o w a n dg l o m e r u l a r f i l t r a t i o n r a t e ( G F R ) . 4TWOTYPES OF HAEMODYNA MIC A ND D I U R E T I C RESPONSE TO ISOTONICVOLUME EXPANSION I N MAN.S t u d y i n g t h e h a e m o d y n a m i c , d i u r e t i c a n d h u m o r a l r e s p o n s e t o a n i n t r a v e n o u ss a l i n e i n f u s i o n a m o u n t i n g t o 2 % b o d y w e i g h t ( b w ) , a d m i n i s t e r e d w i t h i n 2 0 t o 30m i n u t e s t o 6 1 f a s t i n g n o r m o t e n s i v e s u b j e c t s r e c u m b e n t a t t h e t i m e o f t h ei n v e s t i g a t i o n , we h a v e o b s e r v e d t w o t y p e s o f h a e m o d y n a m i c b e h a v i o u r . 5 I n 3 1t h e b l o o d p r e s s u r e r e m a i n e d c o m p l e t e l y u n a f f e c t e d b y t h e i s o t o n i c f l u i de x p a n s i o n ( g r o u p A ) , w h e r e a s i n 3 0 t h e b l o o d p r e s s u r e r o s e b y some 1 4 mm H gmean p r e s s u r e ( g r o u p B ) . G r o u p B s u b j e c t s w e r e some 5 y e a r s o l d e r t h a n t h o s ei n g r o u p A b u t t h e r e w a s n o d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e m i n w e i g h t , h e i g h t o r s e xd i s t r i b u t i o n ( T a b l e ) . G r o u p A c o n s i s t e d o f 2 4 h e a l t h y s u b j e c t s : f o u r h a d a s l i g h ts e l e c t i v e p r o t e i n u r i a b e l o w 1 g / 2 4 h o u r s w i t h o u t a n y o t h e r s i g n o f a r e n a ld i s e a s e ; i n o n e , l a t e n t p o l y c y s t i c k i d n e y d i s e a s e w i t h o u t a n y r e s t r i c t i o n o f r e n a lf u n c t i o n w a s d i s c o v e r e d i n t h e c o u r s e o f f a m i l y s c r e e n i n g a n d t w o g a v e a h i s t o r yo f p a s t b o r d e r - l i n e h y p e r t e n s i o n t h o u g h b l o o d p r e s s u r e h a d b e e n w i t h i n t h en o r m a l r a n g e w i t h o u t a n y d r u g s f o r s e v e r a l m o n t h s . T h e mean 2 4 h g l o m e r u l a rf i l t r a t i o n r a t e ( G F R ) o f t h e w h o l e g r o u p w a s 1 3 3 SE M 1 1 m l / m i n a n d t h ed i f f e r e n c e b e t w e e n t h e mean GFR d u r i n g d a y - t i m e a n d n i g h t a m o u n t e d t o 2 8+ SE M 7 m l / m i n . O f t h e 3 0 s u b j e c t s i n g r o u p B , 2 9 h a d d e f i n i t e s i g n s o f a r e n a ld i s e a s e ( g l o m e r u l o n e p h r i t i s b i o p t i c a l l y c o n f i r m e d i n 1 3 , i n t e r s t i t i a l n e p h r o p a t h yi n 7 , p o l y c y s t i c k i d n e y d i s e a s e i n 2 , m i l d v a s c u l a r n e p h r o s c l e r o s i s w i t h a n o r m a lb l o o d p r e s s u r e a t t h e t i m e o f t h e s t u d y i n 7 ) . T h e i r mean GFR w a s a l s o w i t h i n t h en o r m a l r a n g e ( 1 2 6 + 1 1 m l / m i n ) , b u t t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e d a y - t i m e a n dn o c t u r n a l mean w a s r e d u c e d t o 1 1 2 , 5 m l / m i n , w h i c h w a s s i g n i f i c a n t l y l e s st h a n i n t h e p r e v i o u s g r o u p .T h e c u m u l a t i v e w a t e r a n d s a l t e x c r e t i o n d u r i n g t h e 8 h o u r s f o l l o w i n g t h e i n f u s i o na m o u n t e d t o 64% a n d 63 % o f t h e i n g e s t e d l o a d i n g r o u p A a n d t o 47 % a n d46% i n g r o u p B ( F i g 1 ) . T h i s p o i n t s t o a r e s t r i c t i o n o f t h e v o l u m e h o m e o s t a t i c7 0 - % o f t h e i n f u s e dw a t e r ( a ) , { 0 % o f i n f u s e d (b )7 0 - % o f i n f u s e d6 0 - N a

60 -P u O . 0 5 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 540-~~~~~~~~~~~~~~~~~~5 A ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 43 0 - ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 4

2 0 C o n t r * -C o n t r20- P a t . - - ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~0

1 0 - ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 1 0 /

1 2 3 4 5 6 7 8 h - 1 2 3 4 5 6 8 hF i g . 1 . C u m u l a t i v e e x c r e t i o n o f ( a ) w a t e r a n d ( b ) s o d i u m f o l l o w i n g a n i n f u s i o n o f 2 0 m l / k g i s o t o n i cs a l i n e i n 2 0 3 0 m i n u t e s t o 1 8 p e r f e c t l y h e a l t h y s u b j e c t s ( gr o u p A , C o n t r . ) . a n d t o 1 0 s u b j e c t s w i t hm i n o r r e n a l p a t h o l o gy ( g r o u p B - P a t . ) . T h e U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .

S 2 1


3/14

S22 T h e U l s t e r M e d i c a l JoumalL nL q

o6 1 - : C ;a C \ I + 1 + 1 vE Cm C . k 6 u ic n c iE + 1 + 1

C C \ Io . 2 0 )-0 0 6 6u i C ' i I. dL n + 1 + I0C ;0 E O R V Vm > o r , o 6 u i+ I + I

0 0 u . k 6 U !c n c n 0C ; c i: E r - v 0 0 v u iu i o 6 o i< c n c n

u i c n L nC ; C " ir. L n+ 1 c o + 1

C c n C " i C \ I Nc 60) + I + 1c o v< u i 0 C / ) E 0u i E O Vw 0 o C " i U ?O CC - 3 )

C ' i L n C i0 0 0 0L n k oc n c n L n u i v v0 +1c n + 1 O0 c n E O 6- J L u E Vo c l io c o k o u iC Y )C Y ) C V ) 1 4

+ 1 + 10x uiu j E 0

c nL 6 ( v i 0 0 u iLU + 1 +1

co L nC \ j c n 6u i o 6 C \ i C .+ 1 + 1

L f ) C \ jL L I C \ ! C \ ! C l i< 0< C \ I CL c n +1 v0 0 0U J ( n U J f nV )

i ) The U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .


4/14

V o l u m e h o m e o s t a s i s , r e n a l f u n c t i o n and h y p e r t e n s i o n S23Blood NON-URARMICv o t u m . RENAL P ATIENTSml~kg b , w .

'Normotenslvet 0 0 . ( 1 8 J

Normotnsive Hypertesiveoontrole ~ ~ ( 3 9 )

4 , ,

, P ! 0 i Q S. -,36sn.ffi.

F i g . 2 . R e s t i n g c i r c u l a t i n g b l o o d v o l u m e i ns u b j e c t s o f g r o u p A ( n o r m a l ) a n d g r o u p B( n o r m o t e n s i v e r e n a l p a t i e n t s ) and i nh y p e r t e n s i v e p a t i e n t s s t a g e I t o I f WHO.

e f f i c i e n c y i n g r o u p B w i t h a p o s s i b l et r e n d t o v o l u m e e x p a n s i o n . T h i s w a sa c t u a l l y f o u n d . 5 The c i r c u l a t i n g b a s i cb l o o d v o l u m e ( b e f o r e t h e s t a r t o f t h ei n f u s i o n ) i n g r o u p A w a s 7 2 5 m l / k g ,a n d i n g r o u p B 8 6 1 3 m l / k g a n d t h ed i f f e r e n c e w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t( F i g 2 ) .From t h e d i l u t i o n o f t h e p l a s m ap r o t e i n s a t t h e t i m e o f t h e i n f u s i o n i tw a s p o s s i b l e t o c a l c u l a t e t h a t some' A O W - c f t h e i n f i i e a A l n a d f u A r n . t i l l u w i n t h i nt h e v a s c u l a r b e d a u g m e n t i n g i n b o t h g r o u p s t h e c i r c u l a t i n g p l a s m a v o l u m e . I n 34s u b j e c t s ( 1 3 f r o m g r o u p A , 2 1 f r o m g r o u p B ) i n whom we h a v e c a r r i e d o u td e t a i l e d h a e m o d y n a m i c s t u d i e s , 6 7 , 8 t h i s r a i s e d t h e c e n t r a l v e n o u s p r e s s u r e b ysome 1 2 5 % a n d t h e c a r d i a c o u t p u t ( C O ) b y some 25 % i n b o t h g r o u p s ( F i g 3 ) .H o w e v e r , i n g r o u p A t h e r e w a s a s u b s t a n t i a l d r o p o f t h e t o t a l p e r i p h e r a l v a s c u l a rr e s i s t a n c e ( T P R ) f r o m a c o n t r o l v a l u e o f 1380 d y n . c m - 5 s e c t o l e s s t h a n 1000d y n . c m - 5 s e c a t t h e e n d o f t h e i n f u s i o n w h e r e a s i t s f a l l w a s i r r e g u l a r a n d muchs m a l l e r i n g r o u p B . T h e f o r e a r m v a s c u l a r r e s i s t a n c e i n g r o u p B w a s f r o m t h e s t a r ts i g n i f i c a n t l y a b o v e t h a t o f g r o u p A a n d t h e f o r e a r m v e n o u s c o m p l i a n c e r o s em a r k e d l y i n g r o u p A , w h i l s t i t r e m a i n e d u n c h a n g e d o r f e l l i n g r o u p B . T h u s t h et w o g r o u p s d i f f e r e d i n t h e i r r e a c t i o n o f t h e p e r i p h e r a l v a s c u l a r b e d t o t h e v o l u m ee x p a n s i o n : w h i l e i t a d j u s t e d f u l l y t o t h e v o l u m e l o a d i n g r o u p A , i t f a i l e d t o a d j u s ti n g r o u p B .

A t r i a l n a t r i u r e t i c f a c t o r . T h e m e c h a n i s m o f t h i s p e r i p h e r a l c i r c u l a t o r y a d j u s t m e n tt o t h e v o l u m e e x p a n s i o n i n h e a l t h y s u b j e c t s ( g r o u p A ) h a s b e e n u n t i l r e c e n t l yo n l y p a r t i a l l y u n d e r s t o o d . P r e s s u r e - r e c e p t o r s i n t h e h e a r t a t r i a w e r e s u s p e c t e da n d t h o u g h t t o m e d i a t e a r e f l e x p e r i p h e r a l v a s o d i l a t a t i o n , s l o w i n g o f t h e h e a r t a n da s l i g h t r e s p i r a t o r y i n h i b i t i o n . 9 ' 1 0 , 1 1 R e c e n t l y , h o w e v e r , i t h a s b e e n p o s s i b l e t oe x t r a c t a g r o u p o f p o l y p e p t i d e s w i t h a s t r o n g n a t r i u r e t i c a n d v a s o d i l a t i n g a c t i o nf r o m t h e a t r i a o f r a t s ( a t r i a l n a t r i u r e t i c f a c t o r -A N F , a t r i o p e p t i n ) . T h e y a p p e a r t ob e p r o d u c e d o r s t o r e d i n t h e l a r g e s e c r e t o r y g r a n u l a o f t h e a t r i a l c e l l s( c a r d i o c y t e s ) 1 2 a n d a r e r e l e a s e d on f l u i d e x p a n s i o n i n t o t h e b l o o d l e a v i n g t h eh e a r t . T h e i r p r e s e n c e h a s b e e n e s t a b l i s h e d b y r a d i o - i m m u n o a s s a y , a n d t h e i rd i u r e t i c a c t i o n i s a b o l i s h e d b y a s p e c i f i c a n t i b o d y . 1 3 1 8 No p r o o f o f t h e i r e x i s t e n c ei n m an h a s s o f a r b e e n r e p o r t e d , b u t , i f c o n f i r m e d , t h e y w o u l d p r o v i d e a na d e q u a t e e x p l a n a t i o n o f t h e a u g m e n t e d v a s c u l a r c o m p l i a n c e t o a n i n c r e a s e dc a r d i a c o u t p u t a n d b l o o d v o l u m e . T h e p r o m p t r i s e o f u r i n e f l o w i n r a t s c o n t r a s t sw i t h t h e s l o w o n s e t o f t h e d i u r e s i s o n v o l u m e e x p a n s i o n i n m an a n d w i l l r e q u i r ef u r t h e r s t u d y .i T h e U J l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .


5/14

T h e U l s t e r M e d i c a l J o u r n a l120l mm Hg

1 10

1 0 0 -

90 -

ml / m i n /m24500

3000J

dyn-sec-cm 51 500140013001 20011001000900-

cE5

Na

azo \ oO )

MEAN BP

Cardiac Index

TPR

_ ~ ~ ~ ~

4 1 / o

3 9 -

-- .- 45 - 20 0 a 1 0 2 5m i n

- 45 - 20 0 8 1 0 2 5m i n

F i g . 3 . C e n t r a l a n d p e r i p h e r a l h a e m o d y n a m i c c h a n g e s a f t e r v o l u m e e x p a n s i o n i n 1 3 s u b j e c t s i ng r o u p A ( o p e n c i r c l e s ) a n d 2 1 s u b j e c t s i n g r o u p B ( c l o s e d c i r c l e s ) . 6N a + - K + - c e l l - m e m b r a n e - p u m p i n h i b i t i n g n a t r i u r e t i c f a c t o r . T h i s i s o f a s o f a ru n c e r t a i n b i o c h e m i c a l n a t u r e , a n d i s r e l e a s e d on v o l u m e e x p a n s i o n f r o m t h eh y p o t h a l a m u s i n t h e n e i g h b o u r h o o d o f t h e a n t e r i o r p a r t o f t h e t h i r d v e n t r i c l e . I ts u p p r e s s e s i n a n o u a b a i n - l i k e f a s h i o n t h e e f f i c i e n c y o f t h e Na + - K + -pump i n t h ec e l l membrane o f t h e e r y t h r o c y t e s , l e u c o c y t e s , v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e , h e a r tm u s c l e a n d p o s s i b l y many o t h e r s y s t e m s i n t h e b o d y w i t h t h e r e s u l t t h a t t h e s ec e l l s become d e p l e t e d o f p o t a s s i u m a n d r i c h e r i n s o d i u m . J 9 - 2 2 I n t h e k i d n e y t h i sl e a d s t o a d i m i n i s h e d s o d i u m r e a b s o r p t i o n a n d a n i n c r e a s e d n a t r i u r e s i s . I t h a sb e e n p o s t u l a t e d t h a t t h e d i m i n i s h e d membrane p o t e n t i a l p e r m i t s more c a l c i u mt o e n t e r t h e c e l l s a n d t h a t t h i s i s t h e r e a s o n f o r t h e i r d i m i n i s h e d c o m p l i a n c e ,i n c r e a s e d c o n t r a c t i l i t y a n d i r r i t a b i l i t y . 2 3 T h i s l a t t e r p o i n t i s s t i l l c o n t r o v e r s i a l b u tt h e r e c e n t f i n d i n g s o f a n i n c r e a s e d c y t o p l a s m i c c a l c i u m i n t h e t h r o m b o c y t e s o fs p o n t a n e o u s l y h y p e r t e n s i v e r a t s a n d i n e s s e n t i a l h y p e r t e n s i v e p a t i e n t s 2 4 l e n ds u p p o r t t o t h i s p o s s i b i l i t y .A c t i v a t i o n o f t h i s p r i n c i p l e i n n o r m o t e n s i v e m e n a f t e r v o l u m e e x p a n s i o n o f som e3 - 4 l i t r e s o f i s o t o n i c s a l i n e a d m i n i s t e r e d o v e r s e v e r a l h o u r s w i l l l e a d t o t h e T h e U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .

Haematokrlt

F I N

S24


6/14

V o l u m e h o m e o s t a s i s , r e n a l f u n c t i o n and h y p e r t e n s i o n S25a p p e a r a n c e o f n a t r i u r e t i c a c t i v i t y . 2 5 , 2 6 We h a v e t e s t e d t h i s q u e s t i o n i n o u r g r o u pA s u b j e c t s b e f o r e a n d a f t e r v o l u m e e x p a n s i o n a s d e s c r i b e d a b o v e , s t u d y i n gt h e 4 2 K - u p t a k e f r o m a n i s o t o n i c s a l i n e s o l u t i o n w i t h a d d e d 4 2 K + w i t h a n dw i t h o u t o u a b a i n ( t h e pump a c t i v i t y b e i n g t h e d i f f e r e n c e i n 4 2 K t r a n s p o r t b e t w e e nt h e t w o ) . T h e i n t r a e r y t h r o c y t e e l e c t r o l y t e c o n c e n t r a t i o n w a s a l s o e s t i m a t e d . 2 7 I nh e a l t h y s u b j e c t s t h e 4 2 K + t r a n s p o r t i n t o t h e e r y t h r o c y t e s a m o u n t e d t o 1 . 3 4 0 . 2 8 m m o l . h - 1 . 1 - 1 RBC a n d t h e i n t r a - e r y t h r o c y t e s o d i u m c o n c e n t r a t i o n t o6 . 1 4 1 . 8 6 m m o l . l 1 R B C . A t t h e e n d o f t h e i n f u s i o n i n t h e s e h e a l t h y s u b j e c t st h e a c t i v i t y o f t h e pump w a s u n c h a n g e d ( F i g 4 ) . T h e m e a n i n g o f t h i s f i n d i n gw i l l b e c o m e e v i d e n t a f t e r t h e c h a n g e s i n g r o u p B h a v e b e e n d i s c u s s e d . T h ep l a s m a r e n i n a c t i v i t y ( P R A ) f e l l t o i n s i g n i f i c a n t l e v e l s a f t e r t h e i n f u s i o n i n a l l

l I i c r - t cN FU S ION20ml s a l i n e ' k g bw

ContrPROTEIN 6 0 - - P a t i e n t s

50 -

Ti me 0 3 01 , 4 0 -

_ -- 0

42K 1,30uptake

1 , 2 0 *mMtl Ery/behr

1 , 1 0 -

1 , 0I'.0 3 0

1 20* PcO.05110BP

mm Hg1 0 0 -

90

0 3 0F i g . 4 . C h a n g e s o f p l a s m a p r o t e i n c o n c e n t r a t i o n ,4 2 K - u p t a k e b y t h e e r y t h r o c y t e s a n d b l o o dp r e s s u r e a f t e r v o l u m e e x p a n s i o n a s i n F i g 1 i n 1 8s u b j e c t s o f g r o u p A a n d 1 0 o f g r o u p B . 5

I s o t o n i c v o l u m e e x p a n s i o n w i t h ar i s e o f b l o o d p r e s s u r e ( g r o u p B ) .T h e s i t u a t i o n i s s u b s t a n t i a l l y d i f f e r -e n t i n t h i s g r o u p w h e r e t h e v o l u m ee x p a n s i o n s t a r t s f r o m a v o l u m e o fb l o o d a p r i o r i r a i s e d . T h e s e p a t i e n t sh a d a l r e a d y b e f o r e t h e b e g i n n i n go f t h e i n f u s i o n , a s a c o n s e q u e n c eo f t h e h y p e r v o l a e mi a , s u p p r e s s e dt h e i r Na+-K+-pump t o 1 . 1 0 +0 . 2 mmol K + . h - ' . 1 - 1 R B C . T h ei n t r a - e r y t h r o c y t e s o d i u m c o n c e n -t r a t i o n d i d n o t c h a n g e s u b s t a n t i a l l ya f t e r t h e 1 5 - m i n u t e i n f u s i o n , b u tt h e i n t r a - e r y t h r o c y t e p o t a s s i u mc o n c e n t r a t i o n w a s s l i g h t l y r e d u c e di n g r o u p B . T h e s e c h a n g e s p r o b -a b l y r e f l e c t a n e n h a n c e d a c t i v i t y o ft h e n a t r i u r e t i c p r i n c i p l e o f h y p o -t h a l a m i c o r i g i n . 2 2H y p e r k i n e t i c c i r c u l a t i o n i n t h en o r m o t e n s i v e r e n a l p a t i e n t s .I n a l a r g e r s e r i e s o f 9 7 p a t i e n t s ( F i g5 ) w i t h c h r o n i c p a r e n c h y m a t o u sr e n a l d i s e a s e ( g l o m e r u l o n e p h r i t i s ,i n t e r s t i t i a l n e p h r o p a t h y , p o l y c y s t i ck i d n e y d i s e a s e ) w i t h o u t a n a e m i a( H b a b o v e 1 2 . 5 g / d l ) a n d w i t h a na d e q u a t e r e n a l f u n c t i o n ( m e a n 2 4h r GFR o v e r 5 0 m l / m i n ) , t h e r ew e r e 3 2 w i t h a n o r m a l b l o o dp r e s s u r e (BP= 1 4 5 / 9 5 mm H g ,mean BP 1 1 5 mm H g ) . M o r e t h a no n e - t h i r d o f t h e s e h a d a c a r d i a ci n d e x e x c e e d i n g b y more t h a n 2SDO t h e m ean o f t h e h e a l t h yc o n t r o l s ( 3 . 0 9 0 . 2 6 I / m 2 / m i n ) .I n s p i t e . o f t h e i r v e r y h i g h c a r d i a c

T h e U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .


7/14

S26 T h e U l s t e r M e d i c a l J o u r n a lCARDIAC INDEX H E AR T R AT E BLOOD VOLUME VENOUS D I S T E N S I B I L I T Y TP RI / m i n / m 2 / m i n m i / m 2 b o d y s u r f c m l / 1 0 0 m l / m m H g d y n . s e c . c m 5CON RN RH RHI - I l I I I 0 5 0 0

1 2 H9 2 5 0 0 1 31 2 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~4~ ~ ~ ~ ~7 3 2 1 3 4 1 6 2 0 12 0 so 15 3W 02 i s 2 0 1 7 ..1 2 T : 1 o2 7 0 31 11. 1 7 2 0*P0 0 5 * C I ~ 5 3 5L~~~~~ OTO I O E 3 R N A l Y E R E S I E i H ) 1 l

CV P FORE A RM BLOOD FLOW FOREARM VASC. R E S I S T . PRAFRmm H g m C / 1 0 0 i/ min d y n a s m cmtit05 p m o l / h r / m i m l / m i s N

6 1 2 1 2 62 0 1 2 s o 2 1 6 046 4 0 1 4 00 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 37 1 7 ~ 8 210 8 2 0 ~ ~ 1 8 1 21 2 * . 1 2 320 1 2 : : 1 0 0 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 1

2 p < 0 , 0 5 ECI 3 , 5 7EICONTROL CON E i 3 R E N A L HYPERTENSIVE ( R H ) i - i lQRENAL NORMOTENSIVE RN E ] R E N A L HYPERTENSIVE ( R H ) I I I

F i g . 5 . C e n t r a l a n d p e r i p h e r a l h a e m o d y n a m i c p a t t e r n , PRA a n d GFR i n h e a l t h y c o n t r o l s ( C O N ) , i nn o r m o t e n s i v e r e n a l p a t i e n t s ( R N ) a n d i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c n o n - u r a e m i c p a r e n c h y m a t o u s r e n a ld i s e a s e ( R H - I I g ,H - l l ) ( W H O ) . T h e b l a c k c o l u m n s i n d i c a t e h y p e r k i n e t i c s u b j e c t s ( c a r d i a c i n d e xa b o v e 1 . d 5 7 1 / M 2 b o d y s u r f a c e ) . CVP = c e n t r a l v e n o u s p r e s s u r e .o u t p u t ( t h e mean c a r d i a c i n d e x o f t h e s e h y p e r k i n e t i c s u b j e c t s a m o u n t e d t o 4 . 1 89 i M 2 mi) t h e s e p a t i e n t s r e m a i n e d n o r m o t e n s i v e b e c a u s e b o t h t h e i r TPR a n d t h ev a s c u l a r r e s i s t a n c e i n t h e i r f o r e a r m were m a r k e d l y d i m i n i s h e d a n d a d j u s t e d t ot h e i r h i g h c a r d i a c o u t p u t . T h i s r e s u l t e d i n an o v e r - p e r f u s i o n o f t i s s u e s , e v i d e n tf r o m t h e s t r o n g l y i n c r e a s e d f o r e a r m b l o o d f l o w ( 5 m l / 1 0 0 m l f o r e a r m / m i nc o m p a r e d w i t h 3 m l i n c o n t r o l s ) . T h e venous c o m p l i a n c e was a l s o e n h a n c e d ,a d j u s t e d f o r t h e v e r y h i g h c i r c u l a t i n g b l o o d v o l u m e o f 9 3 m l / k g . F i g 6 s h o w s t h a t9 2 % o f t h e s e s u b j e c t s d e v e l o p e d h y p e r t e n s i o n i n t h e c o u r s e o f t h e f o l l o w i n g 2 t o6 y e a r s , c o m p a r e d w i t h t h e 4 5 % o f t h e n o r m o k i n e t i c o n e s . 8DE V ELOPM ENT OF RENAL HYPERTENSIONT h i s t r a n s i t i o n i s o b v i o u s l y u s h e r e d i n b y t h e l o s s o f p e r i p h e r a l v a s c u l a r a d j u s t -m e n t : t h e TPR i s no w b a c k a t i t s c o n t r o l v a l u e , s o i s t h e f o r e a r m v a s c u l a rr e s i s t a n c e . When t h i s h a p p e n s , t h e k i d n e y i s p e r f u s e d u n d e r an i n c r e a s e dp r e s s u r e , a n d p o s s i b l y , w i t h t h e c o n t r i b u t i o n o f t h e Na + - K + - i n h i b i t i n gn a t r i u r e t i c p r i n c i p l e w h o s e a c t i v i t y h a s a l r e a d y b e e n r a i s e d b y t h e h y p e r v o l a e m i ao f t h e n o r m o t e n s i v e s t a g e ( F i g 7 ) , 2 7 r e g a i n s i t s v o l u m e - h o m e o s t a t i c e f f i c i e n c y a ta h i g h e r b l o o d p r e s s u r e l e v e l . T h i s e x p l a i n s w h y i n t h e p a s t t h i s ' t r a n s i e n t v a r i a b l e 'o f h y p e r v o l a e m i a , p r e s e n t o n l y i n t h e n o r m o t e n s i v e r e n a l p a t i e n t s , r e m a i n e d T h e U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .


8/14

V o l u m e h o m e o s t a s i s , r e n a l f u n c t i o n and h y p e r t e n s i o n S27ORGNALLY NORMTENSIVE RENAL P A TI ES

h n - 1 7 n = 1 21 0 0 L

so

0 _N O R M O K N E T I C W I N Y P E R I E T I CF i g . 6 . L at e r i n c i d e n c e o f h y p e r t e n s i o n i np r e v i o u s l y n o r m o t e n s i v e r e n a l p a t i e n t s .

u n d e t e c t e d , a s h y p e r t e n s i v e r e n a lp a t i e n t s w e r e c o m p a r e d o n l y w i t hn o r m o t e n s i v e h e a l t h y c o n t r o l s . 2 8R e n i n a n d a n g i o t e n s i n c a n h a r d l y b eh e l d r e s p o n s i b l e f o r t h i s l o s s o f p e r i p h -e r a l a d j u s t a b i l i t y , PRA b e i n g t h e sameo r e v e n s l i g h t l y l o w e r ( 1 . 2 2 n g / m l / h )i n t h e s e t h a n i n t h e n o r m o t e n s i v e r e n a lp a t i e n t s ( 1 . 3 2 n g / m l / h ) w h e r e t h ea d j u s t a b i l i t y o f t h e v e s s e l s h a d b e e nf u l l y p r e s e r v e d ( F i g 5 ) 8 T h e o c c u p a t i o no f t h e a n g i o t e n s i n v a s c u l a r r e c e p t o r sb y t h e i n a c t i v e a n g i o t e n s i n a n t a g o n i s ts a r a l a s i n d i d n o t r e d u c e t h e b l o o dp r e s s u r e o f t h e s e e a r l y r e n a lh y p e r t e n s i v e s u b j e c t s ( F i g 8 ) . 2 9F u r t h e r d e v e l o p m e n t o f h y p e r t e n s i o nt o s t a g e I I I (WHO) now becomese n t i r e l y a f u n c t i o n o f t h e p e r i p h e r a l

O u a b a i n - s e n s i t i v e4 2 - p o t a s s i u m u p t a k e2 , 0 ~w0 *EE i . 5 - I3

* s o ~ ~ ~ ~ ~

0L01h i A . . R

I n t r a c e l l u l a r s o d i u r rc o n c e n t r a t i o n

' S 1 3w 0E 1 2 -E

10~~~~~~

9 *

7 * 5 J.

I t o4 - 53 -

N R- RF i g . 7 . 4 2 K - u p t a k e b y t h e e r y t h r o c y t e s m m o l / l R B C / h a n d s o d i u m c o n t e n t o f t h e e r y t h r o c y t e sm m o l / l RBC i n n o r m o t e n s i v e h e a l t h y c o n t r o l s ( N ) a n d i n r e n a l p a t i e n t s w i t h o u t ( R - ) a n d w i t h ( R + )h y p e r t e n s i o n . 2 7 T h e U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .


9/14

S28 T h e U l s t e r M e d i c a l J o u r n a lE f f e c t o f S a r a l a s n i n f u s i o n on mean b l o o d p r e s s u r e

i n r e n a l h y p e r t e n s i v e sC o n t r o l S a r a l a s i n2 0 0

1 9 0 _1 8 0 -

1 7 0 -

1 6 0

o 1 5 0EE 1 4 0 -

1 3 0 -

1 2 01 1 0

1 0 0

90

F i g . 8 . E f f e c t o f a g r a d e d o n e h o u r - l a s t i n gs a r a l a s i n i n f u s i o n o n mean b l o o d p r e s s u r e i nc h r o n i c r e n a l h y p e r t e n s i v e p a t i e n t s . B l o o dp r e s s u r e f e l l s l i g h t l y i n o n l y o n e s u b j e c t w i t hs e v e r e h y p e r t e n s i o n a n d e l e v a t e d p l a s m ar e n i n a c t i v i t y ( P R A ) . 2 9

v e s s e l s w h o s e r a t i o w a l l t h i c k n e s s / v e s s e ll u m e n i s u n c h a n g e d o r r a i s e d ( F i g 9 ) 3 0 . 3 1a n d w h o s e c o m p l i a n c e i s d i m i n i s h e d( F i g 5 ) , p r o b a b l y t h r o u g h t h e i n h i b i t i o no f t h e Na + K+ pump i n t h e s m o o t hv a s c u l a r m u s c l e s ( F i g 7 ) . W i t h t h ei n c r e a s e o f t h e TPR t h e c a r d i a c o u t p u td r o p s b a c k t o i t s o r i g i n a l volume( r e f l e x l y ? ) . A t t h i s l a t e s t a g e , we c a n n o tr u l e o u t t h e p o s s i b i l i t y t h a t t h e r e n i na n g i o t e n s i n s y s t e m , w h o s e a c t i v i t y i so c c a s i o n a l l y r a i s e d , may c o n t r i b u t e t ot h e d e v e l o p m e n t o f t h e h ig h TPR a n d o ft h e m a l i g n a n t v a s c u l a r c h a n g e s , 3 2 3 3a c c e l e r a t i n g f r o m now o n t h e d o w n h i l lc o u r s e o f t h e d i s e a s e .DISCUSSIONT h e m e s s a g e c o n t a i n e d i n t h e s e s t u d i e sc a n b e s u m m a r i s e d a s f o l l o w s . T h ehaemodynamic a l t e r a t i o n s l e a d i n ge v e n t u a l l y t o h y p e r t e n s i o n i n c h r o n i cn o n - u r a e m i c p a r e n c h y m a t o u s r e n a ld i s e a s e d o n o t c o n s i s t o f a g e n e r a l i s e dv a s o c o n s t r i c t i o n b y a n o v e r p r o d u c t i o no r d e f i c i e n c y o f some v a s o a c t i v e r e n a la g e n t . I n s t e a d , t h e r e i s a h y p e r v o l a e m i a ,due-as s h o w n b y t h e s l u g c i s h e x c r e t i o no f t h e i n f u s e d s a l i n e - t o a d i s t u r b e d r e n a l v o l u m e h o m e o s t a s i s , w i t h a s u b s e q u e n tr i s e i n c a r d i a c o u t p u t a n d h y p e r p e r f u s i o n o f t i s s u e s . As l o n g a s t h e u s u a la d a p t a t i o n t o t h i s o c c u r s , n o c h a n g e o f b l o o d p r e s s u r e w i l l b e o b s e r v a b l e .H y p e r t e n s i o n w i l l d e v e l o p when t h i s p e r i p h e r a l a d a p t a t i o n i s o v e r r u l e d-o s s i b l yb y t h e t h i c k e n i n g o f t h e p r e v i o u s l y h y p e r p e r f u s e d v e s s e l s a n d b y a n i n c r e a s e dc o n t e n t o f t h e s m o o t h v a s c u l a r m u s c l e s o f s o d i u m ( a n d p e r h a p s c a l c i u m ) d u e t ot h e i n h i b i t i o n o f t h e Na+-K+-pump i n t h e v e s s e l w a l l b y t h e o u a b a i n - l i k en a t r i u r e t i c f a c t o r r e l e a s e d b y t h e i n i t i a l h y p e r v o l a e m i a o f t h e c h r o n i c r e n a l d i s e a s e .

A f e w c r i t i c a l w o r d s a b o u t t h e m e t h o d s o n w h i c h t h e s e i mp o r t a n t c o n c l u s i o n s a r eb a s e d m u s t b e a d d e d . T h e c a r d i a c o u t p u t i s t h e mean o f a t l e a s t t h r e e s u c c e s s i v em e a s u r e m e n t s a t 5 t o 1 0 m i n u t e i n t e r v a l s u n d e r r e s t i n g c o n d i t i o n s , a n d t h ed i f f e r e n c e b e t w e e n t h e i n d i v i d u a l d a t a d i d n o t e x c e e d 10%. T h e i n t r a - i n d i v i d u a lc o n f i d e n c e i n t e r v a l b e t w e e n s i n g l e r e a d i n g s a m o u n t e d t o 8.3% . T h e e r r o ri n v o l v e d i n t h e m e a s u r e m e n t o f t h e c i r c u l a t i n g b l o o d v o l u m e b y t h e d i l u t i o n o ft h e 1 1 3 i n d i u m - l a b e l l e d t r a n s f e r r i n o n r e p e a t e d m e a s u r e m e n t s i n t h e same p e r s o nw a s + 5 % a n d t h e v a l u e s a g r e e w i t h t h o s e o b t a i n e d w i t h t h e 5 I C r - l a b e l l e de r y t h r o c y t e s . U n c e r t a i n t y e x i s t s a b o u t t h e b e s t r e f e r e n c e b a s i s . W h i l s t o u r i s o t o p el a b o r a t o r y u s e s b o d y w e i g h t f o r t h i s p u r p o s e , i t a p p e a r s t h a t b o d y h e i g h t may b emore s u i t a b l e . 2 8 We h a v e t h e r e f o r e r e l a t e d o u r d a t a t o b o t h t h e w e i g h t a n d b o d ys u r f a c e , t h e c a l c u l a t i o n o f w h i c h i n c l u d e s b o t h t h e s e p a r a m e t e r s . T h e r e s u l t s w i t hb o t h t h e s e m e t h o d s r e v e a l e d t h e same s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e b e t w e e n b l o o dv o l u m e o f t h e r e n a l h y p e r k i n e t i c n o r m o t e n s i v e s a n d a l l t h e o t h e r s u b g r o u p s . T h es l i g h t l y h i g h e r a g e ( 5 y e a r s ) o f g r o u p B c a n h a r d l y b e h e l d r e s p o n s i b l e f o r a 20% T h e U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .


10/14

V o l u m e h o m e o s t a s i s , r e n a l f u n c t i o n and h y p e r t e n s i o nREST

NORMAL VESSEL

DILATATION

2 F c F c 2

R A T I O F n 2 F C 2R A T I O :


11/14

T h e U l s t e r M e d i c a l J o u r n a ld i f f e r e n c e i n t h e c a r d i a c o u t p u t b e t w e e n g r o u p s A a n d B . We t h u s c o u l d s e e n oo t h e r r e a s o n why t h e h y p e r v o l a e m i a a n d h y p e r k i n e s i s s h o u l d b e r e s t r i c t e d t o t h en o r m o t e n s i v e r e n a l p a t i e n t s t h a n t h a t t h e s e t w o c h a n g e s a r e t h e f i r s t s t e p s i n t h ed e v e l o p m e n t o f t h e h a e m o d y n a m i c a b n o r m a l i t y o f c h r o n i c r e n a l d i s e a s e l e a d i n ge v e n t u a l l y t o h y p e r t e n s i o n , b e i n g a n a l o g o u s t o t h e c h a n g e s p r o d u c e d b y i s o t o n i cv o l u m e e x p a n s i o n i n n o r m o t e n s i v e s u b j e c t s w i t h a s l i g h t r e n a l d e f e c t .W h e r e a s i n h e a l t h y n o r m o t e n s i v e s u b j e c t s o n m i l d t o m o d e r a t e v o l u m ee x p a n s i o n a m e c h a n i s m a n a l o g o u s t o t h e A NF i n r a t s p r o d u c e s i n c r e a s i n gv a s c u l a r c o m p l i a n c e a n d u r i n e f l o w , a l a r g e r f l u i d e x p a n s i o n , o r a f l u i d e x p a n s i o ns u p e r i m p o s e d o n a v o l u m e o f b l o o d a p r i o r i r a i s e d , a s i n n o r m o t e n s i v e s u b j e c t sw i t h a r e n a l d e f e c t , w i l l a c t i v a t e t h e Na + - K + - p u m p i n h i b i t i n g f a c t o r . W h e t h e rb y t h i s t i m e t h e v a s o d i l a t i n g a c t i v i t y i s a l r e a d y e x h a u s t e d b y t h e p r o t r a c t e dh y p e r v o l a e m i a , a s s u g g e s t e d b y t h e d e p l e t i o n o f t h e s e c r e t o r y g r a n u l e s i n t h ec a r d i o c y t e s o n v o l u m e e x p a n s i o n i n r a t s , 3 4 o r w h e t h e r i n t h e c o m p e t i t i o n o f t h e s et w o a c t i v i t i e s ( w h i c h o b v i o u s l y d i f f e r i n t h e m e c h a n i s m o f t h e i r a c t i o n ) , t h eo u a b a i n - l i k e f a c t o r g a i n s t h e u p p e r h a n d , i s a m a t t e r f o r f u r t h e r s t u d y . P e r h a p st h e s o d i u m - a n d c a l c i u m - l o a d e d v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l s c a n n o t r e s p o n da n y more t o t h e v a s o d i l a t i n g p r i n c i p l e .T h e w a y s b y w h i c h r e n a l d i s e a s e i n t e r f e r e s w i t h t h e v o l u m e h o m e o s t a t i c e f f i c i e n c yo f t h e k i d n e y h a v e s t i l l t o b e e x p l o r e d . A l t h o u g h t h e GFR o f many o f t h ei n v e s t i g a t e d p a t i e n t s w a s w i t h i n t h e n o r m a l r a n g e , t h e d a y a n d n i g h t s p a n o f t h eGFR w a s r e d u c e d i n g r o u p B , s u g g e s t i n g t h a t t h e a d a p t a t i o n o f t h i s r e n a l f u n c t i o nt o t h e e x i g e n c i e s o f t h e v o l u m e h o m e o s t a s i s may b e r e s t r i c t e d . K n o w l e d g e o f t h ee f f e c t o f t h e v a r i o u s r e n a l p a r e n c h y m a t o u s d i s e a s e s o n t h e v a r i o u s i n t r a r e n a ln a t r i u r e t i c h u m o r a l f a c t o r s , s u c h a s t h e p r o s t a g l a n d i n s , d o p a m i n e 3 5 o r k a l l i k r e i n ,i s i n a d e q u a t e . On t h e o t h e r h a n d i t i s c e r t a i n t h a t many o t h e r c o n d i t i o n s c a u s i n gh y p e r t e n s i o n , s u c h a s p r i m a r y a l d o s t e r o n i s m ( C o n n ' s s y n d r o m e ) , r e n a l a r t e r ys t e n o s i s o r c o n s t r i c t i o n , a n d i n t r a r e n a l v a s o c o n s t r i c t i o n , i n t e r f e r e w i t h n o r m a ls o d i u m e x c r e t i o n a n d t h u s w i t h v o l u m e h o m e o s t a s i s .I n e s s e n t i a l h y p e r t e n s i o n t h e r e a r e s e v e r a l p o s s i b i l i t i e s , c o r r e s p o n d i n g p e r h a p s t od i f f e r e n t e t i o l o g i e s o f t h e d i s e a s e . T h e r e a r e many i n d i c a t i o n s t h a t t h e a u t o n o m i ce q u i l i b r i u m i s o u t o f b a l a n c e , w i t h a ' s y m p a t h e t i c o v e r d r i v e ' s t a r t i n g when t h es u b j e c t was n o more t h a n 2 0 t o 3 0 y e a r s o f a g e . 3 6 4 0 T h e c o n s e q u e n c e i s a ne x a g g e r a t e d r e a c t i o n t o s i m p l e b l o o d p r e s s u r e - r a i s i n g s t i m u l i ( p a i n , r a g e , a n x i e t y )w h i c h i n t h e k i d n e y l e a d s t o a p r o t r a c t e d e x a g g e r a t e d v a s o c o n s t r i c t i o n . T h ep r e v i o u s r e a c t i o n may a c t u a l l y m e r g e w i t h t h e n e x t o n e a n d e v e n t u a l l y may b ep r e s e n t f o r m o s t o f t h e d a y , l e a d i n g t o p o s i t i v e w a t e r a n d s a l t b a l a n c e . As t h es y m p a t h e t i c o v e r a c t i v i t y may s t o p d u r i n g q u i e t n i g h t s l e e p , t h e r e n a l v a s o -c o n s t r i c t i o n w i l l s u b s i d e e x p l a i n i n g t h e n o c t u r i a o f t h e s e e a r l y e s s e n t i a l h y p e r -t e n s i v e s , p r e s e n t i n some 60% o f c a s e s . 4 1 , 4 2 T h e r e a r e a l s o a g e - d e p e n d e n tc h a n g e s i n t h e k i d n e y s w h i c h may b e t h e b a s i s o f t h e b l o o d p r e s s u r e r i s e w i t ha g e , 4 3 s u c h a s t h e p r o g r e s s i v e t h i c k e n i n g o f t h e g l o m e r u l a r b a s e m e n t membranew i t h a g e i n r a t s . 4 4 W h e t h e r t h i s h a s a n a n a l o g y i n m an i s s o f a r u n k n o w n . T h eg e n e t i c e l e m e n t may h a v e s o m e t h i n g t o d o w i t h t h e r e n a l n a t r i u r e t i c c a s c a d ew h i c h i s s t i l l a w i d e f i e l d f o r i n v e s t i g a t i o n .T h u s e v e n a s l i g h t r e s t r i c t i o n o f r e n a l f u n c t i o n may r e d u c e v o l u m e h o m e o s t a t i ce f f i c i e n c y a n d r a i s e b l o o d p r e s s u r e . T h i s w i l l r e - e s t a b l i s h v o l u m e h o m e o s t a s i s a ta h i g h e r b l o o d p r e s s u r e l e v e l . H o w e v e r , t h e o r g a n i s m h a s t o p a y a h i g h p r i c e f o rt h i s c o m p e n s a t i o n b y a n i n c r e a s e d r i s k o f c a r d i o v a s c u l a r c o m p l i c a t i o n s w h i c hmay p r o v e f a t a l . The U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .

S30


12/14

V o l u m e h o m e o s t a s i s , r e n a l f u n c t i o n and h y p e r t e n s i o nAPPENDIX

Methods u s e dB l o o d p r e s s u r eC a r d i a c o u t p u t

s t r a i n g a u g e , c a t h e t e r i n t h e f e m o r a l a r t e r y .I n d o c y a n i n e g r e e n d i l u t i o n , a r t e r i a l b l o o d d r a w n f r o mf e m o r a l a r t e r y .

T o t a l p e r i p h e r a lv a s c u l a rr e s i s t a n c e ( T P R )mean BP ( e l e c t r o n i c a l l y i n t e g r a t e d )

c a r d i a c o u t p u t / 6 0 < 1 3 3 2 d y n . c m - 5 s e c .F o r e a r m b l o o df l o wF o r e a r m v a s c u l a rr e s i s t .F o r e a r m b l o o dv o l u m e

V e n o u sd i s t e n s i b i l i t y( c o m p l i a n c e )C e n t r a l v e n o u sp r e s s u r eP l a s m a r e n i na c t i v i t y ( P R A )G l o m e r u l a rf i l t r a t i o n r a t e( G F R )

W h i t n e y o c c l u s i o n p l e t h y s m o g r a p h .

mean b l o o d p r e s s u r e x 1332 x 1 0 - 5f o r e a r m b l o o d f l o w / 6 01 1 3 i n d i u m - t r a n s f e r r i n d i l u t i o n i n t h e f o r e a r m1 / 2 h o u r a f t e r i t s i n j e c t i o n b y a c e n t r a l c a t h e t e ri s q u a n t i t a t i v e l y c a l i b r a t e d b y t h e i n c r e a s ei n b o t h v o l u m e (A V ) ( m e a s u r e d A A Ap l e t h y s m o g r a p h i c a l l y ) a n d r a d i o a c t i v i t y (A A ) : =-AV VF o r e a r m b l o o d v o l u m e / f o r e a r m v e n o u s p r e s s u r e

C a t h e t e r i n s u p e r i o r v e n a c a v a c l o s e t o t h e a t r i u m .I s o t o p e d o u b l e d i l u t i o n t e c h n i q u e .Mean o f t h e e n d o g e n o u s c r e a t i n i n e c l e a r a n c e f o r t w o1 2 - h o u r p e r i o d s .

T h i s p a p e r i s d e d i c a t e d t o t h e memory o f m y f r i e n d Mr Max F r e e l a n d , t o w h o s e g r e a t o r g a n i s a t i o n a ls k i l l , u n t i r i n g e n d e a v o u r a n d a d v i c e t h i s U n i t owes much o f i t s p r e s e n t e x i s t e n c e .

I w o u l d l i k e t o e x p r e s s m y s i n c e r e t h a n k s t o m y c o l l e a g u e s P r o f J B a h l m a n n , P r o f M C a c h o v a n a n dD r P P r e t s c h n e r who s h a r e d w i t h m e t h e e x c i t e m e n t o f t h e l a b o r a t o r y w o r k d u r i n g t h e p a s t 1 0 y e a r sa n d t o M i s s M a r i a F u t t e r o v a who w a s a n e x c e l l e n t t e c h n i c a l a s s i s t a n t . T h e U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .

S 3 1

x


13/14

S32 T h e U l s t e r M e d i c a l J o u r n a lREFERENCES

1 . B e r n a r d C . L e c o n s s u r l e s p r o p r i e t e s p h y s i o l o g i q u e s e t l e s a l t e r a t i o n s p a t h o l o g i q u e s d e s l i q u i d e sd e l ' o r g a n i s m e . P a r i s : M a s s o n , 1 8 5 9 .2 . S t a r l i n g E H . The f l u i d s o f t h e b o d y . L o n d o n : C o n s t a b l e , 1 9 0 9 .3 . S m i t h HW. T h e p h y s i o l o g y o f t h e k i d n e y . L o n d o n : O x f o r d U n i v e r s i t y P r e s s , 1 9 3 7 .4 . Wesson L G , A n s l o w WP , R a i s z L G , e t a l . E f f e c t o f s u s t a i n e d e x p a n s i o n o f e x t r a c e l l u l a r f l u i dv o l u m e u p o n f i l t r a t i o n r a t e , r e n a l p l a s m a f l o w , e l e c t r o l y t e a n d w a t e r e x c r e t i o n i n t h e d o g . Am JP h y s i o l 1 9 5 0 ; 1 6 2 : 6 7 7 - 6 8 6 .5 . B r o d J , B a h l m a n n J , K l e i n s c h m i d t T . E f f e c t s o f i s o t o n i c v o l u m e e x p a n s i o n o n h a e m o d y n a m i c sa n d n a t r i u r e t i c f a c t o r s i n n o r m a l s u b j e c t s a n d p a t i e n t s w i t h a m i l d r e n a l d i s e a s e . C l i n S c i 1 9 8 5 ;68 ( S u p p l 1 1 ) : 4 0 P .6 . B a h l m a n n J , M u l l e r - B a r t h e l U , H u b r i c h W, B r o d J . C e n t r a l a n d p e r i p h e r a l c i r c u l a t i o n a f t e r a ni s o t o n i c v o l u m e e x p a n s i o n w i t h s a l i n e i n human s u b j e c t s . C o n t r N e p h r o l 1 9 8 0 ; 2 1 : 8 8 - 9 2 .7 . B r o d J , B a h l m a n n J , C a c h o v a n M , P r e t s c h n e r P . D e v e l o p m e n t o f h y p e r t e n s i o n i n r e n a l d i s e a s e .C l i n S c i 1 9 8 3 ; 6 4 : 1 4 1 - 1 5 2 .8 . B r o d J , B a h l m a n n J , C a c h o v a n M , H u b r i c h W, P r e t s c h n e r P . M e c h a n i s m s f o r t h e e l e v a t i o n o fb l o o d p r e s s u r e i n human r e n a l d i s e a s e . P r e l i m i n a r y r e p o r t . H y p e r t e n s i o n 1 9 8 2 ; 4 : 8 3 9 - 8 4 4 .9 . A v i a d o DM , L i T H , K a l o w W, P e s k i n GW, T u r n b u l l G L , H e s s ME. C i r c u l a t o r y a n d r e s p i r a t o r yr e f l e x e s f r o m t h e p e r f u s e d h e a r t o f t h e d o g . Am J M e d S c i 1 9 5 0 ; 2 2 0 : 7 0 7 .

1 0 . R o d d i e I C , S h e p h e r d J T , W h e l a n R F . The e f f e c t o f h ea t i n g t h e l e g s a n d o f p o s t u r e o n t h e b l o o df l o w t h r o u g h t h e m u s c l e a n d s k i n o f t h e human f o r e a r m . J P h y s i o l 1 9 5 6 ; 1 3 2 : 4 7 P .1 1 . L o v e A H G , R o d d i e R A , R o s e n s w e i g J , S h a n k s R G . The e f f e c t o f p r e s s u r e c h a n g e s i n t h e r e s p i r e da i r o n t h e r e n a l e x c r e t i o n o f w a t e r a n d e l e c t r o l y t e s . C l i n S c i 1 9 5 7 ; 1 6 : 2 8 1 - 2 9 6 .1 2 . J a m i e s o n J D , P a l a d e G E . S p e c i f i c g r a n u l e s i n a t r i a l m u s c l e c e l l s . J C e l l B i o l 1 9 6 4 ; 2 3 : 1 5 1 * 1 7 2 .1 3 . C u r r i e M , G e l l e r D , C o l e B , e t a l . A t r i o p e p t i n s : b i o a c t i v e p e p t i d e s d e r i v e d f r o m mammalianc a r d i a c a t r i a . 1 0 t h S c i M e e t i n g I n t e r n a t S o c H y p e r t e n s i o n , I n t e r l a k e n , 1 9 8 4 : A b s t r 1 5 6 .1 4 . A t l a s S , K l e i n e r t H , C a m a r g o M J . P u r i f i c a t i o n , s e q u e n c i n g a n d s y n t h e s i s o f a u r i c u l i n , a v a s o a c t i v ea n d n a t r i u r e t i c p e p t i d e f r o m r a t a t r i u m . 1 0 t h S c i M e e t i n g I n t e r n a t S o c H y p e r t e n s i o n , I n t e r l a k e n ,1 9 8 4 : A b s t r 1 5 7 .1 5 . I n a g a m i T , Grammer R , F u k u m i H , M i s o n o K S . A t r i a l p e p t i d e s : p u r i f i c a t i o n , d e t e r m i n a t i o n o fs t r u c t u r e a n d p h y s i o l o g i c a l a c t i v i t y . 1 0 t h S c i M e e t i n g I n t e r n a t S o c H y p e r t e n s i o n , I n t e r l a k e n ,1 9 8 4 : A b s t r 1 5 8 .1 6 . K a n g a w a K , F u k u d a A , K u b o t a 1 , H a y a s h i Y , M i n a m i t a k e Y , M a t s u o H . Human a t r i a l n a t r i u r e t i cp o l y p e p t i d e s ( h A N P ) : p u r i f i c a t i o n , s t r u c t u r e , s y n t h e s i s a n d b i o l o g i c a l a c t i v i t y . 1 0 t h S c i M e e t i n gI n t e r n a t S o c H y p e r t e n s i o n , I n t e r l a k e n , 1 9 8 4 : A b s t r 1 5 9 .1 7 . W i n q u i s t R J . C h a r a c t e r i z a t i o n o f s y n t h e t i c a t r i a l n a t r i u r e t i c f a c t o r : v a s o d i l a t o r p r o f i l e a n dd e c r e a s e d v a s c u l a r s e n s i t i v i t y i n h y p e r t e n s i v e r a t s . 1 0 t h S c i M e e t i n g I n t e r n a t S o c H y p e r t e n s i o n ,I n t e r l a k e n , 1 9 8 4 : A b s t r 1 6 0 .1 8 . C a n t i n M , G u t k o w s k a J , J a n u s z e w i c z P , T h i b a u l t G , G a r c i a R , G e n e s t J . E f f e c t o f b l o o d v o l u m ee x p a n s i o n on t h e p l a s m a t i c c o n c e n t r a t i o n o f i m m u n o r e a c t i v e a t r i a l n a t r i u r e t i c f a c t o r ( A N F ) i nt h e r a t . 1 0 t h S c i M e e t i n g I n t e r n a t S o c H y p e r t e n s i o n , I n t e r l a k e n , 1 9 8 4 : A b s t r 1 6 1 .1 9 . H a d d y F J , P a m n a n i M , C l o u g h D , H u o t S . R o l e o f h u m o r a l s o d i u m - p o t a s s i u m pump i n h i b i t o r i ne x p e r i m e n t a l l o w r e n i n h y p e r t e n s i o n . L i f e S c i 1 9 8 2 ; 3 0 : 5 7 1 - 5 7 5 .2 0 . W e s s e l s F , Z u m k l e y H . S o d i u m m e t a b o l i s m o f r e d b l o o d c e l l s i n h y p e r t e n s i v e p a t i e n t s . I n :Z u m k l e y H , L o s s e H , e d s . I n t r a c e l l u l a r e l e c t r o l y t e s a n d a r t e r i a l h y p e r t e n s i o n . S t u t t g a r t : T h i e m e ,1 9 8 0 : 5 9 - 6 8 .2 1 . De W a r d e n e r H E , M a c G r e g o r G A . T h e n a t r i u r e t i c h o r m o n e a n d h y p e r t e n s i o n . C o n t r i b N e p h r o l1 9 8 0 ; 2 1 : 8 1 - 8 3 .2 2 . P a m n a n i M B , C l o u g h D L , H u o t S J , H a d d y F J . V a s c u l a r Na+ - K + pump a c t i v i t y i n D a h l S a n dR r a t s . P r o c So c E x p B i o l M e d 1 9 8 0 ; 1 6 5 : 4 4 0 - 4 4 4 .2 3 . B l a u s t e i n M P. The i n t e r r e l a t i o n s h i p b e t w e e n s o d i u m a n d c a l c i u m f l u x e s a c r o s s c e l l m e m b r a n e s .R e v P h y s i o l B i o c h e m P h a r m a c o l 1 9 7 4 ; 7 0 : 3 3 - 8 2 . T h e U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .


14/14

V o l u m e h o m e o s t a s i s , r e n a l f u n c t i o n and h y p e r t e n s i o n S332 4 . B r u s c h i G , B r u s c h i ME, C a r o p p o M , O r l a n d i n i G , S p a g g i a r i M , C a v a t o r t a A . C y t o p l a s m i c f r e eC a 2 + i s i n c r e a s e d i n t h e p l a t e l e t s o f s p o n t a n e o u s l y h y p e r t e n s i v e r a t s a n d e s s e n t i a l h y p e r t e n s i v ep a t i e n t s . C l i n S c i 1 9 8 5 ; 6 8 : 1 7 9 - 1 8 4 .2 5 . K r a m e r H J , G o s p o d i n o w B , K r O c k F . H u m o r a l e Hemmung d e s e p i t h e l i a l e n N a t r i u m - T r a n s p o r t sn a c h a k u t e r E x p a n s i o n d e s E x t r a c e l l u l a r v o l u m e n s . W e i t e r e U n t e r s u c h u n g e n z u r E x i s t e n z e i n e sn a t r i u r e t i s c h e n H o r m o n s . K l i n W o c h e n s c h r 1 9 7 4 ; 5 2 : 8 0 1 - 8 0 8 .2 6 . P r i c e H , P a m n a n i M , B u r r i s J , L i n k W, F r e i s E , H a d d y F . A c u t e v o l u m e e x p a n s i o n i n humansi n d u c e s h u m o r a l Na+ - K + pump i n h i b i t i o n f a c t o r . 1 0 t h S c i M e e t i n g I n t e m a t S o c H y p e r t e n s i o n ,I n t e r l a k e n , 1 9 8 4 : A b s t r 3 0 .2 7 . B r o d J , S c h a e f f e r J , H e n g s t e n b e r g J H , K l e i n s c h m i d t T G . I n v e s t i g a t i o n s o f t h e Na+,K+ -pumpi n e r y t h r o c y t e s o f p a t i e n t s w i t h r e n a l h y p e r t e n s i o n . C l i n S c i 1 9 8 4 ; 6 6 : 3 5 1 - 3 5 5 .2 8 . T a r a z i R C , D u s t a n H P , F r o h l i c h E D , G i f f o r d J D , H o f f m a n G C . P l a s m a v o l u m e a n d c h r o n i c h y p e r -t e n s i o n . R e l a t i o n s h i p t o a r t e r i a l p r e s s u r e l e v e l s i n d i f f e r e n t h y p e r t e n s i o n d i s e a s e s . A r c h I n t e r nMe d 1 9 7 0 ; 1 2 5 : 8 3 5 - 8 4 2 .2 9 . B r o d J , B a h i m a n n J , C a c h o v a n M , H u b r i c h W, P r e t s c h n e r P D . E f f e c t o f t h e a n g i o t e n s i na n t a g o n i s t s a r a l a s i n o n h e m o d y n a m i c s i n h y p e r t e n s i v e n o n - u r a e m i c c h r o n i c r e n a l d i s e a s e .N e p h r o n 1 9 8 0 ; 2 5 : 1 6 7 - 1 7 2 .3 0 . F r a n z H B G , B r o d J . F o r e a r m v e s s e l s i n h y p e r t e n s i o n o f c h r o n i c r e n a l d i s e a s e . C o n t r i b N e p h r o l1 9 8 2 ; 3 0 : 1 5 4 - 1 5 6 .3 1 . F o l k o w B . P h y s i o l o g i c a l a s p e c t s o f p r i m a r y h y p e r t e n s i o n . P h y s i o l R e v 1 9 8 2 ; 6 2 : 3 4 7 - 5 0 4 .3 2 . G i e s e J . T h e p a t h o g e n e s i s o f h y p e r t e n s i v e v a s c u l a r d i s e a s e . C o p e n h a g e n : M u n k s g a a r d , 1 9 6 6 .3 3 . A s s c h e r AW, A n s o n S G . A v a s c u l a r p e r m e a b i l i t y f a c t o r o f r e n a l o r i g i n . I n : P r o c e e d i n g s o f t h e 2 n dI n t e m a t i o n a l C o n g r e s s o f N e p h r o l o g y , P r a g u e , 1 9 6 3 . P r a g u e : NCSAV; A m s t e r d a m : E x c e r p t aM e d i c a , 1 9 6 4 : 8 3 2 .3 4 . B o l d A J , d e , B o r e n s t e i n H B , V e r e s s A T , S o n n e n b e r g H . A r a p i d a n d p o t e n t n a t r i u r e t i c r e s p o n s et o i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n o f a t r i a l m y o c a r d i a l e x t r a c t i n r a t s . L i f e S c i 1 9 8 1 ; 2 8 : 8 9 - 9 4 .3 5 . L e e MR. D o p a m i n e a n d t h e k i d n e y . C l i n S c i 1 9 8 2 ; 6 2 : 4 3 9 - 4 4 8 .3 6 . B r o d J . H a e m o d y n a m i c b a s i s o f a c u t e p r e s s o r r e a c t i o n s a n d h y p e r t e n s i o n . B r H e a r t J 1 9 6 3 ; 2 5 :2 2 7 - 2 4 5 .3 7 . L o u i s WJ , D o y l e A E , A n a v e k a r S . P l a s m a n o r e p i n e p h r i n e l e v e l s i n e s s e n t i a l h y p e r t e n s i o n .N I E n g l J Me d 1 9 7 3 ; 2 8 8 : 5 9 9 - 6 0 1 .3 8 . De Q u a t t r o V , C h a n S . R e l a t e d p l a s m a c a t e c h o l a m i n e s i n some p a t i e n t s w i t h p r i m a r y h y p e r -t e n s i o n . L a n c e t 1 9 7 2 ; 1 : 8 0 6 - 8 0 9 .3 9 . S e v e r P S , B i r c h M , O s i k o w s k a B , T u n b r i d g e RDG. P l a s m a n o r a d r e n a l i n e i n e s s e n t i a l h y p e r -t e n s i o n . L a n c e t 1 9 7 7 ; 1 : 1 0 7 8 - 1 0 8 1 .4 0 . De C h a m p l a i n J , C o u s i n e a u D , L a p o i n t e L . T h e c o n t r i b u t i o n o f t h e s y m p a t h e t i c s y s t e m t o t h em a i n t e n a n c e o f e s s e n t i a l h y p e r t e n s i o n . I n : P r o c e e d i n g s o f t h e 7 t h I n t e r n a t i o n a l C o n g r e s s o fN e p h r o l o g y . M o n t r e a l , 1 9 7 8 . K a r g e r : B a s e l , 1 9 7 8 : 5 2 5 - 5 5 3 .4 1 . B r o d J . T h e k i d n e y . L o n d o n : B u t t e r w o r t h , 1 9 7 3 .4 2 . P l e i n K . D i e E i w e i s s a u s s c h e i d u n g i m U r i n b e i d e r N y k t u r i e d e r H y p e r t o n i e i m l n i t i a l s t a d i u m , d e r

N y k t u r i e d e r H e r z i n s u f f i z i e n z u n d d e r N y k t u r i e d e r N i e r e n i n s u f f i z i e n z . H a n n o v e r : M e d i c a l S c h o o l ,1 9 8 3 . D i s s e r t a t i o n .4 3 . P i c k e r i n g GW. H i g h b l o o d p r e s s u r e . 2 n d e d . L o n d o n : C h u r c h i l l , 1 9 6 8 .4 4 . S c h u r e k H J , P a n z e r J , W i e m e y e r A , K o h n K , A e i k e n s B , B r o d J . E f f e c t s o f a g e i n g on t h eg l o m e r u l a r c a p i l l a r i e s , b l o o d p r e s s u r e , a n d r e n a l f u n c t i o n i n r a t s . C o n t r i b N e p h r o l 1 9 8 2 ; 3 0 :1 5 7 - 1 6 2 .

T h e U l s t e r M e d i c a l S o c i e t y , 1 9 8 5 .

volume homeostasis, renal function and hypertension 1985

Documents