vodic za dijagnostikovanje i lecenje poremecaja rada stitaste zlezde

Republika struna komisija za izradu i implementaciju vodia dobre klinike prakse

Ministarstvo zdravlja Republike Srbije

Srpsko tiroidno drutvo

NacioNalNi vodi dobre kliNike prakse

za dijagNostikovaNje i leeNje poremeaja rada titaste lezde

Nacionalni vodi dobre klinike prakse za dijagnostikovanje i leenje poremeaja rada titaste lezde

Republika struna komisija za izradu i implementaciju vodia dobre klinike prakse

Ministarstvo zdravlja Republike Srbije

Agencija za akreditaciju zdravstvenih ustanova Srbije

Izdava: Agencija za akreditaciju zdravstvenih ustanova Srbije

Urednik: Prof. dr Goran Milainovi, predsednik Republike strune komisije za izradu i implementaciju vodia dobre klinike prakse

Lektor: Dr Dejan Vukievi

Tehnika priprema i tampa: Agencija Format

Tira: 1000 komada

ISBN 978-86-6235-005-3

CIP ,

616-441 (083.1)

NacioNalNi vodi dobre klinike prakse zadijagnostikovanje i leenje poremeaja radatitaste lezde / [izradila] Republikastruna komisija za izradu i implementacijuvodia dobre klinike prakse, Ministarstvozdravlja Republike Srbije; [rukovodilac BooTrbojevi; urednik Goran Milainovi]. Beograd: Agencija za akreditacijuzdravstvenih ustanova, 2012 (Beograd:Agencija Format). 49 str.; 30 cm. (Kliniki vodi; 3, 2011)

Na nasl. str.: Srpsko tiroidno drutvo. Tira 1.000. Str. 3: Uvodna re / ZoranStankovi. Uvodna re urednika: str. 4. Bibliografija: str. 40-49.

ISBN 978-86-6235-005-31. . . ) COBISS. SR-ID 189040908

UvodNa re:

Istorija vodia dobre klinike prakse u Srbiji zapoeta je pre deset godina, zajedno sa uvoenjem princi-pa reforme sistema zdravstvene zatite. Do sada su realizovana tri projekta finansirana od strane Evrop-ske unije, koja su podrala izradu vodia dobre klinike prakse.

Kroz projekat Ministarstva zdravlja Republike Srbije, Razvoj zdravstva Srbije (20032008), koji se finansira iz kredita Svetske banke, prepoznata je nedostajua karika i sainjeno je Uputstvo za izradu i implementaciju vodia dobre klinike prakse, bazirano na principima medicine zasnovane na dokazima. Republika struna komisija za izradu, razvoj i implementaciju vodia dobre klinike prakse prihvatila je ovo Uputstvo kao osnovnu smernicu svoga rada i tokom 2011. godine, kroz projekat Razvoj zdrav-stva Srbije dodatno finansiranje, i sainila novu seriju od 8 vodia. Osnovni cilj bio je da se motiviu zdravstveni radnici svih nivoa pruanja zdravstvene zatite da u svojoj svakodnevnoj praksi koriste preporuke zasnovane na dokazima i na taj nain daju doprinos aktivnostima za unapreenje kvaliteta zdravstvene zatite i bezbednosti pacijenata, koji se nalaze u fokusu sistema zdravstvene zatite Srbije.

Prihvatanje vodia dobre klinike prakse kao okosnice za rad u svakodnevnoj praksi predstavlja osnovu za dalji rad na razvoju i implementaciji klinikih puteva, to e dalje doprineti poveanju delotvornosti sistema pruanja zdravstvenih usluga, na ta imaju pravo svi korisnici tog sistema.

MINISTAR ZDRAVLJA

Prof. dr Zoran Stankovi

UvodNa re UredNika:

NACIONALNI VODII DOBRE KLINIKE PRAKSE delo su radnih grupa i recenzenata, sastavlje-nih od eminentnih domaih strunjaka, a imenovanih od strane Republike strune komisije za izradu i implementaciju vodia dobre klinike prakse, kojoj je strunu, tehniku i organizacionu podrku u radu pruala Agencija za akreditaciju zdravstvenih ustanova Srbije.

Ovakvi tipovi Nacionalnih vodia dobre klinike prakse ve postoje u mnogim drugim zemljama (npr. NICE u Engleskoj), a cilj im je racionalna primena i dodatna analiza rezultata velikih, multicentrinih naunih studija, koje su osnov globalnih preporuka za dobru kliniku praksu, kako bi se, inae, veoma veliki izdaci za savremenu medicinu doveli do nivoa korisnog i isplativog.

Prilikom izbora prioritetnih tema u prvoj godini rada komisija se rukovodila istraivanjem Optereenje bolestima u Srbiji iz 2000. godine, koje je koristilo metodu Globalna optereenost bolestima (Murray & Lopez, 1996). Meutim, ve na prvom sastanku, komisija je zauzela stav da se rad na vodiima na-stavi i kontinuirano odvija u narednim godinama kako bi se obuhvatila sva polja medicine i zdravstvene zatite.

Osnovni zadatak koji su imale radne grupe bio je da tokom izrade vodia ujedine sopstvenu strunost, podatke dobijene pretragom literature i poznavanje domaih posebnosti zdravstvene zatite, kako bi obezbedili da se u vodiima nau vrhunski dometi svetske medicine koji su, istovremeno, primenjivi na nau trenutnu socioekonomsku stvarnost i zdravstveni sistem.

Prilikom rada, radne grupe imale su na raspolaganju Uputstva za izradu, razvoj i implementaciju vodia dobre klinike prakse, da bi se postigla istovetnost u formi, kao i obavezujuu preporuku Republike komisije da pojedinani vodi obuhvati ne samo sve vidove dijagnostike i leenja, nego i sve nivoe zdravstvene zatite, od primarne do tercijarne, kako bi vodi sveobuhvatno primenjivali svi akteri i fak-tori, ukljueni u sistem domaeg zdravstva. Radi to boljeg i efikasnijeg pristupa tekstu pojedinanog vodia, Republika komisija donela je odluku da se najpotpunija i najira verzija vodia, koja ukljuuje sve reference koje je radna grupa koristila prilikom rada, postavi na internet stranicu Agencije za akredi-taciju, a da se, takoe, posebno prilagoena verzija vodia objavi u domaem naunom asopisu Srpski arhiv, kakav je sluaj i u svetu.

Nacionalni vodii dobre klinike prakse nisu obavezujui ni za jednog lekara u Srbiji. Ali moralna oba-veza svakog jeste da u procesu dijagnostike i leenja primenjuje sva raspoloiva dostignua i znanja savremene medicine, a ona se od sredine XX veka oslanjaju gotovo iskljuivo na injenice i dokaze dobijene iz velikih naunih studija, to je, upravo, glavna teorijska osnovica za izradu ovih nacionalnih vodia. Zbog toga Republika komisija misli da e uvaavanje i puna primena nacionalnih vodia do-bre klinike prakse voditi ujednaenom i usaglaenom pristupu oboleloj osobi od strane svih aktera u lancu naeg zdravstvenog sistema, ime e se obezbediti bolja domaa medicina i efikasnije leenje, te predlae svima u zdravstvu na koje se pojedinani vodii odnose da ga uvrste u obaveznu medicinsku literaturu, a njegovu primenu svrstaju u budui moralni kodeks.

Onima koji budu postupili drugaije, preostaje da odgovaraju sopstvenoj savesti.

Beograd, 7. septembar 2011

Prof. dr Goran Milainovi

sadraj

lanovi radne grupe za izradu vodia............................................................................................................. 7

Recenzenti ....................................................................................................................................................... 7

Skraenice ....................................................................................................................................................... 8

Uvodne napomene .......................................................................................................................................... 9

Dijagnoza i terapija tireotoksikoze (Urednici poglavlja Milo arkovi, Boo Trbojevi) ......................... 11

Dijagnoza tireotoksikoze .......................................................................................................................... 11

Hormonska ispitivanja ......................................................................................................................... 11

Diferencijalna (etioloka) dijagnoza tireotoksikoze ................................................................................. 12

Gravesova bolest ...................................................................................................................................... 13

Medikamentna terapija ......................................................................................................................... 13

Praenje tiroidne funkcije bolesnika tokom medikamentne terapije Gravesove bolesti ..................... 14

Terapija Gravesove bolesti primenom radioaktivnog joda .................................................................. 15

Operativna terapija Gravesove bolesti ................................................................................................. 16

Toksini adenomi i polinodozna struma ................................................................................................... 17

Tireotoksikoza koja je posledica tiroiditisa .............................................................................................. 18

Tireotoksikoza uzrokovana lekovima ....................................................................................................... 18

Tiroidna oluja ........................................................................................................................................... 20

Supklinika hipertireoza ........................................................................................................................... 20

Retki uzroci tireotoksikoze ....................................................................................................................... 21

Dijagnoza i terapija hipotiroidizma (Urednici poglavlja Biljana Beleslin, Boo Trbojevi) ....................... 21

Primarni hipotiroidizam ........................................................................................................................... 21

Epidemiologija i etiologija ................................................................................................................... 21

Simptomi i znaci hipotiroidizma .......................................................................................................... 22

Biohemijski laboratorijski parametri ................................................................................................... 22

Dijagnoza ............................................................................................................................................. 22

Terapija ................................................................................................................................................. 22

Supkliniki hipotiroidizam ....................................................................................................................... 24

Dijagnoza ............................................................................................................................................. 24

Terapija ................................................................................................................................................. 24

Sekundarni hipotiroidizam ....................................................................................................................... 25

Dijagnoza ............................................................................................................................................. 25

Terapija ................................................................................................................................................. 25

Kongenitalni hipotiroidizam ..................................................................................................................... 26

Dijagnostika ......................................................................................................................................... 26

Leenje ................................................................................................................................................. 26

Postupak sa tiroidnim bolestima u trudnoi i postpartumu

(Urednici poglavlja Jasmina iri, Boo Trbojevi) .................................................................................... 27

Postupak sa hipotiroidizmom ................................................................................................................... 27

Uestalost hipotiroidizma i uzroci ....................................................................................................... 27

Klinika slika hipotiroidizma ............................................................................................................... 28

Dijagnostika hipotiroidizma ................................................................................................................. 28

Terapija hipotiroidizma ........................................................................................................................ 28

Posledice neadekvatnog leenja hipotiroidizma tokom trudnoe ........................................................ 29

Uloga majinih tiroidnih hormona na neuralni razvoj fetusa .............................................................. 30

Postupak sa hipertiroidizmom .................................................................................................................. 30

Uestalost hipertiroidizma i uzroci ...................................................................................................... 30

Klinika slika i dijagnostika hipertiroidizma majke ............................................................................ 31

Klinika slika i dijagnostika tranzitornog hipertiroidizma fetusa (THF) ............................................. 32

Neeljeni ishodi maternalnog hipertiroidizma ..................................................................................... 32

Uticaj maternalnog hipertiroidizma na fetalnu i neonatalnu tiroidnu funkciju .................................... 32

Terapija maternalnog hipertiroidizma .................................................................................................. 32

Praenje i ciljevi leenja maternalnog hipertiroidizma ........................................................................ 33

Maternalni i fetalni aspekti izbora terapije hipertiroidizma ..................................................................... 33

Medikamentna terapija ............................................................................................................................. 33

Terapija fetalnog hipertiroidizma i hipotiroidizma ................................................................................... 35

Unos joda i trudnoa ................................................................................................................................. 35

Procena adekvatnosti unosa joda ......................................................................................................... 36

Unos joda i laktacija ............................................................................................................................. 36

Postpartalni tiroiditis (PPT) ...................................................................................................................... 37

Definicija i uestalost ........................................................................................................................... 37

Klinika slika PPT i leenje ................................................................................................................. 37

Autoimune tiroidne bolesti i neuspeh trudnoe ........................................................................................ 38

Skrining za tiroidnu disfunkciju u reproduktivnom periodu .................................................................... 39

Literatura ....................................................................................................................................................... 40

laNovi radNe grUpe za izradU vodia:

1. Profesor dr Boo Trbojevi (rukovodilac), Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Kliniki centar Srbije, Beograd

2. Profesor dr Milo arkovi (sekretar), Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Kliniki centar Srbije, Beograd

3. Profesor dr Vera Artiko, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Centar za nuklearnu medicinu, Kliniki centar Srbije, Beograd

4. Asistent dr Biljana Beleslin, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Kliniki centar Srbije, Beograd

5. Docent dr Jasmina iri, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Kliniki centar Srbije, Beograd

6. Dr Slavica iri, Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Kliniki centar Srbije, Beograd

7. Profesor dr Aleksandar Dikli, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Kliniki centar Srbije, Beograd

8. Profesor dr Radan Dodi, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, Beograd

9. Profesor dr Marija Havelka, Institut za patologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu

10. Profesor dr Svetlana Ignjatovi, Farmaceutski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Centar za medicinsku biohemiju, Kliniki centar Srbije, Beograd

11. Docent dr uro Macut, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Kliniki centar Srbije, Beograd

12. Profesor dr Jasna Mihailovi, Tehniki fakultet Mihajlo Pupin u Zrenjaninu, Univerzitet u Novom Sadu i Institut za onkologiju Vojvodine, Sremska Kamenica

13. Profesor dr Ivan Paunovi, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Kliniki centar Srbije, Beograd

14. Docent dr Svetlana Spremovi Raenovi, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Klinika za ginekologiju i akuerstvo, Kliniki centar Srbije, Beograd

15. Profesor dr Sveta Tati, Institut za patologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu

receNzeNti:

1. Profesor dr Svetozar Damjanovi, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu i Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Kliniki centar Srbije, Beograd

2. Profesor dr Ljiljana Todorovi ilas, Medicinski fakultet, Univerzitet u Novom Sadu i Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Kliniki centar Vojvodine, Novi Sad

3. Primarujus mr sc. med. Dragana Nali, Dom zdravlja Vodovac, Beograd, lan Republike strune komisije za izradu i implementaciju vodia dobre klinike prakse

skraeNice

Antitela At

Autoimune tiroidne bolesti ATB

Grejvsova bolest GB

Humani horionski gonadotropin hHG

Kalijum jodid KJ

Postpartalni tiroiditis PPT

Propiltiouracil PTU

Republika Srbija RS

Slobodni tiroksin FT4

T4 vezujui globulin TBG

Tireotropin TSH

Tiroglobulin Tg

Tiroidna peroksidaza TPO

Tranzitorni hipertiroidizam fetusa THF

TSH receptorska At TRAt

Ukupni tiroksin TT4

UvodNe NapomeNe

Smisao izrade Vodia za poremeaj rada titne lezde jeste da se dijagnostika i terapija ovih poreme-aja uskladi, kako na nivou Republike Srbije, tako i sa savremenim svetskim tokovima. Ovaj vodi je napravljen posle sistematske pretrage literature koja je obuhvatala Medline, Cochrane database, pretrage trenutno postojeih vodia meunarodnh organizacija, linih baza podataka, kao i brojnih konsultacija. Ovaj vodi je u skladu sa najnovijim vodiima Amerike i Evropske tiroidne asocijacije, ali uzima u obzir specifinosti nae populacije. Takoe, u ovaj vodi su inkorporirane i najnovije studije koje nisu ukljuene u starije vodie.

NACONALNI VODI DOBRE KLINIKE PRAKSE ZA DIJAGNOSTIKOVANJE I LEENJE POREMEAJA RADA TITASTE LEZDE


11

dijagNoza i terapija tireotoksikoze

Tireotoksikoza predstavlja hipermetaboliki sindrom izazvan vikom tiroidnih hormona, koji moe biti endogen ili egzogen (1). Hipertireoza predstavlja hipersekreciju tiroidnih hormona iz tiroidne lezde (2). Etioloki tireotoksikoza je posledica:

1. neadekvatne stimulacije titaste lezde (TSH receptorska antitela, horioni gonadotropin, TSH),

2. konstitutivne aktivacije sinteze i sekrecije (toksini adenom/polinodozna struma),

3. oslobaanja rezervi hormona iz titaste lezde (tiroiditis ili neki drugi autoimuni, infektivni ili drugi agens),

4. ekstratiroidne sinteze tiroidnih hormona (struma ovarii, metastaze dobro diferentovanog karcinoma titaste lezde),

5. unosa egzogenih tiroidnih hormona (3).

Subklinika hipertireoza je definisana snienim koncentracijama TSH uz normalne koncentracije slo-bodnih tiroidnih hormona (3).

dijagnoza tireotoksikoze

Hormonska ispitivanja

Osnovu dijagnoze tireotoksioze predstavlja odreivanje TSH i tiroidnih hormona u krvi. Kod osoba sa stabilnom tiroidnom funkcijom i zdravom hipotalamo-hipofizno-tiroidnom osovinom odnos koncen-tracija slobodnog T4 i TSH je log-linearan, to znai da male promene tiroidnih hormona dovode do znaajnih promena koncentracije TSH (4). Osobe sa tireotoksikozom e imati sniene koncentracije TSH uz poviene koncentracije tiroidnih hormona. Osobe sa normalnom ili povienom koncentracijom TSH i povienom koncentracijom tiroidnih hormona mogu da imaju sekundarnu hipertireozu ili rezi-stenciju na tiroidne hormone. Odreivanje T3 je potrebno samo u specifinim situacijama kad dolazi do disocijacje koncentracije T4 i T3, a to je kod jodom izazvane hipertireoze (ukljuujui i amiodaron), kao i tokom terapije tireosupresivima, kada moe da doe do normalizacije T4 uz perzistentno poviene koncentracije T3 (5, 6).

Tiroidni hormoni se u cirkulaciji nalaze slobodni i vezani za proteine. Samo je slobodna frakci-ja tiroidnih hormona bioloki aktivna. Odreivanje stvarne koncentracije tiroidnih hormona je veoma kompleksna procedura, te se u savremenim analitikim metodama procenjuje koncentracija slobodnih hormona (6). Iako se odreivanje slobodnih frakcija preporuuje, interlaboratorijska varijabilnost meto-da za procenu slobodnih frakcija je velika, to treba imati u vidu prilikom tumaenja rezultata (7, 8). U daljem tekstu F ipred T3 ili T4 oznaavae slobodne frakcije hormona.

Poveanje koncentracije ukupnog tiroksina (kao i ukupnog trijodtironina) predstavlja eutiroidnu hipertiroksinemju (9). U ovoj situaciji koncentracija slobodnog T4 i T3 je normalna i posledica je poveanih koncentracija transtiretina ili tiroksin vezujueg globulina (10). Visoke koncentracije ti-roidnih hormona se viaju i u porodinoj disalbuminemijskoj hipertiroksinemiji, kao i kada postoje endogena antitiroksinska antitela (6). Eutiroidna hipertiroksinemija se via kod primene lekova koji spreavaju konverziju T4 u T3, kao to je amiodaron ili propranolol u velikim dozama (11, 12). Hepa-rin i niskomolekulski heparin mogu dovesti do lanog poveanja koncentracije slobodnog tiroksina.


12

Kada se koncentracija tiroidnih hormona promeni, potrebno je od 6 do 12 nedelja za reekvilibraciju hipofizne sekrecije TSH (13). Ovaj fenomen moe da dovede do disocijacije koncentracija tiroidnih hormona i TSH tokom terapije tireotoksikoze.

Preporuka 01Za dijagnozu tireotoksikoze treba odrediti TSH i T4 iz istog uzorka krvi.

(Stepen preporuke I, nivo dokaza A)

diferencijalna (etioloka) dijagnoza tireotoksikoze

Diferencijalna dijagnoza tireotoksikoze postavlja se na osnovu klinike slike, laboratorijskih nalaza, vizuelizacionih metoda, prvenstveno ehosonografije, i metoda nuklearne medicine.

Tiroidna ehosonografija je neinvazivna tehnika koju karakteriu visoka senzitivnost i specifinost u dijagnostici tiroidnih bolesti. Savremeni aparati za ehosonografsku dijagnostiku mogu da detektuju noduse i od 2 mm (14). Tanost diferencijalne dijagnoze Gravesove bolesti i tiroiditisa je preko 95%, primenom tiroidnog ultrazvuka (15). Primenom Doppler ehosonografije sa odreivanjem protoka, kva-litet diferencijalne dijagnoze ovih bolesti se popravlja (16). Osim toga, prisustvo smanjene ehogenosti tiroidnog parenhima je odlian prognostiki faktor nastanka tiroidne disfunkcije (17, 18). Pacijenti s aktivnom Gravesovom bolesti imaju niu ehogenost tiroidnog parenhima od onih u remisiji, a ehogenost tiroidnog parenhima je i prognostiki faktor remisije Gravesove bolesti (1922).

Preporuka 02Ehosonografski pregled titaste lezde (poeljno sa Doppler ehosonografijom s odreivanjem proto-

ka) treba inicijalno koristiti za diferencijalnu dijagnozu Gravesove bolesti i tiroiditisa. Osim toga, ovom metodom e se detektovati i nodusi koji nisu palpabilni.

(Stepen preporuke I, nivo dokaza B)

Test fiksacije radioaktivnog joda meri procenat date doze obeleivaa koji se akumulirao u titastoj lezdi tokom odreenog vremenskog perioda. Ovaj procenat najvie zavisi od unosa joda (23). Naime, ukoliko je unos joda veliki, on e biti znaajno snien. Najei razlozi poveanog unosa joda mogu biti jodni kontrasti, lekovi i antiseptici koji sadre jod, pojedine mineralne vode i hrana bogata jodom. Vrednosti testa fiksacije radioaktivnog joda su sniene u hipotireozi, subakutnom i bezbolnom tireoiditi-su, prilikom preteranog unosa joda ili egzogenih tireoidnih hormona i u nekim drugim oboljenjima (6). Ameriko tireoidno drutvo preporuuje izvoenje ovog testa u diferencijalnoj dijagnozi tireoiditisa i Gravesove bolesti, kao i primenu scintigrafije u prisustvu nodusa u titastoj lezdi (8).

Preporuka 03Test fiksacije radioaktivnog joda koristi se za diferencijalnu dijagnozu tiroiditisa i Gravesove bolesti

ukoliko klinika slika i ehosonografsk nalaz nisu dovoljni. Scintigrafija se koristi za dijagnostiku tok-sinih adenoma.

(Stepen preporuke I, nivo dokaza C)

Antitela protiv TSH reseptora (TRAt) su prisutna kod svih pacijenata sa Gravesovom bolesti (24). Savremenim laboratorijskim metodama prisustvo TRAt se moe detektovati u preko 90% obolelih (25, 26). Odreivanje TRAt je potrebno za potvrdu dijagnoze Gravesove bolesti, dijagnostiku egzoftalmusa kod eutiroidnih pacijenata, a nivo TRAt ima prognostiki znaaj u leenju Gravesove bolesti (2729).


13

Preporuka 04Antitela protiv TSH receptora (TRAt) treba odreivati kod pacijenata sa sumnjom na Gravesovu bo-

lest i kod obolelih od Gravesove bolesti.


gravesova bolest

Gravesova bolest predstavlja udruenost hipertireoze i difuzne strume. titasta lezda ne mora da bude znaajno uveana. Kod veine pacijenata prisutni su i oni znaci bolesti (Gravesova orbitopatija), ali se oni ne nalaze kod svih obolelih. Retko se javlja i infiltrativna detmopatija (Graves acropachy). Gra-vesova bolest je organ specifina autoimuna bolest i karakterie je poveanje koncentracije TRAt (30). Karakteristina klinika slika, poveane koncentracije tiroidnih hormona, sniena koncentracija TSH i povean nivo TRAt je dijagnostiki za Gravesovu bolest.

Kod obolelih od Gravesove bolesti moe biti potrebno leenje bolesti titaste lezde i/ili Gravesove orbitopatije. Terapija hipertireoze moe biti medikamentna, primenom radioaktivnog joda, ili hirurka.

medikamentna terapija

Medikamentna terapija je inicijalna terapija Gravesove bolesti, naroito kod mlaih osoba. Osnovni antitiroidni lekovi pripadaju grupi tionamida, koji su derivati tioureje. Tionamidi se akumuliraju u ti-tastoj lezdi aktivnim preuzimanjem, nasuprot koncentracionog gradijenta. Oni spreavaju oksidaciju i organifikaciju joda u tiroidei i time blokiraju sintezu tiroidnih hormona (31). Tionamidi indukuju remi-siju autoimune hipertireoze, koja moe da bude dugotrajna. Ovaj efekat nije u vezi s inhibicijom sinteze tiroidnih hormona, ve je posledica imunosupresije (32). Imunosupresija indukovana tionamidima pr-venstveno se odigrava u samoj titastoj lezdi, gde se ovi lekovi aktivno koncentriu (3). Tokom terapije tionamidima dolazi do pada koncentracije TRAt, koja imaju kljunu ulogu u razvoju hipertireoze (33). Osim toga, tionamidi dovode i do apoptoze intratiroidalnih limfocita, kao i do promena u cirkulatornim citokinima (3437).

Kod nas su registrovana dva preparata za terapiju hipertireoze, iz grupe tionamida, i to metimazol (poznat i kao tiamazol) i propiltiouracil (PTU).

Metimazol se brzo i dobro apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. U serumu se ne vezuje za proteine i nalazi se u slobodnom obliku. Poluivot metimazola u cirkulaciji je oko est sati, ali se lek akumulira u titastoj lezdi. Zato tireosupresivni efekt jedne doze metimazola traje due od 24 asa (3). Poetna doza je najee 2040 mg, a maksimalna je 60 mg, najee u dve do tri doze. Doza odravanja je 1020 mg jedan put dnevno (38, 39). Agranulocitoza je ozbiljni neeljeni efekat metimazola. Javlja se u 0,35% osoba leenih metimazolom. Treba je razlikovati od prolazne leukopenije (leukociti preko 1.500) koja moe da bude posledica hipertireoze. Stoga su neophodne redovne kontrole krvne slike tokom terapije, naroito kada se javi poviena temperatura ili bolovi u grlu. Aplastina anemija, trombocitopenija i hi-poprotrombinemija se retko javljaju (31). Hepatotoksinost je drugi ozbiljan problem. Uestalost hepa-totoksinosti je 0,10,2%. U sluaju poveanja transaminaza iznad trostruke gornje granice s uzimanjem lek treba smesta prekinuti (31, 38, 39). Primena metimazola u prvom trimestru trudnoe je udruena s aplasia cutis skalpa, ezofagealnom i hoanalnom atrezijom (4042). Metimazol je verovatno bezbedan i tokom laktacije, mada treba koristiti najmanju dozu i pratiti novoroene (4345).

PTU se brzo i dobro apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta (5075%). U serumu je skoro potpuno ve-zan za proteine. Poluivot PTU u cirkulaciji je oko jedan i po sat, ali se lek akumulira u titastoj lezdi. Za


14

razliku od metimazola, PTU blokira dejodinazu tip jedan i time konverziju T4 u T3. Ovaj efekat moe da ima kliniki znaaj u tekim formama hipertireoze i tiroidnoj oluji (3). Poetna doza je najee 300400 mg, a maksimalna 600900, pa ak i 1.200 mg dnevno, najee u tri do etiri doze. Doza odravanja je oko 150 mg dnevno u tri dnevne doze (46). Smatra se da je hepatotoksinost najznaajniji neeljeni efe-kat PTU. Skoranja literatura ukazuje na visok rizik hepatotoksinosti, naroito kod dece. FDA je izdao upozorenje u vezi sa primenom PTU i hepatotoksinou (4749). Agranulocitoza je drugi ozbiljni nee-ljeni efekat PTU. Javlja se u 0,37% osoba leenih sa PTU (31). Retka neeljena rakcija koja je udruena s primenom PTU je ANCA pozitivan vaskulitis (50, 51). Teratogeno delovanje PTU nije pokazano. PTU je verovatno bezbedan tokom dojenja, mada treba koristiti najmanju dozu i pratiti novoroene (4345).

Ukoliko doe do ozbiljne neeljene reakcije na jedan od tionamida, ne treba ga menjati drugim, jer postoji ukrtena reaktivnost (52).

Duina leenja tireosupresivima treba da bude 1218 meseci (53).

Preporuka 05Kod veine pacijenata metimazol bi trebalo da bude poetna terapija. Meutim, u prvom trimestru

trudnoe treba koristiti PTU. Kod pacijenata sa tiroidnom olujom takoe treba dati prednost PTU.


Preporuka 06Duina leenja tireosupresivima treba da bude 1218 meseci.


Preporuka 07Ukoliko doe do ozbiljne neeljene reakcije na jedan od tionamida, ne treba ga menjati drugim, jer

postoji ukrtena reaktivnost.


Preporuka 08Kod pacijenata koji se lee tionamidima neophodno je odreivanje broja leukocita i leukocitne for-

mule uvek kada imaju povienu temperaturu ili bolove u grlu. Rutinsko praenje broja leukocita se ne preporuuje.


Preporuka 09Kod pacijenata koji se lee tionamidima neophodno je odreivanje alkalne fosfataze, transaminaza

i bilirubina uvek kada postoji sumnja na hepatocelularno oteenje (utica, zamaranje, pruritus, na pri-mer). Rutinsko praenje hepatograma od 4 do 6 nedelja se preporuuje.


praenje tiroidne funkcije bolesnika tokom medikamentne terapije gravesove bolesti

Tokom medikamentne terapije Gravesove bolesti neophodno je praenje funkcije titaste lezde. Po uvoenju terapije potrebno je odreivanje FT4 na 48 nedelja. Kada se postigne stabilno eutiroidno


15

stanje, FT4 se odreuje na 812 nedelja. TSH moe dugo da ostane suprimovan tokom terapije hiper-tireoze, te nije idealan parametar za praenje efekata medikamentne terapije (13). Kod pacijenata sa normalnim koncentracijama FT4, a neodgovarajuom klinikom slikom, treba odrediti i FT3 (6).

Remisija bolesti medikamentnom terapijuom postie se u 50 do 60% obolelih tokom praenja koje je due od 5 godina (54). Loi prognostiki faktori za remisiju bolesti su muki pol, puenje i velika tiroidna lezda (preko 80 g) (5559). Visoka koncentracija TRAt na kraju leenja ukazuje na veliku mogunost recidiva bolesti po prekidu terapije (2729). Rani recidiv bolesti ukazuje na male anse za postizanje dugotrajne remisije, pa je konsenzus eksperata da takve pacijente treba uputiti na operativno leenje ili terapiju radioaktivnim jodom (8).

Preporuka 10Kod pacijenata koji se lee tionamidima, po uvoenju terapije, potrebno je praenje koncentracije

FT4 u periodu 48 nedelja. Kada se postigne stabilno eutiroidno stanje, FT4 se odreuje 812 nedelja. Kod pacijenata sa normalnim koncentracijama FT4, a neodgovarajuom klinikom slikom, treba odre-diti i FT3.


Preporuka 11Pri prekidu terapije tionamidima treba odrediti koncentraciju TRAt radi procene mogunosti recidiva.


Preporuka 12Po prekidu terapije tionamidima, FT4 treba odreivati na 8 do 12 nedelja tokom prvih 12 meseci, ili

ukoliko pacijent ima znake recidiva. Kod sumnje na rani recidiv, a koncentracija FT4 je pritom normal-na, treba odrediti i FT3.


Preporuka 13Pacijente kod kojih doe do recidiva bolesti po prekidu terapije tionamidima treba uputiti na opera-

tivno leenje ili na terapiju radioaktivnim jodom.


terapija gravesove bolesti primenom radioaktivnog joda

Terapija Gravesove bolesti primenom radioaktivnog joda je metoda izbora u Sjedinjenim Amerikim Dravama, ali ne i u Evropi (60, 61). Akutno pogoranje zdravstvenog stanja posle primene radiaktiv-nog joda za leenje hipertireoze je retko (62). Kod malog broja bolesnika moe doi do umerenog bola i osetljivosti u regionu titaste i pljuvanih lezda, ili veoma retko do disfagije. Ovi inflamatorni efekti nastaju unutar prvih nekoliko dana posle terapije i kratkotrajni su. U istom vremenskom intervalu moe doi do prolazne tireotoksikoze uz pojavu tireoidne oluje u bolesnika koji nisu bili u eutireoidnom statusu pre terapije. Iako primena tireosupresiva pre terapijske doze joda nije neophodna, niti je doka-zana efikasnost ovog pristupa, moe se dati kod pacijenata sa veoma visokim rizikom od komplikacija (6365). Treba napomenuti da primena antitireoidnih lekova nedelju dana pre i nedelju dana posle primene radioaktivnog joda smanjuje efikasnost terapije, dok primena PTU poveava radiorezistenciju titaste lezde (66, 67).


16

Hipotireoza je najei uzgredni efekat terapije radiojodom. Mnogi autori definiu uspeh terapije ra-diojodom kao izleenje hipertireoze, odnosno uvoenje bolesnika u eutireoidno ili hipotireoidno stanje, koje se kompenzuje odgovarajuom terapijom (61).

Posle terapije radiojodom moe doi do pojave ili pogoranja oftalmopatije. Do ovog stanja moe doi kod osoba ija se oftalmopatija smatrala neaktivnom. Terapijska doza joda moe dovesti do nastan-ka oftalmopatije i kod osoba koje je pre toga nisu imale, naroito kod puaa (61, 6871). Sistemska primena glukokortikoida spreava nastanak ili pogoranje oftalmopatije posle primene terapijske doze joda, a ne utie na efikasnost terapijske doze radioaktivnog joda (7274). Faktor koji dovodi do pogor-anja oftalmopatije po primeni terapijske doze joda je razvoj hipotireoze. Adekvatna i pravovremena supstitucija tiroksinom moe da sprei pogoranje oftalmopatije kod pacijenata sa blagom formom bo-lesti (75, 76).

Pojava autoimunog tiroiditisa posle terapije radiojodom je vrlo retka i javlja se u oko 1% bolesnika (61). Meutim, u bolesnika kod kojih je prethodno otkriveno prisustvo tireoidne peroksidaze ili tireoglo-bulinskih antitela, ovaj procenat je vii (10%).

Povean mortalitet od kardiovaskularnih i cerebrovaskularih bolesti posle primene radioaktivnog joda je najverovatnije posledica same hipertireoze (77). Dugotrajno praenje nije pokazalo poveanu uestalost malignih bolesti posle primene radioaktivnog joda u terapiji Gravesove bolesti, mada ima stu-dija koje ukazuju na poveenu uestalost karcinoma eluca, bubrega i dojke kod starijih osoba (7880). Primena radioaktivnog joda je apsolutno kontraindikovana u trudnoi. Posle primene radioaktivnog joda koncepciju treba odloiti za 612 meseci, odnosno dok se ne ustali tireoidni status.

Preporuka 14Primena tireosupresivne terapije pre primene radioaktivnog joda se ne preporuuje, osim kod osoba

sa veoma visokim rizikom zdravstvenih komplikacija, ili kod osoba sa veoma visokim koncentracijama tiroidnih hormona. Treba uvesti beta adrenergike antagoniste ukoliko nema kontraindikacija.


Preporuka 15Posle primene terapijske doze joda treba uvesti glukokortikoidnu terapiju da bi se spreio nastanak ili

progresija orbitopatije. Kod osoba bez onih znakova, sa minimalnom orbitopatijom ili sa neaktivnom bolesti, glikokortikoidna terapija nije neophodna, ali je neophodo intenzivno praenje ovih bolesnika.


Preporuka 16Po primeni terapijske doze joda, FT4 i FT3 treba odreivati na 4 do 6 nedelja tokom prvih 6 meseci.

Potrebno je izbei nastanak hipotireoze.


operativna terapija gravesove bolesti

Operativno leenje Gravesove bolesti je uspena i bezbedna metoda leenja, ukoliko hirurg obavlja veliki broj ovih operacija. Dokazano je da uspenost operacija i broj komplikacija zavisi od broja ope-racija koje hirurg izvede, to je posebno izraeno kod hirugra sa velikim brojem obavljenih operacija (81, 82). Da bi operacija bila bezbedna, neophodno je da pacijent bude eutiroidan pre operacije, da ne


17

bi dolo do razvoja tiroidne oluje. Tiroidna oluja je najtei oblik tireotoksikoze sa mortalitetom 2030% (83). Najei precipitirajui faktori su operacije, trauma, infarkt miokarda, pluna embolija, dijabetska ketoacidoza, poroaj i teka infekcija (84). Osim toga, tiroidnu oluju mogu da izazovu i prekid antitiro-idnih lekova, veliki unos joda (lugol, jodni kontrasti, amiodaron), kao i unos salicilata (85). Optimalan nain hirurkog leenja Gravesove bolesti je subtotalna ili totalna tiroidektomija (8690). Uestalost recidiva posle totalne tiroidektomije je 0%, a posle subtotalne tiroidektomije 8% (91).

Preporuka 17Pre operativnog leenja hipertireoze u Gravesovoj bolesti pacijenta treba dovesti u eutiroidno stanje

primenom tireosupresiva.


Preporuka 18Operativno leenje hipertireoze u Gravesovoj bolesti treba da izvode hirurzi koji obavljaju veliki broj

operacija na titastoj lezdi.


Preporuka 19Optimalna vrsta operativnog leenja hipertireoze u Gravesovoj bolesti je totalna ili subtotalna tiroi-

dektomija.


toksini adenomi i polinodozna struma

Kod toksinih nodusa nastaje konstitutivna aktivacija TSH receptora ili G proteina, kao posledica so-matske mutacije (9294). Stoga je optimalan nain leenja primena radioaktivnog joda ili operativno le-enje. Medikamentna terapija ima ulogu u pripremi pacijenata za operaciju. Dugotrajna medikamentna terapija je mogua kod pacijenata koji ne mogu ili ne ele optimalne terapijske modalitete. Kod pacijenata sa toksinim adenomom hirurka resekcija je skoro 100% uspena. Primena 131I nosi rizik recidiva od 5% i hipotireoze 618% (95, 96). Kod pacijenata sa polinodoznom strumom rizik recidiva je manji od 1% posle subtotalne ili totalne tiroidektomije (97, 98). Rizik recidiva po primeni 131I je 20% (97, 99). Kod pacijenata sa polinodoznom strumom, koja dovodi do kompresivnih simptoma, hirurko leenje dovodi do potpunog povlaenja simptoma. Terapija primenom 131I dovodi do povlaenja simptoma u 46% obolelih (100).

Preporuka 20Kod pacijenata sa toksinim adenomom i polinodoznom strumom optimalan nain leenja je primena

radioaktivnog joda ili operativno leenje.


Preporuka 21Primena tireosupresivne terapije pre primene radioaktivnog joda se ne preporuuje, osim kod osoba

sa veoma visokim rizikom zdravstvenih komplikacija, ili kod osoba sa veoma visokim koncentracijama tiroidnih hormona. Treba uvesti beta adrenergike antagoniste ukoliko nema kontraindikacija.



18

Preporuka 22Pre operativnog leenja hipertireoze izazvane toksinim adenomom ili polinodoznom strumom paci-

jenta treba dovesti u eutiroidno stanje primenom tireosupresiva.


Preporuka 23Operativno leenje hipertireoze izazvane toksinim adenomom ili polinodoznom strumom treba da

izvode hirurzi koji obavljaju veliki broj operacija na titastoj lezdi.


Preporuka 24Optimalna vrsta operativnog leenja hipertireoze izazvane polinodoznom strumom je totalna ili

subtotalna tiroidektomija. Optimalna vrsta operativnog leenja hipertireoze izazvane toksinim adeno-mom je lobektomija.


tireotoksikoza koja je posledica tiroiditisa

Razliite vrste tiroiditisa dovode do destrukcije titaste lezde i oslobaanja velikih koliina tiroidnih hormona. Subakutni (De Quervain) tiroiditis je najverovatnije posledica virusne infekcije, mada to nije sa sigurnou potvreno (101105). Bolest karakterie bol u vratu, poviena telesna temperatura i znaci tireotoksikoze (106). Terapija je simptomatska uz beta blokatore i nesteroidne antiinflamatorne lekove (107, 108). Bolest odlino reaguje na glukokortikoidnu terapiju, ali kada se doza glikokortikoida smanji, moe da doe do pogoranja bolesti. Po prekidu kortikosteroidne terapije u 20% obolelih nastaje recidiv bolesti (109). Trajna hipotireoza, kao posledica subakutnog tiroiditisa se javlja u oko 15% obolelih i znaajno se ee javlja kod pacijenata leenih glukokortikoidima (110).

Preporuka 25Subakutni tiroiditis treba leiti beta blokerima i nesteroidnim antiinflamatornim lekovima. Teke for-

me treba leiti sistemskom primenom glukokortikoida.


tireotoksikoza uzrokovana lekovima

Brojni lekovi mogu da dovedu do poremeaja funkcije titaste lezde. Najznaajniji su amiodaron, jodna kontrastna sredstva, litijum, interferon i interleukin 2.

Amiodaronom izazvana tireotoksikoza (AIT) via se u 10 do 20% leenih osoba (111). AIT se ee javlja u oblastima sa dovoljno joda i kod ena (12). Dva razliita procesa dovode do nastanka AIT. Prvi mehanizam nastanka AIT je jod indukovana hipertireoza (AIT tip 1), dok je drugi destruktivni tiroiditis (AIT tip 2). AIT tip 1 se javlja prvenstveno kod osoba ija je titasta lezda ve bolesna (Gravesova bolest ili polinodozna struma), dok se tip 2 javlja i kod prethodno zdrave lezde. Meutim, oba meha-nizma mogu da budu prisutna u isto vreme i kod istog pacijenta (12, 111, 112). Sada je ei AIT tip 2 (113). U AIT tip 2 moe da se nae i mala umereno bolna struma (114). Zbog velike uestalosti AIT neophodno je redovno praenje tiroidne funkcije pacijenata koji se lee amiodaronom (8). Osim toga,


19

poeljno je napraviti diferencijalnu dijagnozu izmeu AIT tip 1 i tip 2. Ehosonografija titaste lezde moe da pokae prisustvo strume. Color Doppler ehosonografija je veoma znaajna za diferencijalnu dijagnozu subtipova AIT. U AIT tip 1 vaskularnost titaste lezde je poviena, dok je u tipu 2 sniena ili odsutna (115117). Test fiksacije radioaktivnog joda takoe moe da pomogne u diferencijalnoj dijagnozi. U AIT tip 2 fiksacija je niska (manja od 3%), dok je u tipu 1 nisko-normalna, normalna ili poviena uprkos velikoj koliini joda u amiodaronu (115). Mogua je i kombinacija oba tipa AIT. Te-rapija AIT tip 1 se sastoji od primene tireosupresiva. Meutim, kod pacijenata sa vikom joda nastaje rezistencija na tionamide, pa je potrebno poveati dozu leka (118, 119). Mogua je i primena malih doza kalijum perhlorata u trajanju 26 nedelja (120). AIT tip 2 treba leiti glukokortikoidima u dozi 0,50,7 mg/kg prednizona u trajanju dva do etiri meseca (112, 121, 122). Kod pacijenata kod kojih je amiodaron apsolutno indikovan i koji ne reaguju na medikamentnu terapiju indikovana je tiroidekto-mija (12, 123, 124).

Preporuka 26Kod pacijenata koji se lee amiodaronom treba kontrolisati tiroidnu funkciju na 4 do 8 nedelja po

uvoenju terapije, a kasnije 36 meseci, ili kada postoji sumnja na poremeaj funkcije.


Preporuka 27Poeljno je postaviti dijagnozu tipa AIT.


Preporuka 28AIT tip 1 treba leiti tireosupresivima. Kalijum perhlorat se u nekim sluajevima moe kombinovati

sa tireosupresivima. AIT tip 2 se lei glukokortikoidima. Ukoliko pojedinani terapijski modaliteti ne daju eljeni efekat, tireosupresivi i glikokortikoidi se mogu kombinovati.


Preporuka 29Kod pacijenata kod kojih je amiodaron apsolutno indikovan i koji ne reaguju na medikamentnu tera-

piju indikovana je tiroidektomija.


Jodom izazvana hipertireoza se javlja kod osoba sa ve obolelom titastom lezdom, iako prethodna bolest ne mora da bude kliniki ispoljena (125). Primena jodnog kontrasta je dovoljna da dovede no nastanka hipertireoze kod osetljivih osoba (126, 127). Jodom indukovana hipertireoza (JodBasedow fenomen) najee traje od 1 do 18 meseci (126, 128). U terapiji treba ograniiti unos joda i uvesti tire-osupresive. Meutim, kod pacijenata sa vikom joda nastaje rezistencija na tionamide, pa je potrebno poveati dozu leka.

Preporuka 30Prekid unosa joda, tireosupresivi i beta adrenergiki antagonisti se koriste za leenje jodom uzroko-

vane hipertireoze.



20

Pacijenti koji se lee interleukinom-2 ili interferonom- imaju visok rizik za nastanak tireotoksikoze. Tireotoksikoza je posledica tiroiditisa ili Gravesove bolesti (129). Kod pacijenata leenih interferonom- najei uzrok hipertireoze (oko 70%) je Gravesova bolest (130). Prisustvo tiridne autoimunosti pre ot-poinjanja terapije je prediktor nastanka tiroidne disfunkcije (131).

Preporuka 31Poeljno je postaviti etioloku dijagnozu tireotoksikoze izazvane interleukinom-2 ili interferonom-

pre otpoinjanja terapije.


tiroidna oluja

Tiroidna oluja je akutna i teka komplikacija tireotoksikoze. Nju karakteriu visoka temperatura, preznojavanje, tahiaritmija, a esto i srano poputanje. Tiroidna oluja je najtei oblik tireotoksikoze sa mortalitetom od 20 do 30% (83). Najei precipitirajui faktori su operacije, trauma, infarkt miokarda, pluna embolija, dijabetska ketoacidoza, poroaj i teka infekcija (84). Osim toga, tiroidnu oluju mogu da izazovu i prekid antitiroidnih lekova, veliki unos joda (lugol, jodni kontrasti, amiodaron), kao i unos salicilata (85). Predloena je klinika skala za dijagnostiku tiroidne oluje koja se zasniva na bodovanju stepena tahikardije, aritmije, sranog poputanja, hipotenzije, hiperpireksije, agitacije, delirijuma, psiho-ze, stupora, kome, kao i nekih gastrointestinalih poremeaja (132).

Preporuka 32Tiroidna oluja se lei u jedinici intenzivne nege multimodalitnom terapijom.


subklinika hipertireoza

Subkliniku hipertireozu definie smanjena koncentracija TSH uz normalne koncentracije FT4 i FT3. Prevalenca subklinike hipertireoze je od 0,6 do 2,4% (133136). Progresija subklinke hipertireoze u kliniki manifestnu hipertireozu je od 5 do 8% godinje, u zavisnosti od etiologije. Tokom pet godina subklinika hipertireoza e se razviti u kliniku formu kod 9% bolesnika sa Gravesovom bolesti, u 21% sa polinodoznom strumom i kod 61% obolelih od toksinog nodusa (137). Kod pacijenata sa subkli-nikom hipertireozom povean je kardiovaskularni morbiditet i uestalost disritmija i demencije (133). ene u menopauze koje obole od supklinike hipertireoze imaju veu uestalost preloma kostiju (138). Mortalitet kod obolelih od supklinike hipertireoze raste sa starou (139). Dosadanje studije nisu po-kazale korist od leenja supklinike hipertireoze kod pacijenata iji je TSH vei od 0,1. Meutim, paci-jenti iji je TSH manji od 0,1 imali su korist od leenja (140).

Preporuka 33Obolele od supklinike hipertireoze iji je TSH manji od 0,1 treba leiti. Obolele iji je TSH vei od

0,1 treba pratiti, ukoliko nema udruenih faktora rizika (srana bolest).



21

retki uzroci tireotoksikoze

Retki uzroci tireotoksikoze su primena egzogenih tiroidnih hormona (Thyrotoxicosis facticia), TSH sekretujui tumor, funkcionalne metastaze dobrodiferentovanog karcinoma titaste lezde, horiokarci-nom i struma ovarii. Dijagnostika i terapija ovih bolesti treba da se odvija u tercijarnim zdravstvenim ustanovama, gde postoje adekvatni lekarski timovi.

Primena egzogenih tiroidnih hormona (Thyrotoxicosis facticia) manifestuje se tireotoksikozom sa niskom fiksacijom joda. Color dopler sonografija pokazuje snienu vaskularnost titaste lezde. Tire-oglobulin je nizak, kao i CRP i sedimentacija eritrocita. Ovim pacijentima je potrebna psihijatrijska konsultacija (141).

dijagNoza i terapija Hipotiroidizma

Hipotiroidizam je sindrom hipometabolizma sa nedovoljnom proizvodnjom ili neadekvatnim dej-stvom tiroidnih hormona.

Hipotiroidizam moe da se klasifikuje prema vie osnova:

- vreme pojavljivanja (kongenitalni ili steeni),

- nivo na kome se poremeaj deava (primarni poremaaj u funkciji titaste lezde, ili sekundrani poremaaj u stvaranju TSH),

- teini klinike slike (kliniki manifestni ili subkliniki blagi).

Pored toga, hipotiroidizam moe da se ispolji i samo kao prolazna faza u toku postojanja neke od formi zapaljenja titaste lezde.

primarni hipotiroidizam

epidemiologija i etiologija

Uestalost primarnog klinikog hipotiroidizma je 0,3% (NHAES III studija) (142). Hipotiroidizam se ee javlja kod ena nego kod mukaraca. Whickham studija u UK je pokazala povien TSH u 7,5% ena i 2,8% mukaraca (143).

Takoe, uestalost je vea kod belaca nego Afroamerikanaca, kod osoba koje imaju poviene vredno-sti anti TPO At, kod osoba sa strumom, zatim u podrujima sa deficitom joda, kao i kod osoba sa pozitiv-nom porodinom anamnezom. Sa godinama, uestalost se poveava (142, 143). Primarni hipotiroidizam se znatno ee javlja od sekundarnog (1.000:1).

Primarni hipotiroidizam najee nastaje kao posledica hroninog autoimunog tiroiditisa Hashi-moto, ali moe nastati i posle ablativne terapije (terapija radiojodom, tiroidektomija), moe biti izazvan lekovima (tionamidi, litijum, amiodaron, interferon, lekovi koji interferiu s apsorpcijom levotiroksina), moe nastati u vezi sa snabdevanjem jodom (nedostatak joda, indukcija jodidima), a moe biti i prolazni (subakutni tiroiditis, postpartalni tiroiditis, rani postablativni).


22

simptomi i znaci hipotiroidizma

Najee tegobe pacijenata se odnose na zamor, bezvoljnost, oseaj hladnoe, suvou koe, bei-votnu suvu kosu, krte, lomljive nokte, oteanu koncentraciju, zaboravnost, poveanje telesne teine uz slab apetit i opstipaciju. Pacijenti mogu imati usporen rad srca (bradikardija), grub glas, miinu slabost, miine greve, sindrom karpalnog tunela, periorbitalne otoke, poremeaje menstruacije i infertilitet. Kod pacijenata sa Hashimoto tiroiditisom moe biti prisutna struma i ukoliko je veih dimenzija moe davati kompresivne smetnje. Meutim, veliki broj pacijenata ima blagu formu hipotiroidizma sa slabo razvijenom ili nerazvijenom klinikom slikom, to se posebno odnosi na starije osobe.

Ponekad se mogu javiti i atipine klinike manifestacije kao to su hipotermija, kongestivna srana insuficijencija, perikardni i pleuralni izlivi, ileus i intestinalna pseudoopstrukcija, koagulopatije, kao i neuroloke manifestacije u vidu depresije, psihoze, ataksije, kome i neurokognitivnih poremeaja, po-sebno u memoriji.

biohemijski laboratorijski parametri

Nenormalnosti u rutinskim laboratorijskim nalazima mogu ponekad ukazati na hipotiroidizam. Kod 414% pacijenata sa povienim vrednostima holesterola se dijagnostikuje hipotiroidizam. Hiponatre-mija, hiperprolaktinemija, hiperhomocistenemija, hipoglikemija i poviene vrednosti CPK mogu biti posledica hipotiroidizma.

Kod novodijagnostikovanih hipotiroidnih pacijenata u klinikoj studiji (144) samo 30% je imalo neki od simptoma, dok je 17% osoba s urednom funkcijom titaste lezde u kontrolnoj grupi imalo bar jedan od istih nespecifinih simptoma. Nijedan od navedenih simptoma i znakova nije dovoljno senzitivan ni specifian za postavljanje dijagnoze hipotiroidizma (134).

dijagnoza

Dijagnoza se postavlja iskljuivo na osnovu laboratorijskih analiza. Neophodno je odreivanje FT4 (ili TT4) i TSH (145). Dijagnoza klinikog hipotiroidizma se postavlja na osnovu povienih vrednosti TSH i snienih vrednosti FT4. Dijagnoza subklinikog hipotiroidizma se postavlja na osnovu povienih vrednosti TSH i normalnih vrednosti FT4. Iako nije neophodno, korisno je i odreivanje antitela, poseb-no antiTPO At zbog njihove visoke specifinosti za Hashimoto tiroiditis.

Preporuka 34Za dijagnozu primarnog hipotiroidizma potrebno je odreivanje TSH i FT4.

(Nivo dokaza A, stepen preporuke I)

Preporuka 35Osobe sa povienim vrednostima TSH i snienim vrednostima FT4i imaju primarni hipotiroidizam i

neophodno je zapoinjanje supstitucione terapije.


terapija

Terapija izbora za hipotiroidizam je levotiroksin. Levotiroksin je sintetski proizvod identian pri-rodnom tetrajodtironinu koji stvara titasta lezda. Ukoliko se daje u adekvatnoj dozi, lek je bezbedan i


23

vrlo efikasan. Lek se primenjuje oralno, enteralna apsorpcija je 7080%. Tanko crevo je primarno mesto apsorpcije, intenzitet i obim apsorpcije opada u distalnim delovima. Dijeta bogata biljnim vlaknima ima nepovoljan uticaj na intestinalnu resorpciju levotiroksina, tako da se savetuje uzimanje leka nate, najbolje ujutru, 30 minuta pre uzimanja hrane i drugih lekova.

Levotiroksin se uvodi u prosenoj dozi od oko 1,6 mcg/kg telesne teine (146). Doze su vee kod osoba koje nemaju titastu lezdu (kongenitalno, operativno, a esto i posle terapijske doze radiojoda) nego kod onih kod kojih je titasta lezda obolela (tiroiditis).

Kod mukaraca do 40 godina i ena do 50 godina starosti moe se poeti sa punom supstitucionom dozom. Za osobu prosene teine ukupna dnevna doza se kree od 75 do 125 mcg dnevno za ene, odnosno 100 do 150 mcg za mukarce. Nivo TSH postepeno pada i prva kontrola se savetuje za 6 do 8 nedelja. to je vii nivo TSH pre uvoenja terapije, bie potrebno due vreme za njegovu normalizaciju. Ukoliko se nivo TSH ne normalizuje, savetuje se poveanje doze za 25 mcg. Ukoliko se vrednosti TSH spuste ispod donje granice referentnih vrednosti, savetuje se smanjenje doze za 25 mcg. Testove tiroidne funkcije treba ponoviti za 6 do 8 nedelja uvek kada se menja doza leka. Kada se postigne adekvatna sup-stitucija (TSH u referentnim vrednostima), sledea kontrola se obavlja za 6 meseci. Starije osobe i osobe sa ishemijskim oboljenjem srca zahtevaju opreznije uvoenje levotiroksina (147). Obino se poinje sa 25 mcg i doza poveava u dvonedeljnim intervalima za po 25 mcg.

Terapijski cilj je povlaenje klinikih simptoma hipotiroidizma uz normalizaciju i odravanje vredno-sti TSH u referentnim vrednostima. Meutim, drugaije preporuke vae za trudnou gde je terapijski cilj nii (2,5 mIU/l) (148) i kod starijih osoba kod kojih je terapijski cilj vii. Neki autori ak smatraju da se kod osoba starijih od 70 godina u odsustvu antitiroidnih antitela dijagnoza hipotiroidizma postavlja tek ukoliko su vrednosti TSH vee od 7 mIU/l (149).

Vrednosti FT4 se poveavaju neposredno po uzimanju dnevne doze levotiroksina, ali to nije od kli-nikog znaaja. Za odreivanje optimalnosti supstitucije savetuje se odreivanje TSH zajedno sa FT4 zbog toga to neki pacijenti imaju nisku ili odloenu resorpciju leka. Kada se postigne stabilno dobra supstitucija, mogue je praenje i samo TSH.

Postoje stanja u kojima postoji mogunost potrebe za korekcijom preporuene supstitucione doze. Odreeni lekovi (preparati gvoa, kalcijum karbonat, holestiramin, aluminijum hidroksid, sukrafalt, preparati soje) usled interreakcije sa levotiroksinom smanjuju resorpciju, tako da je neophodno davati levotiroksin u razmaku od bar 4 h od navedenih lekova. Resorpcija se smanjuje i u sluajevima postoja-nja celiakije, infekcije Helicobacter pylori, parazitoze, sindroma kratkih creva, jejunoilealnog by passa, hroninih zapaljenjskih interstinalnih oboljenja. Postoje i lekovi koji poveavaju klirens levotiroksina (fenitoin, karbamazepam, fenobarbital, rifampin), te je potrebno poveati savetovanu dozu. Doza levo-tiroksina se poveava i u trudnoi, kod nefrotskog sindroma, ukoliko postoji drugo sistemsko oboljenje ili ukoliko pacijentkinja uzima ovarijumsku hormonsku supstitucionu terapiju.

Preporuka 36Merenje i TSH i FT4 je neophodno za odreivanje optimalne supstitucije levotiroksinom.


Preporuka 37Po uvoenju terapije potrebno je praenje 68 nedelja. Kada se postigne stabilna supstitucija kontrole

se savetuju na 6 meseci i tada je dovoljno pratiti samo TSH.

(Nivo dokaza C, stepen preporuke IIa)


24

supkliniki hipotiroidizam

dijagnoza

Supkliniki hipotiroidizam karakterie se povienim vrednostima TSH uz normalne vrednosti FT4. U zavisnosti od pola i starosti populacione studije supkliniki hipotiroidizam je prisutan u 1,317,5% u US i UK (140, 150153). Postojanje supklinikog hipotiroidizma potvruje se ponavljanjem testova tiroidne funkcije za 3 do 6 meseci (140).

Takoe je vano iskljuiti druge situacije gde se viaju poviene vrednosti TSH, kao to su oporavak od netiroidnih bolesti, korienje razliitih eseja, prisustvo heterofilnih antitela koja interferiraju sa TSH i postojanje centralnog hipotiroidizma sa bioloki neaktivnim TSH i tiroidnom rezistencijom (154).

terapija

Ukoliko su vrednosti TSH > 10 mU/l, postoji generalno miljenje da se uvodi levotiroksin (140, 155). Uvoenje terapije se savetuje i u trudnoi, infertilitetu (140), kao i kod dece i adolescenata.

Meutim, leenje ostalih pacijenata sa vrednostima TSH < 10 mU/l je i dalje kontroverzno, s obzirom na to da ne postoje dokazi o udruenosti tako blagog subklinikog hipotiroidizma sa klinikim simp-tomima, biohemijskim nalazima (hiperlipidemija) i kardiovaskularnim oboljenjima (140, 151153). S druge strane, u sluaju vrednosti TSH > 10 mU/l postoje dokazi o progresiji bolesti u kliniki hipotiroi-dizam i pogoranju hiperlipidemije, posebno kod osoba sa povienim TPO At (140, 142, 151, 152).

Postoje dokazi o poboljanju lipidnog profila i simptoma kod pacijenata sa umereno povienim TSH (srednja vrednost 11,7 mU/l) po uvoenju levotiroksina (156).

Neki autori savetuju uvoenje i u sluaju postojanja: bipolarnih oboljenja i depresije, simptoma koji bi mogli biti posledica hipotiroidizma, strume, povienih anti TPO At, pozitivne porodine anamneze, ukoliko postoji progredivni porast TSH ili su vrednosti TSH u 2 merenja > 8 mU/l (154).

Kod pacijenata kod kojih je TSH > 10 mU/l, kao i kod onih kod kojih je TSH < 10 mU/l, a odluka o uvoenju terapije je doneta, terapija se zapoinje uvoenjem levotiroksina. Dnevna doza je nia nego za kliniki hipotiroidizam, i obino iznosi 5075 mcg (154).

Terapijski cilj je isti kao i za kliniki hipotiroidizam.

Praenje pacijenata sa supklinikom hipotireozom kod kojih je uvedena supstituciona terapija je isto kao i kod pacijenata sa klinikom hipotireozom.

Praenje pacijenata sa supklinikom hipotireozom kod kojih nije uvedena supstituciona terapija zavi-si od toga da li su pozitivna anti TPO At. Ukoliko su pozitivna, savetuje se redovno praenje, bar jednom godisnje. Ukoliko su negativna, savetuje se ree praenje, ali bar jednom u tri godine (157).

Preporuka 38Ukoliko su vrednosti FT4 normalne, a vrednosti TSH > 10 mU/l, savetuje se uvoenje terapije levo-

tiroksinom.

(Nivo dokaza B, stepen preporuke IIa)


25

Preporuka 39Ukoliko su vrednosti FT4 normalne, a vrednosti TSH < 10 mU/l, terapija se ne uvodi rutinski, save-

tuje se individualni pristup pacijentu.

(Nivo dokaza B, stepen preporuke II)

Preporuka 40Osobe sa supklinikim hipotiroidizmom treba da ponove analize za 36 meseci da bi se iskljuili

razlozi tranzitornog poveanja TSH.


Preporuka 41Odreivanje tiroidnih antitela u osoba sa supklinikim hipotiroidizmom je od koristi u odreivanju

rizika za razvoj klinikog hipotiroidizma.


Preporuka 42Praenje pacijenata sa supklinikom hipotiroidizmom kod kojih nije uvedena supstituciona terapija

zavisi od toga da li su pozitivna anti TPO At. Ukoliko su pozitivna, savetuje se redovno praenje, bar jednom godinje. Ukoliko su negativna, savetuje se ree praenje, ali bar jednom u tri godine.

(Nivo dokaza C, stepen preporuke IIa)

sekundarni hipotiroidizam

Sekundarni hipotiroidizam najee nastaje kao posledica postojanja adenoma hipofize i operativnog i/ili zranog leenja adenoma hipofize. Takoe, moe nastati i kao posledica postojanja drugih tumora mozga (germinom, gliom, meningeom, kraniogaringeom, metastaze drugih tumora), kao i sarkoidoze, histiocitoze, hemohromatoze, povrede glave, hipofizitisa ili apopleksije (158160).

dijagnoza

Dijagnoza sekundarnog hipotiroidizma se postavlja odreivanjem TSH i FT4. Vrednosti TSH su ni-ske ili blago poviene (161, 162), ali u kombinaciji sa niskim tiroidnim hormonima ukazuju na sekun-darni hipotiroidizam.

terapija

Osobe sa sekundarnim hipotiroidizmom obino imaju deficit i drugih hipofiznih hormona i treba ustanoviti stepen hipopituitarizma pre zapoinjanja supstitucije levotiroksinom, to je posebno vano u sluaju postojanja hipokorticizma, gde bi uvoenje levotiroksina moglo provocirati nastanak adisonske krize. Kod pacijenata sa hipokorticizmon prvo se uvode glukokortikoidi, pa tek onda levotiroksin.

Po kompletiranju dijagnostike i uvoenju steroidne terapije kod pacijenata sa sekundarnim hipoti-roidizmom uvodi se levotiroksin i poveava za po 25 mcg do postizanja pune supstitucione doze (163, 164).


26

Za praenje adekvatnosti supstitucije kod pacijenata sa sekundarnim hipotiroidizmom koristi se odre-ivanje samo FT4. Smatra se da je supstitucija dobra ukoliko su vrednosti FT4 u gornjoj treini referen-tnih vrednosti.

Preporuka 43Dijagnoza sekundarnog hipotiroidizma se postavlja odreivanjem TSH i FT4.


Preporuka 44Za praenje adekvatnosti supstitucije kod pacijenata sa sekundarnim hipotiroidizmom koristi se odre-

ivanje samo FT4.


kongenitalni hipotiroidizam

U Srbiji je obavezan neonatalni skrining za kongenitalni hipotiroidizam. Po nekim podacima na 731.272 novoroena deteta u 127 je otkriven kongenitalni hipotiroidizam (37 deaka i 98 devojica), to predstavlja prevalencu 1:5.713 (165). Prevalenca kongenitalnog hipotiroidizma u UK je 1 na 4.000 i-voroene dece, s tim da se dva puta ee javlja kod enske dece. Oko 15% sluajeva je uroeno, dok je 85% sporadino (166) i nastaje kao posledica ageneze ili disgeneze titaste lezde (167), ili poremeaja sinteze tiroidnih hormona (168).

Kongenitalni hipotiroidizam se moe manifestovati hipotermijom novoroenadi, bradikardijom, uticom, oteanim hranjenjem, postojanjem umbilikalne hernije i uveanjem zadnje fontanele, mada veina novoroenadi u ranom neonatalnom periodu nema nikakve klinike manifestacije (169). Uko-liko se bolest ne dijagnostikuje na vreme i ne zapone terapija, dolazi do razvoja ireverzibilne mentalne retardacije (170).

dijagnostika

Zbog tranzitornog poveanja TSH neposredno po roenju, smatra se da je najbolje obezbediti uzima-nje uzoraka krvi bar 48 h posle poroaja (170).

Ukoliko je TSH povien (TSH > 20 mU/l), treba kompletirati tiroidno funkcionalno ispitivanje i spro-vesti kliniko ispitivanje.

leenje

Po postavljanju dijagnoze kongenitalnog hipotiroidizma neophodno je odmah zapoeti leenje, a najkasnije 18. dana od roenja.

Leenje se sprovodi davanjem levotiroksina. Kontrole se obavljaju 12 puta meseno u prvoj godini ivota, a na 36 meseci do zavretka rasta. Merenje TSH i FT4 je neophodno da bi se postigla i odravala optimalna supstitucija novoroenadi.

Referentne vrednosti su uzrasno zavisne.


27

Preporuka 45Sve novoroene bebe treba da budu obuhvaene neonatalnim skrining programom za kongenitalni

hipotiroidizam, to podrazumeva odreivanje TSH uzimanjem uzoraka krvi 28. dana po roenju.


Preporuka 46Potvrda dijagnoze kongenitalnog hipotiroidizma postavlja se odreivanjem TSH i FT4 i majke i de-

teta, kao i TSH receptorskih At majke.


Preporuka 47Novoroenad sa postavljenom dijagnozom hipotiroidizma treba leiti to je pre mogue. Terapiju

obavezno treba zapoeti u prvih 18 dana zivota (a, i).


Preporuka 48Za praenje adekvatnosti supstitucije kod novoroenadi neophodno je odreivanje i TSH i FT4.


postUpak sa tiroidNim bolestima U trUdNoi i postpartUmU

Cilj ovog poglavlja je da istakne fizioloke izmene u radu titaste lezde tokom trudnoe i specifi-nosti ispoljavanja razliitih tiroidnih bolesti u trudnoi i postpartumu koje se odraavaju na njihovu di-jagnostiku i leenje. Preporuke se zasnivaju na analizi studija i ekspertskih stavova iz svetske literature, vezanih za tiroidne bolesti ene u peripartalnom periodu i njihovog uticaja na zdravlje majke i ploda.

postupak sa hipotiroidizmom

Uestalost hipotiroidizma i uzroci

Prevalenca kliniki ispoljenog hipotiroidizma u trudnoi je 0,30,5%. U subklinikoj formi registruje se kod 23% trudnica. Tiroidna antitela su prisutna kod 515% ena reproduktivnog perioda (171). Naj-ei uzrok hipotiroidizma u trudnoi je hronini autoimuni tiroiditis, zatim prethodna primena operativ-ne ili ablativne terapije radiojodom za leenje hipertiroidizma i operativno leenje tiroidnih tumora. Iako je nastanak limfocitnog hipofizitisa kao uzroka sekundarnog hipotiroidizma vezan za period trudnoe i postpartum, spada u ree uzroke. S obzirom na to da je u Republici Srbiji (RS) sprovedena jodinacija soli, deficit joda tokom trudnoe nije est uzrok hipotiroidizma. O prevalenci hipotiroidizma u RS i dis-tribuciji uzroka ne postoje pouzdani podaci.


28

klinika slika hipotiroidizma

Klinika slika hipotiroidizma u trudnoi moe biti ispoljena i prepoznatljiva. Meutim, bolest moe biti tee prepoznatljiva ili asimptomatska. Zbog toga je zadatak obstetiara u prenatalnoj klinici siste-matino traganje i laboratorijsko iskljuivanje hipotiroidzma ve na prvim pregledima trudnice. Takoe, endokrinolog treba da se bavi edukacijom opte populacije ena u reproduktivnom periodu o specifino-stima ove bolesti u trudnoi, specijalno grupe sa rizikom za razvoj hroninog tiroiditisa i hipotiroidizma.

dijagnostika hipotiroidizma

Povien tireotropin (TSH) ukazuje na primarni hipotiroidizam. Istovremeni nalaz normalnog slo-bodnog tiroksina (FT4) ukazuje na subkliniki hipotiroidizam, a snien na kliniki ispoljenu formu. U tumaenju FT4 tokom trudnoe neophodan je oprez jer mnoge laboratorije nemaju trimester specifine opsege normalnih vrednosti. U sluaju praenja ukupnog T4 (TT4) tokom drugog i treeg trimestra nor-malne vrednosti su 1,5 puta vie nego kod negravidnih ena (172) zbog porasta T4 vezujueg globulina (TBG). Prvi trimester je posebno problematian za tumaenje FT4 i TT4. Razlog tome su uobiajene izmene kontrole i sekrecije tiroidnih hormona koje se deavaju tokom trudnoe. Humani horionski gona-dotropin (hHG) koji je najvie povien u ovom periodu sline je strukture kao TSH i stimulie sekreciju FT4 i TT4. Normalan hipofizni odgovor na ovaj porast je smanjenje sekrecije i pad serumskog TSH. Pri tumaenju izmerenih vrednosti ovih hormona neophodno je imati u vidu ove promene i potrebu za laboratorijom koja ima prilagoene normalne vrednosti TSH i FT4 specifine za trimestre (172, 173). Merenje povienog titra tiroidnih antitela tiroidna peroksidaza (TPO) i tiroglobulin (Tg) antitela (TPO At i Tg At) potvruje autoimuni uzrok hipotiroidizma, hronini autoimuni tiroiditis.

Preporuka 49 U dijagnostici hipotiroidizma tokom trudnoe vrednost TSH i FT4 treba tumaiti oprezno u sluaju

da laboratorija ne obezbeuje normalne opsege za svaki trimester. Za izraunavanje normalnog opsega TT4 u II i III trimestru preporuuje se mnoenje normalnog opsega za optu populaciju sa 1,5.


Preporuka 50Radi utvrivanja uzroka hipotiroidizma potrebno je odrediti TPO At. Pozitivna TPO At kod eutiroid-

nih trudnica obavezuje na merenje TSH tokom trudnoe i postpartuma zbog mogueg razvoja hipotiro-idizma i postpartalnog tiroiditisa.


terapija hipotiroidizma

ene koje su uzimale tiroksin pre trudnoe zbog hipotiroidizma uglavnom imaju potrebu za 2550% veim dozama nego pre koncepcije. Uzroci su smanjena raspoloivost FT4 zbog vee sinteze TBG uslovljene estrogenom, poveanje distribucije tiroksina i poveano transplacentalno preuzimanje i kori-enje tiroksina. Zbog toga je ukupna dnevna supstituciona doza T4 u trudnoi 2,0 do 2,4 mcg/kg telesne teine. Potreba za ovakvim prilagoavanjem doze javlja se u periodu 46 nedelja od koncepcije. Ukoli-ko se trudnoa planira, doza se moe poveati pre koncepcije ili po saznanju da je uspena. Ukoliko je dijagnostikovan kliniki ispoljen hipotiroidizam tokom trudnoe, terapija se moe uvesti u punoj dozi. Nekoliko dana se mogu dati doze dva puta vee od potrebne za trudnou da bi se brzo postigla norma-lizacija hormona (174). Oko 25% ena ne pokazuje potrebu za poveanjem doze tiroksina u odnosu na


29

nivo TSH tokom I i II trimestra, ali je uglavnom neophodno poveati dozu tokom III trimestra. Potrebe za poveanjem doze zavise od uzroka hipotiroidizma, odnosno funkcionalne rezerve titaste lezde. Doza se moe poveavati ne samo empirijski i titriranjem, ve i prema nalazu serumskog TSH. Za TSH 510 mIU/l dodaje se 2550 mcg/d, za 1020 mIU/l savetuje se 5075 mcg/d, a za TSH vii od 20 mIU/l, ak 75100 mcg/d tiroksina (148). Korekcija doze moe se izvriti nakon mesec dana na osnovu izmerenog TSH i FT4. TSH se prati na 68 nedelja, a vrednosti treba odravati manjim od 2,5 mIU/l. Svako prilagoavanje doze iziskuje kontrolu na etiri nedelje. U roku od etiri nedelje posle poroaja obino se stiu uslovi za smanjenje doze tiroksina na onu pre trudnoe. Posle poroaja savetuje se ee praenje tiroidne funkcije tokom est meseci zbog eeg javljanja postpartalnog tiroiditisa kod osoba sa povienim TPO At.

Preporuka 51Tokom trudnoe je potrebno poveati supstitucionu dozu tiroksina za 2550%, zavisno od uzroka hi-

potiroidizma. Idealno je podesiti dozu do perioda 46 nedelja gestacije. Kontrola supstitucije se obavlja na 48 nedelja merenjem TSH i FT4.


Preporuka 52U hipotiroidizmu se preporuuje da supstitucija tiroksinom pred trudnou obezbeuje nivo TSH ma-

nji od 2,5 mIU/l.


Preporuka 53U hipotiroidizmu koji je dijagnostikovan u trudnoi potrebno je u kratkom periodu dostii vrednost

TSH manju od 2,5 mIU/l i dalje je odravati. Kontrola supstitucije se obavlja na 48 nedelja merenjem TSH i FT4.


posledice neadekvatnog leenja hipotiroidizma tokom trudnoe

Uoena je povezanost hipotiroidizma sa manjim mogunostima postizanja trudnoe, zbog ega je odreivanje tiroidnih hormona uvreno u ispitivanje uzroka infertiliteta. Ipak, znaajna prevalenca is-poljenog ili subklinikog hipotiroidizma u trudnoi pokazuje da fertilitet nije znaajno onemoguen. Hipotiroidne trudnice imaju vei rizik za brojne opstetrike komplikacije kao: abortus, gestaciona hi-pertenzija, abrupcija placente, postpartalna hemoragija, anemija. Adekvatna rana supstitucija tiroksinom znaajno redukuje ove rizike (171). Neleeni hipotiroidizam majke moe imati nepovoljne efekte i na plod: prematuritet, niska teina na roenju, neonatalni respiratorni distres. Terapija tiroksinom smanjuje procenat prevremenih poroaja kod ena koje imaju poviena tiroidna antitela i supkliniki hipotiroidi-zam.

Preporuka 54 Neleen hipotiroidizam majke ima ozbiljne neeljene efekte na majku i fetus, pa se preporuuje ade-

kvatno leenje.



30

Preporuka 55Eutiroidne trudnice sa TSH viim od 2,5 mIU/l treba leiti tiroksinom jer rana supstitucija smanjuje

procenat opstetrikih komplikacija, a verovatno i negativni uticaj na neuroloki razvoj fetusa.

(Nivo dokaza B, stepen preporuke I)

Preporuka 56Preporuuje se da ene sa supklinikim hipotiroidizmom koje planiraju trudnou, a imaju serumski

TSH vii od 2,5 mIU/l treba da uzimaju supstituciju tiroksinom pred koncepciju.


Preporuka 57Kod veine ena je nakon poroaja potrebno redukovati dozu tiroksina na nivo pre trudnoe.


Uloga majinih tiroidnih hormona na neuralni razvoj fetusa

Tiroidni hormon ima znaajnu ulogu u razvoju fetalnog mozga. To je omogueno pojavom T3 recep-tora u mozgu fetusa nakon osme nedelje gestacije i enzimskog sistema dejodinaza. S obzirom na to da se efikasna produkcija tiroksina iz fetalne tiroidne lezde postie tek sredinom trudnoe, do tog perioda razvoj ploda zavisi od koncentracije majinog tiroksina koja pree placentu. Nedovoljnost tiroidnih hormona u ovom periodu znatno poveava rizik za pojavu manjeg skora koeficijenta inteligencije i sposobnosti uenja u kolskom uzrastu. Deca hipotiroidnih majki imaju tri puta veu predispoziciju za razvoj poremeaja uenja nego deca zdravih majki ili adekvatno supstituisanih tiroksinom (175). Deca majki sa subklinikim hipotiroidizmom mogu imati vei rizik za blage i selektivne kognitivne deficite koje odreuje teina deficita hormona i period pojave i trajanja deficita. Bez obzira na razvoj i rad fetalne tiroidne lezde, nedovoljnost supstitucije majke tokom cele trudnoe odraava se na neuralni i psihiki razvoj ploda. U prilog tome govore studije o uticaju izolovanog deficita tiroksina majke (uz normalan TSH) na razvoj ploda. Deficit T4 prisutan samo tokom I/III ne utie znaajno na razvoj, ali produeni deficit tokom II i III/III dovodi do slabijeg motornog ili mentalnog razvoja (176). Iskustva vezana za podruja sa deficitom joda kao uzrokom gestacione hipotiroksinemije pokazuju da deca mogu imati smanjeni koeficijent globalne inteligencije, ali i poremeaje panje i hiperaktivnosti (177).

Preporuka 58Neleen hipotiroidizam u trudnoi dovodi do poremeaja neurolokog i psihomotornog razvoja fetu-

sa. Preporuuje se adekvatno leenje (TSH nii od 2.5 mIU/l) radi prevencije ovih tetnih efekata.


Postupak sa hipertiroidizmom

Uestalost hipertiroidizma i uzroci

Prevalenca hipertiroidizma u trudnoi je 0,10,4%. Najei uzrok u oko 85% sluajeva je Grejvso-va bolest (GB) (178). Rei uzroci su toksina multinodozna i nodozna struma i tiroiditis. Tirotoksina stanja specifina za trudnou kao hyperemesis gravidarum su dosta rea. GB se moe razviti tokom trudnoe ili da se trudnoa odvija tokom leenja hipertiroidizma. Tok bolesti je uglavnom povoljan zbog


31

poveane imunotolerancije. Moe biti pogoran u I trimestru i nakon trudnoe. O prevalenci hipertiroi-dizma na teritoriji RS i distribuciji uzroka ne postoje pouzdani podaci.

titasta lezda fetusa postaje funkcionalna od 10. do 12. nedelje gestacije. Kontrola njene funkcije fetalnim TSH uspostavlja se do 20. nedelje gestacije. Adekvatna fetalna regulacija i produkcija tiroidnih hormona postie se do 36 nedelje. Maternalni T4 i TSH receptorska antitela (TRAt) prelaze placentu i mogu dovesti do hipertiroidizma fetusa. S druge strane, tionamidi takoe prelaze placentu i mogu dove-sti do hipotiroidizma predoziranjem. Praenje majke sa hipertiroidizmom tokom trudnoe je od znaaja i za fetus zbog mogunosti razvoja brojnih komplikacija kod fetusa.

klinika slika i dijagnostika hipertiroidizma majke

Za dijagnozu je od znaaja klinika slika i fizikalni nalaz karakteristian za hipertiroidizam. Zbog slinosti ovih tegoba i fizikalnog nalaza sa normalnom trudnoom, prisustvo ekstratiroidnih znakova autoimunog hipertiroidizma (orbitopatija, dermopatija) olakava kliniko prepoznavanje.

Za dijagnozu je neophodno merenje TSH, FT4 ili T4 i TRAt. Znaaj TSH vrednosti za dijagnozu hipertiroidizma je ogranien injenicom da sredinom I/III fizioloki opada na subnormalne vrednosti (mediana 0,8 mIU/l) i odrava se niim sve do sredine trudnoe (179). Za tumaenje je znaajno da la-boratorija obezbedi normalne vrednosti TSH za trimestre trudnoe.

Izbor odreivanja TT4 ili FT4 ogranien je mogunostima laboratorije da obezbedi normalne vred-nosti za slobodne frakcije tiroidnih hormona, jer mnogo variraju kroz trimestre trudnoe (180). Zato se ee u trudnoi usaglaavaju normalne vrednosti FT4 sa gornjom treinom normalnog opsega za optu populaciju (181). Odreivanje TT4 moe biti od podjednake ili vee koristi za dijagnostiku. Normalne vrednosti ukupnog tiroksina za trudnou su 1,5 puta normalan opseg TT4 za optu populaciju. U neja-snim sluajevima moe biti od koristi odreivanje TT3. Znaaj odreivanja TRAt zasniva se na inje-nici da ova antitela prelaze placentu i mogu delovati stimulativno (retko inhibitorno) na fetalnu titastu lezdu ukoliko su u visokom titru. Ona se odreuju do sredine trudnoe, jer kasnije mogu opasti zbog smanjivanja intenziteta autoimunih dogaaja tokom normalne trudnoe.

Hyperemesis gravidarum je jedno od moguih stanja tirotoksikoze specifino za trudnou. Uzroko-vano je prekomernim luenjem bioloki aktivnog hHG. Karakterie ga gubitak u teini, dehidracija i ketonurija zbog povraanja. Zbog delovanja hHG na titastu lezdu dolazi do prekomernog luenja T4, a pada TSH. TRAt nisu poviena i to bitno razlikuje ovo stanje od GB. Ne zahteva leenja tireosupre-sivnom terapijom, sem ako nije istovremeno prisutna GB. Kod ena sa hyperemesis gravidarum, vrlo izraenom klinikom slikom, znaajnim porastom FT4 i T3, moe se razmotriti eventualna korist od leenja tireosupresivima.

Preporuka 59 Ako postoji sumnja na hipertiroidizam i izmeren je subnormalni serumski TSH, neophodno je isklju-

iti gestacionu tirotoksikozu i fizioloke izmene TSH tokom trudnoe.

(Nivo dokaza A, stepen preporuke IIa)

Preporuka 60Najei uzrok hipertiroidizma u trudnoi je GB, pa se preporuuje merenje TRAt.



32

klinika slika i dijagnostika tranzitornog hipertiroidizma fetusa (tHF)

Uestalost THF je mala (kod manje od 0,01% trudnoa), ali se mogunost razvoja razmatra kod svih ena aktuelno ili ranije leenih zbog GB (operativno, radioterapijom ili medikamentno). ansa za razvoj THF je srazmerna izmerenom nivou TRAt. Komplikacije neuoenog i neleenog THF mogu biti teke: fetalni hidrops, smrt, prerani poroaj, velika struma, fetalna srana insuficijencija (182). Znaci koji go-vore u prilog THF su fetalna tahikardija, struma, intrauterino zaostajanje u rastu. Ultrazvune kontrole fetusa su neophodne radi procene moguih efekata na plod ne samo izmerenih TRAt, ve i tireosupre-sivne terapije majke. Leenje THF se sprovodi leenjem majke tionamidima u malim dozama, nezavisno od postojanja i vrste tiroidne disfunkcije majke.

Preporuka 61Preporuuje se odreivanje TRAt do 22. nedelje gestacije kod svih ena s aktuelnom ili ranije lee-

nom GB, ranijim THF ili ranije povienim TRAt. TRAt u visokom titru mogu prei placentu i uzrokovati strumu i distireozu fetusa.


Preporuka 62Kod ena sa TRAt viim 23 puta od normalnih i svih leenih medikamentnom terapijom treba pratiti

parametre fetalne tiroidne disfunkcije regularnim ultrazvunim pregledima ploda. Pregled se obavlja od 18. do 22. nedelje gestacije, zatim 46 nedelja prema nalazima.


Neeljeni ishodi maternalnog hipertiroidizma

Uestalost komplikacija trudnoe korelira sa duinom i stepenom nekontrolisanog hipertiroidizma majke. Od komplikacija se tada mogu oekivati ee prerani poroaj, preeklampsija, kongestivna sr-ana insuficijencija i tirotoksina kriza majke. Nedovoljno kontrolisan hipertiroidizam majke rezultira ee i u komplikacijama vezanim za fetus kao mala telesna teina i mrtvoroenost.

Uticaj maternalnog hipertiroidizma na fetalnu i neonatalnu tiroidnu funkciju

Autoimuni hipertiroidizam majke rezultira u mogunosti prelaska TRAt kroz placentu i delovanja na fetalnu titastu lezdu. Komercijalnim priborom izmerena TRAt se ne mogu razdvojiti na stimulaciona ili inhibitorna antitela, pa se o njihovim biolokim efektima moe indirektno zakljuivati na osnovu klinike slike majke i fetusa. Ukoliko je prisutna klinika slika fetalnog hipotiroidizma (bradikardija i struma uoe-na ultrazvunim pregledom ploda), moe se oekivati da preovlauju inhibirajua TRAt u visokom titru. Predominacija stimuliuih TRAt odgovara slici fetalnog hipertiroidizma (tahikardija i struma). Kod trud-nica sa GB oko 15% neonatusa ima hipertiroidizam zbog transplacentalnog prelaska TRAt (183). Razvoj fetalne tiroidne disfunkcije ne mora da korelira sa stepenom disfunkcije majke, te one mogu biti eutiroidne sa ili bez supstitucije tiroksinom nakon izleenja, ili blago hipertiroidne na tireosupresivima. Bra degra-dacija tireosupresiva nego TRAt u cirkulaciji neonatusa moe dati i odloen neonatalni hipertiroidizam.

terapija maternalnog hipertiroidizma

Glavna terapija GB tokom trudnoe je medikamentna, tionamidima. Na raspolaganju su dva leka, propiltiouracil (PTU) i metimazol (tiamazol, karbimazol). Prema brzini postizanja normalizacije tiroid-


33

nih hormona, nema veih razlika meu ovim lekovima. Nije ubedljivo dokazan manji rizik od hipotiro-idizma ploda tokom leenja sa PTU po osnovi manjeg prelaska kroz placentu. Oba leka predoziranjem mogu uzrokovati hipotiroidizam ploda. Zbog mogunosti razvoja metimazolske embriopatije ukoliko se koristi u drugom i treem mesecu trudnoe (184, 185), indikovano je zameniti metimazol za PTU odmah po koncepciji. Ukoliko je trudnoa planirana, lek se moe zameniti u vreme koncepcije. Ukoliko su majke leene metimazolom u I/III trudnoe i opstetrikim praenjem se registruje normalan razvoj ploda, nije indikovano prekidati trudnou. Zbog razvoja teih oblika hepatotoksinosti sa smrtnim isho-dom ili transplantacijom jetre, specijalno kod mlaih osoba, trudnica i neonatusa (48, 186), PTU se ne preporuuje vie tokom II i III/III trudnoe. U ovom periodu potrebno je ponovo zameniti lek, PTU za metimazol, a kontrolni TSH i FT4 izmeriti nakon dve, a zatim na 24 nedelje.

praenje i ciljevi leenja maternalnog hipertiroidizma

Osnovni cilj leenja maternalnog hipertiroidizma je odravanje nivoa tiroidnih hormona majke i plo-da u granicama bezbednog. Na osnovu studija korelacije nivoa T4 majke i ploda, preporuuje se da nivo FT4 majke bude u gornjoj treini opsega normalnih vrednosti do lako vieg (do 10%), jer je tada FT4 fetusa normalan u 95% sluajeva (187). Manji nivo FT4 majke od preporuenih znaajno poveava pro-cenat pojave hipotiroidizma ploda zbog korienja prekomernih doza tionamida. Uestalost odreivanja FT4 ili TT4 koja obezbeuje adekvatan uvid u bezbednost terapije za plod i majku je 24 nedelje.

maternalni i fetalni aspekti izbora terapije hipertiroidizma

medikamentna terapija

tionamidi:

Metimazol se povezuje u nekoliko studija sa eom pojavom aplazije kutisa i hoanalne ili ezofagealne atrezije (184, 185). Meutim, zbog nedoslednosti pojavljivanja ovih uroenih mana u do sada prisutnim studijama, ova povezanost nije sasvim dokazana. Kao uzrok njihove pojave dolaze u obzir takoe nere-gulisan hipertiroidizam i nasledna sklonost. Nema studija koje podravaju postojanje teratogenog efekta PTU. Zbog toga je izbor terapije u I/III PTU. Ipak, on ima vei potencijal da uzrokuje tee forme hepato-toksinosti, naroito kod mlaih, te zbog rizika za majku i plod nije poeljno koristiti ga u II i III/III trud-noe (48, 186). PTU u dozi < 300 mg/d, metimazol < 20 mg/d i karbimazol < 15 mg/d ne utiu na tiroidnu funkciju neonatusa tokom laktacije (188). PTU se tradicionalno koristio u laktaciji jer se u mleku nalazi < 0,1% unete doze. Nema novih preporuka vezano za dojenje i korienje PTU. Ali, zbog ee hepatotok-sinosti kod mlae populacije leene sa PTU, moe se smatrati da vae preporuke kao i za trudnou. Ako se koristi metimazol, doze manje od 15 mg ne obavezuju na praenje tiroidne funkcije neonatusa.

propranolol:

Propranolol nema znaajnog teratogenog efekta i moe se koristiti bezbedno u trudnoi, bar u II/III, ukoliko je potrebno ublaiti tegobe zbog neregulisanog hipertiroidizma ili u preoperativnoj pripremi. U III/III moe dovesti do blage i tranzitorne (48 h) bradikardije, hipoglikemije ili apneje (189). Moe pri dugotrajnom korienju dovesti do zastoja u rastu ploda zbog ega je neophodno praenje fetalnog napredovanja.

jodidi:

Jodidi se mogu koristiti bezbedno kratko u preoperativnoj pripremi. Ogranieno je iskustvo u leenju jodidima, ali due korienje malih doza (640 mg/d) u nemogunosti primene druge terapije

vodic za dijagnostikovanje i lecenje poremecaja rada stitaste zlezde

Documents